ES2878577T3 - Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico - Google Patents

Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico Download PDF

Info

Publication number
ES2878577T3
ES2878577T3 ES17725740T ES17725740T ES2878577T3 ES 2878577 T3 ES2878577 T3 ES 2878577T3 ES 17725740 T ES17725740 T ES 17725740T ES 17725740 T ES17725740 T ES 17725740T ES 2878577 T3 ES2878577 T3 ES 2878577T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
general formula
group
side chain
analog
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17725740T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Charles Weymouth-Wilson
Zofia Komsta
Laura Wallis
Timothy Evans
Ieuan Davies
Carl Otter
Rhys Batchelor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nzp Uk Ltd
Original Assignee
Nzp Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nzp Uk Ltd filed Critical Nzp Uk Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2878577T3 publication Critical patent/ES2878577T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en el que: es un enlace simple o doble carbono-carbono; R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OR7a y NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; o R1 junto con R2 forma un grupo epóxido; R2 es =O u OH o un OH protegido o R2 junto con R1 forma un grupo epóxido; R3 es H, halo u OH o un OH protegido; cuando **(Ver fórmula)** es un doble enlace carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13; cuando **(Ver fórmula)** es un enlace sencillo carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector de alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13; cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2,-CH=CH2,-C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico; donde cada R10 y R11 es de forma independiente: a. hidrógeno o b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R19)2; o c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R19)2; o d. un residuo de polietilenglicol; o e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o Y y R4 juntos forman un grupo =CH2; R5 es H u OH o un grupo OH protegido; R6 es =O; o una sal o una variante isotópica del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico
La presente invención se refiere a compuestos que son intermedios en la síntesis de derivados de ácidos biliares con actividad farmacológica. En particular, la invención se refiere a intermedios en la síntesis de ácido obeticólico y sus análogos. Además, la invención se refiere a un método para sintetizar estos intermedios y a un método para preparar ácido obeticólico y análogos de ácido obeticólico a partir de los compuestos de la invención.
Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran en la bilis de los mamíferos e incluyen compuestos tales como ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido litocólico y ácido desoxicólico, todos los cuales se encuentran en humanos. Muchos ácidos biliares son ligandos naturales del receptor farnesoide X (FXR) que se expresa en el hígado y el intestino de los mamíferos, incluidos los humanos.
Los ácidos biliares son derivados de los esteroides y se numeran de la misma manera. Lo siguiente muestra el sistema de numeración general para los esteroides y la numeración de los átomos de carbono en el ácido quenodesoxicólico.
Figure imgf000002_0001
Se ha descubierto que los agonistas de FXR son útiles en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, que incluyen la cirrosis biliar primaria y la esteatohepatitis no alcohólica (ver la revisión de Jonker et al, en Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158).
El ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar originalmente aislado de la vesícula biliar de los osos, se utiliza actualmente en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, aunque parece estar inactivo en el FXR.
Además de su acción en el FXR, los ácidos biliares y sus derivados también son moduladores del receptor TGR5 acoplado a proteína G. Este es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G similar a la rodopsina y tiene un papel importante en la red de señalización de ácidos biliares, que complementa el papel del FXR.
Debido a la importancia de los agonistas de FXR y TGR5 en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, se han realizado esfuerzos para desarrollar nuevos compuestos que tengan actividad agonista en estos receptores. Un compuesto particularmente activo es el ácido obeticólico, que es un potente agonista tanto de FXR como de TGR5. El ácido obeticólico se describe en los documentos WO 02/072598 y EP1568706, los cuales describen un proceso para la preparación de ácido obeticólico a partir del ácido 7-cetolitocólico, que se deriva del ácido cólico. Otros procesos para la producción de ácido obeticólico y sus derivados se describen en los documentos WO 2006/122977, US 2009/0062256 y WO 2013/192097 y todos estos procesos también parten del ácido 7-cetolitocólico.
A partir del número de publicaciones de patentes dirigidas a los procesos para la producción de ácido obeticólico está claro que sintetizar este compuesto no es nada sencillo y de hecho, el proceso que se utiliza actualmente parte del ácido cólico, tiene 12 pasos y un rendimiento global bajo.
