DE1668935A1

DE1668935A1 - Hydroxylderivate des Cumarins und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1668935A1
Application number: DE19681668935
Authority: DE
Inventors: Eugene Boschett; Darius Molho; Louis Pontaine
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1967-03-20
Filing date: 1968-03-16
Publication date: 1971-09-02
Also published as: CH498826A; NL6803951A; SE369303B; NO120796B; US3585214A; AT278772B; SE327415B; FR1523317A; IL29522A; ES351584A1; DK123868B; FI49418B; BE712268A; FI49418C; CS155175B2; GB1201127A; AT276376B

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath «2 Wiesbaden

PATENTANWÄLTE . . ;■ Telefon (06121) 37 27 Telegrammadresse! WILLPATENT ' τ/τ-·- JUr'h A PostsdieAi Frankfurt/Main 6763 X/ICU AT J · Bankf Dresdner Banfc AG. Wiesbaden Serie '

Konto Nr. R76 8O^ " .

LIPHA LXOMAISE ' IiTDtISTRIELLE, PHARMAÖEÜIIQUE, 115, Avenue Laoassagne, L y ο η/ Frankreich

Hydroxylderivate des Cumarins und Verfahren zu deren Herstellung

Prioritätr 20. März 1967 gemäß. Patentanmeldung in !Frankreich P.V. 99 483

Es'sind bereits Oumarinverbindungen mit einer Hydroxylgruppe in verschiedenen Positionen am Cumarinring bekannt, wie 4-Hydroxycumarin und 7-Hydroxycumarin, die gegebenenfalls substituiert sein können und deren choleretische Aktivität in dem französischen Arzneimittelspezialpatentschriften Fr. 1 430 M vom 13. Juli 1961 und 2 321 M vom 16. Januar 1962 der Anmelderin beschrieben sind, ffwisse 4-Hydroxycumarine mit Substituenten In 3-Position besitzen starke antikoagulierende Aktivität, Die Herstellungsverfahren für einige Derivate dieser Reihe sind besonders in der französischen Patentschrift 1 206 393 eines der Erfinder vom 18. August 1958 beschriebene Bekannt sind auch Dihydroxycumarinverbindungen, wie 4,7-Dihydroxy- und 6,7-Dihydroxycumarin, die gegenenfallssubstituiert sind und deren besondere

109336/1617

choleretische -Eigenschaften in dem französischen Arzneimittelspezialpatent 2321 M vom 16. Januar 1962 der Anmeldörin beschrieben sind.

Gemäß der Erfindung wurde eine neue Reihe von Gumarinderivaten gefunden, die sehr starke hypotensive,choleretische und spasmolytische Aktivität gegenüber dem Oddi-Sehließmuskel-besitzen; diese Verbindungen, die mehrfach mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein können, bilden eine Gruppe, bestehend aus e-Hydroxy-3-Amhocumarin, 3,7-Dihydroxycumarin, 3,8-Dihydroxycumarin, 6,7-Dihydroxy - 3-Aminocumarin, 3,7,8-2rihydroxycumarin, 3,5,7-Trihydroxycumarin, 3,6,7-Trihydroxycumarin, 3-Äthyl-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-Propyl-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-n~Propyl-4,7,S-trihydro.xycumarin, 3-n-Butyl-4, 5,7-trihydroxycumarin, 3-n-Butyl-4,7,8-trihydroxycumarin, 3-sec-Butyl-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-Ehenyl-4,7,8~trihydroxycuinarin, 3-(1 'Methyl-naphtyl)-4, 5,7-trihydroxycumarin, 3-(Methyl-naphtyl)-4,7,8-trihydroxyGumarin und 3_(2'-Ithyl-ß-pyridyl)-4,5,7-tr!hydroxycumarin.

Die neuen Verbindungen dieser Gruppe liegen im Rahmen der allgemeinen Formel:

OB.

3 -

109836/16 f 7

BAD ORiGiNAL

Hierin bedeutet je nach der Verbindung. R einen Hydroxyl-, Alkyl-, Alkylaryl-, Alkylpiridyl-, Aryl- oder Aminorest, R^, Rg, R,, R- und R^ sind Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe. !Diese Verbindungen lassen sich leicht nach verschiedenen Methoden herstellen, die je nach der Stellung der Substituenten zu bevorzugen sind.

