Verfahren zur Herstellung von 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivaten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate entsprechen der Formel:
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 eine aromatische oder eine Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom enthaltende heterocyclische Gruppe, die durch Halogen, Alkoxy, Nitro oder Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Alkyl und X eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Eine Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen neuen 3,4-Dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkung bei niedriger Toxizität. Ziel der Erfindung ist die Herstellung dieser wertvollen Verbindungen auf vorteilhafte Weise in industriellem Massstab.
Erfindungsgemäss werden die 4-Acyl-3,4-dihydro -2(1H)-chinoxalinonderivate der Formel I hergestellt, indem man eine Diamidophenylenverbindung der Formel:
EMI1.2
worin X Halogen oder einen Esterrest bedeutet, in einem Lösungsmittel mit einer Base umsetzt.
Bei der Ausführung des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man als Lösungsmittel ein übliches organisches Lösungsmittel, insbesondere einen Alkohol oder einen Glycoläther, verwenden. Beispiele für die Base sind anorganische Alkalien, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxyd, organische Basen, wie beispielsweise Triäthylamin und Pyridin, und Alkalimetallalkylate, wie beispielsweise Natriummethylat. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C vor sich gehen, wird aber vorzugsweise bei 35 bis 900C ausgehührt. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Stunde bis 1 Woche. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, oder als solches unter Rühren zu einer geeigneten Menge Wasser gegeben, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Zur Reinigung kann diese aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, einem Gemisch von Äthanol und Wasser, einem Gemisch von Aceton und Wasser, aus Äther oder Dioxan, umkristallisiert werden. Bei diesem Verfahren verläuft die Cyclisierungsreaktion unter Abspaltung von Halogenwasserstoff quantitativ.
Mittels des obigen Verfahrens können die folgenden neuen Verbindungen leicht erhalten werden: 4-Cin namoyl-7-methoxy-3,4dihydro-2(lH)-chinoxalinon, 4-(p -Chlorcinnamoyl) - 7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxa- linon, 4-Cinnamoyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chino- xalinon, 4-(p-Cinnamylacryloyl)-7-methoxy-3,4-dihydro- -2(1H)-chinoxalinon, 4-(2'-Pyridylacryloyl)-7-methoxy-3, 4-dihydro-2(1 H)-chinoxalinon, 4-(5'-Methoxyindolyl-3' -acetyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon,
EMI2.1
3- Methyl -4-cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chi- noxalinon,
4 - Phenylacetyl - 7 -methylthio-3,4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinon, 4-Phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro- -2(1H)-chinoxalinon, 4-Phenylacetyl-7-chlor-3,4-dihydro 2(1H) - chinoxalinon, 4- Phenylacetyl - 3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon, 4-(h-Phenylpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)- -chinoxalinon, 3-Methyl-4-phenylacetyl-6-methoxy-3,4-di- hydro-2(1H)-chinoxalinon, 4-(Y-Phenylbutyroyl)-3,4-dihy- dro-2(1 H)-chinoxalinon, 4-(2'-Pyridylacetyl)-7-methoxy 3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon,
4-(2' -Furylacryloyl)-7- -methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 4-(2'-Thienyl acetyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon, 4-(2' -Naphthylacetyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxali- non, 4-(2'-Methyl-5'-methoxyindolyl-3'-acetyl)-7-metho- xy-3,4-dihydro-2(1H)-chmoxalinon,
EMI2.2
4 - Phenylacetyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 4-(6-Phenyl-n-valeroyl) -3,4-dihydro - 2(1H) - chinoxalinon, 4-(p-Tolylacetyl) -7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H) -chinoxali- non, 4- (p-Methoxyphenylacetyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro- -2(1H)-chinoxalinon,
4-(p-Chlorphenylacetyl)-7-methoxy -3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon, 4-(p-Chlorphenylacetyl) J-methyfthio-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon, 4-(p-Nitrophenylacetyl)-7-methoxy -3,4- dihydro-2(1H)-chinoxalinon, 4- (p-Tolylacetyl) -3,4- dihydro-2(1H)-chinoxalinon usw.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten o-Phenylendi aminderivate der Formel II können durch Umsetzung eines o-Aminoanilidderivates der Formel:
EMI2.3
mit einer Verbindung der Formel:
EMI2.4
hergestellt werden.
