DE1793025A1 - Flavanonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Flavanonderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1793025A1 DE1793025A1 DE19681793025 DE1793025A DE1793025A1 DE 1793025 A1 DE1793025 A1 DE 1793025A1 DE 19681793025 DE19681793025 DE 19681793025 DE 1793025 A DE1793025 A DE 1793025A DE 1793025 A1 DE1793025 A1 DE 1793025A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- flavanone
- hydroxy
- acetoxy
- molecular weight
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Societe de Recherches Industrielles 11S. O. R, I, " DIJON / Frankreich
Die Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen aus der Flavon- oder Flavanonreihe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Arzneimittel aus einem der erfindungsgemässen
Flavanonderivate und einem pharmakologisch geeigneten, inerten Trägermittel, welches parenteral oder in
anderer Weise anwendbar ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie in hervorragender Weise zur Behandlung von Erkrankungen
der Niere geeignet sind.
Bestimmte Flavanone wurden schon erhalten durch Extraktion von Naturstoffen oder durch Synthese, insbesondere aus w-Benzyl-ohydroxy-acetophenon
oder aus Tri-hydroxy-acetophenon oder durch
209809/1696
Partialsynthese aus Chalkonen (Benzal- oder Benzyliden-acetophenon)
oder anderen Flavanonen. Diese Extraktions- oder Synthese verfahr en,
womit Verbindungen erhalten werden können, die denjenigen der Erfindung ähnlich sind, besitzen jedoch den wesentlichen Nachteil, dass sie
nur eine geringe Ausbeute ergeben und bzw. oder verhältnismässig
teuere Ausgangs substanzen erfordern.
Die Flavanonderivate gemäss der Erfindung sind gekennzeichnet durch
die allgemeine Formel?
wobei: R=R= -H, -CH , -CH
Zw ό
Le D
R = OCOCH , -OH,
R = -H, -OH, -OCH , -OC H , -Cl, 4 3 2 5
R = -H, -OH, -OCH -OCH,
oder die Alkalimetall salze hiervon bedeuten.
oder die Alkalimetall salze hiervon bedeuten.
Die Verbindunggemctss dieser Formel können in verschiedener Weise
hergestellt werden:
a) durch Kondensation von Acetonitril und Phloroglucin oder dessen
Alkoxy-Derivat in Aether in Gegenwart von Zinkchlorid, was
Trihydroxy-acetophenon bzw. das entsprechende Alkoxy-Derivat ergibt.
209809/1696
b) durch Umsetzung des vorstehend erwähnten Produktes mit Benzaldehyd
oder dessen m- oder p- Hydroxy- oder Alkoxy-Derivat zu 5,7,4f-Trihydroxy-flavanon
bzw. 5,7, 5' Trihydroxy-flavanon bzw. den entsprechenden Alkoxy-Derivaten oder durch Umsetzung des Produktes
nach a) mit p-Chlor-benzaldehyd zu 5,7 - Dihydroxy-^-chlor-flavanon
oder den entsprechenden Alkoxy-Derivaten.
c) durch Einführung eines Acetoxy-Radikals in die 3-Stellung bei dem
Produkt nach b) durch Kochen am Rückfluss in Aethylalkohol in Gegenwart von Jod und einem Metallacetat, z.B. Silber-, Blei-, Natriumoder
Zinkacetat, wobei 3-Acetoxy-5,7,4'-tri-hydroxy-flavanon bzw.
die entsprechenden Derivate erhalten werden,
d) Verseifung des nach c) erhaltenen Produktes mit verdünnter Natronlauge
zu 3,5, 7 ,4'-Tetra-hydroxy-flavanon bzw. den entsprechenden Derivaten.
I - Herstellung von Tri-hydroxy-acetophenon oder seiner Alkoxy-Derivate
A) Tri-hydroxy-acetophenon
0,25 Mol Acetonitril,
0,25 Mol Acetonitril,
0,25 Mol Phloroglucin oder einem Dihydroxy- oder Dimethoxy-Derivat,
15 g Zinkchlorid und
400 ml wasserfreier Aether
400 ml wasserfreier Aether
werden in einem geeigneten Gefäss mittels einer Kältemischung, beispielsweise
aus Eis und Kochsalz, gekühlt. Ein lebhafter Strom von Chlorwasserstoff wird während zwei Stunden durch diese Mischung
209809/1696
geleitet. Das Gefäss wird dann für 24 Stunden in einen Kühlschrank
gestellt und danach nochmals ein Chlorwasserstoff-Strom hindurchgeleitet.
Hierbei bildet sich ein gelber Niederschlag aus dem Aminhydrochlorid.
Diese Substanz ist kristalisiert und wird auf einem Filter abgesaugt , worauf sie durch Erhitzen während einer Stunde am R.ückfluss in 400 bis
500 ml Wasser hydrolysiert wird.
Es werden hierbei 30 g in einer Ausbeute von 71% eines gelben Niederschlages
erhalten, welcher ein Keton der folgenden Formel darstellt:
COCH3
OH
OH
Dieses Tri-hydroxy-acetophenon hat ein Molekulargewicht von 168 und
ein
stellt orangefarbiges Produkt dar, welches löslich in Alkohol und Aceton ist und unlöslich in Wasser sowie mehr oder weniger löslich in Aethylaether.
stellt orangefarbiges Produkt dar, welches löslich in Alkohol und Aceton ist und unlöslich in Wasser sowie mehr oder weniger löslich in Aethylaether.
