AT287690B

AT287690B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-indolycarbonsäurederivaten

Info

Publication number: AT287690B
Application number: AT1110569A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-01-12
Filing date: 1967-05-09
Publication date: 1971-02-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivaten   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indometacin)   ist das wirksamste Antiphlogistikum, das kein Steroid ist, es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur 10 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmlichen Antiphlogistika fördern Blutungen des Verdauungstraktes und es sind nicht wenige Beispiele in der Literatur von Magen- und Darmdurchbruch berichtet worden. Phenylbutazon,   d.     h. 3, 5-Dioxo-1, 2-diphe-   nyl-4-n-butylpyrazolidin, ist eines der zur Zeit am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismässig geringe Wirkung und damit einen ungünstigen therapeutischen Quotienten. 



   Die Herstellung von 1-Acylindolverbindungen ist z. B. in dem Buch von Elderfield " Heterocyclic Compounds" Vol. 3   1 1952 1, Kapitel 1,   S. 1 bis 247 und in dem Buch von W. C. Sumpter und F. 



  M. Miller   in"Heterocyclic Compounds nitti Indole   and Carbazole   Systems" [ 1954 ], S. 1   bis 69, beschrieben. Die Acylgruppen von   1-Acylindolderivaten   werden durch Säure oder Alkali sehr leicht hydrolytisch abgespalten, so dass es als unmöglich angesehen wurde,   1-Acylindolderivate   unmittelbar aus den entsprechenden N-acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischer'schen Indolsynthese zu erhalten. Kürzlich haben Suvorov und Mitarbeiter, Doklady acad. Nauk S. S. S. R. Band 136   [1961 ],   
 EMI1.1 
 über diese Probleme berichtet.

   Nach diesen Bearbeitern verläuft die Fischer'sche Indolsynthese folgendermassen : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 in der   Rt,   R2, R5, R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, oder b) ein   y- (N-Acylanilino)-carbonsäurederivat   der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der   RI,     R2,     R3,   R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, oder c) ein 3-(2'-Acylaminophenyl)-lävulinsäurederivat der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in der    Rl,   R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, dehydratisiert, worauf   gewünschtenfalls   erhaltene Ester in die freie Säure übergeführt werden. 



   Falls im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens 2-Hydro-3-hydroxy-3-indolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel (Ila) dehydratisiert werden, kann bei einer Temperatur zwischen 70 und 200 C gearbeitet werden. Sofern die Reaktion nicht glatt verläuft, wird die Verbindung der Formel (Ha) mit einem azeotrop siedenden Lösungsmittel,   z. B.   Benzol, Toluol oder Xylol, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, oder in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, z. B. wasserfreiem Natriumsulfat, erhitzt. 

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   Bei der Behandlung eines   l-Acyl-S-tndolylessigsäurederivats   der Formel   (I),   in der   R5   eine Alkyloxygruppe,   z. B.   eine   tert.-Butyloxygruppe,   bedeutet, in Gegenwart einer Arylsulfonsäure wird diese Verbindung ohne Abspaltung der Acylgruppe in die gewünschte freie   l-Acyl-3-indolylessigsäure   überführt. 



   Die bei dieser Variante des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-   Hydro-3-hydroxy-3-indolylessigsäureverbindung   der Formel   (Ha)   wird durch Erhitzen eines Gemisches   eines Halogenessigsäurealkylesters   und des entsprechenden Indolderivats unter Rühren in einem unpolaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Zinkpulver und gegebenenfalls einer Spur Jod hergestellt. 



  Ein Beispiel für dieses Verfahren wird nachstehend gegeben : 
 EMI4.1 
 
Beispiele für nach dieser Variante des erfindungsgemässen Verfahrens herstellbare Verbindungen sind : 
 EMI4.2 
    -methyl-5 -chlor-3 -indolyIessigsäure,lino)-carbonsäurederivats   der Formel (Ilb) hergestellt werden, kann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels gearbeitet werden. Die in roher Form erhaltene Verbindung kann durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder durch Chromatographieren gereinigt werden. 