Die Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in 3-Stellung lassen sich nach einem Verfahren erhalten, das in der Hydrolyse der entsprechenden Aminderivate besteht. Diese Hydrolyse erfolgt entweder in alkalischer oder in saurer Umgebung und kann bei normalem Druck oder im Autoklaven unter ,mehreren Atmosphären Druck erfolgen. Man kann ebenso gewisse Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe 'in 4-Stellung besitzen, durch thermische Kondensation eines Phenols und eines substituierten Malonsäureesters erhalten. 8-Hydroxy-3-Aminocumarin erhält man durch Säurehydrolyse von 8-Acetoxy-3-aeetamidocumarin. Dieses Derivat ist an sich neu und stellt einen Teil der Erfindung dar. '

Die hypotensiven und spasmolytischen und choleretischen Eigenschaften der neuen Hydroxylderivate des Cumarins befähigen sie zu therapeutischen Anwendungen im freien Zustande oder in Form ihrer Additionssalze mit organischen oder Mineralsäurenj und im Fall von Verbindungen mit einer primären Aminfunktion ist auch ihre Anwendung in Form ihrer Additionssalze mit organischen oder Ißrnec&lsäuren möglich. Die spasmolytische Aktivität auf den Oddi-Schließmuskel wurde am Meerschweinchen nach der von Boissier und Chivot (Journal de Physiologie 51» 408, 1959)beschriebenen Methode durch Verabreichung auf intravenös em Wege einer wässrigen Lösung des IJatriumsalzes ermittelt» Die gewählte Vergleichssubstanz

ist Hymecromon (7-Hydroxy-4-methylcumarin), dessen Koeffizient mit 100 angesetzt wurde.

Die Aktivitätskoeffizienten sind durch Planimetrie in der Weise festgestellt, daß die Intensität und Dauer des spasmolytischen Ansprechens berücksichtigt wird. Nach Möglichkeit wurden das zu prüfende Produkt und das Vergleichsmuster am selben Tier untersucht.

Die Terhinderungswirkung von 3,4-Dihydroxyphenylalanin-decarboxylase (DOPA) wurde nach der Methode von S₌ourkes unter Verwendung von Meerschweinchennierenrinde studiert. Die DOPA-Decarboxylase, die in dieser Rinde enthalten ist, erzeugt in Gegenwart eines

es, ■ -

Substrates, wie/das DOPA ist, Dopamin und CO₂; die manometrische Messung der 00₂-I¹reisetzung im Warburgapparat spiegelt die Aktivität der DOPA-Deearboxylase wieder. Wenn das Substrat zu-VJr mit einem Verhinderer der DOPA-Decarboxylase, wie Methyl-DOPA, welches die Vergleichssubstanz ist,vermischt worden ist, vermindert sich die Aktivität,und die COp-Freisetzungwird schwächer. Die Ergebnisse sind in Prozentsätzen der Aktivität des Methyl-DOPA ausgedrückt, dessen Koeffizient mit 100 angesetzt wurde.

In der nachstehenden Tabelle sind die Koeffizienten von Verbindungen, welche gleichzeitig, eine Verhinderungswirkung für DOPA-Decarboxylase (IDEC) und eine spasmolytisehe Aktivität (Tabelle I) besitzen, dann die Koeffizienten von Verbindungen, weiche? eine Verhinderungswirkung der DOPA-Decarboxylase (IDEC)

109HJB/ 1 6 1 7

allein besitzen (Tabelle II) und schließlich, diejenigen von Verbindungen angegeben, welche allein eine spasmolytische Oddi-Aktivität besitzen (Tabelle III).

TABELLEI

Rr

f I Produkte	j Verhinderungs- i aktivitats- I koeffizient der j DOPA-Decarboxylase I . __	j Spasmalyti- i scher Oddi- [ Aktivitäts- i koeffizient ι
{Methyldopa . I	J. . _ ____ _ I 100	r~ ~
I ___________ ___ _____ _______ — « I {Hymecroraon I —__ ___—_. —- -_ _.	____ . _ _ _ L _	. _ __ 100 -
13,7 r8-TrIhydroxycumarin !(R=R₄=R₅-OH ; R₁=R₂=R₅=H) J	^: . 112 I	■ 61
}3,5,7-Trihydroxycumarin j i (R=Rp=Ri=OH j Rj=R_:z=R[-=H) ι I j	.61 I	177
ι 3,6 f7-Trihydroxycumarin i } (R=R₅=R^=OH ,· R₁=R₂=R₅=H) j	58 j	101
3,7-Dihydroxycumarin \| (R=R^=OH ; R₁=Rg=R₅=R^=H) j	31 j	103

1 0 9 B 3 6/1617

T AB ELLE II

ι Produkte	Verhinderungsaktivi- tätskoeffizient' der DOPA-Decarboxylase
ι i Methyldopa	100
j 5,8-Dihydroxycumarin j (R = R₅ = OH ; R., = R₂ = R₃ = R₄ = H)	I Ul I O i

