DE1518289A1

DE1518289A1 - Neue quaternaere Ammoniumsalze mit desinfizierender Wirkung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1518289A1
Application number: DE19641518289
Authority: DE
Inventors: Viktor Bydzovsky; Janata Dr-Ing Vladimir
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1963-12-05
Filing date: 1964-12-05
Publication date: 1969-05-22
Also published as: CH472375A; GB1029228A; BE656646A; US3390158A; AT249662B; NL6414103A

Description

Aktenzeiohent P 15 18 289· 5 Anmelder s SPOVi. Mein Zeichenι 9729

Heue quaternäre Ammoniumsalze mit desinfisierender Wirkung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft n#ue quaternär* Ammoniueaals· mit desinfizierender Wirkung der allf«meinen form·! Z

000B,

worin B₁ einen geradkettigen oder reraweigten aliphatischen Alkylreet mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen, B₂ einen geraden oder verzweigten Alkylreet Mit 1 bie 8 Kohlenstoffatomen, einen Oykloalkyl- oder Aralkylrest, B₅ einen Alkylrest mit 1 bi· 4 Kohlenstoffatomen, die Substituenten T und Z, gleioh oder rertohieden, ein Wasserstoff-, ein Halogenatoa oder ein· Metao· xygruppe und Z ein Balogtnat·«, rorsugsweise Chlor, bedeutet, sowie ein Verfahren sur Herstellung derselben*

909121/1168 Ntut Unltrlteon (αλ.7 ιι /λλ,ζ νμ

_BAD

Sie qua ternär en JUaoniumaalie der angeführten allgemeinen formel sind sämtlich definierbare kristallinisohe Bubstanzen mit d*iinfizierender Wirkung, welohe durch gleiohititige Obtrflächenaktivität verstärkt wird. Sie sind sehr gut löslich in Wässer, in niederen Alkoholen und Glykolen und liefern bis 3 OJt ig β und noch höher konzentrierte, bei normaler Temperatur stabile Lösungen.

Kristallinische und chemisch einheitliche Substanzen sind besonders vorteilhaft zur Gewährleistung konstanter Wirksamkeit von erzeugten Desinfektionsmitteln, welohe überwiegend in Form von verschieden konzentrierten wässrigen Lösungen angewandt werden, ferner zum Studium dee Zusammenhanges der desinfizierenden Wirksamkeit mit äusseren Bedingungen, zum Studium über den Wirkungsmeohanlsmus usw. Vom ökonomischen Standpunkt aus ist es auch vorteilhafter und einfacher, kristallinische Stoffe zu transportieren und lagern, anstatt kostspielige, unbequeme und manchmal schwierige Manipulation mit wässrigen Lösungen vorzunehmen.

Im Vergleich mit bekannten Desinfektionsmitteln, z.B. Ä-Alkylbeneyldimethylammoniumhalogeniden, Cetyltrimethylammoniumbromid oder Cetylpyrldinlumhalogeniden und ähnlichen unter verschiedenen Gesohäftenamen bekannten Stoffen, welohe oft in wasserfreiem Zustand schwierig charakterisierbare amorphe Gemische von quaternären Ammoniumsalzen darstellen, sind einige von den neuen Substanzen der allgemeinen Formel I wesentlich besser in Wasser löslich und besitzen

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ÖAD ORIGINAL

' · -■ 1 b Ί Ö Z b

höhere antibakterielle Wirksamkeit. Merkwürdig und interessant ist auch die Antivirusaktivität einiger Verbindungen dieser Gruppe.

Erfindungsgemäß lassen sich die quaternären Ammoniumsalze mit desinfizierender Wirkung der allgemeinen Formel I so herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

. CH . 000H₂

H» Iff

worin R-, H₂ ¹¹¹¹Cl R, dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

ICH₂ - ^ 3L* III

worin I ,T und Z dasselbe wie in Formel I bedeutet, reagieren lässt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorteilhaft, wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel IHim Molverhältnis 1 :1 reagieren läset.

Die Reaktion kann man entweder ohne Medium oder in Gegenwart von polaren organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äther, Äthylacetat oder Dimethylformamid, bei !Temperaturen von 15 bis 25⁰C unter atmosphärischem Druck oder unter erhöhtem Druck bis 5 Atü durchführen.

