CH522656A

CH522656A - Verfahren zur Herstellung von 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonen

Info

Publication number: CH522656A
Application number: CH467670A
Authority: CH
Inventors: Yamamoto Hisao; Nakao Masaru; Maruyama Isamu
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-16
Publication date: 1972-06-30

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   4-Acyl-3,4-dihydro -2(ill)-chinoxalinonen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxa-    linonen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinone entsprechen der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 eine aromatische oder eine Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Alkyl und X eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Eine Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen neuen   3,4-Dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate    zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkung bei niedriger Toxizität. Ziel der Erfindung ist die Herstellung dieser wertvollen Verbindungen auf vorteilhafte Weise in industriellem Massstab.



   Erfindungsgemäss werden die 4-Acyl-3,4-dihydro-2  (1 H)-chinoxalinonderivate    der Formel 1 hergestellt, indem man ein N-(o-Nitrophenyl)-N-acylglycin der Formel:
EMI1.2     
 worin R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff entweder derart behandelt, dass direkt unter Ringschluss eine Verbindung der Formel I erhalten wird oder derart behandelt, dass das entsprechende Amin entsteht, welche Zwischenverbindung mit einer Säure zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird.



   Als Katalysator für die Hydrierung kann Palladium, Platin, Kupfer, Nickel oder dergleichen verwendet werden.



   Beispiele für das Reaktionsmedium sind Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Äthanol, cyclische Äther wie beispielsweise Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Verbindungen, wie beispielsweise Benzol und Toluol, Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, und Ester, wie beispielsweise Äthylacetat. Die Reaktion kann im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur unter gewöhnlichem Druck innerhalb mehrerer Minuten bis mehrerer Stunden ausgeführt werden. Durch Erhitzen oder Anwendung eines erhöhten Druckes kann die Reaktion beschleunigt werden.



   Die Cyclisierungsreaktion verläuft bei diesem   Ver-    fahren über eine intermediäre Aminoverbindung der Formel:  
EMI2.1     

Beispielsweise kann die Reaktion folgendermassen verlaufen: 4-(p-Chlorphenylacetyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H)  -chinoxalinon,    4-(p-Chlorphenylacetyl)-7-methylthio-3 ,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon,   4-(Phenylacetyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon,    4-(p-Tolylacetyl)-3,4-dihydro-2(1N)-chinoxalinon, 4-Phenylacetyl-7-chlor-3 ,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon    usw.
EMI2.2     




   Wenn das Verfahren ausgeführt wird, kann tatsächlich die genannte intermediäre Aminoverbindung gebildet werden. Diese Verbindung kann durch Behandlung mit einer Säure leicht zu der gewünschten Verbindung cyclisiert werden. Man sollte jedoch Sorge tragen, die Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise zu regeln, weil drastische Bedingungen zur Spaltung der Säureamidbindung führen.



   Mittels des obigen Verfahrens lassen sich die folgenden neuen Verbindungen leicht herstellen:   4-Phenylacetyl-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H)-    -chinoxalinon,   4-(,B-Phenylpropionyl)    -3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 3 -Methyl-4-phenylacetyl-6-methoxy-3 -dihydro-2(1H)  -chinoxalinon,    4-(y-Phenylbutyroyl)-3 ,4-dihydro-2(lH) -chinoxalinon,    4- (2'-Pyridylacetyl)-7-methoxy-3   ,4-dihydro-2(I H)-    -chinoxalinon, 4-(2'-Methyl-5' -methoxyindolyl-3 ' -acetyl)-7 -methoxy-3   ,4-    -dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 4-Phenylacetyl-7-methyl-3   ,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon,       4-(â-Phenyl-n-valeroyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalmon, 4- (p-Tolylacetyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1N) -    -chinoxalinon,   4-(p-Methoxyphenylacetyl)

  -7-methoxy-3    ,4-dihydro -2(1H)-chinoxalinon,
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten N-Acylglycinderivate der Formel III können durch Umsetzung eines o-Nitrophenylglycinderivates der Formel:
EMI2.3     
 mit einem Acylierungsmittel der Formel V    R2-X-CO-Z    (V) worin Z ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, hergestellt werden.