T ABELLE III

ProduKe

Spasmolytischer Oddi-Aktivitätskoeffizient

Hymecromon

100

3-Athyl-4,5,7-trihydroxycumarin (R = G₂H₅ ; R₁=R₂=I=OH ; R₃=R₅=H)

127

3-n-Propyl-4,5»7-trihydroxycumarin

(R=C₃H₇ (n) ; R₁ = R₂.= R₄.= OE 5.R₃=R₅=H)

246

3-n-Butyl-4.5»7-trihydroxycumarin -(R = C₄H₉Cn) ; R₁=R₂=R₄=OH ; R₃=R₅=H) 191

3-n-Propyl-4»7,8-trihydroxycümarin (R = O₃H₇Cn)-I R₁=R₄=R₅=OH ; R₂=R₃=H)

72

3-n-Bufcyl-4,7,8-trihydroxycumarin (R = G₄HqIi ; R₁=R₅=OH ; R₂=R₃=H)

72

3-Sec-butyl-4f5,7-trihydroxycumarin

(R = G₄H₉ (sec) ; R₁= R₂ = R₄=OH 5 R₃=R₅=H) 146

3-Phenyi-4,7,8-trihydroxycumarin

(R = G₆H₅ } R₁ = R₄ = R₅ = OH 5 R₂=R₃=H) 184

10 9 8 3 6/1617

TABELLE III

3- (1 ^r-Methylnapht-yl)-4,5,7-trihydroxycumarin 202

(H=Haphtyl-0H₂ ; R₁=R₂=R₄=OH ; R₅=R₅=H)

'5-( 1' -Methylnaphtyl) -4*7,8-trihydroxycumarin

(R = Naphtyl -GH₂ 5R₁=R₄=R₅=OH ; R₂=R₃=H) 112

Die folgenden klinischen Ergebnisse bezüglich hypotensiver Aktivität wurden mit der Verbindung erhalten, für welche in der allgemeinen Formel R = R₄ = R₅ = OH und R.. = R₂ = R, = H sind, d.h. 3,7,8-Trihydroxycumarin, das als-LM 481 bezeichnet wird. Die Tabletten wurden auf 100 mg LM 481 eingestellt.

1. Beobachtung '

Frau B. 54 Jahre. ' ·

Frühere Nierenanfälle; linke Ventrikelhypotrophie. Behandlung mit 2 Tabletten Methyl-DOPA täglich. DOPA: der Blutdruck liegt bei 21/12,

Man ersetzt durch LM 481 15 Tage Behandlung mit 2 Tabletten täglich; Der Blutdruck geht auf 16/8.

Eine vollständige Korrektur der elektrokardiographischen Störungen

ar
der Repol/lsation ist festzustellen.

2. Beobachtung

Frau D., 63 Jahre.

Bösartige Hypertension. Augengrund im Stadium 4, Blutdruck zu Beginn bei 25/13. ^:Mlt einer. Diät ohne Salz + Hydergin + Papaverin geht der Blutdruck auf 21/12. Ohne geringste

10£i5.-H /-i"fU'7 -

.'.-..-■-■- IAD ORIGINAL- ^s ~

Veränderung der Behandlung werden täglich 3 Tabletten IM gegeben. Der Arteriendruck geht auf 10/12. Ausgezeichnete Beobachtung. ■

3. Beobachtung

Hypertension bei 23/13. Unter Reserpindiät vollständige Arythmie,der Druck geht auf 20/11. Behandlung mit zwei A Tabletten LM 481 täglich. Der Arterienblutdruck fällt auf . Ausgezeichnete Verträglichkeit.

Pharmazeutische Kompositionen mit einem Hydroxycumarin nach der Erfindung als aktives Prinzip können in Form vom Kompretten, Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrigen Suspensionen, Injektionslösungen, Sirup und ähnlichem benutzt werden. Nachstehend wird „ beispielshälber ein Rezept für eine Komprette gegeben:

Aktiver Grundstoff 100mg

,. Lactose ,. 46 mg

Royalgin 10 mg

Stärke 10 mg

Talk 20 mg

Dextrin ,.. / 10 mg

Magnesiums te ar at 4

Die pharmazeutischen Kompositionen mit einem Hydroxycumarin nach der Erfindung als aktiver Grundstoff und einem physiologisch verträglichen Trägerbindemittel oder festen oder flüssigen

pharmazeutischen Verdünnungsmittel gestatten die tägliche Ver-

10 983 6/1617 _Ω

abreichung von Dosen des aktiven Grundstoffes zwischen etwa 50 und 1000 mg,

Nachstellend werden Beispiele für die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung mitgeteilt.

