AT287705B

AT287705B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzthiazolinon- oder Benzimidazolinonderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT287705B
Application number: AT942668A
Authority: AT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1967-09-30
Filing date: 1968-09-27
Publication date: 1971-02-10
Also published as: ES375524A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzthiazolinon-oder Benzimidazolinonderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzthiazolinon- oder Benzimidazolinon- derivate und ihrer Salze. Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakoligische Wirkungen, z. B. eine entzündungshemmende und eine antiarrhythmische Wirkung.

Die genannten neuen Verbindungen entsprechen der Formel
EMI1.1
wobei das Ringgerüst, je nachdem, ob es sich um Benzothiazolinon- oder Benzimidazolinonderivate handelt, folgendermassen numeriert wird :
EMI1.2

EMI1.3
S (z. B. eine Chlor-, Brom-oder Jodatom), eine niedere Alkylgruppe (z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe (z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe) oder die Trifluormethylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Al-
EMI1.4

Isopropyl-, Butyl-oder Cyclohexylgruppe), eine niedere Halogenalkylgruppe (z. B. eine Chlormethyl-, Chloräthyl-oder Bromäthylgruppe), eine niedere Hydroxyalkylgruppe (z.

B. eine Hydroxymethyl-, Hy- droxyäthyl-oder 2-Hydroxypropylgruppe), eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe (z. B. eine Ace- tyloxymethyl- oder Propanoyloxyäthylgruppe), eine Niederalkoxyniederalkylgruppe (z. B. eine Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl-oder Methoxypropylgruppe), eine Hydroxyniederalkoxyniederalkylgruppe (z. B. eine Hydroxymethoxyäthyl- oder Hydroxyäthoxyäthylgruppe), eine Hydioxycarbonylniederalkylgruppe (z. B. eine Hydroxycarbonylmethyl- oder Hydroxycarbonyläthylgruppe), eine Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe (z. B. eine Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-oder Äthoxycarbonyl- äthylgruppe), einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste (z. B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylreste) und/oder ein oder mehrere Halogenatome (z. B.

Chlor, Brom oder Jod) und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen) und/oder niedere Alkanoylgruppen (z. B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert sein kann, einen Phenylniederalkylrest (z. B. einen Benzyl- oder Phenäthylrest), der am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen) und/oder ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Chlor, Brom oder Jod) und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen (z. B. Methoxy-, Äfhoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-oder Butoxygruppen) und/oder niedere Alkanoylgruppen (z. B.

Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
EMI2.1

EMI2.2
oder die Gruppe der Formel
EMI2.3
einen 3-bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest [z. B. einen 1-Aziridinyl-, 1-Diazepinyl-, 1-Pyrrolidi-
EMI2.4
2-Hydroxyäthylpiperidino-, 4-Hydroxyäthylpiperidino-,thyl-4- (2-propinyl) -1-piperazinylrest. einen 2-, 3-, 5-oder 6-Mono-oder-Diniederalkyl-4-nieder- alkenyl-1-piperazinylrest. wie den 2,5-Dimethyl-4-allyl-1-piperazinylrest, einen 2-, 3-, 5- oder
EMI2.5
wie den 2, 6-Dimethyl-4- (2-hy-gebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alka- iloylgruppen substituiert ist,

wie der 4-Benzyl-1-piperazinyl-, 4-(4'-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl- oder t- (41-Methylbenzyl)-1-piperazinylrest, einen 2-, 3-, 5-oder 6-Mono-oder-Diniederalkyl-4-phenyl- iederalkyl-1-piperazinylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/

oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 2-Methyl-4- - benzyl-1-piperazinyl- oder 2, 5-Dimethyl-4-benzyl-l-piperazinylrest, einen 4-Phenyl-l-piperazinylrest,

der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 4-Phenyl-l-piperazinyl-, 4- (4-Me-
EMI3.1
und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 2-Methyl-4-phenyl-
EMI3.2
Wasserstoffatome darstellen.