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_BAD

Unter den üblichen Bedingungen bei der Herstellung von c[uaternären Ammoniumsalzen reagierendie Komponenten sehr langsam und die Isolierung der Produkte aus der Reaktionsmisohung, welche tiberwiegend nicht umgesetzte Ausgangsstoffe enthält, ist sehr β chwierig. Das Modifizieren der Reaktionsbedingungen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ermöglicht eine vorteilhafte Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar duroh Zugabe einer kleinen Menge von einem geeigneten Lösungsmittel und durch Anwendung einer geeigneten Temperatur und Konzentration der reagierenden Komponenten. Ausser den in den Beispielen genannten Lösungsmitteln lassen sich auch weitere polare Lösungsmittel, z.B. höhere Ketone, Alkohole, Ester, Acetonitril, Hitromethan usw. verwenden. Als besonders geeignet kann man solche Lösungsmittel, welche die Umsetzung beider Komponenten beschleunigen und in welchen gleichzeitig das Reaktionsprodukt unlöslich ist, betrachten. In einigen Fällen lässt sich die Reaktion auch ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln durchführen.

Bei pharmakologischen Prüfungen wiesen die Verbindungen der allgemeinen Formel I relativ niedrige QJoxicität bei peroraler Verabreichung (LD 50 = 144 380 mg/kg (Maus)) und keine Reizwirkung auf, bei bakteriologischen Prüfungen wurde gegenüber Staphylococcus aureus und Salmonella typhi mindestens eine zweifach höhere Wirksamkeit als bei bekannten Mitteln, z.B. Dodecylbenzyldimethylammoniumbromid (Zephirol) oder oC-Carbäthoxypentadecyl-trimethyl-

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ammoniumbromid (britisches Patent Nr. 961 333 )t festgestellt.

Bei der Testierung der Antivirusaktivität (Influenzavirus A, Vaccinia-, Herpes-, Mausehepatitis-, Hewcastlefieber-, Pferdeencephalitisvirus) zeigten ausgewählte Stoffe 1OO#ige Inhibition in einer Konzentration von 0,1 ^ nach 5 Minuten Exposition.

Beispiele

1. 20 g oL -Dimethylaminopalmitinsäureäthylester löst man in 20 ml Aceton und gibt 7,7 g frisch destilliertes Benzylchlorid dazu. Die Lösung lässt man in einem geschlossenen Gefäß vierzehn lage lang bei Zimmertemperatur stehen. Danach vermischt man die Reaktionsmischung mit dem auskristallisierten Produkt mit weiteren 20 ml Aceton, filtriert sie und wäscht das erhaltene kristallinische quaternäre Salz, d.i. das oL-Carbäthoxypentadecylbenzyldimethylammoniumchlorid mit Aceton. Die vereinigten Filtrate engt man durch Abdestillieren von Aceton ein, wodurch man einen weiteren Anteil des kristallinischen quaternären Salzes gewinnt. Die Gesamtausbeute des Produktes beträgt 15 g. Mach zweimaliger Kristallisation aus Aceton schmilzt es bei 106⁰O.

2. Durch Reaktion von oc -Dirnethylaminopalmitinsäurebutylester mit Benzylchlorid unter denselben Bedin-

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ι u i- \* ν

gungen wie im Beispiel 1 erhält man nach. Vermischen der Heaktionamischung mit Äther, worin das entstandene quaternäre Salz unlöslich ist, Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen des cL -Carbobutoxypentadecylbenzyldimethylammoniumchlorid in Form von weißer, kristallinischer Substanz mit F. 74⁰C.

3. Durch Reaktion von 20 g <?6-Dime thy laminopalmitinsäureäthylester mit 10 g p-Chlorbenzylchlorid unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1 und unter Verwendung von Äther zur Isolierung des Produktes wie im Beispiel 2 erhält man cL -Carbäthoxypentadecyl-p-chlorbenzyldimethylammoniumchlorid in Form von weißer kristallinischer Substanz mit F. 126⁰O.

4. 52,5 g oC-Dimethylaminopalmitinsäureäthylester löst man in 25 ml Aceton und diese Lösung versetzt man mit einem Reaktionsprodukt, welches man in an sich bekannter V/eise durch Chlormethylierung von 54 g Anisol mit Paraformaldehyd und gasförmigem Chlorwasserstoff erhält und welches ein Gemisch von p-Methoxybenzylchlorid mit nicht umgesetztem Anisol enthält. Die Reaktionsmischung lässt man drei Tage bei Zimmertemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt saugt man ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es. Man gewinnt 13 g cL -Carbathoxypentadecyl-p-methoxybenzyldimethylammoniumchlorid in Form einer weißen kristallinischen Substanz mit F. 112⁰C.