Bei diesem Verfahren wird die Reaktion zwischen dem 0-Aminoanilidderivat der Formel VI und der Verbindung der Formel VII in Gegenwart eines anorganischen Alkalis, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Cyclohexan oder Äthylacetat, ausgeführt. Die Reaktion kann unterhalb von 0 C vor sich gehen, wird aber vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 C bis Raumtemperatur, bisweilen unter Erhitzen, ausgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder als solches unter Rühren zu einer geeigneten Menge Wasser gegeben, wobei man das Produkt erhält, das durch Umkristallisation aus Äthanol, einem Gemisch von Äthanol und Wasser, einem Gemisch von Aceton und Wasser, aus Äther, Dioxan oder dergleichen gereinigt werden kann. Die Ausbeute an Produkt ist quantitativ.
Die Verbindung der Formel VI, die bei dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist neu und kann durch Acylierung des entsprechenden 0-Nitroanilinderivates und anschliessende katalytische Reduktion hergestellt werden. Beispiele von Verbindungen der Formel VII sind Bromacetylbromid, Chloracetylchlorid, z-Chlorpropionylchlorid, Tosyloxyacetylchlorid, Chloracetyltosylat und Chloressigsäureanhydrid.
Beispiele von auf diese Weise erhältlichen o-Phenylendiaminderivaten sind: N1-Cinnamoyl-N2-chloracetyl-4 -methoxy-o-phenylendiamin, N1-p (-Chlorcinnamoyl)-N2- -chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, N1-Cinnamoyl -N2-chlorncetyl-4-methyl-o-phenylendiamin, N1-(p-Me- thylcinnamoyl) - N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, Nl-Cinnamoyl-N2-bromacetyl-4-methoxy-o-pheny- lendiamin, N1-(p-Methoxycinnamoyl)-N2-chloracetyl-4- -methoxy-o-phenylendiamin,
N1-Cinnamoyl-N2-tosyloxyacetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, N1-Cinnamoyl-N2- -chloracetyl-4-chlor-o-phenylendiamin, Nl-Cinnamoyl-N2- es-chlorpropionyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, N1-Cin namoyl-N3-chloracetyl-5-methoxy-o-phenylendiamin, N1 -((-Styrylacryloyl)-N2- chloracetyl-4-methoxy-o-phenylen diamin, N1- ( - 2'- Pyridylacryloyl)-N2- chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, N1- (l - 2 - Pyridylacryloyl) - N2- -chloracetyl-4-methoxy -0 - phenylendiamin, N1- (5'- Me thoxy -3- indolylacetyl)-N2-chloracetyl-o-phenylendiamin, Nl-(,8-2'-Furylacryloyl) - N5- chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin,
N1 -Phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-methoxy -o-phenylendiamin, N1-(P-2'-Thienylacryloyl)-N2-chlor acetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin, N1-(5-Methoxy-3 - indolylacetyl) - N2- chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendia- min, N1-Phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-methyl-o -pheny- lendiamin, Nl-Phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-chlor-O-phe- nylendiamin, N1-Phenylacetyl-N2-chloracetyl-Ophenylen- diamin, Nl-Naphthylacetyl-N2-chloracetyl-4-chlor-o-phe- nylendiamin usw.
Die o-Phenylendiaminderivate der Formel II können auch durch Reduktion eines o-Nitroanilidderivates der Formel:
EMI3.1
und Umsetzung des resultierenden o-Aminoanilidderivates der Formel VI mit einer Verbindung der Formel tII hergestellt werden.
Diese Reaktionsfolge lässt sich durch die folgenden Formeln wiedergeben: Formel VIII zu dem o-Aminoanilidderivat der Formel VI kann folgendermassen ausgeführt werden:
Wenn die Reduktion in alkalischem oder saurem Medium ausgeführt wird, wird die Säureamidbindung am Stickstoffatom N1 gespalten, und die gewünschte Verbindung kann nicht hergestellt werden. Daher ist es unbedingt erforderlich, die Reduktion in neutralem Medium auszuführen. Das bevorzugte Verfahren besteht in der katalytischen Reduktion. Ausserdem kann aber auch ein übliches Reduktionsverfahren unter Verwendung eines Metalles, wie beispielsweise Zink, Eisen, Magnesium oder Zinn, ausgeführt werden. In diesem Falle können Wasser, Alkohole, wässrige Alkohole oder beliebige andere inerte Lösungsmittel verwendet werden. Ausserdem können auch Ammoniumchlorid, Natriumchlorid, Essigsäure oder dergleichen verwendet werden.