Además de la ineficiencia y el alto costo de este proceso, también existen problemas con el costo y la disponibilidad de las materias primas. El ácido cólico, la actual materia prima para la producción de ácido obeticólico, es un ácido biliar natural que generalmente se obtiene del sacrificio de vacas y otros animales. Esto significa que la disponibilidad de ácido cólico y otros ácidos biliares está limitada por la cantidad de ganado disponible para el sacrificio. Dado que la incidencia de la enfermedad hepática colestásica está aumentando en todo el mundo, es probable que también aumente la demanda de ácidos biliares sintéticos como el ácido obeticólico y es dudoso que el suministro de ácidos biliares de origen natural siga siendo suficiente para satisfacer la demanda.
Además, el uso de una materia prima derivado de animales significa que existe la posibilidad de contaminación del material con agentes infecciosos como virus o priones, que no solo pueden ser peligrosos para los trabajadores, sino que podrían contaminar potencialmente los productos finales si se toman las medidas necesarias para evitar esto.
Aunque algunos pacientes con enfermedad hepática colestásica pueden tratarse con ácido ursodesoxicólico, este también es un ácido biliar natural y se enfrenta a los mismos problemas de disponibilidad limitada y alto costo.
En un intento por resolver los problemas asociados con el uso de ácidos biliares como materias primas, los presentes inventores han ideado un proceso para la síntesis de derivados sintéticos de ácidos biliares, como el ácido obeticólico, que utiliza esteroles vegetales como materias primas.
Los inventores han desarrollado un proceso para la producción de ácidos biliares sintéticos que procede por medio de intermedios novedosos y que proporciona el producto final con un rendimiento significativamente mayor que los procesos actuales. El proceso es flexible y puede utilizar una variedad de materias primas diferentes, que incluyen esteroles animales, fúngicos y vegetales.
Los esteroles animales adecuados que pueden usarse como materias primas incluyen ácido desoxicólico, ácido cólico, mientras que los esteroles fúngicos incluyen ergosterol.
Los esteroles vegetales están ampliamente disponibles a un costo significativamente menor que los ácidos biliares y, de hecho, a menudo son productos de desecho de otros procesos. Los derivados de esteroles vegetales y de esteroles vegetales adecuados que se pueden usar como materias primas incluyen 3-ceto-bis-norcolenol (también conocido como 20-hidroximetilpregn-4-en-3-ona), androstenodiona, androstadienodiona, deshidroepiandrosterona, estigmasterol, brassicasterol, campesterol y p-sitosterol.
Nuestras solicitudes de patente Nos. PCT/GB2015/053516 (WO2016/079517), PCT/GB2015/053517 (WO2016/079518), PCT/GB2015/053518 (WO2016/079519) y PCT/GB2015/053519 (WO2016/079520) se refieren a los intermedios en el proceso, así como con los procesos para preparar los intermedios y los procesos para convertirlos en los productos deseados. La presente solicitud se refiere a otros compuestos que son análogos de los compuestos descritos en los documentos WO2016/079517, WO2016/079518, WO2016/079519 y WO2016/079520.
En la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en el que:
es un enlace simple o doble carbono-carbono;
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo,
OR7a y NR7aR7b;
donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
o R1 y R2 juntos forman un grupo epóxido;
R2 es = O u OH o un OH protegido o R2 y R1 juntos forman un grupo epóxido;
R3 es H, halo u OH o un OH protegido;
Cuando es un doble enlace carbono-carbono, Y es un enlace o un alquileno, alquenileno o un grupo conector alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13;
Cuando es un enlace sencillo carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13; cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH(SR10) (SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2 ,-CH=CH2 ,-C=CH, CH[C(O)OR10]2 , CH(BR10R11)2 , azida o un grupo mimético de ácido carboxílico; donde cada R10 y R11 es de forma independiente: a. hidrógeno o
b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3R19, OSO3 R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3 R19, OSO3R19 y N(R19)2 ; o
c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3 R19, OSO3 R19 y N(R19)2 ; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(SR10) (SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 , un grupo R10 y uno R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6 ; o
Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 ;
R5 es H u OH o un grupo OH protegido;
R6 es =O;
o una sal o una variante isotópica del mismo.