Beispiel 1

3,7-Dihydroxycumarin

8,6 g (0,048 Mol) 3-Amino-7-hydroxycumarin (BoIl₀ Chim. Farm. 97, 592» 1958),werden in 192 ml kristallisierbarem Eisessig löslich gemacht. Man setzt 210 ml dreifach normaler Salzsäure zu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Each Abkühlung wird der erhaltene gefärbte Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann aus 50 $-igem wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 3,7-Dihydroxycumarin. P = 268°ö (Kapillarrohr-Grallenkampapparat). Nach Konzentrieren der reaktionsfähigen Mutberlaugen und erneuter Hydrolysebehandlung des Rückstandes gewinnt man noch 0,8 g Produkt, d.h. eine Ausbeute von 69 $.

Das Erzeugnis löst sich sehr leicht im Zustand des Natriumsalzes in einer n/10 Natronlauge,

109836/1617 ■ _ io -

Gewichtsanalyse

C₉H₆O₄ - MG = 178,14

gerechnet
gefunden

G °/

60,68 60,54-

H $ 3,39 3,51

Beispiel 2

8-wHydr oxy-3 -amino cumarin

NH - CO

OH

O - COCH₃

Man erhitzt eine Stunde unter Rückfluß die folgende Mischung:
4,45 g (0,032 Mol), 2,3-Dihydroxy-benzaldehyd (P = 106°C),
3,9 g-(0,033 Mol) Glycocolacetyl (F = 210⁰C), 6,5 g (0,08'MoI) geschmolzenes Natriumacetat und 25 ml Essigsäureanhydrid. Beim Abkühlen erstarrt die erhaltene braune Flüssigkeit, die nach '

dem Zerkleinern mit 150 ml Wasser und dann mit 60 ml warmem

109 836/161 7

Methanol· gewaschen wird. Das Unlösliche wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g Substanz, die bei 211 C (Kofier-Bank ) schmilzt. Das Waschmethanol läßt bei Umgebungstemperatur noch ein wenig 8-Acetocy-3-acetamidocumarin auskristallisieren, das gleichfalls aus Äthanol umkristallisiert wird, so daß man eine Gesamtausbeute von 2,8 g erhält.

Gewichtsanalyse

MG	C	= 261	,23	Il	'4	HjS"
59,	.55 '		4,2	5 -	5,36
59,	77		4,3	4	5,5-J-
61

berechnet

gefunden

)ieoe Verbindung ist neu- und stellt einen Bestandteil der Erfindung dar. .

b) 8-Hydroxy-3-aminocumarin:

2,6 g (0,01 Mol) S-Acetoxy-^-acetamidocumarin werden 5 Minuten in 150 ml dreifach normaler Salzsäure zum Sieden gebracht. Die erhaltene gelbe Flüssigkeit wird zur Entfernung von etwas Unlöslichem filtriert. Die saure Flüssigkeit läßt nach der Abkühlung ein Gemisch ausfallen, das 3-Amino-8-hydroxycumarinchlorbydrat und eine geringe Menge 3,8-Dihydroxycumarin enthält,

- 12 -

1 0 9 8 3 B / 16 17

_BAD

Dann wäscht man den Niederschlag mit siedendem Aceton und neutralisiert das Unlösliche, das allein aus dem Chlorhydrat von 3-Amino-8-hydroxycumarin besteht. Zu diesem Zweck wird die Verbindung in 20 ml Wasser suspendiert und mit einer 5 /&-igen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.

Man erhält einen festen weißlichen Stoff, der abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus. Äthanol umkristallisiert wird.

_Ä Man erhält 0,95 g (58 $) 3-Amino-8-hydroxycumarin. F= 196 bis

198⁰G (Kapillarrohr)ο

Gewichtsanalyse

C₉H₇NO₃ - MG =177,15 C Io Il io F fo

berechnet . 61,02 3,98 7,91

gefunden 59,99 3,87 7,98

Beispiel 3 , .,
P 3 f 8-Dihydroxycumarin

OH

Eine Stunde lang erhitzt man unter Rückfluß 0,4 g (0,0022 Mol) 3-Amino-8-hydroxycumärin in 25 ml dreifach normaler Salzsäure

1 0 9 8 3 6. /1 6 17 ^BAD ORiGINAL

und 1 ml Essigsäure. Nach Abkühlung erhält man gelbe klare
Nadeln aus 3,8-Dihydroxycumarin, F ='216 bis 218⁰C (Kapillar-,
rohr). Der Schmelzpunkt steigt nicht bei einer neuen Umkristal-Iisation aus siedendem Wasser. Ausbeute 0,3g (75 #)'. Mit F_e CL, in alkoholischer Umgebung gibt die Verbindung eine blaue
Färbung, während 3-Amino-8-hydroxycumarih diese Färbung nicht
liefert.

