CN104230902B - 一类6,7‑二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一类新型6,7‑二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用，该类衍生物以6,7‑二羟基香豆素或C‑4取代的6,7‑二羟基香豆素为母体，针对该类化合物明确的易代谢位点，在易代谢基团儿茶酚的邻位高选择性引入亲水性的氢键受体，使之与C6位或C7位酚羟基形成分子内氢键，从而提高该类化合物的II相代谢稳定性。利用该法获得的新型6,7‑二羟基香豆素衍生物或其药学上可接受的盐具有分子量小、高水溶性、高透膜能力及良好代谢稳定性等优良属性，且抗肿瘤活性明显优于母体化合物，同时未见明显毒副作用，具有良好的开发前景。

Description

一类6,7-二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类6,7-二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用。
背景技术
香豆素类化合物是一类具有苯并α吡喃酮母核结构的重要天然产物，广泛分布于自然界中，现代药理实验证实，香豆素类化合物具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化、抗癌、抗凝血、抗心律失常、降压、利胆、镇痛、抗HIV及抗骨质疏松等[Curr Med Chem.2009,16:4236-4260；Med Res Rev.2007,27:108-132]。由于来源广泛且药理活性显著，通过人工合成的方式得到香豆素衍生物或通过直接对其母核进行结构修饰得到新的香豆素衍生物并进行生物活性测试，已成为药物化学领域的研究热点之一。国内外多项研究证实酚羟基(尤其是儿茶酚基团)是许多活性香豆素化合物的药效基团，儿茶酚基团的存在对香豆素的抗肿瘤、抗氧化、抗癌、抗炎等生物活性至关重要[Cancer Letters 2002，83:61–686；BiochemPharmacol.2008，75:1416-1425]。对香豆素的结构-活性研究揭示香豆素的羟基及其所在的位置可以极大地影响其抗肿瘤活性。C-6、C-7和C-8酚羟基的存在对香豆素的抗肿瘤非常重要，而具有邻酚结构(儿茶酚基团)的香豆素类化合物较单酚香豆素具有更好的抗肿瘤活性[Cancer Letters 2002；83:61–68]，特别是6,7或7,8-二羟基[Biomed.Pharmacother.2008,62,723-729，Biochem.Pharmacol.2004,67,1779-1778]。研究结果表明，6,7-二羟基香豆素对多种肿瘤细胞增殖的具有抑制活性[Biomed.Pharmacother.2008,62,723-729；Anticancer.Res.2001,21,917-924；Anticancer.Res.2003,23:3243-3246]。
儿茶酚香豆素类化合物除具有多种药效活性外，还具有水溶性好、分子量小、透膜能力好及毒副作用小等优点，但同时也存在一个重大缺陷：其在体内消除迅速、代谢半衰期短。例如，6,7-二羟基香豆素(Escultin)静注给药后在大鼠体内的半衰期仅为10.3分钟[Life Sci.1999,65:1647-1655]，同时小肠透膜及灌流实验证实6,7-二羟基香豆素的肠道吸收很好，提示代谢消除在该类药物的清除中占有重要地位。此外，我们前期已有研究也表明6,7-二羟基香豆素等香豆素儿茶酚类化合物易被人源的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、磺基转移酶(SULT)以及甲基化转移酶(COMT)等Ⅱ相酶快速代谢且代谢位点为儿茶酚基团[Drug Metab Dispos.2010；38:973-980]。如何在提高其药理活性的同时延长其代谢半衰期已成为该类药物开发面临的一大挑战。尽管己知一些具有抗肿瘤、抗炎、抗凝血的香豆素衍生物，但是显示出高度实用化程度的化合物还几乎没有。因此，仍然非常需要具有充分好的药效活性和代谢稳定性的更实用的化合物。
发明内容
本发明的目的是针对6,7-二羟基香豆素代谢稳定性差的缺点，提供一类新型6,7-二羟基香豆素衍生物、制备方法和应用；本发明以6,7-二羟基香豆素为母体化合物，在易代谢基团儿茶酚的邻位高选择性引入亲水性的氢键受体，使之与6位或7位酚羟基形成分子内氢键，从而提高该类化合物的II相代谢稳定性。同时，获得的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的生物活性明显强于母体化合物，尤其在抗肿瘤方面。
本发明提供了一类新型6,7-二羟基香豆素衍生物，该类衍生物为具有如下结构通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，CH2NR1R2位于儿茶酚基团的邻位；R1R2N为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或其结构衍生物中的任意一种；R3为H、OH、CF3、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基中的任意一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物，该类衍生物为具有如下结构通式(Ⅰa)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1R2N为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或其结构衍生物中的任意一种；R3为H、OH、CF3、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基中的任意一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物，该类衍生物为具有如下结构通式(Ⅰb)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1R2N为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或其结构衍生物中的任意一种；R3为H、OH、CF3、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基中的任意一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物，该类衍生物优选为(Ⅰaa)或(Ⅰba)：