   Die Acylierung kann in der normalen Weise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Reagenzes ausgeführt werden. Als Lösungsmittel wird Benzol, Toluol, Petroläther, Leichtbenzin, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin, Dimethylformamid oder dergleichen verwendet. In manchen Fällen kann auch Wasser verwendet werden. Beispiele der basi  schen Reagenzien sind tertiäre Amine, wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin und Dimethylanilin, und anorganische Alkalien, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd und Natriumbicarbonat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur unter   0 C    vor sich gehen, kann aber auch bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erhitzen ausgeführt werden. Als Acylierungsmittel kann ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, Tosylester usw. verwendet werden.



   Spezifische Beispiele der Substituenten in den Verbindungen, die mittels des obigen Acylierungsverfahrens erhältlich sind, sind:
R1: Wasserstoff, Methyl, Äthyl.



   R2-X-CO: Cinnamoyl, p-Nitrocinnamoyl, p-Chlorcinnamoyl, p-Methoxycinnamoyl, p-Methylcinnamoyl,   p-    Styrylacryloyl, p-Äthoxycinnamoyl,   p-Bromcinnamoyl, 13-    -2-Pyridylacryloyl,   p-2-Furylacryloyl,      ;S-2-Thienylacryloyl,    5-Methoxy-3-indolylacetyl, Phenylacetyl, 2-Pyridylacetyl,   5-Methoxy-2-methyl-3 -indolylacetyl, x-Naphthylacryloyl, y-Phenylbutyroyl, 9-Phenylpropionyl.   



   R3: Wasserstoff, Methoxy,   Äthoxy,    Methylthio, Äthylthio, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl.



   R4: Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Benzyl.



   Die so erhaltenen N-(o-Nitrophenyl)-N-acylglycine der Formel III können in Gegenwart eines Katalysators zu den gewünschten   4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalino-    nen der Formel I hydriert werden, wie es oben erläutert wurde.



   Unter den neuen, erfindungsgemäss erhältlichen 4  -Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonen    sind nicht wenige nützliche Verbindungen, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben und ausserdem eine extrem geringe Toxizität aufweisen.



   Viele erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen haben eine besonders geringe Toxizität, und selbst bei oraler Verabreichung von über 1000 mg pro kg dieser Verbindungen an Ratten und Mäuse zeigen sich kaum toxische Symptome, und in den Exkrementen ist keine nicht manifeste Blutung feststellbar. Trotzdem sind die Wirkungen dieser Verbindungen viel stärker als diejenigen von   1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin    ( Phe  nylbutazon) > )    und   aOxyphenbutazon .    Daher sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen   viel grösser    als bei irgendwelchen anderen Arzneimitteln. Daher sind diese Verbindungen für die praktische Verwendung besonders wertvoll.



   Die therapeutischen Indices von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie   1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-      -methyl-5- methoxy-3-indolylessigsäure    ( Indomethacin ) und   1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n -butylpyrazolidin      ( Phe-    nylbutazon ) sind in der folgenden Tabelle enthalten.



   Es wurden viele andere   4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-    chinoxalinone ausser den in der vorstehenden Tabelle angegebenen hergestellt, und die pharmazeutische Wirkung derselben wurde durch Tierversuche bewertet.



   Es wurde gefunden, dass viele 4-Acyl-3,4-dihydro-2    (111)-chinoxalinone    der Formel I, die erfindungsgemäss erhältlich sind, bessere therapeutische Indices haben als    l-(p-Chlorbenzoyl)    - 2 -methyl- 5   - methoxy-3-indolylessig-    säure ( Indomethacin ) und   1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-    -butylpyrazolidin   ( Phenylbutazon )    und daher von grossem praktischem Wert sind.