Wie gefunden wurde, sind die Verbindungen der Formel I durch eine entzündungshemmende Wirkung und/oder eine Wirkung gegen Arrhythmien gekennzeichnet. Die folgenden Verbindungen zeigen z. B. besonders entzündungshemmende Wirkungen :
EMI3.3
[4- (2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon,N- 2- (N, N-Diäthylamino)-äthyl]-6-äthoxy-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
EMI3.4
oder ein Metallsalz davon mit einem Alkylhalogenid der Formel
EMI3.5
in der X ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) bedeutet, oder b) eine Verbindung der Formel
EMI3.6

oder ein bezüglich ihrer Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel
EMI4.1
der folgenden Verfahrensschritte unterwirft : a) Umwandlung der Gruppe
EMI4.2
ein-oder mehrstufig in eine andere Gruppe
EMI4.3
b) Salzbildung.

Ferner ist das Verfahren gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.4

EMI4.5

EMI4.6
in der rut Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und R'eine niedere Alkyl-, Halogenalkyl-oder Hydroxyalkylgruppe oder einen durch ein bzw. eine oder mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierten Phenylkern bedeuten, oder die Gruppe der Formel
EMI4.7
einen 3- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, zu Benzothiazinonderivaten der Formel
EMI4.8

umsetzt, wobei RI kein Wasserstoffatom ist, wenn R, und R jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander verbunden, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind.

Ferner noch ist das Verfahren gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.1
oder ein bezüglich ihrer Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel
EMI5.2

EMI5.3

EMI5.4

Alkoxy-umsetzt.

Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen der Formel II (J. Pharm. Soc. Japan, Bd. 77 [1957], S. 347) werden mit einem Aminocarbonylalkylhalogenid der Formel IV umgesetzt. Beispiele für Metallsalze von Verbindungen der Formel n sind z. B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Äther, Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid) durchgeführt. Wird die Verbindung der Formel II als solche verwendet, so wird zweckmässig ein Kondensationsmittel verwendet, z. B. ein Alkalimetallhydroxyd (wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natrium- oder Kaliumcarbonat), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat), ein Alkalimetallhydrid (wie Natrium- oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallamid (wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid) od. dgl.

Die Carboxyalkylverbindungen der Formel ni (brit. Patentschrift Nr. 862,226) oder ihre bezüglich ihrer Carbonylgruppe reaktionsfähigen funktionellen Derivate werden mit einem Amin der Formel V umgesetzt.

Beispiele für reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der Formel III sind die Säurehalogenide (z. B. Säurechloride oder-bromide), die Säureanhydride (z. B. Alkylphosphorsäureanhydride, Dibenzylphosphorsäureanhydride, Halogenphosphorsäureanhydride, Dialkylphosphorsäureanhydride, Schwefligsäureanhydride, Thioschwefelsäureanhydride, Schwefelsäureanhydride, Alkylkohlensäureanhydride, aliphatische Carbonsäureanhydride), die Säureamide (z. B. Säureamide mit Imidazol oder Säureamide mit 4-substituierten Imidazolen), die Säureester (z.

B. Methylester, Äthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, 2, 4, 5-Trichlorphenylester, Propargylester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Methoxymethylester oder Phenylthioester) und die Säureazide.

Wird die Verbindung der Formel III als solche verwendet, so muss man gewöhnlich die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführen. Beispiele für Kondensationsmittel sind

N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
EMI6.1

NI-morpho1inoäthy1carbodiimid,N, NI-Diäthylcarbodiimid, N, N'-Diisopropylcarbodiimid,
EMI6.2
(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid,Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylene, 1-Alkoxy-1-chloräthylene,
Tetraalkylphosphite,
N-Äthyl-O-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, Äthylpolyphosphat,
Isopropylpolyphosphat,
Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid.

Thionylchlorid,
Oxalylchlorid,
Triphenylphosphin u. dgl.