Der Schmelzpunkt beträgt 217-219° C.
B) ο,ρ -Dimethoxy-o-hydroxy-acetophenon.
39 g (=0,25 Mol) Dimethoxy-phloroglucin werden in der gleichen Weise
wie vorstehend beschrieben umgesetzt.
209809/1696
Das entstehende Produkt hat etwa die gleichen Eigenschaften, wie sie
vorstehend erwähnt sind.
C) ο,ρ - Diaethoxy-o-hydroxy-acetophenon.
42 g (=0,25 Mol) Diaethoxy-phloroglucin werden ebenfalls in der gleichen Weise behandelt wie es unter A) beschrieben ist.
Das in diesem Fall erhaltene Keton hat ein Molekulargewicht von 210
und die gleichen Eigenschaften wie sie unter A) beschrieben sind.
II - Herstellung von 5,7,4' -Tri-hydroxy-flavanon und seinen Derivaten
1) 5,7,4' - Tri-hydroxy-flavanon.
16,8 g (=0,1 Mol) der Verbindung A und
12,2 g (=0,1 Mol) p-Hydroy-benzaldehyd
16,8 g (=0,1 Mol) der Verbindung A und
12,2 g (=0,1 Mol) p-Hydroy-benzaldehyd
werden innig gemischt und in ein Gefäss eingebracht. Hierauf werden
50 ml 50%ige Salzsäure in diese Mischung gegeben, welche hierbei gelb wird. Das Gefäss mit dieser Mischung bleibt dann 24 Stunden bei
normaler Umgebungstemperatur stehen.
Nach dieser Zeit werden 25 ml Essigsäure zugesetzt, worauf die Mischung orangefarbig wird. Sie bleibt dann wiederum für 48 Stunden
bei normaler Umgebungstemperatur stehen.
209809/ 1696
Durch Abfiltrieren und wiederholtes Waschen mit heissem Wasser werden 25 g eines unreinen Produktes erhalten, was 90% der theoretischen
Ausbeute entspricht. Dieses Rohprodukt wird dann gereinigt , und zwar entweder durch Lösen in 60-grädigem Alkohol und Ausfällung
mit Wasser oder durch Lösen in Aethylacetat und Ausfällung durch Zusatz von Petrolaether.
Das erhaltene 5,7,4' -Tri-hydroxy-flavanon hat die Summenformel
C1CH O und ein Molekulargewicht von 272 und stellt ein orangerotes
15 12 5
Pulver dar, welches löslich in Alkohol, Aceton, Dioxan, unlöslich in
Wasser, Chloroform und Cyclohexan ist.
Der Schmelzpunkt beträgt 247-248°C.
2) 5,7 - Dimethoxy - 4' - hydroxy-flavanon.
19,6 g (=0,1 Mol) des vorstehend beschriebenen Ketons (B) werden kondensiert mit p'- Hydroxy -benzaldehyd in der vorstehend unter 1) beschriebenen
Weise.
Man erhalt 27 g 5,7 Dimethoxy-4'-hydroxy-flavanon der Summenformel
C H O und einem Molekulargewicht von 300, welches die gleichen
17 16 5
Eigenschaften besitzt, wie sie vorstehend erwähnt sind.
209809/1696
3) 5,7 - Diaethoxy - 4'-hydroxy-flavanon. 21 g (= 0,1 MoI) des Ketons (C) werden kondensiert mit p-Hydroxybenzaldehyd
unter den gleichen Bedingungen wie sie vorstehend unter 1) beschrieben wurden.
Man erhalt in diesem Fall 28,5 g 5 ,7-Diaethoxy-4'-hydroxy-flavanon
mit der Summenformel CHO und einem Molekulargewicht von
314.
4) Substituierte 5,7 - Di-hydroxy-flavanone. 16,8 g des Ketons (A) wird umgesetzt unter den unter 1) beschriebenen
Bedingungen in Gegenwart eines Benzaldehyd-Derivates der folgenden Formel:
#~V R4
wobei: R, = H, -OH, -OCH , -OC H -Cl
4 3 d. b
R5 = H, -OH, -OCH3, -OC2H5
Hierbei wird ein 5,7 - Dihydroxy-flavanon erhalten mit der allgemeinen
Formel: Ho o
HO
Für R = OCH und R = -H durch Umsetzung mit 13,6 g p-Methoxy-4 3 5
benzaldehyd werden erhalten 25 g 5,7 Dihydroxy-4' -methoxy-flavanon
209809/ 1696
mit einem Molekulargewicht von 286 und den gleichen Eigenschaften
wie sie unter 1) beschrieben sind.
Für R4 = OC2H5 und R5 = H durch Umsetzung mit 15 g p-Aethoxybenzaldehyd
werden erhalten 25 g 5,7 Dihydroxy-4'-aethoxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 300 und ebenfalls den gleichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R5 = OH durch Umsetzung mit 12,2 g m-Hydroxybenzaldehyd
erhalt man 25 g 5,7 , 5'-Trihydroxy-flavanon mit einem
Molekulargewicht von 272 und ebenfalls gleichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R5 = OCH 3 durch Umsetzung mit 13,6 g m-Methoxybenzaldehyd
erhalt man 25 g 5,7 - Dihydroxy-51 -methoxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 286 und ebenfalls ähnlichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R5 = OC2H5 durch Umsetzung mit 15 g m-Aethoxybenzaldehyd
erhält man 25 g 5,7 -Dihydroxy-51-Aethoxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 300 und wiederum gleichen Eigenschaften
wie die Verbindung 1).
