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Verfahren zur Herstellung von neuen o-Aroylaminoaryloxy-bzw.-arylthioessigsäuren
EMI1.1
säuren der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R, R , Rg und R4 je Wasserstoff, eine 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppe, eine 1--4 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe, eine OH-Gruppe, Halogen oder eine völlig durch Halogen substituierte 1 bis
EMI1.3
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I haben analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen, und sie sind von niederer Giftigkeit.
Die Verbindungen wurden auf ihre analgetische und entzündungswidrige Wirksamkeit unter Anwendung von zwei biologischen Tests geprüft. Nach dem ersten dieser Tests (PBQ-Test) misst man das Vermögen einer Verbindung, Mäuse vor dem charakteristischen "Krümmungs"-Syndrom zu schützen, das durch eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon bewirkt wird (Siegmund, Cadmus und Lu., Pro. Soc.
Exp. Biol. N. Y. [1957] 95,729).
Die Versuchsergebnisse werden auf zweifache Weise wiedergegeben : a) die Zahl der Tiere, die durch eine Dosis geschützt werden, die gleich 2/5 der mittleren lethalen Dosis ist, und b) die Dosis, die erforderlich ist, um eine 50%ige Verringerung der Krümmungsgrate (ED 50) zu erzielen.
Nach dem zweiten Test (Carraghenin-Test) misst man das Vermögen einer Verbindung, um die durch die Injektion von Carraghenin in die Hinterpfote von Ratten bewirkte Schwellung zu verringern (Winter, Risley & Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. N. Y. [1962] 111, 544). Die Ergebnisse werden wiedergegeben in Prozent Verringerung der Schwellung, die durch eine Dosis von 50 mg/kg bewirkt wird.
Die Abkürzung p. o. bedeutet per os, d. h. durch den Mund verabreicht. Die Abkürzung i. p. bedeutet intraperitoneal, d. h. durch Injektion verabreicht.
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EMI2.1
<tb>
<tb>
PBQ <SEP> Test <SEP> Carraghenin-Test
<tb> % <SEP> Inhibierung <SEP> der
<tb> Verbindung <SEP> gemäss <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Zahl <SEP> geschützt/ <SEP> ED. <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> durch <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb>
Beispiel <SEP> Nr. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Zahl <SEP> getestet <SEP> verursachten <SEP> Schwellung
<tb> 1 <SEP> 400 <SEP> 4/12 <SEP> # <SEP> #
<tb> 2 <SEP> 400 <SEP> 9/12 <SEP> 100 <SEP> 11%
<tb> 3 <SEP> 400 <SEP> 0/12--
<tb> 4 <SEP> 400 <SEP> 7/12 <SEP> 70 <SEP> 29%
<tb> 5 <SEP> 400 <SEP> 4/12--
<tb> 6 <SEP> 240 <SEP> 11/12 <SEP> 70 <SEP> 47%
<tb> 7 <SEP> 280 <SEP> 9/12 <SEP> 250 <SEP> #
<tb> 8 <SEP> 400 <SEP> 8/12 <SEP> 250 <SEP> #
<tb> 9 <SEP> 400 <SEP> 3/12 <SEP> # <SEP> #
<tb> 10 <SEP> 400 <SEP> 2/12 <SEP> # <SEP> #
<tb> 11 <SEP> 400 <SEP> 12/12 <SEP> 40 <SEP> 40%
<tb> 12 <SEP> 400 <SEP> 11/12 <SEP> 130 <SEP> 17%
<tb> 13 <SEP> 400 <SEP> 7/12 <SEP> # <SEP> 23%
<tb> 14 <SEP> 400 <SEP> 8/12 <SEP> # <SEP> 19%
<tb> 15 <SEP> 300 <SEP> 7/12 <SEP> # <SEP> 29%
<tb> 16 <SEP> 400 <SEP> 10/12 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 16 <SEP> a <SEP> 400 <SEP> 9/12 <SEP> # <SEP> 3%
<tb> 16b <SEP> 400 <SEP>