Die Kondensation wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylendichlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin od. dgl. Erforderlichenfalls kann im Reaktionsgemisch eine basische Substanz (z. B. ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Trialkylamin, Pyridin od. dgl.) enthalten sein.

Einige der Verbindungen der Formel I können gemäss einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens aus Verbindungen hergestellt werden, die bereits gemäss einer der Grundreaktionen, nämlich durch Aminocarbonylalkylierung oder Aminierung, erhalten worden sind. Ein Beispiel für eine derartige Umsetzung gibt das folgende Reaktionsschema an :
EMI6.3
wobei X'ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) bedeutet.

Gemäss dieser Reaktion wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel la verwendet, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Aziridin gemäss einer Ausführungsform des Aminierungsverfahrens erhalten worden ist Die Verbindung der Formel Ia kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure) in die Verbin-

dung der Formel Ib übergeführt werden. Diese Umsetzung kann jedoch manchmal anschliessend an die Herstellung der Verbindung der Formel Ia aus der Verbindung der Formel III erfolgen, wenn eine Halogenwasserstoffsäure im Reaktionsgemisch enthalten ist. Die so erhaltene Verbindung der Formel Ib kann mit einem Amin der Formel
EMI7.1
umgesetzt werden, gewöhnlich in Gegenwart einer Base (z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- carbonat oder Natriumäthylat), wobei eine Verbindung der Formel Ic erhalten wird, die auch direkt durch Umsetzen mit dem Amin aus der Verbindung der Formel la erhalten werden kann.

Ein anderes Beispiel einer Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben:
EMI7.2
wobei X"ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom) bedeutet.

Die Ausgangsverbindung der Formel Id für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel Ill mit einem Amin der Formel
EMI7.3
erhalten, d. h. durch eine Ausführungsform des Aminierungsverfahrens. Die Verbindung der Formel Id kann durch Halogenieren mit einem Halogenierungsmittel in an sich bekannter Weise in die Verbindung der Formel le übergeführt werden. Die anschliessende Überführung der Verbindung der Formel Ie in die Verbindung der Formel If kann durch Umsetzen mit einem Amin der Formel
EMI7.4
erfolgen, gewöhnlich in Gegenwart einer Base (z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumäthylat).

Ein weiteres Beispiel für eine Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben :
EMI8.1
wobei Ris Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe (z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe) und I ? und R8 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen (z. B. Methyl-, Äthyl-oder Propylgruppen) bedeuten.

Die Ausgangsverbindung der Formel Ig für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel
EMI8.2
erhalten, d. h. durch eine Ausführungsform des Aminierungsverfahrens. Die Verbindung der Formel Ih kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel Ig mit einem Alkylenoxyd der Formel
EMI8.3
hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan, Benzol, n-Hexan, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. An Stelle des inerten Lösungsmittels kann das Alkylenoxyd selbst (z. B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd) als Reaktionsmedium dienen.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben :
EMI8.4
wobei A" eine niedere Alkylengruppe (z. B. die Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylenoder Propylengruppe) bedeutet. Die Verbindung der Formel Ii kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel Ig mit einem Halogenalkanol der Formel

X*"-A"-OH in der Xw ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), eines Erdalkalimetallcarbonats (z. B.

Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Bariumcarbonat) oder eines Alkalimetallhydrogencarbonats (z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat). An Stelle des inerten Lösungsmittels kann das Halogenalkanol selbst (z. B. 2-Bromäthanol, 2-Chloräthanol, 2-Jod- äthanol, 3-Brompropanol oder l-Brom-2-propanol) als Reaktionsmedium verwendet werden.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben :
EMI9.1
wobei B eine Gruppe der Formel
EMI9.2
oder
EMI9.3
Am einen niederen Alkylenrest (z. B. Methylen, Äthylen, Methylmethylen, Trimethylen oder Propylen) und Fie einzen Acyl-, insbesondere einen niederen Alkanolrest (z. B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl) bedeuten.