Für R4 = Cl und R5 = H durch Umsetzung mit p-Chloro-benzaldehyd
erhält man 26 g 5,7 -Dihydroxy-4' -chlor -flavanon mit einem MoIe-
209809/ 1 696
BAD ORIQJNÄJ^K ^
kulargewicht von 290,5 und ebenfalls gleichen Eigenschaften.
Für R4 = OCH3 und Rj- = OH durch Umsetzung mit 15 g m-Hydroxyp-methoxy-benzaldehyd
erhalt man 27 g 5,7,5' - Trihydroxy-4'-methoxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 302, welches ebenfalls die gleichen Eigenschaften aufweist.
5) Substituierte 5,7 - Di-methoxy-flavanone. 19 ,6 g (=0,1 Mol) des Ketons (B) werden kondensiert unter den gleichen
Bedingungen wie sie unter Ziffer 1) beschrieben sind, und zwar mit
den gleichen Benzaldehyden, wie sie unter Ziffer 4 genannt sind.
Hierbei ergeben sich 5,7 Dimethoxy-flavanone der allgemeinen
Formel: H3CO O
H3CO
Für R4 = OCH3 und R^. = H bei Umsetzung mit 13,6 g p-Methoxybenzaldehyd
erhält man 28,5 g 5 ,7 ,4f-Trimethoxy-flavanon mit
einem Molekulargewicht von 314 und im wesentlichen den gleichen Kigeiisc haften wie sin unter Ziffer 1) erwähnt sind.
K(Xr R4 - OC2H5 und Rt, = H durch Umsetzung mit 15 g p-Aethoxybenzaldehyd
erhalt rn;in 29,5 g 5,7 Dimethoxy-4'-aethoxy-flavanon
mit einem Molekula rgewidt von 328 und ebenfalls gleichen Eigenschaf-
tl.„. 209809/1696
BAD ORIGINAL
Mit R4 = H und R5 = OH durch Umsetzung mit 12,2 g m-Hydroxybenzaldehyd
erhält man 27 g 5,7 -Dimethoxy-S'-hydroxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 300 und ebenfalls wieder gleichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R5 = OCH3 durch Umsetzung mit 13,6 g m-Methoxybenzaldehyd
werden erhalten 28,5 g 5,7,5' - Trimethoxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 314 und gleichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R5 = OC2H5 durch Umsetzung mit 15 g m-Aethoxybenzaldehyd
werden erhalten 29,5 g 5,7 - Dimethoxy-5'-aethoxyflavanon mit einem Molekulargewicht von 328 und gleichen Eigenschaften
wie nach Ziffer 1).
Für R4 = Cl und R5 = H durch Umsetzung mit 14 g p-Chlor-benzaldehyd
erhält man 28,5 g 5,7-Dimethoxy^'-chlor-flavanon mit dem
Molekulargewicht von 318,5 und den Eigenschaften der Verbindung nach 1).
Für R4 = OCH3 und R5 = OH durch Umsetzung mit 15 g m-Hydroxy-pmethoxy-benzaldehyd
erhalt man 29,5 g 5,7,4'- Trimethoxy-5'-hydroxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 330 und ebenfalls wieder dun gleichen Eigenschaften wie nach Ziffer l).
209809/ 1696
BAD
BAD
6) Substituierte 5,7-Diaethoxy-flavanone.
Zl g (=0,1 Mol) des Ketons (C) werden unter den unter Ziffer 1 erwähnten
Bedingungen kondensiert mit den gleichen Benzaldehyden, wie sie unter den Ziffern 4 und 5 erwähnt sind.
Man erhellt hierbei 5,7 -Diaethoxy-flavanone der allgemeinen Formel:
H5C2O O
H5C2O
Für R4 = OCH3 und R5 = H durch Umsetzung mit 13,6g p-Methoxybenzaldehyd
erhält man 29,5 g 5,7 -Diaethoxy—i'-methoxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 328 und den unter Ziffer 1 erwähnten
Eigenschaften.
Für R4 = OC9H1- und R1- = H durch Umsetzung mit 15 g p-Aethoxybenzaldehyd
erhält man 31 g 5,7 ,4'-Triaethoxy-f]avanon mit einem
Molekulargewicht von 342 und ebenfalls den gleichen Eigenschaften.
Für R4 = H und R,- = OH durch Umsetzung mit 12,2 g m-Hydroxybenzaldehyd
erhält man 28,5 g 5,7 -Diaethoxy-51-hydroxy-flavanon
mit einem Molekulargewicht von 314 und den gleichen Eigenschaften.
2098Ü9/1696
BAD ORIGINAL
Für R4 = H und R5 = OCH3 durch Umsetzung mit 13,6 g m-Methoxybenzaldehyd
erhalt man 5,7 -Diaethoxy-5'-methoxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 328 und ebenfalls gleichen Eigenschaften .
Für R4 = H und'R5 = OC2H5 durch Umsetzung mit m-Aethoxy-benzaldehyd
werden erhalten 31 g 5,7,5' -Triaethoxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 342 und wiederum gleichen Eigenschaften .