Los compuestos de fórmula general (I) son intermedios en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos tal como el ácido obeticólico y sus derivados.
En la presente memoria, excepto cuando el contexto requiera lo contrario debido a un lenguaje expreso o una implicación necesaria, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas pero no para excluir la presencia o adición de características adicionales en diversas realizaciones de la invención.
En la presente solicitud, el término alquilo "C1-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado completamente saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo. Otros grupos alquilo, por ejemplo alquilo C1-12, alquilo C1-10, alquilo C1-6 o alquilo C1-3 son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, S y B y opcionalmente sustituido con uno o más restos =O. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetrahidrofurano, dioxolano (por ejemplo, 1,3-dioxolano), dioxano (por ejemplo, 1,3-dioxano) y tioéteres cíclicos. El término también incluye grupos bicíclicos y con puentes tales como 9-borabiciclo(3.3.1)nonano (9-BBN).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo y el término "halo" a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se define anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con uno o más átomos halo, hasta la perhalosustitución. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, cloroetilo y 1,1 -difluoroetilo.
El término "alquenilo C2-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo, prop-1-enilo, hex-2-enilo, etc. Otros grupos alquenilo, por ejemplo alquenilo C2-12, alquenilo C2-10, alquenilo C2-8 , alquenilo C2-6 , alquenilo C2-5 , alquenilo C2-4 o alquenilo C2-3 son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquinilo C2-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, prop-1 -inilo, hex-2-inilo, etc. Otros grupos alquinilo, por ejemplo alquinilo C2-12, alquinilo C2-10, alquinilo C2-8 , alquinilo C2-6 , alquinilo C2-5 , alquinilo C2-4 o alquinilo C2-3 son como se definen anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada completamente saturada lineal o ramificada. Adecuadamente, el alquileno es alquileno C1-20, alquileno C1-12, alquileno C1-10, alquileno C1-8 , alquileno C1-6 , alquileno C1-5 , alquileno C1-4 , alquileno C1-3 , o alquileno C1-2. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen-CH2-,-CH2CH2-,-CH(CH3)-CH2-,-CH2CH(CH3)-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH(CH2CH3)-y-CH2CH(CH2CH3)CH2-.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Adecuadamente, el alquenileno es alquenileno C2-20, alquenileno C2-12, alquenileno C2-10, alquenileno C2-8 , alquenileno C2-6 , alquenileno C2-5 , alquenileno C2-4 , o alquenileno C2-3. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen-CH=CH-,-CH=C(CH3)-,-CH2CH=CH-,-CH=CHCH2-,-CH2CH2CH=CH-,-CH2CH=C(CH3)-y-CH2CH=C(CH2CH3)-.
El término "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Adecuadamente, el alquinileno es alquinileno C2-20, alquinileno C2-12, alquinileno C2-10, alquinileno C2-8 , alquinileno C2-6 , alquinileno C2-5 , alquinileno C2-4 , o alquinileno C2-3. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen-CEC-,-CH2CEC-,-CEC-CH2-,-CH2CH2CEC-,-CH2CECCH2-y-CH2CEC-CH2CH2-.
Los términos "arilo" y "aromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo (a menos que se especifique lo contrario) y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo, así como sistemas parcialmente saturados como tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo (a menos que se especifique lo contrario), al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridina, pirimidina, indol, benzofurano, benzimidazol e indoleno.
El término "variante isotópica" se refiere a compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra más comúnmente en la naturaleza, o en el que se ha aumentado la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o un número másico que se encuentra con menos frecuencia en la naturaleza (este último concepto se denomina "enriquecimiento isotópico"). Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro tales como 2H (deuterio), 3H 11C, 13C, 14C, 18F, 123I o 125I, que pueden ser isótopos que se dan de forma natural o que no se dan de forma natural.