Die Ausgangsverbindung der Formel Ij für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid der Formel X-A-CO-B-AI8-0H erhalten, d. h. durch eine Ausführungsform des Aminocarbonylalkylierungsverfahrens, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel H-B-Am'-OH d. h. durch eine andere Ausführungsform des Aminierungsverfahrens. Verbindungen der Formel Ih oder Ii, die in diese Kategorie fallen, können auch als Ausgangsverbindungen für diese Ausführungsform verwendet werden. Die Verbindungen der Formel Ij können durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel in die Verbindungen der Formel Ik übergeführt werden. Beispiele von geeigneten Acylierungsmitteln sind niedere Alkansäureanhydride (z.

B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid) und niedere Alkanoylhalogenide (z. B. Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid). Die Reaktion kann auf die für Acylierungsverfahren übliche Weise ausgeführt werden.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben :

EMI10.1

EMI10.2

EMI10.3

EMI10.4

Aus weiteren Versuchen kann entnommen werden, dass die Toxizität der Verbindungen der Formel I für ein kräftiges Mittel gegen Arrhythmien sehr niedrig ist. Sie können daher mit hohem Sicherheitsgrad in der Humanmedizin Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung entzündlicher Zustände, die mit Schmerz, j Rötung und/oder Schwellungen verbunden sind, infolge von Änderungen der Durchlässigkeit von Zellen und Gefässen, von Gefässerweiterung, vom Austreten flüssiger Blutbestandteile und Zellbestandteile und/ oder der Rückbildung von zusammenhängenden Gewebezellen und der Bildung von Granulationsgewebe verwendet werden.

Sie sind ebenfalls bei der Behandlung bestimmter Arrhythmien brauchbar. Beispiele für die therapeutische Indikation sind die Behandlung von Vorhofflimmern, die Behandlung der paroxysmalen Ta- chykardie und von ektopischen Herzkammerschlägen.

Die Verbindungen können in Form therapeutischer Präparate, zusammen mit einem organischen oder anorganischen, für die enterale, parenterale oder örtliche Anwendung geeigneten pharmazeuti- schen Trägermaterial verabreicht werden. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von
Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspension, Lösung oder Emulsion.

Die therapeutisch wirksamen Mengen in der Humanmedizin können in breiten Grenzen schwanken, etwa zwischen 6,5 mg und etwa 1, 6 g oder mehr, z. B. 3,2 g. Zur oralen Verabreichung werden vor- zugsweise etwa 65 mg bis etwa 650 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit verwendet. Aus Tierversu- chen ergibt sich, dass die orale Verabreichung von etwa 65 bis etwa 650 mg 4mal täglich nach Bedarf eine bevorzugte tägliche Dosis darstellt. Die Dosierung des speziellen verwendeten Wirkstoffs kann je- doch je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen Effekt erheblich schwan- ken.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung besonders bevorzugter Verbindungen gemäss der
Erfindung erläutert.

Beispiel 1 :
EMI11.1
g 5-Chlor-2 (3H) -benzothiazolinon, 5, 54g 4'-Hydroxy-2-chloracetanilid,3, 75 g Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton wird 6 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 4,2 g kristallines 4'-Hydroxy-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetanilid vom F. 249 bis 251 C.

B) Ein Gemisch aus 4,0 g 5-Trifluormethyl-2 (3H)-benzothiazolinon, 4, 01 g 4'-Äthoxy-2-chlor- acetanilid, 3,5 g Kaliumcarbonat, einer Spur Natriumjodid und 120 ml Aceton wird 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird der Rückstand mit 200 ml Wasser vermischt und filtriert. Die isolierten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert und liefern 3,4 g kristallines 4'-math- oxy-5-trifluormethyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetanilid vom F. 252 bis 2540C.