Gewichtsanalyse:

C₉H₆O₄ - MG =■ 178,14

G fo -H Io

berechnet 60,68 3,39

gefunden 60,52 3,41

Beispiel 4- ·

3,7 > 8-Trihydroxycumarin

OH Ό

1»93 g (0,01 Mol) 3-Amino-7,8-dihydroxycumarin (BoI. Chim. Farm. 97» 592 > 1958) gibt man in eine siedende Natronlauge mit 2 g
NaOH in 90 ml Wasser. Man läßt 10 Minuten unter Rückfluß kochen, währenddessen man eine starke Freisetzung von Ammoniak feststellt.

109 836/1617 - 14 -

-H-

Nach Abkühlung wird die erhaltene Flüssigkeit in eine : ■-.--■ Mischung von 10 ml 40 ?£-iger Salzsäure und 90 g gestoßenem Eis gegossen. Man extrahiert das erhaltene Produkt der wässrigen Lösung mit 3 Waschungen von 50 ml Äthylacetat. Nach dem Abgießen werden die drei Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit einer Mindestmenge siedenden Wassers (5 ml) aufgenommen, woraus nach einigen Stunden 0,8 g (41 °p) 2,7,8-Trihydroxycumarin auskristalli-sieren. F = 275 bis 277 C unter Zersetzung (Kapillarrohr). jL? ..._'■-:..--.

Gewichtsanalyse

G₉H₆O₅	berechnet	- MG	= 194,14	H /o	0	,21
	gefunden			3,12	41	,20
Beispiel 5 ^ /?ri 3,5» 7-iiydroxycümarin		55,68	3,17	41
	55,62

OH

1 09 836/1617

BAD ORIGINAL

Erste Methode

1 £ί (0,005 Hol) 5,7-Dihydroxy-3-Aminocunarin (Βοίχ. Chim. Farm. 97, 59<°, 1958) wird unter Rückfluß in einer Mischung von 40 ml kristallisierbarem CHvCOOH und 25 ml dreifach normaler Salzsäure erhitzt. Nach 4 1/2 Stunden Erhitzung dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand'wird aus siedendem Wasser urakristalli-siert. luan erhält 0,2 g 3, 5,7-Dihydroxycumarin. ί*^Λ = 276⁰C (Kapillarrohr).

Zweite Methode

1,93 g (0,01 Mol)5,7-Dihyd~roxy-3-Aminocumarin in einer Lösung von 2 g NaOH in 15 ml Wasser v/erden 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man extrahiert mit Äthylacetat, und nach Trocknung s der Lösung und Verdampfung des Lösungsmittels zur Trockne kristallisiert man aus siedendem Wasser um. Das Produkt kristallisiert ir, feinen Nadeln ο P = 275 - 276⁰C (Kapillarrohr).

Sewichtsanalys e ·

C₉H₆O₅ - MG '= 194,14

0 #. H^ 0 fo

"berechnet gefunden

55,	68	3,	12	4t,	21
55,	49	3,	22	41,	04

- 16 -

1 0 9 83 ti/ 1 8 1 7

Beispiel 6

6,7-Dihydroxy~3-aminocumarin

13,2 g (0,085 Mol) 2,4,5-Trihydroxybenzaldehyd (P = 226°), Ψ 10,29 g (0,087 Mol) Glycocollacetat (P = 21O⁰O) und 15,4 g geschmolzenes ITatriumacetat werden unter Rühren in 66 ml Essigsäureanhydrid zum Rückfluß gebracht. Eine Stunde lang erhitzt man unter Rückfluß. Nach Abkühlung erstarrt die erhaltene braune Lösung. Der feste Stoff wird mit 5 Raumteilen Wasser yon 50 C und dann mit 130 ml warmem Methanol gewaschen. Nach dem Absaugen wird das Produkt in einer großen Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11 g 3-Acetamido-6,7-diacetoxycumarin. P = 235 - 236°C (Kofler-aanlc).

4,15 g dieser Verbindung werden 10 Minuten in 200 ml siedender dreifach normaler Salzsäure hydrolysiert und dann mit einer konzentrierten Natriumbicarbonatlösung neutraLisiert. Man erhält 2,3 g, d.h. 92 fo 3-Amino-6,7-dihydroxycumarin. P = 258 -' 260 C unter Zersetzung (Kapillarrohr).

