DE686033C

DE686033C - Verfahren zur Herstellung von bestaendigen Loesungen von Wismutsalzen in pflanzlichen OElen

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Publication number: DE686033C
Application number: DES108788D
Authority: DE
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1932-05-02
Filing date: 1933-03-24
Publication date: 1940-08-03
Also published as: FR752768A; GB402762A

Description

Die Bedeutung, die seit einigen Jahren den Wismutderivaten als Antiluetica zukommt, ist bekannt. Ebenso ist bekannt, daß die Wismutderivate nicht in Form von intravenösen Einspritzungen dargereicht werden können wegen der großen Giftigkeit dieses Metalls, das schnell in den Blutumlauf gelangt. Die allgemeine Methode der Darreichung hat lange Zeit darin bestanden, daß man in den Muskel eine Suspension von kolloidalem Wismut oder einem seiner in kolloidale Suspension übergeführten Salze einspritzte. Die bei solchen Einspritzungen verwendete Attflösungsflüssigkeit war für gewohnlich ein pflanzliches Öl, vorzugsweise Olivenöl.

Man hat indessen gegen diese Einspritzungsmethode häufig den Einwand gemacht, daß sie zu Ablagerungen von Wismut oder

ao dessen unlöslichen Salzen Veranlassung gibt, die schwer resorbierbar und infolgedessen von unregelmäßiger Wirkung sind. Die Versuche, die Wismutbehandlung zu verbessern, erstreckten sich auf zwei Punkte:

i. Eine Wismutverbindung zu erhalten, die wirklich" in den Ölen löslich ist und infolgedessen ebenso leicht resorbierbar wie das Öl selbst ist. Beispiele solcher Verbindungen sind das Wismutnaphthenat und das Wismutcampher carbonat.

2. Eine in Wasser lösliche, beständige und nicht saure Verbindung zu erhalten, wie z. B. das bismuthylthioglykolsaure Natrium.

Die bisher vorgeschlagenen, in den pflanzlichen und tierischen Ölen löslichen Wismutverbindungen haben verschiedene Nachteile. Die Naphthenate sind gegen Wasser wenig beständig, und ihre ölige Lösung geht bei Berührung mit Wasser ziemlich schnell in eine Gallerte über. Die Camphercarbonate sind in der Hitze wenig beständig und verlieren bei ihrer Sterilisierung leicht gasförmige Kohlensäure.

Man hat auch vorgeschlagen, die öligen Lösungen des dithiocamphercarbonsauren Wismuts zu benutzen. Diese Verbindungen sind jedoch schwer herzustellen und sehr schlecht definiert; ihre Lösungen in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Öl, sind nicht haltbar und können auch nicht bei 120⁰ sterilisiert werden. Schließlich kann man auch keine brauchbaren, in Öl löslichen basischen ■Salze herstellen.

Die Erfinderin hat nun ermittelt, daß die i, 2 oder 3 Säuremoleküle auf r Atom Wismut enthaltenden Wismutsalze der Formeln

R-C- CO₂-H
ς 'τ?/

O Xv

R-C-CO₂-H 0 —R'

fast sämtlich in pflanzlichen und tierischen Ölen löslich sind; ihre Lösungen sind selbst bei 120° beständig, sie können in die Mus-

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kein ohne Schmerz eingespritzt werden und werden schnell resorbiert.

In den Formeln ist R eine Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, die aus praktisch&H« Gründen mindestens 4 Atome Kohlenstoß und nicht mehr als 16 Atome Kohlenstoff,, enthält. Die als Ausgangsstoff dienenaeÄ¹ a-halogenierten Säuren werden aus natürlichen, leicht beschaffbaren Fettsäuren hergestellt.