Weitere Beispiele von in gleicher Weise herstellbaren Verbindungen sind :
EMI11.2
(F. 241 bis 2420C) ;
5- Trifluormethyl- 2-oxo- 3 - benzothiazolinacetamid (F. 227 bis 2290C) ;
EMI11.3

3- [4- (2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl] -2 (3H)-benzothiazolinon (Maleat, Smp. 197 bis 198 C) ;
3- (4-Methyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 178 bis 179 C) ;
3-Morphllinocarbonylmethyl-5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon (Smp. 199 bis 2000C) ;

EMI12.1

3- [4- (2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 166 bis 167, 5 C); 3- (4-Methyl-1-diazepinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 136 bis 137, 5 C) ;

EMI12.2
;(Smp. 145 bis 146 C) ;
3- [2,5-Dimethyl-4-(1-äthoxycarbonylmethyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 131 bis 1380C).

3- [2,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 139 bis 141 C);
EMI12.3
(2H)-benzothiazolinon(Smp. 104 bis 1050C)-,
3- [4- (2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-6-äthoxy-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 154 bis 155 C) usw.

Beispiel 2 :
A) Ein Gemisch aus Äthyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetat (1,2 g), 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylamin (1, 0 g) und wasserfreiem Äthanol (1, 0 g) wird 48 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird unter Verwendung einer 10%igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristallschuppen von N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-2-oxo- - 3-benzothiazolinacetamid (2,0 g) vom F. 138,5 bis 139, 5 C. Die Base wird mit Maleinsäure in üblicher Weise in das Maleat umgewandelt, das den F. 125 bis 128 C hat.

B) Eine Lösung von 600 mg Äthyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetat wird in überschüssigem 1- (2-Hy- droxyäthyl)-piperazin etwa 20 h auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine grosse Menge Wasser zugefügt und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit lomiger Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Äther gewaschen, mit einer 20% igen Natriumhydroxydiösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und ergibt Kristalle von 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-2(3H)-benzothiazolinon.

F. des Maleats 197 bis 1980C.

EMI13.1

53- (l-Piperazinyl)-carbonylmethyl-5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon (Smp. 211 bis 212 C) ;
3- [4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 104 bis 1050C) j 3- (4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 158 bis 160 ;
3 - 5-Dimethyl-4-(2-propinyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazoli- non (Smp. 145 bis 1460C) ;
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(Smp. 154 bis 1550C).

Beispiel 3 :
A) Ein Gemisch aus 5,04 g 6-Chlor-2-oxo-3-benzothiazolinessigsäure und 50 ml Thionylchlorid wird 2 h am Rückfluss erhitzt und das Thionylchlorid abdestilliert. Das so erhaltene 6-Chlor-2-oxo- -3-benzothiazolinacetylchlorid wird in einem Gemisch aus 60 ml Benzol und 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise unter Kühlen im Eiswasserbad und Rühren zu einem Gemisch aus 12 ml Benzol, 3,4 g 2-Aminoäthanol, 5,6 ml Wasser und 1, 4 g Natriumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 70 ml Wasser noch einige Minuten weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert und ergibt 2, 0 g weisse baumwollartige Kristalle von N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F. 222 bis 2230C.

B) Ein Gemisch aus 4,4 g 5-Chlor-2-oxo-3-benzothiazolinessigsäure und Thionylchlorid wird einige Stunden am Rückfluss erhitzt und das Thionylchlorid abdestilliert. Das erhaltene 5-Chlor-2-oxo- -3-benzothiazolinylacetylchlorid wird in Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise unter Kühlung in einem Eiswasserbad und Rühren zu einem Gemisch aus 4, 0 g 2- (2-Aminoäthoxy)-äthanol, 2,2 g Natriumcarbonat, 12 ml Wasser und 40 ml Benzol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur und 30 min bei 600C gerührt.

Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert und liefern 3,6 g farblose Schuppen von N- [2- (2-Hydroxyäth- oxy)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F. 133 bis 1340C.