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5. 15 g <£-Dimethylaminolaurinsäurebutylester löst man in 15 ml Aceton, gibt unter Rühren 6,3 g Benzylehlorid hinzu und lässt danach die Reaktionsmisohung einige Tage bei Zimmertemperatur stehen. Wenn kein Produkt auskristallisiert, ruft man die Kristallisation in üblicher Weise durch Impfung hervor. Die flüssige Reaktionsmischung erstarrt kristallinisch in diesem lalle sehr rasch unter spontanem Erwärmen, liach Stehen während 24 Stunden bei Zimmertemperatur saugt man das Reaktionsprodukt ab, wäscht es einige Male gründlich mit Äther und trocknet es. Man gewinnt 9»2 g dC-Carbobutoxyundecylbenzyldimethylammoniumchlorid in Form, einer weißen kristallinischen Substanz mit F. 87⁰C. Each Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 92⁰C.

6. 8g oG-Dimethylaminolaurinsäurecyklohexylester vermischt man mit 5,2 g Benzylchlorid zu einer homogenen Lösung, welche man dann sieben !Cage lang auf 40⁰C erwärmt. Das auskristallisierte quaternäre Salz saugt man ab und wäscht es mit Äther. Die vereinigten Filtrate befreit man durch Abdampfen vom Äther und den flüssigen Rückstand erwärmt man drei lage auf 6O⁰C. Aus der Reaktionsmischung kristallisiert dann ein v/eiterer Anteil des quaternären Salzes aus, das man absaugt und mit Äther wäscht. Insgesamt erhi'lt man 6,3 g des rohen quaternären Salzes mit F. 118⁰C. Durch wiederholtes Umkristallisieren gewinnt man das reine c£ -Carbocyklohexyloxyundecylbenzyldimethylaminonxumchlorid in Form einer weißen kri-

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OFUG^lN^AL

etallinischen Substanz mit F. 133⁰C. Die nach Auskristallisieren des rohen quaternären Salze« zurückbleibende Mutterlauge engt man ein und den Rückstand extrahiert man mit 15 ml Wasser und 7»5 ml Äther. Den wässrigen Extrakt wäscht man mit Xther und den ätherischen mit Wasser und Danach dampft man die Lösungsmittel ab. Aus den wässrigen Extrakten gewinnt man auf diese Weise noch weitere 1,5 g des rohen quaternären Salzes, aus den ätherischen Extrakten 2 g des nicht umgesetzten 06 -DimethyI-aminolaurinsäurecyklohexy!esters·

7. Das im Beispiel 6 erwähnte quaternäre Salz kann man auch durch Erwärmen von 8 g cC> -Dimethylaminolaurinsäurecyklohexylester mit 3,2 g Benzylchlorid in 10 ml Aceton oder Dimethylformamid vier Sage lang auf 4O⁰O gewinnen.

6· 8g uC-Dimethylaminolaurinsäurebenzylester löst man in 10 ml Aceton, unter Rühren fügt man 3,1 g Benzylchlorid hinzu und erwärmt die entstandene Lösung zwei Tage lang in einem geschlossenen Gefäß auf 4-5⁰C. Danaoh lässt man die Reaktionsmischung Tier Tage lang in einem geschlossenen Gefäß ohne Erwärmen stehen. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab, wäscht es mit Xther und trocknet es. Man erhält 6 g X-Carbobenzyloxyundecylbenzyldimethylammoniumchlorid mit Ϊ. 105⁰C.

9· 20 g <L -Dimethylaminopalmitinsäureäthylester gibt man zu einer Lösung von 11 g 3,4-Dimethoxy-

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BAD ORIGINAL

benzylchlorid in 40 ml Aoeton und naoh gründlichem Umrühren lässt man die Reaktionsmisohung drei Sage lang bei Zimmertemperatur stehen. Duron Abdampfen des Acetone aus der Eeaktionemieohuhg unter vermindertem Druck ohne Erwärmen erhält man eine gelbbraune amorphe Masse, welche naoh längerer Zeit kristallinisch erstarrt. Dieses rohe quaternäre Salz ist leicht wasserlöslich und bildet eine klare Lösung welche beim Schütteln stark sohäunt. ü löet sich in Alkoholen, Aoeton und Ither, in Petrolttthtr ist es unlöslich. Man reinigt ee duroh lälltn feiner ätherischen Lösung mit Petroläther, wobei eine amorphe Masse resultiert, welohe naoh gewisser Zeit unter Bildung einer gelben fettartigen, niedrigschmelzenden Substanz, d.i. des 06-Oarbäthoxypentadecyl- (3,4-dimethoiybenzyl)-dimethylammöniumohlorid, auskristallisiert.