Gewichtsanalyse

O₉H₇ITO₄ - MG = 193,14

109836/ 1617 ■.."■■-

berechnet
gefunden

C cf /O

55,98 55,92

-H % 3,65 3,74

7,25 - .. 7,18

Beispiel 7

3 j 6 ,7-Trihydroxycumarin

0,96 g (0,005 Mol) 3-Amino-6,7-dihydroxycumarin, das gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, werden in 40- ml kristallisierbarer Essigsäure aufgelöst. Man gibt 25 ml dreifach normaler Salzsäure hinzu und hält 4 Stunden unter Rückfluß. Die Flüssigkeit wird unter Vakuum zur trockne eingedampft und dann zweimal aus siedendem Wasser umkristallisiert. Man erhält 0,25 g, 3,6,7-Trihydroxycumarin, F - 272 - 274°0 (Kapillarrohr).

Wie die vorgenannten Verbindungen ist das Produkt in alkalischen Lösungen leicht löslich.

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

O₉H₆O₅ - MG = 194,14

55,68

55,89

109836/161 7

H i* 3,12 3,37

- 18 -

Beispiel 8

3-Äthyl-4,5 , 7-trihydroxycumarin

* OH OH

HO

Man erhitzt 10,8 g (0,066 Mol) Phloroglucin (2 H₉O) mit 12,5* g (0,066 Mol) Äthylmalonsäureäthylester auf 210 bis 215°G, wobei der Reaktionsalkohol und auch Wasser aus dem Phloroglucin abdestillieren. Die Y'erwendung von wasserfreiem- Phloroglucin erhöht etwas die Reaktionsausbeute (41 '0 . SIn Überschuß von Phloroglucin gegenüber dem Malonat vermindert dagegen die Ausbeuten. Die Erhitzung wird drei Stunden fortgesetzt. Das erhaltene harzartige Erzeugnis wird in einer 5-%-igen Fatriumbicarbonatlösung aufgenommen,und die erhaltene Lösung wird mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird vorsichtig angesäuert. Der erhaltene gelbliche Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert. Mit einer Ausbeute von 33 ^a!° erhält man 3~Äthyl-4,5»7-trihydroxycumarin₀ 1? = 267⁰C unter dem Mikroskop auf erhitztem Platin. (Das Produkt, das beim Schmelzpunkt sublimiert, wird zwischen zwei Glasplatten gelegt)_o

- 19 -

109836/ 1617

^BAD ORIGINAL

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

Beispiel 9

3-n-Propyl-4 ,5 » 7-trihydroxycumarin

OH OH

H.G.	= 222,	19	4	*Ά /ο*
	C °ß>		4	,70
59	,28			,54
59	,46

Eine Mischung aus 13,5 (0,066 Mol) n-Propylmalonsäureäthylester (Kpo 100-103°0 unter 16 Millibar η — = 1,4198) mit 10,8 g (0,066 Mol) Phloroglucinbihydrat wird ehe Stunde auf 220⁰G erhitzt, wobei der Reaktionsalkohol abdestilliert. Das harzartige Produkt wird in ei&ei- Natriumbicarbonat aufgelöst und dann nach Waschen mit Äther durch Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,5 g (34 ^) 3-n-Propyl-4,5,7-trihydroxycumarin. P= 242⁰C (Sublimation) unter dem Mikroskop auf erhitztem Platin»

Das Natriumsalz erhält man am 4-Hydroxyl, indem man das 3-Propyl-4,5,7-trihydroxycumarin in wässriger Umgebung auf die berechnete

10 9 83 6/1 61 7

- 20 -

Menge Natriumbicarbonat einwirken läßt. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit Äther gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Das liatriumsalz kristallisiert durch Waschung des erhaltenen Öls in Äther. Das Salz ist leicht in Wasser löslich, und dieses Verfahren läßt sich auf alle Verbindungen nach der Erfindung anwenden, die eine OH-Gruppe in 4-Stellung besitzen. Die anderen phenolischen Hydroxylgruppen reagieren nicht in Gegenwart von latriumbicarbonat.

G e wi c ht s analy s e

berechnet gefunden

Beispiel 10

3-n-Propyl-4 , 7,8-hydroxycumarin

MG =	236,	22	■	VJI	H <fc
	C ^cfo		VJI	,12
61	,01			,21
60	,94

* OH

CH₂ - CH₂ - CH,

Eine Mischung von 8,4 g (0,066 Mol) Pyrogallol und 13,5 g (0,066 Mol) n-Propylmalonsäureäthylester wird 5 Stunden auf 250⁰C erhitzt, wobei der Reaktionsalkohol abdestilliert»

109836/1617 " ²¹ "

Das erhaltene braune Harz wird in einer 5 $-igen Natriumbicarbonatlösung in der Kalte aufgelöst. Nach-Abfiltrieren einer geringen Menge Unlöslichen wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Der abgesaugte Niederschlag wird aus siedendem V/asser umkristallisiert. Das Produkt kristallisiert in feinen weißen Kristallen. F = 175°0 (Mikroskop).