Im allgemeinen kann die Reaktion durch Erhitzen beschleunigt werden.
Beispiel von o-Aminoanilidderivaten, die in der obigen Weise hergestellt werden können, sind: N1-Cinna
EMI3.2
In der obigen Reaktionsfolge können die Herstellung der Verbindung der Formel II aus der Verbindung der Formel VI und der Verbindung der Formel VII und die Herstellung der Verbindung der Formel I aus der Verbindung der Formel II wie oben erläutert ausgeführt werden.
Die Reduktion des o-Nitroanilidderivates der moyl-2-amino-4-methoxyanilin, N1-(p-Chlorcinnamoyl)- -2-amino-4-methoxyanilin, Nl-Cinnamoyl-2-amino-4-me- thylanilin, N1-(Methylcinnamoyl)-2-amino-4-methoxy- anilin, N1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-amino-4-methoxyani- lin, N1-(Cinnamoyl)-2-amino-4-chloranilin, N1-Cinnamoyl-2-amino-5-methoxyanilin, N1-Phenylacetyl-2-ami noanilin, Nl-Naphthylacetyl-2-aminoanilin, Nl-(;
;,B-Sty- rylacryloyl)-2-amino-4-methoxyanilin, Nl-(0-2-Pyridyl- acryloyl)-2-amino-4-methoxyanilin, N1-(5-Methoxy-3-in- dolylacetyl)-2-aminoanilin, N1-(p-2-Furylacryloyl)-2-ami- no-4-methoxyanilin, N1-Phenylacetyl-2-amino-4-methoxy- anilin, N1-(p-2-Thienylacryloyl)-2-amino-4-methoxyanilin, N1-(5-Methoxy-3 -indolylacetyl)-2-amino -4-methoxyanilin, N1 -Phenylacetyl-2-amino-4-methylanilin, Nl-Phenylace- tyl-2-amino-4-chloranilin usw.
Die o-Phenylendiaminderivate der Formel II können auch durch Umsetzung eines o-Aminoanilidderivates der Formel:
EMI4.1
Unter den neuen, erfindungsgemäss erhältlichen 4 -Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivaten sind nicht wenige nützliche Verbindungen, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben und ausserdem eine extrem geringe Toxizität aufweisen.
Viele erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen haben eine besonders geringe Toxizität, und selbst bei oraler Verabreichung von über 1000 mg pro kg dieser Verbindungen an Ratten und Mäuse zeigen sich kaum toxische Symptome, und in den Exkrementen ist keine nicht manifeste Blutung feststellbar. Trotzdem sind die Wirkungen dieser Verbindungen viel stärker als diejenigen von 1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ( < ePhe- nylbutazon ) und Gxyphenbutazon . Daher sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen viel grösser als bei irgendwelchen anderen Arzneimitteln. Daher sind diese Verbindungen für die praktische Verwendung besonders wertvoll.
Die therapeutischen Indices von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie l-(p-Chlorbenzoyl)-2methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ( Indomethacin ) und 1 ,2-Diphenyl-3 ,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ( < (Phe- nylbutazon) > ) sind in der folgenden Tabelle enthalten.
Wirksamkeit
Hemmungsdosis bei Therapeutischer Index (DL551
Carragheninödem der Hemmungsdosis bei Car Verbindung Rattenhinterpfote, bei der DL50 bei Ratten, ragheninödem der Ratten bei be 50% der Versuchstiere per os (mg/kg) hinterpfote, bei der bei 50% eine Hemmung eintritt, der Versuchstiere eine per os (mg/kg) Hemmung eintritt) I -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5 -methoxy-3 - -indolylessigsäure ( Indomethacin ) 7,5 15 2,0 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl pyrazolidin ( Phenylbutazon ) 320 600 1,9 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich) 120 > 1000 > 8,3 4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinon (Erfindungsgemäss erhältlich) 130 > 1000 > 7,7 mit einer Verbindung der Formel:
:
Z-CO-X-R2 (V) hergestellt werden.