El polietilenglicol (PEG) es un compuesto de poliéter, que en forma lineal tiene la fórmula genera1H-[O-CH2-CH2]n-OH. Un residuo de polietilenglicol es un PEG en el que el terminal H se sustituye por un enlace que lo une al resto de la molécula. Las versiones ramificadas, incluidas las versiones híper-ramificadas y dendríticas, también se contemplan y son generalmente conocidas en la técnica. Normalmente, un polímero ramificado tiene un resto de núcleo de ramificación central y una pluralidad de cadenas de polímero lineales unidas al núcleo de ramificación central. El PEG se usa comúnmente en formas ramificadas que se pueden preparar mediante la adición de óxido de etileno a varios polioles, tales como glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol y sorbitol. El resto de la ramificación central también se puede derivar a partir de varios aminoácidos, como la lisina. El poli(etilenglicol) ramificado se puede representar en forma general como R(-PEG-OH)m en el que R se deriva de un resto central, como glicerol, oligómeros de glicerol o pentaeritritol, y m representa el número de brazos. También se puede utilizar moléculas de PEG de múltiples brazos, como las descritas en los documentos US 5.932.462; US 5.643.575; US 5.229.490; US 4.289.872; US 2003/0143596; WO 96/21469; y WO 93/21259.
Los polímeros de PEG pueden tener un peso molecular promedio de, por ejemplo, 600-2.000.000 Da, 60.000­ 2.000.000 Da, 40.000-2.000.000 Da, 400.000-1.600.000 Da, 800-1.200.000 Da, 600-40.000 Da, 600-20.000 Da, 4.000­ 16.000 Da, o 8.000-12.000 Da.
El término "OH protegido" se refiere a un grupo OH protegido con cualquier grupo protector adecuado.
Los grupos protectores adecuados incluyen ésteres de manera que, por ejemplo, cuando R2 y/o R3 y/o R5 es un grupo OH protegido, R2 y/o R3 y/o R5 y/o R6 puede ser independientemente un grupo OC(O)R14, donde R14 es un grupo R10 como se define anteriormente.
Los éteres de sililo también son adecuados y, en este caso, R2 y/o R3 y/o R5 puede ser independientemente un grupo OSi(R16)3, donde cada R16 es de forma independiente:
a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2 , Cn , OR19, SR19, SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 , un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6, halo, NO2 , CN, OR19, SR19, SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
Los éteres de sililo son particularmente adecuados para la protección de OH en la posición R2 (J. Med. Chem., 2014, 57, 937-954). En este caso, es particularmente adecuado para cada R16 ser independientemente alquilo C1-6. Un ejemplo de un grupo OH protegido con sililo R2 es t-butildimetilsililoxi.
Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, EE.UU.).
Las referencias a un grupo protector que es estable en condiciones básicas significan que el grupo protector no puede eliminarse mediante tratamiento con una base.
Las sales apropiadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición básicas tales como sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otras sales metálicas, además de colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina y otros sales de adición básicas como se resume en Paulekuhn et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672 y/o conocidas por los expertos en la técnica.
El término "grupo mimético de ácido carboxílico" se refiere a isósteres de ácido carboxílico conocidos que incluyen tetrazol,-SO2-NHR30, C(O)NH-SO2R30, NHC(O)NH-SO2 R30; en el que R30 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 o arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido, por ejemplo con alquilo C1-4, halo, OH, O(alquilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2-fenilo o sO 2-tolilo. Los grupos tetrazol incluyen tetrazol-5-ilo y tetrazol-1 -ilo y están opcionalmente sustituidos, por ejemplo con alquilo C1-4, halo, OH, O(alquilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2-fenilo o SO2-tolilo.
Dichos grupos miméticos de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica y se analizan, por ejemplo, en "On Medicinal Chemistry"; M Stocks, L Alcaraz, E Griffen; Pub: Sci-ink Ltd (abril de 2007).
Los grupos miméticos de ácido carboxílico particularmente adecuados incluyen tetrazol, C(O)NH-SO2 R30 y NHC(O)NH-SO2 R30, siendo el tetrazol particularmente adecuado.