Für R4 = Cl und R5 = H durch Umsetzung mit p-Chlor-benzaldehyd
werden erhalten 30 g 5 , 7-Diaethoxy-4'-chlor-flavanon mit einem
Molekulargewicht von 332,5 und ebenfalls gleichen Eigenschaften.
Für R4 = OCH3 und R5 = OH durch Umsetzung mit 15 g m-Hydroxyp-methoxy-benzaldehyd
erhält man 30 g 5 , 7 -Diaethoxy-4'-methoxy-5'-hydroxy-flavanon mit einem Molekulargewicht von 334 und ebenfalls
wieder gleichen Eigenschaften.
III - Herstellung von 5,7,4' - Trihydroxy-3-acetoxy-flavanon und
dessen Derivate
1) 5,7,4' - Trihydroxy-3-acetoxy-flavanon.
10 g 5,7,4'- Trihydroxy-flavanon, hergestellt nach Abschnitt II, Ziffer
1, werden gemischt mit 13,5 g Silberacetat und 250 ml Aethylalkohol
und zum Sieden erhitzt.
209809/1696
Hierauf werden 9,7 g Jod in 200 ml Aethylalkohol zu dieser Mischung
zugesetzt und das Ganze wird 4 Stunden Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung färbt sich allmählich braun und es scheidet sich
bei Abkühlung ein feiner, grauer Niederschlag ab, welcher aus Silberjodid besteht.
Bei Konzentration durch Destillation unter Vakuum kristalisiert allmählich ein braunes Harz aus, welches aus 7 g des Rohproduktes
besteht, was einer theoretischen Ausbeute von 57% entspricht.
Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch Lösen in Alkohol bei 95°. Diese Lösung wird dann in Wasser gegossen, welches mit Salzsäure
angesäuert ist. Man erhält ein Produkt mit der Summenformel CJ7HJ4O7 und der Strukturformel:
HO O
OCOCH3
OH
HO
HO
Diese Verbindung hat ein Molekulargewicht von 331. Das Infrarot-Spektrum
zeigt Absorptionsmaxima bei 3000, 2400, 1500, 1420,1320, 1200 und 1925 rryii. Das Ultraviolett-Spektrum in wässriger Lösung
hat zwei Maxima bei 230 und 290 rruu.
Diese Eigenschaften bleiben unverändert bei den) entsprechenden
Natrium-Derivat, welches erhalten werden kann durch Hinbringen
209809/ 1696
BAD ORfGlNAL
dieser Verbindung in eine leicht natronalkalische Lösung. Das Natrium-Derivat
ist wasserlöslich.
Die vorstehend beschriebene Acetoxylgruppe kann auch eingeführt werden durch Umsetzung von 5 g (=o,0183 Mol) 5 ,7 ,4'-Trihydroxyflavanon
und 3,2 g (=0,039 Mol) Natriumacetat sowie 95 ml Aethyl Alkohol, wobei die Mischung in einem geeigneten Gefäss zum Sieden
erhitzt wird. Hierauf werden 4,6 g (=0,036 Mol) Jod, gelöst in 90 ml Aethyl-Alkohol, hinzugesetzt, worauf die Mischung 4 Stunden am
Rückfluss gekocht wird.
Die Reaktionslösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand
in Wasser aufgenommen, um das gebildete Natriumjodid zu entfernen.
Man erhält ein Rohprodukt, welches gereinigt werden kann durch Lösen in 90-grädigem Aethyl-Alkohol und Ausfällen mit Wasser,
welches mittels Salzsäure angesäuert ist.
Statt der Verwendung von Natrium-acetat kann hierbei auch Blei- oder
Zinkacetat mit der selben Wirkung verwendet werden.
2) Substituierte 5 , 7 -Dihydroxy-3-acetoxy-flavanone.
5,7 -Dihydroxy-flavanone durch Behandlung von 5,7 Dihydroxy-f la vanonen
mit Jod und Silberacetat, wie es vorstehend beschrieben ist,
209809/1696
BADORfGINAL.
erhalt man die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel:
HO O
OCOCH3
HO
Diese Verbindungen zeigen etwa die selben Eigenschaften wie die vorstehend
unter Abschnitt III Ziffer 1 beschriebene Verbindung.
3) 5 , 7 -Dimethoxy-3-acetoxy-4 ' -hydroxy-flavanon.
Unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend unter Ziffer 1 beschrieben, ergeben 11 g S, 7 -Dimethoxy-4' -hydroxy-fla vanon 7,5 g 5,7
Dimethoxy-3-acetoxy-4I-hydroxy-flnvanon , welches ein Molekular ge wicht
von 358 aufweist und die gleichen Eigenschaften wie die unter Abschnitt III Ziffer 1 beschriebene Verbindung.
4) Substituierte 5 ,7-Dimethoxy-3-acetoxy-flavanone.
Wie vorstehend unter Ziffer 1 beschrieben, können 5,7 -Dimethoxyflavanone in gleicher Weise umgesetzt werden und ergeben die entsprechenden
Derivate der allgemeinen Formel: H3CO ο
Diese Derivate haben dieselben Eigenschaften wie die Verbindung nach
Abschnitt III Ziffer 1. 209809/1696
BAD ORIQiNAU
5) 5,7 -Diaethoxy-3-acetoxy-4-'-hydroxy-flavenon.