本发明还提供了所述新型6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，采用式(Ⅱ)化合物为原料，与取代二级胺和福尔马林溶液或取代二级胺和多聚甲醛，在常见溶剂中，通过是否加入定位剂实现位置选择性的取代反应，无定位剂，制得式(Ⅰa)化合物；加入定位剂后，制得式(Ⅰb)化合物。
式中，R3为H、OH、CF3、卤素、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基中的任意一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，所述取代二级胺为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或其结构衍生物中的任意一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种或多种组合。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，所述定位剂为有机酸或无机酸；所述有机酸为醋酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中一种；所述无机酸为盐酸、磷酸、硫酸中一种。
本发明提供的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，所述取代反应温度为20～100℃；取代反应时间为2～16小时。
本发明提供了所述新型6,7-二羟基香豆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，所述的新型6,7-二羟基香豆素衍生物可应用于制备抗肺癌药物。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物含有一种或几种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的特点是以6,7-二羟基香豆素或C4-取代的6,7-二羟基香豆素为母体化合物，针对其明确的代谢位点，在易代谢基团儿茶酚的邻位高选择性引入亲水性的氢键受体，使之与6位或7位酚羟基形成分子内氢键，从而提高该类化合物的II相代谢稳定性。反应条件温和，工艺操作简单，选择性高。同时，获得的新型6,7-二羟基香豆素衍生物的生物活性明显强于母体化合物。初步的药理活性筛选表明多数化合物对人肺癌细胞A549有显著的体外抑制作用，部分化合物优于阳性对照药物顺铂，具有开发成抗肿瘤新药的前景。
附图说明
图1.新型6,7-二羟基香豆素衍生物的合成图；
图2.5-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰba)的1H NMR谱图；
图3.5-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰba)的13C NMR谱图；
图4.5-((1-亚甲基-4-羟基哌啶)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰba)的HMBC谱图；
图5.5-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰba)的HSQC谱图；
图6.6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰaa)的1H NMR谱图；
图7.6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰaa)的13C NMR谱图；
图8.6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰaa)的HMBC谱图；
图9.6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰaa)的HSQC谱图；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1、6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰaa)的制备
称取6,7-二羟基香豆素1.0g溶于50ml甲醇中，加入37％甲醛水溶液0.9ml，4-羟基哌啶0.4ml，加热至50℃反应10h，TLC检测反应结束，将溶剂减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1～3:1)，得化合物Ⅰaa 400mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:1.48(m,2H,CH2),1.82(m,2H,CH2),2.49(m,2H,NCH2),2.91(m,2H,NCH2),3.62(m,1H,CHOH),4.00(s,2H,CH2),6.08(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),7.81(d,J＝8Hz,1H,ArH).13C NMR(100MHz,d-DMSO)δ:33.50,49.72,52.56,106.77,108.87,109.71,110.38,142.79,144.87,146.79,153.60,160.62.
实施例2、5-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰba)的制备
量取37％甲醛水溶液0.9ml，4-羟基哌啶0.4ml加入到50ml甲醇中，加入4A分子筛5g，催化量对甲基苯磺酸，25℃下搅拌1h，加入6,7-二羟基香豆素1.0g，反应15h，TLC检测反应结束，反应液过滤，将滤液减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1～2:1)，得化合物Ⅰba 370mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:1.68(m,2H,CH2),1.92(m,2H,CH2),3.09(m,2H,NCH2),3.29(m,2H,NCH2),3.76(m,1H,CHOH),4.44(s,2H,CH2),6.27(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),8.33(d,J＝8Hz,1H,ArH).13C NMR(100MHz,d-DMSO)δ:30.38,48.53,49.61,103.75,110.68,111.56,112.92,141.95,143.54,148.89,150.28,160.18.