En algunos casos, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IA):
Figure imgf000006_0001
en el que R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I).
En otros casos, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IB):
Figure imgf000006_0002
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I). Alternativamente, el compuesto de fórmula general (I) puede ser un compuesto de fórmula general (IC):
Figure imgf000006_0003
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I).
El compuesto de fórmula general (I) puede ser un compuesto de fórmula general (ID):
Figure imgf000007_0001
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I).
El compuesto de fórmula general (I) también puede ser un compuesto de fórmula general (IE):
Figure imgf000007_0002
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden convertir en compuestos de fórmula general (IF):
Figure imgf000007_0003
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son los definidos para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (IF) son análogos del ácido obeticólico en los que la cadena lateral tiene un sustituyente R4 como se define anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IB), (IC), (ID) e (IE): R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a o NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4. En compuestos más adecuados de fórmulas generales (I), (IB), (IC), (ID) y (IE), R1 puede ser alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a o NR7aR7b, donde R7a y R7b son cada uno independientemente H, metilo o etilo, especialmente H o metilo. Más adecuadamente, R1 es alquilo C1-4 no sustituido.
En compuestos particularmente adecuados, R1 es etilo.
En algunos compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), Y es un enlace.
En algunos compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), Y y R4 juntos forman grupo un =CH2. En otros compuestos de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmula (IA) y (IB), Y es un grupo conector alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13 como se define anteriormente. Normalmente, cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos más adecuados de fórmula general (I), en particular compuestos de fórmulas (IA) y (IB), Y es un enlace o un conector alquileno o alquenileno no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas (IA) y (IB), Y es un enlace, un grupo alquileno C1-3 no sustituido, a grupo alquileno C1-3 sustituido con OH, o un grupo alquenileno C1-3. Por ejemplo, Y puede ser un enlace,-CH2-,-CH2-CH2-,-CH(OH)-CH2-,-CH=CH-o-CH=C(CH3)-, especialmente-CH2-,-CH2-CH2-,-CH=CH-o-CH=C(CH3)-.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) e (IE), Y es un grupo conector de alquileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13 como se define anteriormente. Normalmente, cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos más adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) e (IE), Y es un enlace o un conector de alquileno no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
[En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas (IC), (ID) e (IE), Y es un enlace o un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R13, en los que R13 es adecuadamente OH, por ejemplo, Y es un enlace,-CH2-,-CH2-CH2-o-CH(OH)-CH2-, especialmente-CH2-, o-CH2-CH2-.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), Y es un conector alquileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 átomos de carbono y está sustituido con un grupo OH. En este caso, el grupo OH puede separarse del resto R4 por un solo grupo CH2 de manera que el conector Y es un grupo Y4-CH(OH)-CH2-, donde Y4 es como se define para Y, pero es más corto en dos átomos de carbono. Por ejemplo, Y puede ser-CH(OH)-CH2-.
Este conector Y es particularmente adecuado cuando R4 es CN o R4 es CH(OR10)(OR11) en el que R10 y R11 son como se definen anteriormente, pero particularmente en el que los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo acetal cíclico, p.ej. un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), R3 es H.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), R3 es OH.
En aún otros compuestos adecuados de fórmula general (I), R3 es un grupo OH protegido. Cuando R3 es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un entorno básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido a OH. Los ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14 como se define anteriormente en el que R14 es un grupo R10 como se define anteriormente para la fórmula general (I).
En los compuestos de fórmula general (I), cuando R3 es distinto del hidrógeno, está convenientemente en la posición "arriba", es decir, en la configuración beta.
Los grupos R14 particularmente adecuado son como se definen a continuación para R10.
Alternativamente, R3 puede ser un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R16)3, donde cada R16 es de forma independiente:
a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)O19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 , o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
Adecuadamente cada R16 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente.
Más adecuadamente, cada R16 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente.
Aún más adecuadamente, cada R16 se selecciona independientemente de alquilo C1-10 o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. Ejemplos de OSi(R16)3 incluyen trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), triisopropilsililo (TIPS), dimetilhexilsililo (TDS), ferc-butildifenilsililo (TBDPS), ferc-butildimetilsililo (t Bd MS o TBS), di-ferc-butilmetilsililo (Dt Bm S), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.