Ebenfalls wieder unter den gleichen Bedingungen, wie sie unter
Ziffer 1 beschrieben sind, ergeben 11,5 g 5 , 7-Diaethoxy-4'-hydroxy flavanon etwa 8 g 5,7-Diaethoxy-3-acetoxy-4'-hydroxy-flavanon mit
Ebenfalls wieder unter den gleichen Bedingungen, wie sie unter
Ziffer 1 beschrieben sind, ergeben 11,5 g 5 , 7-Diaethoxy-4'-hydroxy flavanon etwa 8 g 5,7-Diaethoxy-3-acetoxy-4'-hydroxy-flavanon mit
der Summenformel Cz]H22C^ und der Strukturformel:
H5C2O O
H5C2O O
H5C2O
Das Molekulargewicht dieser Verbindung beträgt 372 und die Eigenschaften
sind etwa die gleichen wie bei der Verbindung gemäss Abschnitt III, und Ziffer 1.
6) Substituierte 5,7 Diaethoxy-3-acetoxy-flavanone.
Die 5,7 - Diaethoxy-flavanone führen durch die beschriebene Umsetzung
mit Jod und Silberacetat zu den entsprechenden R4 - und R5-Derivaten,
welche etwa die gleichen Eigenschaften wie die unter Abschnitt III Ziffer 1 beschriebene Verbindung aufweiten. :
IV - Herstellung von 3, 5,7,4'-Tetrahydroxy-flavanon und dessen
Derivate. . ^ ·:
Derivate. . ^ ·:
1) 3,5,7,4' -Tetrahydr oxy-flavanon. " ! nUi "'■'
10 g der unter Abschnitt III Ziffer 1 beschriebenen Verbindung werden
verseift mit 200 ml Natronlauge durch Eintauchen in ein Dampfbad
209809/1696
BAD ORIGINAL
während 10 Minuten. Man erhält hierbei eine dunkelbraune Lösung. Nach Abkühlung und Zusatz von 10%iger Salzsäure wird ein Niederschlag
erhalten, welcher abgetrennt, gewaschen, getrocknet und durch Umkristalisation in Wasser und Alkohol gereinigt wird. Man
erhalt 9 g 3,5,7,4'- Tetrahydroxy-flavanon, was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Die Summenformel dieser Verbindung ist Cj5Hi2O^ und das Molekulargewicht
289. Der Schmelzpunkt ist 238-2400C. unter Zersetzung. Die
Löslichkeit ist die gleiche wie diejenige des entsprechenden Acetoxy-Derivates.
2) Derivate des 3,5,7 -Trihydroxy-flavanons.
Durch Verseifung der Derivate unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend unter 1) beschrieben sind, erhält man Verbindungen
der allgemeinen Formel ;
HO O
HO O
5
wobei R4 = -H, -OH, -OCH3, -QC2H5, -Cl,
wobei R4 = -H, -OH, -OCH3, -QC2H5, -Cl,
R5 = H, -OH, -OCH3, -OC2H5.
Diese Verbindungen haben im wesentlichen die gleichen Eigenschaften
wie die unter Abschnitt IV Ziffer 1 beschriebene Verbindung.
209809/1696
3) 5,7 -Dimethoxy~3,4'-dihydroxy-flavanon.
10 g 5, 7-Dimethoxy-3-acetoxy-4f-hydroxy-flavanon werden verseift,
wie es vorstehend unter Ziffer 1 beschrieben ist. Man erhält 9 g 5 ,7-Dimethoxy-3,4'-dihydroxy-flavanon mit der Summenformel
C17H14O6 und einem Molekulargewicht von 316. Die Eigenschaften
sind die gleichen wie diejenigen der unter. Abschnitt IV Ziffer 1 beschriebenen Verbindung.
4) Derivate des 5,7 -Dimethoxy-3-hydroxy-flavanons.
Durch Verseifung von 5 ,7-Dimethoxy-3-acetoxy-flavanon in der beschriebenen
Weise erhält man die entsprechende 3-Hydroxy-Verbindung,
wobei R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen haben ebenfalls im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie die Verbindung nach Abschnitt IV Ziffer 1.
5) 5 ,7~Diaethoxy-3,4'-dihydroxy-flavanon.
Durch Verseifung unter den angegebenen Bedingungen ergeben 10 g 5,7-Diaethoxy-3-acetoxy-4'-hydroxy-flavanon etwa 9 g 5,7 -Diaethoxy-3,4'-dihydroxy-flavanon
mit der Summenformel CigHigOg, und
einem Molekulargewicht von 330 und den gleichen Eigenschaften, wie sie unter Abschnitt IV Ziffer 1 beschrieben sind.
209809/1696
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
6) Derivate des 5,7-Diaethoxy-3-hydroxy-flavanons.
Durch Verseifung von 5,7 -Diaethoxy-B-acetoxy-flavanonen unter den
vorstehend unter Ziffer 1 beschriebenen Bedingungen erhält man ebenfalls wieder die entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen, wobei
R4 und R5 jeweils wieder die angegebene Bedeutung haben.
Die Toxizität (LD50) der erfindungsgemassen Verbindungen wurde
an der Maus ermittelt. Hier-bei wurde in den meisten Fallen nur die Toxizität durch intra-peritoneale Anwendung bestimmt. Die
orale Toxizität war sehr gering (LD50 etwa 10 g/kg) .