R' ist eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die man vorzugsweise aus leicht erhältlichen Alkoholen und Thioalkoholen gewinnt, wie z. B. die normalen, primären, gesättigten, aliphatischen Alkohole von C₂H₅OH bis zu C₁₀H₂₁OH sowie die Phenyläthylalkohole bis zum Hydrocinnamylalkohol sowie auch die entsprechenden Thioalkohole.

Die ÖllösHchkeit der Verfahrensprodukte ist überraschend, denn es ist bekannt (vgl, Picon, »Journ. de Pharmacie et de Chemie«, 8. Serie, Bd. Io, S. 481), daß die neutralen oder, basischen Wismutsalze der höheren Fettsäuren oder Oxyfettsäuren (Octylat, Palmitat, Ricinoleat) in den Ölen äußerst "wenig löslich oder unlöslich sind. Man würde sie also für therapeutische Zwecke nur in öliger Suspension anwenden können, wie z. B. im Falle des Oleats (vgl. die britische Patentschrift 206487, Beispiel 1).

Die Löslichkeit der Salze nimmt in einer ' gleichen Reihe mit der Zahl der Kohlenstoffatome zu. Man konnte z. B. nicht voraussehen, daß das basische Butyloxylaurat oder das basische Butylthiolaurat des Wismuts, die einen einzigen Säurerest mit 16 Atomen Kohlenstoff auf 1 Atom Wismut enthalten, eine so große Öllöslichkeit aufweisen würden, daß man ölige Lösungen dieser Salze herstellen kann, die mehr als 200 g Wismut auf den Liter Lösung enthalten; denn es ist bekannt, daß das basische Wismutpalmitat in Ölen unlöslich ist (Picon a.a.O.).

Die öligen Lösungen dieser Salze haben eine sehr große Beständigkeit und können eine gewisse Zeit lang bei 120⁰ ohne irgendwelche Zersetzung erhitzt werden; sie halten sich sehr lange ohne jede Veränderung. Insbesondere bemerkenswert ist die Feststellung go der großen Beständigkeit der Wismutsalze der Alkyl-, Aryl- oder Aralkylthiosäuren selbst bei erhöhter Temperatur, und das gänzliche ■Fehlen einer Reaktion zwischen Schwefel und Wismut, die bekanntermaßen eine große Verwandtschaft miteinander besitzen.

Gemäß der Erfindung läßt man das Natriumsalz der angegebenen Säuren auf in einem Gemenge von Wasser und Glycerin gelöstes Wismutnitrat einwirken. Verwendet man nur 1 oder 2 Moleküle des Natriumsalzes auf ι Molekül Wismutnitrat, so fügt man 2 oder 1 Molekül Natronlauge zu, so daß man immer 3 Atome Natrium auf ι Atom Wismut hat.

Die Alkyl- (Aryl- oder Aralkyl-) Oxy-(oder TMo-) Säuren werden durch Verseifung der entsprechenden Ester gewonnen.

Diese können leicht durch Einwirkung der Natriumderivate der Alkohole (oder der Phenole), der Alkyl- (Aryl- oder Aralkyl-) Mercaptide des Natriums auf die halogenierten Säuren erhalten werden.

Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Reaktionen ausgeführt werden können, ohne daß jedoch die Erfindung hierauf beschränkt wird.

Beispiel e

-i. 62,4g ß-Phenyloxycapronsäure werden in einem Gemisch von 300 ecm Normalnatronlauge und 450 g Glycerin gelöst; in diese Lösung gießt man eine Lösung von 48,5 g Wismutnitrat in 50 ecm Wasser und 70 g Glycerin. Das sjch abscheidende Wismutsalz wird mit Benzol ausgezogen; durch Zusatz von Olivenöl und Abdestillieren des Benzols erhält man eine ölige Lösung von a-phenyloxycapronsaurem Wismut, die selbst bei I2O° beständig ist.