11/12 <SEP> 90 <SEP> 0%
<tb> 16 <SEP> c <SEP> 400 <SEP> 9/12 <SEP> # <SEP> 26%
<tb> 16 <SEP> d <SEP> 400 <SEP> 12/12 <SEP> 90 <SEP> 10%
<tb> 16 <SEP> e <SEP> 400 <SEP> 7/12 <SEP> # <SEP> 23%
<tb> 16f <SEP> 300 <SEP> 11/12 <SEP> # <SEP> 26%
<tb> 16 <SEP> g <SEP> 400 <SEP> 9/12 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 17 <SEP> 400 <SEP> 10/12 <SEP> # <SEP> 22%
<tb> 17 <SEP> a <SEP> 400 <SEP> 0/6 <SEP> # <SEP> 2%
<tb> 17 <SEP> b <SEP> 400 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 17 <SEP> c <SEP> 400 <SEP> 4/6 <SEP> # <SEP> 4%
<tb> 17 <SEP> d <SEP> 400 <SEP> 2/6 <SEP> # <SEP> #
<tb> 17 <SEP> e <SEP> 400 <SEP> 5/6 <SEP> # <SEP> 43%
<tb> 17f <SEP> 400 <SEP> 5/6 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 17 <SEP> g <SEP> 400 <SEP> 4/6 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 18 <SEP> 300 <SEP> 11/12 <SEP> # <SEP> 17%
<tb> 18 <SEP> a <SEP> 400 <SEP> 1/6 <SEP> # <SEP> 8%
<tb> 18 <SEP> b <SEP> 400 <SEP> 2/6 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 19 <SEP> 400 <SEP> 12/12 <SEP>
30 <SEP> 45%
<tb> 19 <SEP> a <SEP> 400 <SEP> 4/12 <SEP> # <SEP> 53%
<tb> 19 <SEP> b <SEP> 400 <SEP> 7/12--
<tb> 19 <SEP> c <SEP> 400 <SEP> 9/12--
<tb> 19 <SEP> d <SEP> 400 <SEP> 1/6--
<tb> 19 <SEP> e <SEP> 300 <SEP> 12/12--
<tb> 19f <SEP> 400 <SEP> 11/12--
<tb> 19 <SEP> g <SEP> 400 <SEP> 5/6--
<tb> 19 <SEP> h <SEP> 300 <SEP> 5/6--
<tb> 19 <SEP> i <SEP> 400 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 19 <SEP> j <SEP> 400 <SEP> 6/6--
<tb> 19k <SEP> 400 <SEP> 5/6--
<tb> 191 <SEP> 400 <SEP> 4/6 <SEP> # <SEP> 0%
<tb> 19m <SEP> 400 <SEP> 3/6 <SEP> # <SEP> 24%
<tb> 19n <SEP> 400 <SEP> 1/6--
<tb> 190 <SEP> 400 <SEP> 4/6--
<tb> 19p <SEP> 400 <SEP> 1/6--
<tb> 19 <SEP> q <SEP> 400 <SEP> 0/6--
<tb> 19 <SEP> r <SEP> 400 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 19 <SEP> s <SEP> 400 <SEP> 3/6 <SEP> # <SEP> #
<tb>
Erfindungsgemäss wird zur Herstellung dieser Verbindungen so verfahren,
dass ein Dihydrobenzoxazinon oder ein Dihydrobenzthiazinon der allgemeinen Formel
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EMI3.1
in der R1, R2 und X die vorher angegebene Bedeutung besitzen, unter alkalischen Bedingungen zu einem Salz einer Phenoxyessigsäure oder einer Phenylthioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI3.2
hydrolysiert, dieses Salz hierauf mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI3.3
in der Rg und R4 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und anschliessend aus dem entstandenen Salz der Säure der allgemeinen Formel I letztere freigemacht wird.
Zur Herstellung von neuen o-Benzoylaminophenoxy- bzw. -phenylthioessigsäuren der allgemeinen Formel
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
in der R\ und X die oben genannte Bedeutung haben, ausgeht und zur Aroylierung des nach der Hydrolyse vorliegenden Salzes einer Phenoxyessigsäure oder einer Phenylthioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI3.7
worin R'1 und X die obige Bedeutung haben, ein reaktives Derivat einer Benzoesäure der allgemeinen Formel
EMI3.8
EMI3.9
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Eine andere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von neuen o-Benzoylaminophenoxy- bzw.