实施例3、6,7-二羟基-8-(1-亚甲基吡咯烷基)香豆素(Ⅰab)的制备
称取6,7-二羟基香豆素1.8g溶于90ml甲醇中，加入37％甲醛水溶液1.6ml，吡咯烷0.9ml，加热至65℃反应8h，TLC检测反应结束，将溶剂减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1～3:1)，得化合物Ⅰab 600mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:1.85(m,4H,CH2CH2),2.88(t,J＝4.8Hz 4H,NCH2CH2),4.17(s,2H,CH2),5.97(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),7.76(d,J＝8Hz,1H,ArH).13CNMR(100MHz,d-DMSO)δ:23.05(2C),49.88,52.84(2C),105.98,107.16,107.75,109.05,143.49,144.90,147.58,156.57,160.86.
实施例4、5-(1-亚甲基吡咯烷基)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰbb)的制备
量取37％甲醛水溶液1.0ml，吡咯烷0.5ml加入到50ml甲醇中，加入4A分子筛5g，催化量浓硫酸，25℃下搅拌1h，加入6,7-二羟基香豆素1.0g，反应18h，TLC检测反应结束，反应液过滤，将滤液减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1～2:1)，得化合物Ⅰbb 270mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:1.79(m,4H,CH2CH2),2.81(t,J＝4.8Hz 4H,NCH2CH2),4.13(s,2H,CH2),6.15(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.85(s,1H,ArH),7.96(d,J＝8Hz,1H,ArH).
实施例5、6,7-二羟基-8-(亚甲基二甲胺基)香豆素(Ⅰac)的制备
称取6,7-二羟基香豆素0.9g溶于40ml甲醇中，加入37％甲醛水溶液1.0ml，30％二甲胺水溶液0.8ml，加热至35℃反应8h，TLC检测反应结束，将溶剂减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1～3:1),得化合物Ⅰac 180mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:2.49(s,6H,2CH3),4.03(s,2H,CH2),6.03(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.86(s,1H,ArH),7.79(d,J＝12Hz,1H,ArH),8.16(s,1H,ArOH).
实施例6、5-(亚甲基二甲胺基)-6,7-二羟基香豆素(Ⅰbc)的制备
量取37％甲醛水溶液1.0ml，30％二甲胺水溶液0.8ml加入到50ml甲醇中，加入4A分子筛10g，催化量浓盐酸，25℃下搅拌1h，加入6,7-二羟基香豆素0.9g，反应15h，TLC检测反应结束，反应液过滤，将滤液减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1～2:1)，得化合物Ⅰbc 120mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:2.25(s,6H,2CH3),3.81(s,2H,CH2),6.17(d,J＝12Hz,1H,ArH),6.70(s,1H,ArH),8.10(d,J＝12Hz,1H,ArH),8.15(s,1H,ArOH)
实施例7、4-甲基-6,7-二羟基-8-(1-亚甲基-4-羟基哌啶)香豆素(Ⅰad)的制备
称取4-甲基-6,7-二羟基香豆素1.0g溶于50ml乙醇中，加入37％甲醛水溶液0.9ml，4-羟基哌啶0.4ml，加热至80℃反应10h，TLC检测反应结束，将溶剂减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1～3:1)，得化合物Ⅰad 650mg，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ:1.47(m,2H,CH2),1.81(m,2H,CH2),2.31(s,1H,CH3),2.45(m,2H,NCH2),2.87(m,2H,NCH2),3.61(m,1H,CHOH),3.99(s,2H,CH2),6.04(s,1H,ArH),6.94(s,1H,ArH).13C NMR(100MHz,d-DMSO)δ:18.30,33.61,49.77,52.88,107.02,107.58,109.18,109.77,142.49,145.82,152.80,153.61,160.32.