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

Beispiel 11

3-n-Butyl-4 > 5 , 7-trihydroxycumarin

MS	= 236	,22	5	H <fo
	IG		5	,12
	61,	01		,31
	61,	08

OH

CH₂-GH₂-GH₂-GH₅

8,4 g (0,066 Mol) wasserfreies Phloroglucin und 14,4 g (0,066 Mol) n-Butylmalonsäureäthylester werden eine Stunde lang auf 220⁰G erhitzt, wobei der Reaktionsalkohol abdestilliert. Das harzartige Produkt wird in Bicarbonat aufgelöst, angesäuert, abgesaugt und aus 20 $-igem wässrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 6»9 g (41,5 io) der Verbindung, f = 23O⁰G (Mikroskop auf erhitztem Plating

.- 109836/1617 - 22 -

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

Beispiel 12

3-n-Butyl-417,8-trihydroxy-cumarin

™ "" OH

MG =	250,	25	Ul	H
	*Π of* \j /O		5	,64
62	,39			,70
62	,21

CHp — CHp — CHp

L Il I

HO

OH

12,6 (0,1 MoI) Pyrogallol und 21,6 g (0,1 MoI) jn-Butylmalonsäureäthylester werden 2 Stunden auf 25O⁰C erhitzt, wobei der Reaktionsalkohol abdeatilliert. Die erhaltene harzartige Masse nimmt man mit einer 5 f°-igen wässrigen Uatriumbicarbonatlösung auf, und das nach Ansäuerung erhaltene Produkt wird abgesaugt und zweimal aus siedendem Wasser umkristallisiert. Es liegt in hygroskopischen perlmuttartigen Schuppen vor. F = 168 C (Mikroskop).

Gewichtsanalyse

	berechnet	13^H14°5	- MG = 250,	25	5	H fo
- *	gefunden		c io		5	,64
		62,39			,77
	62,24
. 1	0 9 8 3 6/16	1 7

- 23 -

Beispiel 15

3-sec-5ixtyl-4,5_t7-trihydroxy cumarin

OH OH

HO

10,8 g(0,05 Mol) Sec-butylmalonsäureäthylester (Org. Synth. Coil, Band Wr. 3, Seite 495) - Kp = 110 - 1i3°C unteJy^MiIIiTaar - und 8,1 g (0,05 Mol·) Phloroglucin werden 4 Stunden auf 23O⁰C erhitzt, wobei der Reaktionsalkohol abdestilliert. Die harzartige Masse wird mit einer Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Diese Lösung wird filtriert und dann mit Äther gewaschen. Nach dem Ansäuern wird der erhaltene Niederschlag aus siedendem Wasser umkristallisiert. F = 201 - 202⁰C (Mikroskop).

Gewichtsanalyse

= 250,25

berechnet
gefunden

C fo
62,39

62,30

JnL /■£>■ 5,64

5,75

Beispiel 14

3-Phenyl-4»7 , 8-trihydroxycumarin

OH

109 83 6/161 7

- 24

Man erhitzt 2,52 g (0,02 Mol) Pyrogallol und 4,72 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäureäthylester drei Stunden auf 22O⁰C, wobei der Reaktionsalkohol abdestilliert. Die nach Abkühlung^erhaltene harzartige Masse wird in einer Hatriumbicarbonatlösung aufgelöst und die Lösung dann mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ölige Produkt kristallisiert langsam beim Stehen. Mach dem Absaugen wird es aus siedendem Wasser umkristallisiert. F = 270 - 272⁰G (Mikroskop).

Gewichtsanalyse

C₁₅H₁₀	berechnet	°5	- MG = 270,23	3	H ic
	gefunden		η el	3	,73
Beispiel 15		66,67		,93
3—Ci'-Methylnaphtyl)-4		66,56

15,	7-cumarin

OH

Eine Mischung von 10,8 g (0,066 Mol) Phloroglucin mit 2 HpO und 20 g (0,066 Mol) a-Naphtylmethylmalonsäureäthylester Kp = 171⁰C unter 2 Millibar - (Louis F* Fieser - J. Am. Chiin.