Bei diesem Verfahren wird die Reaktion zwischen dem o-Aminoanilidderivat der Formel IX und der Verbindung der Formel V in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, Pyridin oder Dimethylformamid, ausgeführt.
Um die im Lauf der Reaktion gebildete Säure zu beseitigen, ist vorzugsweise eine Base vorhanden. Beispielsweise kann das o-Aminoanilidderivat der Formel IX erhalten werden, indem man das entsprechende o-Nitroanilinderivat acyliert und das resultierende Produkt reduziert. Als Verbindung der Formel V können nicht nur Halogenide, sondern auch Tosylate, Säureanhydride oder dergleichen verwendet werden.
Es wurden viele andere 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H) -chinoxalinonderivate ausser den in der vorstehenden Tabelle angegebenen hergestellt, und die pharmazeutische Wirkung derselben wurde durch Tierversuche bewertet.
Es wurde gefunden, dass viele 4-Acyl-3,4-dihydro -2-(1H)-chinoxalinonderivate der Formel I, die erfindungsgemäss erhältlich sind, bessere therapeutische Indices haben als l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-mdolylessigsäure ( Indomethacin ) und 1,2-Diphenyl -3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin ( < (Phenylbutazon ) und daher von grossem praktischem Wert sind.
Es wurde auch gefunden, dass diese Verbindungen verhältnismässig starke analgetische Wirkung, bestimmt mittels des Verfahrens von Haffner, sowie antipyretische Wirkung bei der Prüfung mit fiebererzeugenden bzw.
temperaturerhöhenden Verbindungen haben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Ein Gemisch von 10 g N1-Chloracetyl-N2-cinnamoyl- -5-methoxy-o-phenylendiamin, 4,6 g Triäthylamin und
3,3 g Kaliumcarbonat in 70 cm3 Methylcellosolve wird
6 Stunden auf 800C erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter verminder tem Druck eingeengt u. mit 30 cm3 Methanol gemischt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration ge sammelt und mit einer kleinen Menge Methanol gewa schen, wobei man 7,3 g 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3,4- di hydro-2(l H)-chinoxalinon vom Schmelzpunkt 233 bis 2360C erhält. Durch Umkristallisation aus Dioxan erhält man 5,7 g reine Kristalle vom Schmelzpunkt 236 bis 237OC.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,7 g N1-Phenylacetyl-N2-chlorace- tyl-4-methyl-o-phenylendiamin, 0,8 g Kaliumcarbonat und 1,zog Triäthylamin in 25cm3 Methylcellosolve wird 4
Stunden bei 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Ge misch von Methanol und Wasser umkristallisiert und er gibt 4-Phenylacetyl-7-methyl-3 ,4-dihydro-2(lH)-chinoxa- linon in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt
148 bis 1490C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,2 g metallischem Natrium in
30 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 2,9 g N1-Cinna moyl-N2-chloracetyl-4-chlor-o-phenylendiamin versetzt, und die resultierende Lösung wird 3 Stunden zum Rück fluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von
Methanol und Wasser umkristallisiert und ergibt 4-Cinna moyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 220 bis 221 cd.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,7 g metallischem Natrium in 100 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 10,5 g N3-(p- -Phenylpropionyl) - N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylen diamin versetzt, und die resultierende Lösung wird unter
Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Der Nieder schlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt 4-(,,13-Phenylpropionyl)-7-methoxy-3,4-dihydro - 2(1H) - chi noxalinon vom Schmelzpunkt 162 bis 1 640C.
Beispiel 5
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird 4-(p-2' - Furylacryloyl)-7 methoxy-3,4-dihydro - 2(1H) - chinoxali- non vom Schmelzpunkt 253 bis 2540C erhalten.
Beispiel 6
5,4 g N1-(2'-Methyl-5'-methoxy-3'-indolylacetyl)-N2 -chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin und 10,g Kaliumcarbonat werden zum 50 cm3 Methylencellosolve zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird unter Rüh-ren 4 Stunden auf 900C erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rück stand wird aus einem Gemisch von Methanol und Benzol umkristallisiert und ergibt 4-(2'-Methyl-5'-methoxy -3'- indolylacetyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro-2(1H) - chinoxalinon in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 222 bis 224 C.
