CH518930A

CH518930A - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-indolderivaten

Info

Publication number: CH518930A
Application number: CH671070A
Authority: CH
Inventors: Yamamoto Hisao; Nakao Masaru
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-01-12
Filing date: 1967-05-10
Publication date: 1972-03-30

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-indolderivaten mit ausgezeichneter antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, welche die folgende Formel aufweisen:
EMI1.1
in der R1 ein Wasserstoffatom, ein unsubstituierter oder durch einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, eine Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenätom substituierter aromatischer Rest, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält,
R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen,

eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet und
A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, wobei die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
oder der Formel
EMI1.3
wobei in beiden Formeln Rt, R6 und A dieselbe Bedeutung wie oben angegeben haben, unter Erhitzen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels cyclisiert.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel IIa kann z. B. bei einer Temperatur bis zu 1400 C durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel IIb werden zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 40 und 1200 C cyclisiert.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IIa verläuft die Reaktion folgendermassen:
EMI2.1

Nach dieser Verfahrensweise lassen sich leicht Verbindungen der Formel I mit den nachstehend aufgeführten Gruppen R1, R6 und A herstellen: -A-Rt = Benzyl, Styryl, Cinnamyl, 2-(2'-Thienyl)vinyl, 2-(3'-Pyridyl)-vinyl, 2-(2'-Furanyl)-vinyl, 2-(Cinn- amyl)-vinyl, N-Methyl-hexahydro-3-pyridyl-methyl, 2 (4'-Pyridyl)-vinyl, 2,2-Diphenylvinyl und 2-(3'-Chlor2'-thienyl)-vinyl.

-R6 = Methoxy, Sithoxy, Isopropoxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methylthio, Äthylthio und Wasserstoff.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel IIa werden im allgemeinen folgendermassen hergestellt:
EMI2.2
wobei R1, R6 und A dieselbe Bedeutung wie vorher haben.

Beispielsweise erhält man bei der Umsetzung von p-Anisidin mit Cinnamoylchlorid das N-Cinnamoylanisidin, das mit y-Brom-ss-ketovaleriansäure-tert.-butyl- ester zum 4-[N-(p-methoxyphenyl)-N-(phenylacetrl;?] amino -3- oxovaleriansäure - tert. - butylester kondensiert wird. Diese Verbindung wird zur 4-[N-(p-Methoxyphe nyl)-N-(phenylacetyl)]-amino-3-oxovaleriansäure verseift, die ein Ö1 ist.

Bei der Dehydratation kann im einzelnen wie folgt vorgegangen werden:
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen 60 und 900 C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, eingeengt und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Der rohe kristalline Rückstand wird zur Reinigung aus Äther, Aceton oder wässrigem Aceton umkristallisiert. Die erfindungsgemäss hergestellten neuen N-Acyl-indolderivate haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Aktivität, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten und Mäuse konnten nur selten toxische Symptome festgestellt werden, und Blut im Kot aufgrund okkulter Blutungen war nicht feststellbar.

Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist wesentlich höher als die von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidin (Phenylbutazon) und Oxyphenbutazon. Daher ist der Wert für den therapeutischen Quotienten der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wesentlich grösser als der jeder anderen Verbindung mit gleicher Wirkungsrichtung.

Die therapeutischen Quotienten einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen sowie vergleichsweise diejenigen von l-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indometacin) und 1 ,2-Di- phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin (Phenylbutazon) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle
Hemmung des Carragenin
Verbindung ödems am Hinterbein der LDBo, mg/kg, p. o. LDso/ED6o Ratte EDgo, mg/kg, p. o.

1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indolylessigsäure andometacin) 7,5 15 2,0 1,2-Diphenyl-3,5 -dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) 320 etwa 600 etwa 1,9 1 -(2'-Furylacryloyi)-2-methyl-5-methoxy-3- indolylessigsäure 25 > 1000 > 1000 > 40,0 1 - (ss-Phenylpropionyl) -2-methyl-5 -methoxy-3 - indolylessigsäure 250 > 1500 > 6,0 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5 -methoxy-3 indoiylessigs äureäthylester 65 > 1500 > 23,1 1 -Phenylacetyl-2-methyl-5 -methoxy-3 indolyiessigsäure 210 > 1500 > 7,1 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolylessigsäure 12 > 1500 > 1 -(2'-Thienylacrylaloyl)-2-methyl-5

-methoxy-3 indolylessigsäure 18 > 1200 > 67,0 a-[ l -Cinnamoyl-2-methyl95-methoxy-3 -indolyl] propionsäure 20 > 1500 > 1500 > 75,0 1 -(a-Methylcinnamoyl)-2-methy1-5-methoxy-3 - indolylessigsäure etwa 40 > 1500 > 37,5
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2 g N-(p-Methoxyphenyl)-N-(phe nylacetyl)-4-amino-3-oxovaleriansäure und 1,3 g wasserfreiem Zinkchlorid wird 40 Minuten lang auf 120 bis 1400 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat als Entwicklungsmittel an Kieselsäuregel chromatographiert.

Man erhält die 1- Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolylessigsäure vom Fp. 138-1390 C.

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden die in den Beispielen 2 und 3 genannten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 16P1650 C.

Beispiel 3 1 -(ss-Furylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3 -indolylessigsäure, Fp. 163-1650 C.

Beispiel 4
3,0 g 3 -(2'-phenylacetylamino)-5'-methoxyphenyl- lävulinsäure in 60 ml Dioxan werden mit 1 ml 10 % iger Salzsäure versetzt und unter Rühren auf 800 C erhitzt.

Nach beendeter Umsetzung wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält die 1-Phenylacetyl-2-methyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 138-1400 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-indolderivaten der Formel EMI3.1 in der R1 ein Wasserstoffatom, ein unsubstituierter oder durch einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, eine Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Rest, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen,

ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte unge sättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C Atomen, eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, wobei die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 oder der Formel EMI4.2 unter Erhitzen mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IIa bei erhöhter Temperatur bis zu 1400 C durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IIb bei einer Temperatur von 40-120 C durchgeführt wird.