- 25 109836/1617

BAD ORIGINAL

- 25-

Soc. 2335, 41, 1940) erhitzt man eine Stunde auf 220⁰C, wobei der in der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert. Das am Schluß der Umsetzung erhaltene Harz nimmt man mit Bicarbonat auf, indem man die Lösung schwach lauwarm hält₀ Bach Abkühlung wäscht man mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus einer 50 5o-igen Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. P = 280⁰C (Mikroskop). Ausbeute 38 ^aß>.

Gewichtsanalyse

Mff	= 334,	31	4	TT of Ü /o ,22
	π it 71,85		4	»33
	71,70

berechnet
gefunden

Beispiel 16

3-( 1 ' -ITaphtylmethyl)-4,7,8-trihydroxycumarin

8»4 g (0,066 Mol) Pyrogallol und 20 g (0,066 Mol) a-Naphtylmethylmalonaäureäthylester v/erden drei Stunden auf 250 - 260⁰C erhitzt, wobei der leaktionsalkohol abdeatilliert wird. Die

109836/16 17

Reaktionsmasse wird mit einer Bicarbonatlösung aufgenommen, filtriert und mit Äther gewaschen. Das nach Ansauerung erhaltene Produkt wird abgesaugt mit kaltem Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser- umkristallisiert. ,-!lach zwei -Umkristallisationen schmilzt das Produkt bei 272⁰G (Mikroskop) und ist nach Trocknung im Vakuum über P₉Op- analytisch rein.

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

ÜG = 334,31

C $
71,88
71,85

H <Z 4,22 4,35

Beispiel 17

3-(2'-ß-Pyridyläthy1)-4,5,7-trihydroxycumarin

OH

Eine Mischung aus 2,65 g (0,01 LIoI) 2-Äthyl-ß-pyridylmalonsäureäthylester (J. Chem. Soc. 71, Seite 882), 1,62 g (0,01 Mol) kristallisiertes Phloroglucin und«5 g Diphenylather wird unter 15 Millibar auf 15O⁰C erhitzt. HaGh achtstündiger Erhitzung wäscht man mit Hexan, um" das Diphenyloxyd zu entfernen, und dann mit Äther. Das Produkt wird alsdann aus Dimethylformamid umkristallisiert und mit Alkohol gewaschen. -P- 288⁰C (Kapillarrohr)*

1.0 9 6 36/ 1 6 17 ' .-■'

BAD ORIGINAL

- 27 -

Es ist unlöslich, in mit Salzsäure versetztem Wasser.

Gewichtsanalyse

berechnet gefunden

VJl	- LIG -.	299,	27	H <&.	4	η g
				,38	4	,68
64	,21		4	,60		,30
64	,48		4

- 28 -

109836/16 17

Claims

P a t e π. t a n Sprüche

1. Hydroxy cumarin, bestehend aus ö-Hydroxy-3-aniinoeumarin, 6,7-Dihydroxy-3-aminocumarin, 3,8-Dihydroxycumarin, 3,7,8-Trihydroxycumarin, 3,5,7-Trihydroxycumarin, 3,6,7-Trihydroxy-

A, ouinarin, 3-Athyl-4,5»7-Trihydroxycumarin, 3-n-Propyl- f, 8-trihydroxycumarin, 3-n-Propyl-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-n-Butyl-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-n-Butyl-4,7,8-trihydroxycumarin, 3-sec-Buty 1-4,'/-trihydroxycumarin, 3-Phenyl-4,7,8-trihydroxycumarin, 3-( 1'-Naphtylmethyl)-4,5,7-trihydroxycumarin, 3-( 1 '-^laphty!methyl-4,7,8-trihydroxy cumarin oder 3-( 2Va. thy 1-ß-pyridyl) -4-, 5,7-trihydroxycumarin oder ein Alkaliaalz hiervon.

2. Verfahren zur Heratellung eines Hydroxycumarins nach Anspruch 1, das mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol und einen aubstituierten Malonsäureester thermisch kondensiert.

3. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxycumarins nach. Anspruch 1* das in 3-Stellung substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Aminoderivate hydrolysiert.

4. Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxy-3-aminocumarin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Acetoxy-3-acetamidocumarin mit Säure hydrolysiert.

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5. S-Acetoxy-^-acetamidocumarin der Formel

IiH - CO - OH,

0- COCH₃

als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4·.

6. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Mhydroxy-3-cumarin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Diacetoxy-3-acetamidocumarin mit Säure hydrolysiert.

7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als aktive Substanz ein Hydroxy cumarin nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisches Bindemittel.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, enthaltend als aktive Substanz 3,7,8-Trihydroxycumarin.

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