-phenylthioessigsäuren der allgemeinen Formel
EMI4.1
in der Ri, Rg und X die im Anspruch l angegebene Bedeutung haben, R'2 und R'4, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, eine 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppe, eine 1-4 C-Atome enthaltende Alkoxygruppe, eine völlig durch Halogen substituierte 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppe, eine OH-Gruppe oder Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass wenigstens R3 und R'4 oder Ri und R'2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man von einem Dihydrobenzoxazinon oder einem Dihydrobenzthiazinon der allgemeinen Formel
EMI4.2
in der R1, R'2 und X obige Bedeutung haben,
ausgeht und zur Benzoylierung des nach der Hydrolyse vorliegenden Salzes einer Phenoxyessigsäure oder einer Phenylthioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI4.3
worin R1, R'2 und X obige Bedeutung haben, ein reaktives Derivat einer Benzoesäure der allgemeinen Formel
EMI4.4
in der Rg und R'4 obige Bedeutung haben, einsetzt. Dabei ist es möglich, dass man entweder als Verbindung der allgemeinen Formel II b 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on und als reaktives Derivat einer Benzoesäure der allgemeinen Formel IV b 3,4-Dichlorbenzoylchlorid oder als Verbindung der allgemeinen Formel II b 2,3-Dihydro-6-methyl-1,4-benzoxazin-3-on und als reaktives Derivat einer Benzoesäure der allgemeinen Formel IV b 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid verwendet.
Es wird zunächst die Herstellung von Ausgangsverbindungen und Vorprodukten angegeben, soweit sie nicht in der Literatur beschrieben sind.
EMI4.5
Einer Lösung von 46 g 2-Amino-4-methoxyphenol in 300 ml trockenem, auf 0 C gekühltem Aceton, das 33, 5 g Triäthylamin enthielt, wurden unter Rühren tropfenweise 37, 5 g Chloracetylchlorid gegeben, und die Temperatur wurde auf 10 C gehalten. Nach 30 min wurden 50 ml Wasser zugegeben, um Tri- äthylaminhydrochlorid zu lösen, und die klare, dunkle Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es wurden 1000 ml Wasser zugegeben, der feste Stoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 70, 3 g (98,5%); F = 173#176,5 C.
Eine aus 70%igem Äthanol zweimal umkristallisierte Probe bildete schwach-braune Nadeln ; F = 183O C.
Gefunden : C 49, 98% H 5, 03% N 6, 64% CgH1oCINOs erfordert : C 50, 12% H 4, 64% N 6, 5%
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt.
EMI4.6
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EMI5.1
wässeriges Natriumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wurde 10 min auf einem Dampfbad erhitzt und durch Zusetzen von 280 ml IN Salzsäure auf ein PH von 7 neutralisiert. Nach dem Abkühlen auf 0 C wurde der feste Stoff filtriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Ausbeute 39 g.
Umkristallisation aus Benzol ergab farblose Nadeln ; F = 168-169 C.
Gefunden : C 60, 44% H 5, 33% N 7, 73%
C9H9NO3 erfordert: C 60, 33% H 5, 03% N 7, 82%
EMI5.2
:C10H11NO2 erfordert: C 67, 80% H 6,21% (b3) 2,3-Dihydro-6-tert. butyl-1,4-benzoxazin-3-on: Farblose Nadeln aus di-n-Butyläther ; F = 150-151 C.
EMI5.3
unter Rühren während 10 min und bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 10 C tropfenweise mit 2, 0 ml Chloracetylchlorid versetzt. Während 5 min wurden 26 ml 2N wässeriges Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf die Zugabe von 2, 0 ml Chloracetylchlorid während 10 min folgte. Während des gesamten Vorganges wurde die Temperatur auf unter 10 C gehalten.
Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf ein PH von 3 angesäuert und zur Trockne unter vermindertem Druck verdampft und der feste Rückstand in Wasser suspendiert und abfiltriert. Ausbeute 12, 0 g (82%).
Eine Umkristallisation aus Äthanol ergab schwach-braune Kristalle, F=213-214 C.