Weitere Beispiele von Verbindungen, die in ähnlicher Weise hergestellt werden können, sind :
N-Methyl-5-trifluormethyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid (F. 223 bis 2240c) ;
EMI14.2

bis 1490C) ;N- (2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid (F. 115 bis 1170C) ;
EMI15.1
(1- P3-{[4-(2-Hydroxyathyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-1-äthyl}-5-chlor-2(3H),benzothiazolinon (Smp. 89 bis 92 C);

EMI16.1

Beispiel 4 :
A) Ein Gemisch aus 5,0 g 5-Chlor-2-oxo-3-benzothiazolinessigsäure und 50 ml Thionylchlorid wird 2 h am Rückfluss erhitzt und das Thionylchlorid abdestilliert.

Das so erhaltene 5-Chlor-2-oxo- - 3-benzothiazolinacetylchlorid wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise unter Kühlen auf 5 bis 100C und Rühren zu einem Gemisch aus 100 ml wasserfreiem Benzol, 2,3 g Aziridin, 5,03 g Kaliumcarbonat und 15 ml Wasser gegeben. Bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch 10 min gerührt und anschliessend mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wasserfreiem Benzol umkristallisiert und ergibt 5,0 g weisses körniges 5-Chlor- -3- (1-aziridinylcarbonylmethyl)-2 (3H)-benzothiazolinon vom F. 137 bis 1390C.

B) 5, 2 g wie oben hergestelltes 5-ChIor-3- (1-aziridinylcarbonylmethyl)-2 (3H)-benzothiazolin werden zu 60 ml 99% ! gem Äthanol gegeben und das Gemisch 10 min am Rückfluss erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Es werden 3,2 g weisse Schuppen von N-(2-Äthoxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F. 171 bis 173 C erhalten.

C) 0, 7 g wie oben hergestelltes 5-Chlor-3-(1-aziridinylcarbonylmethyl)-2(3H)-benzothiazolinon werden zu 1, 5 g N, N-Dicyclohexylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch 20 h auf 110 C erhitzt.

Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol und danach mit Petroläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und ergeben 0, 5 g weisse Kristalle von N-[2-(N,N-Dicyclohexylamino)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F.

209 bis 210 C.

D) Ein Gemisch aus 2,0 g 5-ChIor-2-oxo-3-benzothiazolinessigsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 2 h am Rückfluss erhitzt und das Thionylchlorid abdestilliert. Das so erhaltene 5-Chlor-2-oxo- - 3-benzothiazolinacetylchlorid wird in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise bei 10 bis 150C unter Rühren zu einem Gemisch aus 0, 424 g Aziridin und 10 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen.

Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 80 ml einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die erhaltene Lösung einige Minuten gerührt.

Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Gemisch aus 70 ml Äthanol und 30 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Anschliessend wird die Lösung auf etwa 60 ml eingeengt und über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert und liefern 1, 2 g weisse Kristalle von N- (2-Chloräthyl)-5-chlor-2-oxo-3-ben- zothiazolinacetamid vom F. 192 bis 194 C.
EMI16.2
(2-ChIoräthyl) -2-oxo-3-benzothiazolin-acetamid vom F. 159 bis 162C übergeführt.

Beispiel 5 :
A) In ein Bombenrohr aus Stahl werden 1,0 g N-(2-Chloräthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin- cetamid und 1, 62 g N-Methylanilin eingebracht und 5,5 h auf 900C erhitzt. Anschliessend werden 10%ige Salzsäure und Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht mit 10%iger Salzsäure extra- viert. Der Salzsäureextrakt und die Salzsäureschicht werden vereinigt, mit Äthylacetat gewaschen und inschliessend mit lomiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werlen mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und
EMI16.3
45- 2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F. 155 bis 1570C.