Beispiel 7
10 g Nl-Phenylacetyl-N2-chloracetyl-4-methoxy-o- -phenylendiamin und 4,6 g Triäthylamin werden zu 70 cm3 Methylcellosolve gegeben, und das resultierende Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden auf 85 bis 900C erhitzt. Nahe dem Abkühlen wird eine kleine Menge Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert und ergibt 4-Phenyl acetyl - 7- methoxy - 3,4 - dihydro - 2(1H) - chinoxalinon in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 152 bis 154OC.
Beispiel 8
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird 4-(,5-2'- -Furylacryloyl)-7-methoxy-3 ,4-dihydro - 2(1H) - chinoxalinon vom Schmelzpunkt 253 bis 2540C erhalten.
Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte
A) 20 g N-(;)-2'-Furylacryloyl)-2-nitro-4-methoxyani- lin, 20 g Eisenpulver, 20 g Ammoniumchlorid und 80 cm3 Wasser werden zu 1000 cm3 Methanol gegeben, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann werden allmählich 7 g Natriumcarbonat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert. Das Filtrat wird mit 600 cm3 Wasser verdünnt und abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wird der hellgelbe Niederschlag abfiltriert, mit wässrigem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei er 15 g Nx -2'-Furylacryloyl)-2-amino-4-methoxyanilin vom Schmelzpunkt 165 bis 1660C liefert.
B) 10 g N-Cinnamoyl-2-nitro-4-methoxyanilin, 10 g Eisenpulver, 10 g Ammoniumchlorid und 40 cm3 Wasser werden zu 200 cm3 Methanol gegeben, und das resultierende Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit 50 cm3 Wasser gemischt und mit Eis gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei sie 7 g N-Cinnamoyl-2 -amino-4-methoxyanilin vom Schmelzpunkt 215 bis 2160C ergeben.
Elementaranalyse für C16H16N2O2:
Ber.: C 71,62 H 6,01 N 10,44
Gef.: C 71,30 H 5,87 N 10,37
C) Zu einer Lösung von 20 g N-Cinnamoyl-2-nitro -4-methoxyanilin in 170 cm3 Tetrahydrofuran werden 2 g 5%ges Palladium-auf-Kohle gegeben, und das resultierende Gemisch wird 1,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die resultierenden weissen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 20 cm3 Äther gewaschen. wobei man N1-(A-Phenylpropionyl)-2-amino- 4-methoxyanilin vom Schmelzpunkt 146 bis 1470C in quantitativer Ausbeute erhält.
D) Zu einer Lösung von 8 g N-Phenylacetyl-2-nitro -4-methylanilin in 60 cm3 Tetrahydrofuran wird 1 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wodurch N1-Phenylacetyl-2-amino-4-methylanilin vom Schmelzpunkt 180 bis 181 0C in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird.
E) Zu einer Lösung von 20 g N-Phenylacetyl-2-nitro -4-methoxyanilin in 150cm3 Tetrahydrofuran wird 1 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, und das resultierende Gemisch wird 3 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibenden weissen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei sie fast reines N'-Phenylacetyl-2-amino-4-methoxyanilin vom Schmelzpunkt 161 bis 1620C in quantitativer Ausbeute ergeben.
F) Zu einer Lösung von 8 g N-(2'-Methyl-5'-methoxy -3'-indolylacetyl)-2-nitro-4-methoxyanilin in 80 cm3 Tetrahydrofuran wird 1 g 5 ,lOiges Palladium-auf-Kohle gegeben, und das resultierende Gemisch wird in einem Wasserstoffstrom 1,5 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibende kristalline Festsubstanz wird durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei sie N1-(2' Methyl--5'-methoxy-3 ' -indolylacetyl)-2-amino-4-methoxyanilin in nahezu quantitativer Ausbeute in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 162 bis 1630C liefert.