Gefunden : C 38,88% H 3,42%
C9H9BrClNO2 erfordert: C 38, 7% H 3, 22% (b) 6-Brom-2,3-dihydro-7-methylbenz-1,4-oxazin-3-on: Es wurden 9, 29 g 4-Brom-2-chloracetamido-5methylphenol bei 70 C in 50 ml Äthanol und 100 ml Wasser gelöst. Es wurden 20 ml 2N wässeriges Natriumhydroxyd zugegeben, und die Lösung wurde 10 min auf 70 C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf ein PH von 3 angesäuert. Nach dem Kühlen auf 0 C wurde der feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft ; es wurden
EMI5.4
681, 12 ml (0, 015 M) Chloracetylchlorid unter Rühren bei 5#10 C zugegeben.
Es wurden dann 15 ml 2N (0, 03 M) wässerige Natriumhydroxydlösung zugegeben und dann eine weitere Menge, nämlich 1, 12 ml (0, 015 M) Chloracetylchlorid zugegeben. Das Zusetzen erfordert insgesamt 25 min. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und die Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt ; es verblieben 6, 9 g als fester Rückstand. Nach zwei Umkristallisationen aus Äthanol
EMI5.5
;(0, 045 M) wässeriges Natriumhydroxyd zugegeben, und die Mischung wurde auf dem Dampfbad 10 min erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 5N Salzsäure auf ein PH von 7 angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Das reine Produkt wurde durch Umkristallisation aus Methyläthylketon in Form farbloser Nadeln erhalten ; F = 280#282 C; Ausbeute 2, 9 g (79%).
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EMI6.1
des festen Stoffes (F = 150 C) wurden aus 250 ml Dibutyläther umkristallisiert und 9, 12 g farblose Kristalle (F = 164-165 C) erhalten.
Gefunden : C 66, 9% H 4, 9% N 5, 2%
C15H13NO4 erfordert : C 66, 4% H 4, 8% N 5, 2%
Beispiel2 :2-(m-Chlorbenzamido)-phenoxyessigsäure:
Es wurden 10 g 2, 3-Dihydro-1, 4-benzox3zin-3-on unter Rücklauf mit 12 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser 90 min gekocht. Es wurden 8, 8 ml Essigsäure in 100 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde auf 0 0 C abgekühlt und dann während 20 min tropfenweise unter starkem Rühren mit 11, 8 g m-Chlorbenzoylchlorid in 40 ml Äther versetzt. Nach 1 h wurde die wässerige Schicht abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert, 15 g eines festen Stoffes (F = 152-15 C) wurden erhalten.
Die Umkristallisation aus 200 ml Dibutyläther erg@b 12,5 g farblose Kristalle (F = 161 C).
EMI6.2
Beispiel 5 : 2-(o-Methoxybenzamido)-phenoxyessigsäure:
Diese Säure wurde gemäss dem Beispiel 1 aus 2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on und o-Methoxybenzoyl- chlorid hergestellt. Nach drei Umkristallisationen aus Dibutyläther bildete das Produkt farblose Kristalle (F = 174#175 C).
Gefunden : C 63, 7% H 5, 0% N 4, 9%
C18H15NO5 erfordert : C 63,8% H 5,0% N 4,7% Beispiel 6 : 2-Benzamido-4-chlorphenoxyessigsäure :
Es wurden 8, 2 g 6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on unter Rücklauf 1 h mit 10, 5 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser gekocht. Es wurden 10 g Essigsäure zugesetzt, die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt und stark gerührt, und es wurden während 10 min tropfenweise 6, 3 g Benzoylchlorid zugegeben.
Nach dem Rühren während 1 h wurden 150 ml Wasser zugesetzt, und die Suspension wurde mit Salzsäure
EMI6.3
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EMI7.1
Diese Säure wurde gemäss Beispiel 4 aus 6-Chlor-2, 3-dihydro-l, 4-benzoxazin-3-on hergestellt. Das Produkt bildete aus Dibutyläther farblose Kristalle (F = 164 C).
Gefunden : C 53, 0% H 3, 4% N 4, 05% CigHuCl. NO, erfordert : C 52, 9% H 3, 2% N 4, 1%
Beispiel8 :4-Chlor-2-(p-methoxybenzamido)-phenoxyessigsäure:
Es wurden 14, 6 g 6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on- unter Rücklauf 1# h mit 14 g Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser gekocht. Es wurden 10, 1 ml Essigsäure in 175 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt, heftig gerührt und während 10 min mit 10,8 ml p-Methoxybenzoyl-
EMI7.2
fester Stoff (F = 140 C) erhalten. Nach drei Umkristallisationen aus Dibutyläther bildete das Produkt farblose Kristalle (F = 195 C).