En los compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH(SR10) (SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2 ,-CH=CH2 ,-C e CH, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 , azida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol.
Cuando está presente en el resto R4, adecuadamente, cada R10 y R11 es de forma independiente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y uno R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.
Más adecuadamente, cada R10 y R11 es independiente
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
e. cuando R4 es NR10R11, un grupo R10 y uno R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de pirrolidina o piperidina o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), el grupo OR10 y el OR11 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un acetal cíclico, particularmente un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano; o cuando R4 es BR10R11, los grupos R10 y R11, junto con el átomo de boro al que están unidos, se combinan para formar un anillo con puente que contiene boro, como el 9-BBN.
Además, cuando R4 es NR10R11, R10 puede ser H o alquilo C1-4 y R11 puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros tal como tetrazol.
Sustituyentes adecuados para grupos alquilo, alquenilo y alquinilo R10 y R11 y grupos alquilo, alquenilo y alquinilo R16 incluyen halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2 R19, SO3 R19, OSO3 R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; donde R19 es como se define anteriormente.
Sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R16 incluyen halo, OR19, C(O)OR19, N(R19)2 , SO3 R19, OSO3 R19 y un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se describe anteriormente, más adecuadamente opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4,-O-alquilo C1-4,-O-haloalquilo C1-4 , C(O)OH, SO2OH,-NH(alquilo C1-4) o-N(alquilo C1-4)2; por ejemplo flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, C(O)OH, SO2OH, amino, metilamino o dimetilamino.
Sustituyentes adecuados para grupos arilo y heteroarilo R10, R11 y R16 incluyen alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19 o N(R19)2. Sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R16 incluyen alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , halo, OR19 o N(R19)2 ; en particular, halo, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4,-O-alquilo C1-4,-O-haloalquilo C1-4,-NH(alquilo C1-4) o-N(alquilo C1-4)2.
Ejemplos específicos de sustituyentes para grupos arilo y heteroarilo R10, R11 y R16 incluyen flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino y dimetilamino.
Como se indicó anteriormente, cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C1-6 o sustituyentes haloalquilo C1-6.
Adecuadamente, R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1 - 4.
Más adecuadamente, R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Ejemplos específicos de R19 incluyen H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo.
Adecuadamente, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11,-CH=CH2 ,-CeCH, CH[C(O)OR10]2 , azida, un grupo mimético de ácido carboxílico o CH(BR10R11)2 o Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 donde R10 y R11 son como se describe anteriormente.
En otros compuestos adecuados, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11-CH=CH2 ,-CeCH, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 o Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 donde R10 y R11 son como se describen anteriormente.
Más adecuadamente, R4 es halo, CN, CH (OR10)(OR11), CH=CH2 ,-CeCH, CH[C(O)OR10]2 , BR10R11, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico o Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 ; donde R10 y R11 son como se describen anteriormente.
Cuando R4 es un grupo mimético de ácido carboxílico, es convenientemente un grupo tetrazol. Otros grupos miméticos de ácido carboxílico adecuados se conocen en la técnica e incluyen C(O)NH-SO2 R30 y NHC(O)NH-SO2 R30, donde R30 es como se define anteriormente.
En otros compuestos más adecuados, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH=CH2 ,-CeCH, CH[C(O)OR10]2 , BR10R11 o Y y R4 juntos forman un grupo = CH2 ; donde R10 y R11 son como se describen anteriormente.
En algunos compuestos particularmente adecuados, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR10]2 o azida; donde R10 y R11 son como se describen anteriormente pero adecuadamente cada uno de ellos es independientemente H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido como se describe anteriormente o, cuando R4 es NR10R11, R11 también puede ser adecuadamente un grupo heteroarilo tal como tetrazol; o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico, en particular un grupo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En otros compuestos particularmente adecuados, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11) o CH[C(O)OR10]2 ; donde R10 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido como se describe anteriormente o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico, particularmente un grupo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En aún otros compuestos particularmente adecuados, R4 es un grupo mimético de ácido carboxílico, adecuadamente tetrazol.