   Es wurde auch gefunden, dass diese Verbindungen verhältnismässig starke analgetische Wirkung,   bestimrnt    mittels des Verfahrens von Haffner, sowie antipyretische Wirkung bei der Prüfung mit fiebererzeugenden bzw.



  temperaturerhöhenden Verbindungen haben.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel I
Zu einem Gemisch von 2,0 g   N-(o-Nitro-o-methoxy-    phenyl)-N-phenylacetylglycin und 100 cm3 Methanol werden 0,4 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Dann wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man 4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4- dihydro -   2(1H) - chinoxalinon    in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 152 bis 1540C erhält.



     Elemeutarcm,alyse:   
Ber.: C 68,90 H 5,44 N 9,46
Gef.: C 68,77 H 5,48 N 9,41
Beispiel 2
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird 4-Phe  nylpropionyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H) - chinoxalinon    vom Schmelzpunkt 162 bis   164CC    erhalten.



   Beispiel 3
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird 4-Phenylacetyl-7-methyl- 3,4-dihydro -   2(1H) - chinoxalinon    vom Schmelzpunkt 148 bis 1490C erhalten.



   Herstellung der Ausgangsprodukte
A) Zu einem Gemisch von 5,1 g   N1-(2-Nitro-4-me-    thoxyphenyl)-glycinäthylester und 3,0 g Triäthylamin in Benzol werden unter Rühren und Kühlung mit Eis tropfenweise 4,0 g Cinnamoylchlorid zugesetzt. Nachdem die
Wirksamkeit
Hemmungsdosis bei Car- Therapeutischer Index ragheninödem der Ratten- (DLso/Hemmungsdosis bei   Verbindung hinterpfote, bei der bei DL5o bei Ratten, Carragheninödem der Rat
50% 50% der Versuchstiere eine per os (mglkg) tenhinterpfote, bei der bei   
Hemmung eintritt, per os 50% der Versuchstiere    (mglkg)    eine Hemmung eintritt) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- 7,5 15 2,0 -indolylessigsäure ( Indomethacin )   1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin    320 600 1,9   ( Phenylbutazon )

        4-Cinnamoyl-7-methoxy-3.4-dihydro-2(1H)-    120  >  1 000  >  8,3 -chinoxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich)   4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1N)-chin    130  >  1 000  >  7,7 oxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich)  tropfenweise Zugabe beendet ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch eine Stunde schwach erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit heissem Äthanol extrahiert und umkristallisiert, wobei man 4,8 g N1-Cinnamoyl-N1-(2-nitro-4-me  thoxyphenyl)-glycinäthylester    erhält.



     Elen2 entaranalyse    für   C20H oN206:   
Ber.: C 62,49 H 5,24 N 7,29
Gef.: C 62,36 H 5,53 N 7,43
B) In gleicher Weise wie oben beschrieben wird N1  -(13-2'-Furylacryloyl)-N'      -(2- nitro -    4-methoxyphenyl)-glycinäthylester erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 4-Acyl-3,4-dihydro-2 (111)-chinoxalinonen der Formel: EMI4.1 worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 eine aromatische oder Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Alkyl und X eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-(o-Nitrophenyl)-N-acylglycin der Formel:

EMI4.2 worin R1, R2, R3 und X die obige Bedeutung besitzen und R4 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff entweder derart behandelt, dass direkt unter Ringschluss eine Verbindung der Formel I erhalten wird oder derart behandelt, dass das entsprechende Amin entsteht, welche Zwischenverbindung mit einer Säure zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung in einem Alkohol, einem Äther, einem cyclischen Äther, einem Ester oder einer aromatischen Verbindung durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Palladium, Platin, Kupfer oder Nickel verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die intermediär gebildete Aminoverbindung isoliert und erst danach mit einer Säure cyclisiert wird.