   Nach dieser Variante des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich leicht   3-Indolylessigsäuren   der allgemeinen Formel (1) mit den nachstehend aufgeführten   Gruppen Rl, R2, R3, R6 und   A herstellen. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
Benzyl, Styryl,- vinyl. 



  -R2 und -R3 = Wasserstoff, Methyl und Äthyl. 



  - R6   = Methoxy,  thoxy,   Isopropoxy, Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
Methylthio, Äthylthio und Wasserstoff. 



  Die bei dieser Variante des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsverbindungen eingesetzten 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
    :ansäure-tert.-butylester   kondensiert wird. Diese Verbindung wird   zur4- [N- (p-Methoxyphenyl)-N-   - (cinnamoyl)]-amino-3-oxovaleriansäure verseift, die ein Öl darstellt. 



   Falls   l-Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen   der allgemeinen Formel (1) aus einem 3-   (2'-Acyl-   aminophenyl)-lävulinsäurederivat der allgemeinen Formel (Ilc) hergestelltwerden, wird zweckmässig in Gegenwart einer anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel gearbeitet. Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von 40 bis   120 C,   vorzugsweise zwischen 60 und 90 C, durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, eingeengt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet und zu einem rohen kristallinen Produkt eingeengt wird, das durch Umkristallisieren aus Äther, Aceton oder Aceton-Wasser gereinigt werden kann. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten   neuen 3-Indolylcarbonsäurederivate   haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Aktivität, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Ver-   abreichung   von mehr als 1000 mg/kg an Ratten und Mäuse konntennurselten toxische Symptome festgestellt werden, und Blut im Kot auf Grund okkulter Blutungen war nicht feststellbar. Die Aktivität der 

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 EMI6.1 
 findungsgemäss hergestellten Verbindungen wesentlich grösser als der jeder andern Verbindung mit gleicher Wirkungsrichtung. 



   Die therapeutischen Indizes einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen sowie der von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indometacin) und   1,   2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  Tabelle 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Hemmung <SEP> des <SEP> Carrageninödems <SEP> LD50, <SEP> mg/kg, <SEP> LD50/ED
<tb> Verbindung <SEP> am <SEP> Hinterbein <SEP> der <SEP> Ratte, <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  EDs. <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> c. <SEP> 
<tb> 



  1- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> 7,5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> (Indometacin)
<tb> l, <SEP> 2-Diphenyl-3, <SEP> 5-dioxo- <SEP> 
<tb> -4-n-butylpyrazolidin(Phenyl- <SEP> 320 <SEP> etwa <SEP> 600 <SEP> etwa <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> butazon)
<tb> 1- <SEP> (2'-Furylacryloyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Erfindung)
<tb> 1- <SEP> ([ss-Phenylpropionyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> 250 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> (Erfindung)
<tb> 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester <SEP> 65 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> (Erfindung)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle (Fortsetzung)

   
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Hemmung <SEP> des <SEP> Carrageninödems <SEP> LD50, <SEP> mg/kg, <SEP> LD50/ED
<tb> Verbindung <SEP> am <SEP> Hinterbein <SEP> der <SEP> Ratte, <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  ED. <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> c. <SEP> 
<tb> 



  1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> 210 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 7,1
<tb> (Erfindung)
<tb> 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> 12 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 125
<tb> (Erfindung)
<tb> 1- <SEP> (2'-Thienylacryloyl)-2-methyl-
<tb> -5 <SEP> -methoxy <SEP> -3 <SEP> -indolylessigsäure <SEP> 18 <SEP> > <SEP> 1200 <SEP> > <SEP> 67,0 <SEP> 
<tb> (Erfindung)
<tb> a <SEP> 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] <SEP> -propionsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 75,0
<tb> 1-(&alpha;

  -Methylcinnamoyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP> etwa <SEP> 40 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 37,5
<tb> (Erfindung)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
Ausser den in der vorgenannten Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden zahlreiche andere   1-Acyl-     -3-indolylcarbonsäurederivate   hergestellt und hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivität im Tierversuch untersucht. Diese Untersuchungen ergaben, dass zahlreiche   l-Acyl-3 -indolylcarbonsäurederivate   einen besseren therapeutischen Quotienten haben als das bekannte Indometacin und Phenylbutazon und daher von grossem praktischem Wert sind.

   Fernerwurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verhältnismässig starke Analgetika und Antipyretika sind, wie sich bei ihrer Prüfung nach Haffner und im Pyrogen-Test zeigte. 



   Die Erfindung wird durch die Beispiele weiter erläutert. 
 EMI9.1 
 i sp ie I 1 : 42 g l-Cinnamoyl-2 -hydro-2 -methyl-3 -hydroxy-5-methoxy-3-indolylessigsäure-- tert.-butylester in 500 ml Toluol werden mit 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 3 h unter Rühren auf 1000C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird die Lösung eingedampft und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle von 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure werden aus wässerigem Aceton umkristallisiert.

   Fp. = 164 bis 165 C. 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> fo) <SEP> N <SEP> do)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 19 <SEP> 5, <SEP> 48 <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 46 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> ! <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.3 
 Fp. = 165 bis   1670C   
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> ('/0) <SEP> H <SEP> (vis) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 50 <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 48 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> 
   1- (a-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   Fp. = 123,5 bis 125 C. 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> ('/0) <SEP> H <SEP> (vlo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 33 <SEP> 6, <SEP> 30 <SEP> 3, <SEP> H4 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 3, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.6 
 
 EMI9.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> ( <SEP> ) <SEP> H <SEP> C%) <SEP> N <SEP> (ufo)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 60 <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 3, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 45 <SEP> 4, <SEP> 96 <SEP> 3, <SEP> 86 <SEP> 
<tb> 
   1-   (ss-Phenyl-n-propionyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. = 163 bis 1640C. 
 EMI9.8 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> No) <SEP> N <SEP> fo)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 71,78 <SEP> 6,02 <SEP> 3,98
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> 4, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 
 1-   (m,   p-Dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. = 169 bis 1700C. 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (o)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 49 <SEP> 5, <SEP> 83 <SEP> 3, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 67, <SEP> OU <SEP> 5, <SEP> \J4 <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus   2g N- (p-Methoxyphenyl)-N- (phenylacetyl)-4-amino-3-oxo-   valeriansäure und 1,   3g   wasserfreiem Zinkchlorid wird 40 min auf 120 bis 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen und uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne 

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 eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat als Entwicklungsmittel an Kieselsäuregel chromatographiert.

   Man erhält die   l-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure   vom Fp. = 138 bis   139  C.    



   Auf ähnliche Weise wurden folgende Verbindungen herstellt : 
 EMI10.1 
 
Fp. = 163 bis   165 C.   



   Beispiel 3: 3,0 g 3-(2'-Phenylacetylamino-5'-methoxyphenyl)-lävulinsäure, gelöst in 60 ml Dioxan, werden mit 1 ml   lOoiger Salzsäure   versetzt und unter Rühren auf   800C   erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhält die 1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. =   138 bis 1400C.   

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3 -indolylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 in der Rl Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierten aromatischen Rest bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter 5-oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, It und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 CAtomen, eineBenzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-,

Amino-oder Hydroxylgruppe, R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C -Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C- Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 CAtomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halo- gensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen,

eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, und die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 2-Hydro-3-hydroxy-3-indolylcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 in der rut, R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, dehydratisiert, worauf gewünschtenfalls erhaltene Ester in die freie Säure übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 in der R* ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen substituierter aromatischer Rest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen, R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom und A eine unsubstituierte oder halogensubstituierte, gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein.

2-Hydro-3-hydroxy-3-indolylcar- bonsäurederivat der allgemeinen Formel EMI12.2 in der R, R2, R6 und A die vorstehende Bedeutung haben und R5 eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe ist, entweder dehydratisiert oder dehydratisiert und verseift.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI12.3 in der R ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkylgruppe oder Halogen substituierter aromatscher Rest oder ein 5-oder 6gliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, R2 und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 C-Atomen sind, R*' eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder Wasserstoff und A eine unsubstituierte oder halogen-oder phenylsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, da- <Desc/Clms Page number 13> durch gekennzeichnet,

dass man ein γ-(N-Acylanilino)-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel EMI13.1 in der Rl, R2, R3, R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, dehydratisiert.