Man kann jedoch den harzigen Niederschlag auch direkt in einem pflanzlichen Öl auflösen; in diesem Falle muß man indessen die erhaltene ölige Lösung von den mit dem Salz in die Lösung gelangten Mutterlaugeteilchen befreien. Dieses läßt sich leicht durch Zentrifugieren mit darauffolgendem Filtrieren über eine Schicht Absorptionskohle erreichen. Wenn man in diesem Beispiel an Stelle von 62,4 g a-Phenyloxycapronsäure, 41,6 g oder 20,8 g dieser Säure anwendet, so erhält man auf die gleiche Weise ölige Lösungen los von basischem phenyloxycapronsaurem Wismut (enthaltend 2 oder 1 Molekül Säure auf ι Atom Wismut), die ebenso beständig sind wie die vorstehend genannten.

2. 86,4g a-Butylthiolaurinsäure werden in einem Gemenge von 300 ecm Normalnatronlauge und 450 g Glycerin gelöst; in diese Lösung gießt man eine Lösung von 48,5 g Wismutnitrat in 50 ecm Wasser und 70 g Glycerin. Nach Ausziehen des gebildeten im Wismutsalzes durch Benzol und Zusatz von Olivenöl destilliert man das Benzol ab und erhält so eine ölige Lösung von a-butylthiolaurinsaurem Wismut, das selbst bei 120⁰ beständig ist.

Bei Anwendung von nur 57,6 g oder 28,8g der a-Butylthiolaurinsäure an Stelle von 86,4 g kann man auf dieselbe Weise ölige Lösungen von basischem a-butylthiolaurinsaurem Wismut, das 2 oder 1 Molekül Säure auf ι Atom Wismut enthält, erhalten. Diese öligen Lösungen können sehr konzentriert

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sein und mehr als 20 g Wismut auf je 100 ecm Lösung enthalten; sie sind ebenso beständig" wie die vorstehend genannten.

Die mono-, di- und tri-butylthiolaurinsauren Wismutsalze sind teigförmig oder ölig und hellgelb gefärbt; sie sind löslich in Benzol, pflanzlichen Ölen und Chloroform und unlöslich in Wasser.

3. 62,4 g Phenyl-a-butoxyessigsäure werden in einer Mischung von 300 ecm Normalnatronlauge und 450 g Glycerin gelöst; in diese Lösung gießt man eine Lösung von 48,5 g Wismutnitrat in 50 ecm Wasser und

. 70 g Glycerin. Zu der Lösung des Wismutsalzes in Benzol, die man durch Ausziehen erhält, fügt man Olivenöl; nach Abdestillieren des Benzols verbleibt eine beständige ölige Lösung des Wismutsalzes.

4. In gleicher Weise wie nach Beispiel 3 werden die folgenden Wismutsalze erhalten:

Wismut-a-äthoxylaurat, löslich in Öl in allen beliebigen Verhältnissen,

Monowismut-a-butoxylaurat, löslich in Öl über 60 0/0,

Triwismut-a-butoxylaurat, löslich in Öl über So 0/0,

Monowismut-a-phenoxylaurat, löslich in Öl bis zu 30 0/0,

Diwismut-a-phenoxylaurat, löslich in Öl bis zu 40 0/0,

Triwismut-a-phenoxylaurat, löslich in Öl bis zu 50 0/0.

Formel:

Γ Η

IO 21 ' "

3= Bi.

5. Auf die gleiche Weise wie nach Beispiel 2 erhält man folgende Wismutsalze:

Wismut-a-Benzylthiolaurat, löslich in Öl über 50 o/g,

Wismut-a-Phenylthiolaurat, löslich in Öl über 60 o/o.

Um die Wichtigkeit des Umstandes, daß in der allgemeinen Formel die Kette R mindestens 4 Atome Kohlenstoff enthält, hervorzuheben, wird das Beispiel des phenoxyisobuttersauren Wismuts angeführt, das in Olivenöl fast unlöslich ist.