Es wurde ferner geprüft die hypotensive Wirkung bei der Ratte und die Schutzwirkung auf die Niere bei einer hyperuraemischen Ratte,
bei welcher eine Nephritis durch vorübergehende Behandlung mit Puromycin erzeugt wurde.
Es wurde ferner geprüft die Schutzwirkung auf die Niere beim Kaninchen, wobei mittels Rindereiweiss ein nephropathischer Zustand
herbeigeführt wurde.
Eine intra-peritoneale Anwendung zeigt eine LD^q in der Grössenordnung
von 650 mg/kg für 5,7 ,^-Tri-hydroxy-S-acetoxy-flavanon
und für 3,5,7,4'-Tetra-hydroxy-flavanon. Dieser Wert steigt all-
209809/1696
mählich für die Derivate mit einem Alkoxysubstituent. Hierbei konnten
folgende Werte ermittelt werden:
5,7 -Dimethoxy-S-hydroxy-'i'-chlor-flavanon = 580 mg/kg
5,7,4'- Trimethoxy-3-acetoxy-flavanon = 550 mg/kg
Untersuchungen der Tätigkeiten der Herzgefässe zeigten eine hypotensische
Wirkung mit Dosierungen von 25 bis 50 mg/kg.
Zur Bestimmung der Schutzwirkung gegenüber der Niere erhielten Gruppen
von je 10 Ratten 7 Tage lang Puromycin allein, und zwar 750/ig täglich
subkutan, und zusammen mit einem der erfindungsgemässen Flavanon-Derivate.
Bekanntlich erhöht Puromycin den Blutharnstoff als Folge einer Nierenschädigung, deren histologische Erscheinung als Nephritis
bezeichnet wird. Durch die Anwendung der erwähnten Dosen an Puromycin erhöhte sich die Hyperazotemia zwischen 50 und 80% , je nach der jeweiligen
Gruppe.
Die 3-Acetoxy- und 3-Hydroxyverbindungen verhinderten bei einer Anwendung
von 50 bis 200 mg/kg zwischen 30 und 100% das Ansteigen des Blutharnstoffes, wobei makroskopische und mikroskopische Untersuchungen
der Nieren von den behandelten Tieren eine Abnahme der histologischen Befunde unter den gleichen Bedingungen ergaben,
209809/1696
BAD
BAD
So wurden beispielsweise an einem Durchschnitt von 10 Ratten folgende
Ergebnisse nach wiederholten Versuchen erhalten:
Kontrollgruppe: Ausgangsharnstoff 0,34 g/l
nach 7 Tagen einer Puromycin -Behandlung von
750/ug/pro Tag 0,52 g/l
Bei Behandlung mit 5 , 7 ,^r'-Trihydroxy-S-acetoxy-flavanon (200 mg/kg)
und Puromycin : Ausgangsharnstoff 0,4 g/l
nach 7 Tagen Behandlung 0,38 g/l
= 100%iger Schutz
Kontrollgruppe: Ausgangsharnstoff 0,27 g/l
nach 7 Tagen Puromycin-Behandlung
(750/Ug pro Tag) 0,48 g/l
mit 100 mg pro kg 5 ,7-Diaethoxy-3-acetoxy-4' -
hydroxy-flavanon und Puromycin behandelte
Gruppe:
Ausgangsharnstoff 0,30 g/l
nach 7 Tagen Behandlung 0,38 g/l
= 61% Schutz
Kontrollgruppe: Ausgangsharnstoff 0 ,25 g/l
nach 7 Tagen Puromycin - Behandlung
(750/Ug /Tag) 0,42 g/l
mit 200 mg pro kg 5 ,7 , 5'-Trihydroxy-3-acetoxy-
flavanon und Puromycin behandelte Gruppe:
209809/1696 BAD ORfQlNAI.'
Ausgangsharnstoff 0,28 g/l nach 7 Tagen Behandlung 0,28 g/l
= 100% Schutz
Alle diese Ergebnisse der verschiedenen Versuchsreihen wurden bestätigt
durch entsprechende histologische Prüfungen.
Die Nieren von erkrankten Ratten (Kontrollgruppe) zeigten einen glomerularen Zustand, welcher sich in einer Schwellung der Epithelzellen
äusserte und welcher eine Schrumpfung des äusseren Gefässraumes
der Bowman'schen Kapseln verursachte» Eine beginnende
Hyalus-Degeneration zeigte sich durch die Anwesenheit zahlreicher PAS und Ablagerungen, während die Nieren von Ratten,
welche mit einem erfindungsgemässen Flavanonderivat behandelt waren, keine derartigen Veränderungen zeigten, sondern nur gelegentlich ein
Anzeichen eines glomerularen Zustandes.
Eine gleiche Untersuchung wurde mit Kaninchen durchgeführt. Diese Tiere waren männliche Albino-Ratten mit einem Gewicht zwischen
1,5 und 2 kg, die in Gruppen von je 15 Tiere eingeteilt wurden. Der Krankheitszustand wurde erzeugt durch Rindereiweiss , -welches in
Mengen von 500 mg intravenös angewendet wurde.
209809/1696
Nach 12 bis 15 Tagen auf die Injektion zeigten sich die ersten Zeichen
eines glomerularen Zustandes , welcher sich in einem erhöhten Wert an Albuminuria äusserte. Der histologische Befund ergab eine Schwellung
der Epithelzellen und eine beginnende Hyalus-Degeneration, begleitet
durch eine Infiltration von Lymphocyten in die äusseren Gefässe.