B) 3,0 g N-(2-Chloräthyl)-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid und 4,75 g N-Methylanilin werden in
EMI16.4
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie obenweiter behandelt. Die erhaltenen blassbraunen Kristalle (6,7 g) werden aus Äthanol umkristallisiert und Liefern 2,5 g weisse Nadeln von N-[2-(N-Methylanilino)-äthyl]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid vom 1. 143 bis 1450C.
EMI16.5

EMI17.1

N-[2- (N, N-Diäthylamino)-3- (2, 4, 5-Trimethyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon (F. 167 bis 173 C) :
EMI18.1
(Smp. 189 bis 1910C) :

3- (4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 170 bis 172 C).

Beispiel 8 : Ein Gemisch aus 1, 42 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]- - 5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon, 1,4 g Kaliumcarbonat und 40 ml Chloroform wird unter Kühlen innerhalb von etwa 30 min tropfenweise mit einem Gemisch aus 0,8 g Acetylchlorid und 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions-
EMI18.2
leinsäure behandelt, und das erhaltene Maleat wird aus Äthanol kristallisiert, wobei farblose Schuppen vom Schmelzpunkt 199,5 bis 200 C erhalten werden.

Andere in ähnlicher Weise erhältliche Verbindungen sind beispielsweise : 3- {4-[ 2- (Isobutyryloxy) - propylJ -1-piperazinylcarbonyImethyl} -5-clùor-2 (3H) -benzothiazolinon (Smp. 123 bis 1250C) ;
EMI18.3
{4-[ 2- (Isobutyryloxy)-äthyl]-l-piperazinylcarbonylmethyl} -5-chlor-2 (3H)-benzothiazolinon(HCl-Salz, Smp. 248 bis 2490C) :
3- [4-(2-Isobutyryloxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-6-äthoxy-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 97 bis 990C) usw.

Beispiel 9 : Eine Lösung von 0, 3g 3- (4-Acetylmethyl-l-piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor- - 2 (3H) - benzothiazolinon in 15 ml Methanol wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt, und das erhaltene Gemisch wird während 30 min stehengelassen. Nach Abdestillieren des Methanols aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand mit 20 ml Wasser gemischt, und die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt, wobei sich ein Öl abscheidet. Das Öl wird durch Dekantieren
EMI18.4

Andere in ähnlicher Weise erhältliche Verbindungen sind z. B.

3- [4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 152, 5 bis 1540C) ;
1- [4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-6-chlor-2(3H)-benzimidazolinon (Smp. 202 bis 2060C) usw.

Beispiel 10 :
A) Ein Gemisch aus 0,5 g Äthyl-6-chlor-3-methyl-2-oxo-1-benzimidazolinacetat und 2,5 g 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylamin wird 20 h auf 1100C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird mit 10% figer Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird mit Chloroform gewaschen, mit 10% iger Natriumhydroxydiosung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther kristallisiert und ergibt 0, 2 g weisse Kristalle von N- [2- (N, N-Diäthylamino)-äthyl]-6-chlor-3-methyl-2-oxo-l-benzimid- azolinacetamid vom F. 124 bis 1260C.

B) Ein Gemisch aus 0,3 g Äthyl-5-chlor-3-methyl-2-oxo-1-benzimidazolinacetat und 1,0 ml 1- (2-Hydroxyäthyl) -piperazin wird 15 h auf 1100C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat versetzt, mit Wasser gewaschen und mit lomiger Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit Chloroform gewaschen und mit lOoiger Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert 0,3 g farblose Nadeln von 1-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piper- azinylcarbonylmethyl]-5-chlor-3-methyl-2-oxo-benzimidazolin vom F. 173 bis 174 C.

Andere in ähnlicher Weise erhältliche Verbindungen sind z. B.