Gefunden : C 57, 0% H 4, 2% N 4, 2%
EMI7.3
Es wurden 9, 7 g 2,3-Dihydro-1,4-benzothiazin-3-on unter Rücklauf 11 h mit 12 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gekocht. Es wurden 9, 7 ml Essigsäure in 100 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde auf 0'C abgekühlt, stark gerührt und tropfenweise während 10 min mit 7 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach l h hatte sich ein grosser Teil des Produktes als schwach lösliches Natriumsalz abgeschieden, das abfiltriert und in 150 ml Äthanol gelöst wurde ; die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Wasser verdünnt und ein farbloser fester Stoff erhalten.
Eine weitere Menge wurde durch Ansäuern der ursprünglichen alkalischen Lösungen erhalten ; Gesamtausbeute 15 g. Die vereinigten Feststoffe wurden zweimal aus Dibutyläther umkristallisiert und farblose Nadeln (F = 194#195 C). erhalten.
Gefunden : C 62, 6% H 4, 6% N 4, 9%
EMI7.4
Diese Säure wurde gemäss Beispiel 9 aus 2, 3-Dihydro-1, 4-benzothiazin-3-on und p-Chlorbenzoylchlorid hergestellt. Nach drei Umkristallisationen aus Isopropanol bildete das Produkt farblose Kristalle (F=183-185 C).
Gefunden : C 56, 3% H 3, 9% N 4, 25%
C15H12ClNO3S erfordert: C 56,0% H 3,7% N 4, 35%
Beispiel 11 : 2-(3',4'-Dichlorbenzamido)-phenoxyessigsäure:
Es wurden 14, 9 g (0, 1 M) 2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-3-on unter Rücklauf mit 100 ml 5N (0, 5 M) wässeriger Natriumhydroxydlösung 90 min gekocht. Es wurden 100 ml Wasser und dann 80 ml 5N (0, 4 M) verdünnte Salzsäure zugegeben. Die Lösung des Natrium-2-aminophenoxyacetats wurde unter Rühren auf 5#10 C abgekühlt und während 60 min mit einer Lösung von 21 g (0, 11 M) 3, 4-Dichlorbenzoyl- chlorid in 100 ml Äther versetzt.
Während dieses Zusetzens wurde das PH der Lösung dadurch auf 7-9 gehalten, dass gleichzeitig tropfenweise 22 ml 5N (0, 11 M) wässeriger Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde während weiterer 2 h gerührt, die Ätherschicht abgenommen und die wässerige Phase filtriert, um eine kleine Menge eines festen Stoffes zu entfernen.
Das wässerige Filtrat wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und der schwach cremfarbene feste Stoff filtriert, mit Wasser gut gewaschen und bei 60 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 32, 6 g
EMI7.5
Es wurden 9, 18 g (0, 05 M) 6-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on unter Rücklauf 90 min mit 5N (0, 25 M) wässeriger Natriumhydroxydlösung gekocht. Es wurden 50 ml Wasser und dann 40 ml 5N
EMI7.6
2wurde durch das gleichzeitige Zusetzen von 10 ml 5N (0, 05 M) wässerigem Natriumhydroxyd auf 7-9 gehalten. Die Mischung wurde während einer weiteren Stunde gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Ätherschicht abgetrennt. Das wässerige Filtrat wurde zur Entfernung einer kleinen Menge eines festen Stoffes filtriert und mit verdünnter Salzsäure auf pa3 angesäuert.
Der schwach gelbe feste Stoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14, 6 g ; F - ; - 155 bis 156 0 C.
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Nach der Umkristallisation aus Dibutyläther und dann aus 60%igem Äthanol bildete die 4-Chlor-2- (3'-trifluormethylbenzamido)-phenoxyessigsäure farblose Kristalle ; F = 159-160 C.