10. Sine Lösung τοη 20 g 06 -Diaethylaminolaurinsäureäthylester in 20 ml Aoeton versetzt man unter Rühren mit 17,5 g 314-DiohlorbenBylbromid. Die Reaktionsmisohung lässt man in einem geschlossenen Gefäfl einige Tage bei Zimmertemperatur stehen. Den aus der Reaktionsmischung kristallinisch ausgsschied'enen Anteil des Produktes saugt man ab und wäscht ihn mit Äther. Naoh Yertlnigen mit der Äitter lauge dampft man das Lösungsmittel ab und den SUoIcstand lässt man einige Stunden kristallisieren. Dm ausgeschiedene quaternär© Salz saugt man ab und wäscht es mit Äther. Auf diese Weise erhält man 20,3 goC-Oarbäthoxyundeoyl-(3,4-diohlorb*n*yl)-dimethylammoniumbromid mit f. 104⁰O.

- 10 -

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bad

11. In gleicher Weise wie im Beispiel 10 stellt man das entsprechende quaternäre Salz, d.i. das cC -Oarbo-n-propoxyundeoyl-(314-dichlorbenzyl)-dimethylammoniumbromid (P. 102⁰O), aus 3|4-Diohlorbenzylbromid und oC -Dimethylaminolaurinsäure-npropy!ester her.

12. In gleioher Weiee wie im Beispiel 10 stellt man das entsprechende quaternärβ Salz, d.i. das cC -Carbo-isopropoxyundecyl-^^-dichlorbenzyl)-dimethylammoniumbromid (P. 98⁰O), aus 3,4-Diohlorbenzylbromid und oC -Dimethylaminolaurinsäureisopropylester her.

909821/1166 ' ^Λ bad orig.nal

Claims

Patentansprüche :

1. ITeue quaternäre Ammoniumsalze mit desinfizierender Wirkung der allgemeinen Formel I

. OH . COOE

(S)

H-OH₂-

worin E₁ einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkylrest mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen, Eo einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cykloalkyl- oder Aralkylrest, E* einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Substituenten X und Z, gleich oder verschieden, ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.

2. oC-Carbäthoxypentadecylbenzyldimethylammonium Chlorid.

3· cC-Carbobutoxypentadecylbenzyldimethylammoniumchlorid.

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4. o( -Carbatnoxypentadecyl-p-chlorbenzyl-dimethyl ammoniumchlorid.

5. oZ-Carbathoxypentadecyl-p-methoxybenzyl-dimethylammoniumchlorid.

· o( -Garbobutoxyundeeylbenzyldimethylajmnoniumehlorid.

· oL -Oarbocykloliexyloxyundecylbenzyldimetlittlammoniumichlorid.-

8· d -Oaxbobenzyloxyundecylbenzyldimethylaramoniumehlorid.

·<5^ -Oarbäthoxypentadecyl- (3»4-dime tlioxy benzyl )-dime thy lammoniumohlor id ·

10.σ<-Carbäthoxyundecyl-(3»4-dichlorbenzyl)-dime thylammoniumbromid·

11.oi-Carbo-n-propoxyundecyl-(3,4-dichlorbenzyl)-dimethylammoniumchlorid.

12. c( -OarboiBopropoxyundecyl- (3,4-dichlorbens5yl)-dime thy lammoniumbr omid.

13· Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumsalzen mit desinfizierender Wirkung der allgemeinen Formel I

♦ OH . COOR

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^ßAD

- X-

/3

worin E, tin« geradkettigen oder veriweigten aliphatischen Alkylrest alt 10 bis 16 Kohlenstoffatomen, B₂ ·*^η·^η geradtn oder Teraswelgten Alkylrest sit 1 bis 8 lohlenetoffatomen, ·1η·η Cykloalkyl-, oder Aralkylrest, B, einen Alkylrest Bit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, die Bubstituenten T und Z, gleich oder verechitdtn, ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe und X ein HalogenatoB, Toraugsweisd OhIor, bedeutet, dadurch gekennseiohnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen formel II

(h)

B₁ · OH · 000B₉

II

worin B^, B₂ und B, dieselbf Bedeutung wie in formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen formel III

in

worin I₁T und Z dasselbe wie in formel I bedeutet, reagieren lässt·

14· Verfahren nach Anspruch 1?, dadurch gekennseiohnet,

daß man die Verbindung der allgemeinen formel IX mit der Verbindung der allgemeinen formel Illim Molrerhältnis 1 ι 1 reagieren lässt.

15· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennselohnet,

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daß man die Reaktion in Gegenwart von polaren organieohen Löiungemitteln, wie Aceton, Äther, Ithylaoetat oder Dimethylformamid durchführt·

16· Verfahren naoh JLnepruoh 13, dadurch gekennzeichnet,

daiS man die Reaktion bei Tempera tür en τοη 15-25⁰O lsi· 100⁰O durchführt·

17· Verfahren naoh Anspruch 13t dadurch gekennzeichnet,

daß man die Reaktion unter atmosphärische« Druck oder unter erhöhtem Druck hie 5 Atü durchführt.

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