Im folgenden werden Beispiele für die Gewinnung der zur Darstellung der vorstehend beschriebenen Wismutsalze dienenden Säuren angegeben. Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

i. a-Phenyloxycapronsäure.

In 200 g geschmolzenes Phenol trägt man nach und nach 12g Natrium ein und setzt dann 114 g a-Bromcapronsäureäthylester (Auwers und Bernhard i, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 24 [1891], S. 2223) zu. Man erhitzt 1 Stunde bei 130° und nimmt die wieder erkaltete Masse mit 300 ecm 150/oiger Natronlauge auf. Der gebildete cc-Phenyloxycapronsäureäthylester wird mit Äther ausgezogen, der Äther wieder ausgetrieben und der Ester destilliert. Siedepunkt: 135° (7 mm).

47 g a-Phenyloxycapronsäureäthylester werden in 100 ecm Alkohol gelöst und 40 ecm Natronlauge (36⁰Be) hinzugegeben. Man kocht am Rückflußkühler und destilliert den Alkohol ab. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert; die dabei ausfallende ct-Phenyloxycapronsäure wird abfiltriert und getrocknet.

2. Butylthiolaurinsäure. In eine Lösung von 19 g Butylmercaptan

in 200 ecm absolutem Alkohol werden 4,4 g Natrium eingetragen und hierin 59 g a-Bromlaurinsäureäthylester (Au we rs und Bernhard!, I.e. S. 2225) eingegossen; hiernach wird 3 Stunden lang gekocht und der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 400 ecm Wasser aufgenommen und der a-Butylthiolaurinsäureäthylester mit Äther ausgezogen. Nach Entfernung des Äthers destilliert man den a-Butylthiolaurinsäureäthylester ab. Siedepunkt i8o° (5 mm).

Zu einer Lösung von 47 g Butylthiolaurinsäureäthylester in 200 ecm Alkohol fügt man 30 ecm Natronlauge (36⁰Be), kocht 3 Stunden und destilliert hiernach den Alkohol ab; der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene Butylthiolaurinsäure wird · mit Benzol ausgezogen und nach Ab destillieren des Benzols erhalten.

3. Phenyl-a-butoxyessigsäure.

In 74 g Butylalkohol trägt man 4,6 g Natrium ein und gießt nach und nach 39 g Phenylchloressigsäureäthylester zu. Man erhitzt dann 3 Stunden lang bei ioo°, destilliert den Überschuß von Butylalkohol ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und zieht den Phenyl-a-butoxyessigsäureäthylester mit Äther aus; der Ester destilliert bei 169⁰ (15 mm).

38 g des Esters werden in 150 ecm Alkohol gelöst und dazu 25 ecm Natronlauge (36⁰Be) zugegeben; dann wird 2 Stunden erhitzt und der Alkohol abdestilliert. Der mit Wasser aufgenommene Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert und die Phenylbutoxyessigsäure mit Äther ausgezogen, der dann abdestilliert wird.

4. a-Äthoxylaurinsäure.

In 50 g absolutem Alkohol löst man 2,3 g Natrium auf und fügt 30,7 g a-Bromlaurinsäureäthylester hinzu. Man kocht dann

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4 Stunden lang unter Rückfluß, gießt die Lösung in 200 ecm Wasser und zieht den a-Äthoxylaurinsäureäthylester mit Äther aus. Nach dem Abdesti"Hi€f en des- Äthers destilliert man weiter im Vakuum, wobei der Ester bei 140⁰ (3 mm) übergeht.

18 g dieses Esters werden in 100 ecm absolutem Alkohol gelöst und zu dieser Lösung 20 ecm Natronlauge (36⁰Be) zugefügt; alsdann wird 2 Stunden lang gekocht und der Alkohol abdestilliert. Der mit Wasser aufgenommene Rückstand wird angesäuert und die α-Äthoxylaurinsäure mit Benzol ausgezogen. Nach Abdestillieren des Benzols erhält man die a-Äthoxylaurinsäure.