En algunos compuestos particularmente adecuados, R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11) o CH[C(O)OR10]2 ; donde cada R10 y R11 es independientemente H o alquilo C1-4 o R10 y R11 junto con los átomos de carbono y oxígeno a los que están unidos forman un grupo cíclico de 5 o 6 miembros.
Ejemplos de grupos R4 incluyen Cl, Br, CN, C(O)H, CH(OR10)2 , 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano y CH[C(O)OR10]2 ; donde R10 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo o t-butilo.
Otros ejemplos de grupos R4 incluyen azida y tetrazol.
Aún más ejemplos de grupos R4 incluyen-NH-tetrazol,-C(O)NHSO2 R30 y-NHC(O)NHSO2 R30; donde R30 es como se define anteriormente y tetrazoles sustituidos como se define anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R5 es H.
En otros compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R5 es OH.
En aún otros compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R5 es un grupo OH protegido. Cuando R5 es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un entorno básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14 como se define anteriormente en el que R14 es un grupo R10 como se define anteriormente para la fórmula general (I). Los grupos R14 particularmente adecuados son como se definen para R10 anteriormente.
Alternativamente, R5 puede ser un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R16)3, donde cada R16 es como se define anteriormente.
Los grupos R16 particularmente adecuados son como se definen anteriormente. Los compuestos específicos de fórmula general (I) incluyen los siguientes:
(6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona;
dimetiléster del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
(6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxocolano-24-nitrilo;
(5p, 6p)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo;
(3a, 5p, 6p)-6(3)1e-etil-3-hidroxi-7-oxocolano-24-nitrilo;
(6a, 7a, 20R)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona;
(6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
(5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
o sales de los mismos.
Como se analiza con mayor detalle a continuación, los compuestos de fórmula (IF) son análogos del ácido obeticólico y compuestos similares de fórmula general (XXI) y pueden usarse como precursores sintéticos de tales compuestos. Los compuestos de fórmula general (IF) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IE) mediante la reducción de un compuesto de fórmula general (IE) usando un agente reductor adecuado y, donde R3 y/o R5 es un OH protegido, eliminación opcional del grupo o grupos protectores, para dar un compuesto de fórmula general (IF) como se define anteriormente, en el que la eliminación del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción.
El agente reductor es típicamente un hidruro, tal como borohidruro de sodio, que puede usarse en un disolvente tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una base fuerte como hidróxido de sodio o potasio y a una temperatura de aproximadamente 0 a 110°C, más habitualmente de 60 a 100°C.
Los compuestos de fórmula general (IE) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (ID) como se define anteriormente mediante epimerización.
La reacción de epimerización comprende adecuadamente tratar el compuesto de fórmula general (ID) con una base. El compuesto de fórmula general (ID) puede disolverse en un disolvente alcohólico, mezclarse opcionalmente con agua y ponerse en contacto con una base, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio o un alcóxido de sodio o potasio, típicamente un etóxido.
Si, en el compuesto de fórmula general (ID), R3 y/o R5 es un OH protegido, por ejemplo un grupo OC(O)R14, donde R14 es como se define anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo, este se eliminará durante la reacción de epimerización para dar un compuesto de fórmula general (IE) en la que R3 y/o R5 es OH. Otros grupos OH protegidos que son estables en condiciones básicas (por ejemplo, un grupo OSi(R16)3 donde cada R16 es independientemente como se define anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo) se pueden eliminar posteriormente para dar un compuesto de fórmula general (IE) en la que R3 y/o R5 es OH.
[Se puede preparar un compuesto de fórmula general (ID) oxidando un compuesto de fórmula general (IC) como se define anteriormente usando cualquier método adecuado.