3-Acetoxy- und 3-Hydroxy-flavanon-Derivate in täglichen Dosen von
50 bis 200 mg pro kg vom Beginn der Eiweiss-Injektion verhinderten
das Auftreten und die Entwicklung der vorstehend beschriebenen Zustände in einem Ausmass von 60 - 100% bei Kaninchen, und zwar sowohl in
ii
biologischer als auch histologischer Hinsicht.
biologischer als auch histologischer Hinsicht.
Bei diesen Untersuchungen wurden beispielsweise folgende Ergebnisse
15 Tage nach Injektion von Rindereiweiss erhalten;
Kontrollgruppe: Albuminuria von 0,8 bis 4,5 g/l bei 12 von 15 Tieren.
Hierbei Feststellung von verschiedenen Leukozyten-Infiltrationen, insbesondere in Höhe der Cortico-medullar-Schicht mit Scnwellung des
Kaps el -Epithels.
Bei der Versuchsgruppe, welche 10 Tage lang mit 150 mg/kg pro Tag 3, 5,7-Trihydroxy-4-chlor-flavanon behandelt wurden, zeigten nur 3
Tiere von 15 eine Albuminuria von 0,5 - 0,8 g/l. Die histologische Untersuchung ergab die Anwesenheit einiger Anzeichen von Epithel-Schwellung
209809/1696
in Höhe der Bowman-Kap se In bei 7 Tieren und den Beginn einer
Hyalus-Degeneration in einem Tier, dessen Albuminuria 1 g pro 1 war.
Kontrollgruppe: Albuminum von 0,7 - 12 g/l bei 11 von 15 Tieren.
Bei diesen Tieren gleichzeitig eine Leukozyten-Infiltration, Beginn einer Sklerose mit Verdickung der Bowman-Kapsel und Zusammenpressung
der Kapillaren bei 4 Tieren, deren Albuminuria gröser als 7 g/l war.
Bei der Versuchsgruppe, welche während 15 Tagen mit 100 mg pro kg pro Tag 5,7,4'-Trihydroxy-4-acetoxy-flavanon behandelt wurde, zeigten
nur 3 Tiere von 15 eine Albuminuria von 0,35, 0,7 und 1,2 g/l. Diese
Tiere und 2 andere zeigten Anzeichen einer Hypertrophie der Epithel Zellen in Richtung auf den Inter-capsularraum mit einer Herabsetzung
der Kapillar-Struktur und stellenweise Leukozyten-Infiltrationen.
Kontrollgruppe: Albuminuria von 0,45 bis 12 g/l bei 12 von 15 Tieren.
Die histologische Untersuchung zeigte die üblichen Anzeichen einer Epithel-Schwellung im Inter-capsularraum mit Kapillar-Zusammenpressung
und Infiltration der Aussengefässe.
Behandelte Gruppe wahrend 10 Tagen mit 150 mg pro kg pro Tag 5,7-Diaethoxy-3-acetoxy-5·-hydroxy-flavanonj
Kein Tier zeigte Albuminuria. Die histologische Untersuchung bestätigte die Abwesenheit eines glo-
209809/1696
merularen Zustandes mit Ausnahme von 2 Tieren, welche eine leichte
Epithel-Schwellung hatten.
Gleich günstige Ergebnisse wurden auch in der klinischen Erprobung
bei mehreren Fällen von Nierenerkrankungen verschiedener Genese erzielt.
Die Anwendung der erfindungsgemässen Flavanonderivate kann erfolgen
in Form von Tabletten, Dragees, als Gel, in Kapseln und Suspensionen in Trinkampullen sowie in kleineren Einheiten mit 50, 100 oder 200 mg
beispielsweise. Sie sind ferner anwendbar in Form von Suppositorien mit beispielsweise 100, 200 oder 250 mg, ferner in Ampullen in einer
injizierbaren Suspension von 250 oder 500 mg. Ausserdem können diese Verbindungen in Form ihres Natriumsalzes angewendet werden, beispielsweise
in einer Lösung von 1,5% in Natriumbikarbonat.
Jede dieser Anwendungsformen kann sowohl das gleiche Derivat als auch
verschiedene Derivate enthalten. Ausserdem können hierbei noch andere Arzneimittel zugesetzt werden, welche zur Behandlung nephritischer
Zustände geeignet sind.
209&09/1696
Claims (8)
1. Flavanonderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel: R1O ο
wobei: R1 = R2 = _H, -CH3, -C2H5,
R3 = OCOCH3, -OH, R4 = -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -Cl,
R5 = -H, -OH, -OCH3, -OC2H5,
oder Alkalimetallsalze hiervon bedeuten.
2. Flavanonderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als 5,7-Dimethoxy-3
-acetoxy-4' -f lavanon.
3. Flavanonderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als 5,7,4'-Trihydroxy-3-acetoxy-flavanon.
4. Flavanonderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als5,7-Diaethoxy-3-acetoxy-4'-hydroxy-f
lavanon.
5. Flavanonderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als 3,5,7,4'-Tetra-hydroxy-flavanon.
209809/1696
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch ein Flavanonderivat nach
Anspruch 1 und ein pharmakologisch geeignetes, inertes Trägermittel.