5. a-Bütoxylaurinsäure.

Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 g Butylalkohol setzt man 30,7 g a-Bromlaurinsäureäthylester, kocht 4 Stunden lang unter Rückfluß, fügt dann 200 ecm Wasser hinzu und zieht den a-Butoxylaurinsäureäthylester mit Äther aus. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man den a-Butoxylaurinsäureäthylester, der bei 175° (6 mm) destilliert.

Die a-Butoxylaurinsäure wird durch Verseifung ihres Äthylesters in gleicher Weise wie die a-Äthoxylaurinsäure gewonnen.

6. a-Phenoxylaurinsäure.

Zu S3 g geschmolzenem Phenol fügt man nach und nach 3,2 g Natrium und dann 49 g a-Bromlaurinsäureäthylester, erhitzt dann ι Stunde lang bei 130⁰ und nimmt die erkaltete Masse mit Natronlauge auf. Der α-Phenoxylaurinsäureäthylester wird mit Äther ausgezogen und nach Abdestillieren des Äthers im Vakuum abdestilliert. Er siedet bei 179° (5 mm).

Zu 12,5 g a-Phenoxylaurinsäureäthylester fügt man nach dessen Auflösung in 50 ecm Alkohol 8 ecm Natronlauge von 36⁰Be, kocht ι Stunde lang unter Rückfluß und destilliert den Alkohol ab. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und nach Ansäuern mit SaIzsäure fällt die a-Phenoxylaurinsäure aus, die man abfiltriert, wäscht und trocknet.

7. a-Benzylthiolaurinsäure.

Zu 12,7 g in 200 ecm absolutem Alkohol gelöstem Benzylmercaptan fügt man 2,3 g Natrium und 30,7 g a-Bromlaurinsäureäthylester und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Hiernach destilliert man den Alkohol ab und nimmt mit Wasser auf. Man extrahiert mit Äther, treibt den Äther auf dem Wasserbade wieder ab und destilliert den ct-Benzylthio- 5ΰ laurinsäureäthylester im Vakuum ab. Er geht bei 212 bis 214⁰ (6 mm) über.

Durch Kochen mit alkoholischer Natronlauge und darauffolgendem Ansäuern erhält man auf die gleiche Weise wie nach den vorstehenden Beispielen die a-Benzylthiolaurinsäure.

8. a-Phenylthiolaurinsäure.

12 g Thiophenol werden in 200 ecm absolutem Alkohol gelöst und hierzu 2,3 g Natrium und dann 30,7 g a-Bromlaurinsäureäthylester zugesetzt. Man läßt dann 3 Stunden unter Rückfluß kochen, filtriert hiernach das gebildete Bromnatrium ab und nimmt nach Abdestillieren des Alkohols den Rückstand mit Wasser auf. Der a-Pbenylthiolaurinsäureäthylester wird mit Äther ausgezogen und im Vakuum destilliert, nachdem man den Äther ausgetrieben hat. Der Ester siedet bei 205 bis 206⁰ (3 mm).

Die a-Phenyltliiolaurinsäure isoliert man ebenfalls durch Verseifung ihres Äthylesters.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von öllöslichen Wismutsalzen durch Umsetzung von Wismutnitrat mit Alkalisalzen organischer Säuren in einer Glycerinlösung, dadurch gekennzeichnet, daß man Wismutnitrat mit Alkalisalzen solcher aliphatischen oder araliphatischen Säuren in Glycerinlösung .umsetzt, die in der α-Stellung einen Alkyloxy-, Phenoxy- oder Phenalkyloxysubstituenten oder auch einen Alkylthio-, Phenylthio- oderPhenalkylthiosubstituenten enthalten, während die in der α-Stellung substituierten Säuren ihrerseits zum mindesten 6 C-Atome und vorteilhaft nicht mehr als 18 C-Atome enthalten sollen.