G) Ein Gemisch von 20g N-Cinnamoyl-2-nitro-4 -chloranilin, 350 cm3 Methanol, 70 cm3 Wasser und 20 g Ammoniumchlorid wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, während innerhalb von 15 Minuten portionenweise 20 g Eisenpulver zugesetzt werden. Das Gemisch wird eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach allmählicher Zugabe von 6 g Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch heiss filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Material wird mit 100 cm3 heissem Methanol gewaschen. Das Filtrat und das zum Waschen verwendete Methanol werden miteinander vereinigt, unter vermindertem Druck auf 200 cm3 eingeengt und mit 100 cm3 Wasser verdünnt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und ergeben N1-Cinnamoyl-2-amino-4-chloranilin vom Schmelzpunkt 201 bis 2030C.
H) Zu einem Gemisch von 6,3 gN1-Chloracetyl-2 -amino-5-methoxyanilin und 1,2 g Triäthylamin in 220 cm3 Toluol werden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 1,8 g Cinnamoylchlorid zugesetzt. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf 500C erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton kristallisiert und ergibt N1 -Chloracetyl- N2- cinnamoyl-5-methoxy-o-phenylendiamin vom Schmelzpunkt 179 bis 1800C in nahezu quantitativer Ausbeute.
I) In gleicher Weise wie oben beschrieben wird Nl-Chloracethyl-N2-(0-2'-furylacryloyl)-S-methoxy-o-phe nylendiamin vom Schmelzpunkt 183 bis 1840C erhalten.
J) Ein Gemisch von 10g N1-(2'-Methyl-5'-methoxy -3'-indolylacetyl)-2-amino-4-methoxyanilin, 60 cm3 Methylmonochloracetat und 14 g 10%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Kühlung mit Eis gerührt, während innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 4,5 g Chloracetylchlorid zugesetzt werden. Das resultierende Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dioxan umkristallisiert, wobei er 8 g Nl-(2'-Methyl-5'-methoxy-3'-indolylacetyl)-N2- -chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 214 bis 2150C liefert.
K) Ein Gemisch von 8g N1-Cinnamoyl-2-amino-4 -chloranilin, 30 cm3 Methylmonochloracetat und 20 g lO%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Kühlung mit Eis gerührt, während innerhalb von 10 Minuten tropfenweise 4,6 g Chloracetylchlorid zugesetzt werden.
Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur geführt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisirt und ergibt 6,5 g N1-Cinnamoyl-N2 -chloracetyl-4-chlor-o-phenylendiamin vom Schmelzpunkt 162 bis 1640C.
L) Ein Gemisch von 5 g N1-Phenylacetyl-2-amino-4 -methylanilin, 20cm3 Methylmonochloracetat und 12g lO Oiger Natriumhydroxydlösung wird unter Kühlung mit Eis gerührt, während tropfenweise 2,8 g Chloracetylchlorid zugesetzt werden. Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet ist, wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisirt, wobei er 3,5 g N1 -Phenylacetyl - N2- chloracetyl-4-methyl-o-phenylendiamin in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 1690C liefert.
M) Ein Gemisch von 15 g Nl-(3-Phenylpropionyl)- -2-amino-4-methoxyanilin, 50 cm3 Methylmonochloracetat und 40 g 10%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Kühlen mit Eis gerührt, während innerhalb von 15 Minuten tropfenweise 9 g Chloracetylchlorid zugesetzt werden. Dann wird das resultierende Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei er 14 g N1-(p-Phenylpropionyl)-N2-chlor- acetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 153 bis 1540C ergibt.
N) Ein Gemisch von 13 g Nl-Phenylacetyl-2-amino- -4-methoxynnilin, 70 cm3 Methylmonochloracetat und 30 g 10%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Kühlung mit Eis gerührt, während innerhalb von 15 Minuten tropfenweise 7,3 g Chloracetylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 80%igem Dioxan umkristallisiert, wobei man 12 g N1-Phenylacetyl -N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 1770C erhält.
O) In gleicher Weise wie oben beschrieben wird N1 -Cinnamoyl - N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamin vom Schmelzpunkt 179 bis 1800C eshalten.
P) In gleicher Weise wie oben beschrieben wird N1- - Furylacryloyl)-N2-chloracetyl-4-methoxy-o-phe- nylendiamin vom Schmelzpunkt 183 bis 1840C erhalten.