实施例8、系列6,7-二羟基香豆素衍生物对人肺癌细胞A549的抑制活性测定(SRB法)
1)收集对数生长期细胞，将细胞用EDTA-膜酶消化液消化后分别接种于96孔板中(6500细胞/孔/100μl RPMI1640)，置37℃，5％CO2培养箱中培养；
2)培养24h后，分别加入梯度浓度的化合物(100、50、25、12.5、6.25、1、0.5μM/L)；同时设计对照组及空白组。各浓度组分别设3个平行孔。继续培养48h后；
3)SRB法检测细胞的存活率。每孔加入50μl 50％的预冷(4℃)的三氯乙酸(Trichloroacetic acid,TCA)，经4℃固定1小时，自来水清洗后，充分干燥后加入SRB溶液(Sigma,USA)，置37℃避光染色30min。1％醋酸清洗数次。
4)晾干后加入适量体积的Tris溶液(10mM,pH 10.5)充分溶解后置酶标仪测定吸光度(A570nm)。按照以下公式计算生长抑制率(IR)：IR(％)＝[1-(实验组A值-空白组A值)/(对照组A值-空白组A值)]×100％，并采用Oringe7.5软件计算系列6,7-二羟基香豆素衍生物对人肺癌细胞A549的IC50(μM)值，所得结果如表1所示。
实施例9、系列6,7-二羟基香豆素衍生物在S9中的t1/2测定
1)在1.5ml EP管中加入以下溶液：Tris-HCl(50mM)680μl,MgCl2(50mM)100μl,DTT(40mM)50μl,UDPGA(40mM)50μl,PAPS(4mM)50μl,SAM(4mM)50μl,S9(20mM)10μl,震荡混匀；
2)将EP管置于37℃预孵3min,加入底物(0.5mM)10μl,震荡混匀，取出100μl反应液置于预先加入100μl乙腈的EP管中；
3)分别于5min,10min,20min,30min,40min时，取出100μl反应液置于预先加入100μl乙腈的EP管中，终止反应；
4)4℃,20000g/min离心20min，取上清液，UFLC进样分析；
5)分别读取每个时间点下的底物峰面积，并采用Oringe7.5软件计算系列6,7-二羟基香豆素衍生物在人肝S9中的代谢半衰期t1/2值，所得结果如表1所示。
表1系列6,7-二羟基香豆素衍生物的抗肿瘤活性和代谢半衰期
从表1可以看出，在先导化合物七叶亭的C5或C8位引入氢键受体后，所有衍生物在人肝S9中的代谢半衰期相对于先到化合物七叶亭都有提高，并且C8位引入氢键受体比在C5位引入氢键受体代谢稳定性要好，其中化合物Ⅰab的代谢稳定性最好。对人肺癌细胞A549的抑制活性，系列衍生物相对于先导化合物都明显提高，并且大多数化合物体外抑制肿瘤细胞活性大于阳性对照药物顺铂，其中化合物Ⅰaa的抑制活性最好。可见，本发明提供的新型水溶性6,7-二羟基香豆素衍生物具有很好的抗肿瘤作用，具有开发成抗肿瘤药物的前景。

Claims (6)

1.一类6,7-二羟基香豆素衍生物，其特征在于：该类衍生物为具有如下结构通式(Ⅰb)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1R2N为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪中的任意一种；
R3为H、OH、CF3、(C1-C6)烷基中的任意一种。
2.一种权利要求1所述6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：采用式(Ⅱ)化合物为原料，与取代二级胺和福尔马林溶液或取代二级胺和多聚甲醛，在常见溶剂中，通过加入定位剂实现位置选择性的取代反应，从而制得式(Ⅰb)化合物，
式中，R3为H、OH、CF3、(C1-C6)烷基中的任意一种；
所述定位剂为有机酸或无机酸；
所述有机酸为醋酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中一种；
所述无机酸为盐酸、磷酸、硫酸中一种。
3.按照权利要求2所述6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代二级胺为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪中的任意一种。
4.按照权利要求2所述6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种或多种组合。
5.按照权利要求2所述6,7-二羟基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：所述取代反应温度为20～100℃；取代反应时间为2～16小时。
6.权利要求1所述6,7-二羟基香豆素衍生物在制备治疗人非小细胞肺癌药物中的应用。
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