Gefunden : C 51, 41% H 3, 02% N 4, 12%
C16H11ClF3NO4 erfordert : C 51, 40% H 2, 95% N 3, 75%
EMI8.1
Rühren zu erleichtern. Nach einer weiteren Stunde wurde das Natriumsalz abfiltriert, in 150 ml 50%igem Aceton durch Erwärmen gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf ein PH von 3 angesäuert. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und bei 60 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 13, 2 g ; F = 182-187 C.
Zwei Umkristallisationen aus Äthylmethylketon ergaben 2-(3',4'-Dichlorbenzamido)-4-methoxyphenoxyessigsäure als farblose Kristalle ; F = 196#-197 C.
Gefunden : C 52, 01% H 3, 67% N 4, 0 I %
C16H13Cl2NO6 erfordert: C 51, 89% H 3,51% N 3,78% Beispiel 14 : 2-Benzamido-4-methylphenoxyessigsäure :
Es wurden 7, 5 g (0, 046 M) 6-Methyl-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-3-on unter Rücklauf 2 h mit 46 ml 5N (0, 23 M) wässerigem Natriumhydroxyd gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 46 ml Wasser zugegeben und dann 37 ml 5N (0, 184 M) verdünnter Salzsäure, und die Lösung wurde unter Rühren auf 10 C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 6, 5 g (0, 046 M) Benzoylchlorid in 50 ml Äther während 60 min zugegeben, die Temperatur wurde auf 10 C und das PH auf 7-9 durch das gleichzeitige Zusetzen von 9, 2 ml 5N (0, 046 M) wässerigem Natriumhydroxyd gehalten.
Nach einer weiteren Stunde wurde die Ätherschicht abgetrennt und die wässerige Schicht mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ein fester Stoff abfiltriert.
Ausbeute 11, 88 g (90%).
Nach mehreren Umkristallisationen aus Äthylacetat bildete die 2-Benzamido-4-methylphenoxyessigsäure farblose Kristalle. F = 147-148 C.
Gefunden : C 67, 27% H 5, 56% N 5, 00%
C16H15NO4 erfordert: C 67,4% H 5,26% N 4, 92% Beispiel 15 : 4-Brom-2- (4'-chlorbenzamido)-5-methylphenoxyessigsäure :
Es wurden 4, 0 g (0, 016 M) 6-Brom-2,3-dihydro-7-methylbenz-1,4-oxazin-3-on unter Rücklauf 3 h
EMI8.2
auf 8-9 durch das gleichzeitige Zusetzen von 4, 1 ml 5N (0, 0164 M) wässeriger Natriumhydroxydlösung. Nach einer weiteren Stunde wurde die Suspension filtriert und der feste Stoff in 50%igem Aceton gelöst und mit verdünnter Salzsäure zur Fällung der freien Säure angesäuert. Nach mehreren Umkristallisationen aus Aceton bildete die 4-Brom-2-(4'-chlorbenzamido)-5-methylphenoxyessigsäure farblose Kristalle ; F=204-205 C.
EMI8.3
:(0, 25 M) wässerigem Natriumhydroxyd gekocht.
Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 50 ml Wasser wurden 40 ml 5N (0, 2 M) verdünnter Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde unter Rühren auf 10 C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von 10, 5 g (0, 05 M) 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 50 ml Äther unter Rühren während 60 min zugegeben, und die Temperatur wurde auf 10 C und das PH auf 7-9 durch gleichzeitiges Zusetzen von 10 ml 5N (0, 05 M) wässerigem Natriumhydroxyd gehalten. Die Lösung wurde dann während einer weiteren Stunde gerührt und die Ätherschicht abgeschieden und die wässerige Schicht mit verdünnter Säure auf ein PH von 3 angesäuert und ein Gummi erhalten, der schnell kristallisierte.
Ausbeute 17, 6 g (99%). Nach der Umkristallisation aus 50%igem Aceton bildete die 2-(3',4'-Dichlor-
EMI8.4
a) 2- (4'-Methylbenzamido)-phenoxyessigsäure : Farblose Prismen aus Äthylmethylketon. F = 198-198, 5 C.
Gefunden : C 66, 86% H 5, 20% N 4, 74% CisHigNO erfordert : C 67, 36% H 5, 26% N 4, 91%
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EMI9.1
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EMI10.1
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EMI11.1