1- [4- (2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl]-3-methyl-6-chlor-2 (3H)-benzimidazolinon (Smp. 172 bis 1740C) ; 1-[ 4- (2-Hydroxypropyl)-l-piperazinylcarbonylmethyÜ-3-methyl-6-chlor-2 (3H)-benzimidazolinon (Smp. 202 bis 2060C) usw.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzthiazolinon- oder Benzimidazolinonderivaten der For- EMI19.1 EMI19.2 in der Z Schwefel oder eine niedere Alkyliminogruppe, A eine niedere Alkylengruppe, Ri Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, R ? Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und R ? Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkyl-, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl-, Hydroxycarbonylniederalkyl-, Niederalkanoyloxyniederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe oder einen Phenylrest,

der gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder/und ein oder mehrere Halogenatome oder/und eine oder mehrere Hydroxyloder/und niedere Alkoxy- oder/und niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, oder einen Phenylniederalkylrest, der am Benzolring gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkyl-oder/und Alkoxyoder/und Alkanoylgruppen oder/und ein oder mehrere Halogenatome oder/und eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel EMI19.3 in der A'eine niedere Alkylengruppe und R4und R5 niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder Phenylreste oder zusammen mit dem benachbartenstickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, oder die Gruppe der Formel EMI19.4 einen 3- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten,

wobei Rl kein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R3 jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander verbunden, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind, und wobei Rl kein Chloratom bedeutet, wenn R2 und E ? beide Wasserstoffatome darstellen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel EMI19.5 <Desc/Clms Page number 20> oder ein Metallsalz davon mit einem Alkylhalogenid der Formel EMI20.1 in der X ein Halogenatom bedeutet, oder b) eine Verbindung der Formel EMI20.2 oder ein bezüglich ihrer Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel EMI20.3 umgesetzt wird, woraufhin die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls einem oder beiden der folgenden Verfahrensschritte unterworfen werden :

a) Umwandlung der Gruppe EMI20.4 ein-oder mehrstufig in eine andere Gruppe EMI20.5 b) Salzbildung.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungender Formel EMI20.6 mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt werden, wodurch Verbindungen der Formel EMI20.7 erhalten werden, worin X'Halogen bedeutet. <Desc/Clms Page number 21>

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI21.1 worin X'Halogen bedeutet, mit einem Amin der Formel EMI21.2 umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel EMI21.3 erhalten werden.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI21.4 mit einem Amin der Formel EMI21.5 umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel EMI21.6 erhalten werden.

5. Verfahren nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass in erhaltenen Verbindungen ier Formel <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 die am Rest A' haftende Hydroxylgruppe mittels eines Halogenierungsmittels gegen ein Halogen ersetzt wird, wodurch Verbindungen der Formel EMI22.2 erhalten werden, in welcher X"ein Halogenatom bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI22.3 in der X"ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel EMI22.4 umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel EMI22.5 erhalten werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 in der R7 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind, mit einem Alkylenoxyd der Formel EMI23.2 in der R6 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel EMI23.3 erhalten werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI23.4 in der R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind, mit einem Halogenalkanol der Formel X*"-A"-OH in der X'"ein Halogenatom und A" eine niedere Alkylengruppe ist, umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 erhalten werden.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI24.2 in der B eine Gruppe der Formel EMI24.3 oder EMI24.4 und Am einen niederen Alkylenrest bedeuten, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt werden, um die am Rest Am haftende Hydroxylgruppe durch einen Acyloxyrest zu ersetzen.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI24.5 in der R10 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, um die dem Rest R10 benachbarte CO-Gruppe in eine CHOH-Gruppe überzuführen.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel EMI24.6 EMI24.7 <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 EMI25.2 mehrere Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituierten Phenylrest bedeuten, oder die Gruppe der Formel EMI25.3 EMI25.4 EMI25.5 oder ein bezüglich ihrer Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel EMI25.6 umgesetzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung vonBenzthiazolinon- undBenzimidazolinonderivaten der Formel EMI25.7 in der t'Wasserstoff und R eine Niederalkoxyniederalkyl-, Hydroxycarbonylniederalkyl-oder Alkoxycarbonylniederalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 oder ein bezüglich ihrer Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel EMI26.2 umgesetzt wird.