7. Verfahren zur Herstellung eines Flavanonderivates nach Anspruch
1 ,dadurch gekennzeichnet, dass Acetonitril und Phloroglucin oder ein
Alkoxy-derivat hiervon zu Trihydroxy-acetophenon bzw. demjentsprechenden Alkoxy-derivat kondensiert werden, dieses mit Benzaldehyd oder
dessen m- oder p-Hydroxy- oder Alkoxy-derivat zu 5,7,4,'- bzw.
5,7, 5'-Trihydroxy-flavanon bzw. den entsprechenden Alkoxy-Derivaten
umgesetzt und hierauf durch Erhitzen dieser Verbindungen in Alkohol in Gegenwart von Jod und Silber-, Blei-, Natrium- oder Zinkacetat
eine A cetoxy-Gruppe in 3-Stellung eingeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass durch Verseifung 3, 5,7,4'-Tetra-hydroxy-flavanon gebildet wird.
209809/1696
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR21000862A FR1578715A (de) | 1967-07-26 | 1967-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1793025A1 true DE1793025A1 (de) | 1972-02-24 |
Family
ID=9683731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681793025 Pending DE1793025A1 (de) | 1967-07-26 | 1968-07-25 | Flavanonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1793025A1 (de) |
FR (1) | FR1578715A (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0019081A1 (de) * | 1979-04-10 | 1980-11-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Neue Flavonderivate, deren Herstellung, diese neuen und bekannte Flavone als antivirale Wirkstoffe und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
EP0499015A1 (de) * | 1991-02-15 | 1992-08-19 | Fockerman, Jasmine | Benzopyranphenolderivate zur Anwendung als bakterienhemmende, antivirale und immunoanregende Mittel |
WO2000026207A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Euro - Pharma S.R.L. | Products for body hygiene based on lapacho extracts containing quercitine, their preparation and use |
WO2003031430A2 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Brane Tech S.R.L. | Flavonoid compounds and their pharmaceutical uses |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1708388A (en) * | 1987-04-28 | 1988-12-02 | University Patents Inc. | Dihydroflavonol derivatives useful as sweeteners |
CN115160280B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-08-04 | 贵州农业职业学院 | 一种黄烷酮类化合物的合成方法 |
-
1967
- 1967-07-26 FR FR21000862A patent/FR1578715A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-07-25 DE DE19681793025 patent/DE1793025A1/de active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0019081A1 (de) * | 1979-04-10 | 1980-11-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Neue Flavonderivate, deren Herstellung, diese neuen und bekannte Flavone als antivirale Wirkstoffe und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US4352792A (en) * | 1979-04-10 | 1982-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3-Alkoxyflavone antiviral agents |
EP0499015A1 (de) * | 1991-02-15 | 1992-08-19 | Fockerman, Jasmine | Benzopyranphenolderivate zur Anwendung als bakterienhemmende, antivirale und immunoanregende Mittel |
WO2000026207A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Euro - Pharma S.R.L. | Products for body hygiene based on lapacho extracts containing quercitine, their preparation and use |
US6656485B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-12-02 | Euro-Pharma S.R.L. | Products for body hygiene based on lapacho extracts containing quercitine, their preparation and use |
WO2003031430A2 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Brane Tech S.R.L. | Flavonoid compounds and their pharmaceutical uses |
WO2003031430A3 (en) * | 2001-10-04 | 2004-04-08 | Brane Tech S R L | Flavonoid compounds and their pharmaceutical uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1578715A (de) | 1969-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2351412C2 (de) | 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2451934A1 (de) | 1,9-dihydroxy- oder dialkanoyloxy-3alkyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyrane und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2640275A1 (de) | Pharmakologisch wirksame substanz aus labiaten | |
DE1443591A1 (de) | Glucofuranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2801186A1 (de) | Pflanzlicher extrakt aus chrysantellum-arten, verfahren zu seiner herstellung sowie den extrakt enthaltende arzneimittel | |
DE3128173A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mangiferin | |
DE1793025A1 (de) | Flavanonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2128607B2 (de) | Neues D-Morphinanderivat | |
DE2245518A1 (de) | Arylidencyclanone und ihre herstellung und verwendung zur inhibierung der wirkung von androgenen | |
DE1668935A1 (de) | Hydroxylderivate des Cumarins und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1518015C3 (de) | Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3031788A1 (de) | Verwendung von sesquiterverbindungen zur herstellung von arzneimitteln zur prophylaxe und therapie von haepatitis | |
DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2513803A1 (de) | Bicyclische kohlenwasserstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2122514A1 (de) | Neue Quercetindenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Anwendung | |
DE2244471A1 (de) | Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellung | |
AT63419B (de) | Verfahren zur Darstellung des wirksamen Prinzips der Apozyneen. | |
DE1793686C3 (de) | Helveticosidderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE663543C (de) | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen der Pyrazinmonocarbonsaeure | |
DE950027C (de) | Verfahren zur Herstellung injizierbarer Extrakte der Rosskastanie | |
DE207550C (de) | ||
DE1793685C3 (de) | Helveticosidderivate | |
AT218017B (de) | Verfahren zur Herstellung von Ketonen des 4-Hydroxy-cumarins | |
DE1468517C (de) | Steroide der Ostranreihe und Ver fahren zu deren Herstellung | |
DE1138064B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-aethylmorphin |