[Un método adecuado es una oxidación con periodinano de Dess-Martin (1,1,1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona), que puede llevarse a cabo en un disolvente clorado como cloroformo o diclorometano a una temperatura de aproximadamente-5 a 40°C, adecuadamente de 0 a 30°C, por ejemplo de 15 a 25°C, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un método de oxidación alternativo es la oxidación usando un hipoclorito, por ejemplo hipoclorito de sodio, en condiciones ácidas, por ejemplo proporcionadas por ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente acuoso y a una temperatura de 0 a 15°C, más habitualmente de aproximadamente 0 a 10°C.
Otros métodos de oxidación incluyen una reacción de Jones usando dicromato de sodio o, más normalmente, trióxido crómico en ácido sulfúrico diluido. Se sabe que este proceso es fiable para la conversión limpia de grupos hidroxilo de ácidos biliares a los correspondientes cetoderivados (Bortolini et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5802). Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando TEMPO ((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxi) o un derivado del mismo.
Los compuestos de fórmula general (IC) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IB) como se define anteriormente por reducción.
La reducción puede ser hidrogenación, normalmente hidrogenación catalítica. Los catalizadores adecuados para la hidrogenación catalítica incluyen un catalizador de paladio/carbono, paladio/carbonato cálcico, paladio/óxido de aluminio, platino/paladio o níquel Raney. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, que puede ser un disolvente alcohólico como metanol, etanol o isopropanol; acetato de etilo; piridina; ácido acético; ciclopentilmetiléter (CPME), acetonitrilo (MeCN) o N,N-dimetilformamida (DMF). El disolvente orgánico se puede mezclar opcionalmente con un co-disolvente como acetona o agua y/o también se puede añadir una base como trietilamina.
La elección del catalizador y el disolvente afecta la proporción del producto requerido de fórmula general (IC):
Figure imgf000012_0001
a su isómero de fórmula general (IG):
Figure imgf000012_0002
También afecta la velocidad de conversión del intermedio de reacción en el producto.
Más adecuadamente, se usa un catalizador de paladio/carbono o paladio/carbonato cálcico. Típicamente, en el catalizador el paladio está presente en una cantidad del 5-10% en peso con respecto al peso de la matriz (donde la matriz es el carbono, carbonato cálcico, etc.).
Los disolventes y catalizadores particularmente adecuados usados para la reacción incluyeron una mezcla de DMF y MeCN con un catalizador de paladio/carbonato cálcico y DMF con un catalizador de paladio/carbono.
[La hidrogenación de un compuesto de fórmula (IB) también reducirá cualquier enlace alqueno, si está presente, en el conector Y.
Los compuestos de fórmula general (IB) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IA) como se define anteriormente mediante alquilación selectiva con un reactivo organometálico.
Los reactivos organometálicos adecuados incluyen reactivos de Gilman formados por reacción de un compuesto de alquil-litio de fórmula (XXX):
R1-Li (XXX)
en el que R1 es como se define para la fórmula general (I);
y una sal de cobre (I), particularmente un haluro de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I).
La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico como tetrahidrofurano, otros éteres como dietiléter o una mezcla de los mismos.
Alternativamente, la adición se puede realizar usando reactivos de Grignard R1MgX, donde R1 es como se define para la fórmula general (I) y X es un haluro, por ejemplo bromuro de etilmagnesio y la reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una sal de zinc (II) tal como cloruro de zinc y una cantidad catalítica de una sal o complejo de cobre (I) o cobre (II), por ejemplo cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) o un complejo de acetilacetonato (acac) de cobre (I) o cobre (II).
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo un éter como THF, 2-metil THF, metil-tercbutiléter (tBME), dietiléter. Sorprendentemente, la temperatura de reacción no es particularmente significativa y, aunque en algunos casos la reacción se puede llevar a cabo a temperatura reducida, por ejemplo a aproximadamente-25 a 0°C, también se ha llevado a cabo con éxito a temperaturas más altas de hasta aproximadamente 55°C.
Los compuestos de fórmula general (IA) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000013_0001
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
por oxidación, por ejemplo usando metiltrioxorenio (MTO), monoperoxiftalato (MMPP) o ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA).
La reacción que usa MMPP se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y si se usa mCPBA, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo o tolueno. De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o justo por debajo de ella. Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (III):
Figure imgf000013_0002
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
por reacción con un agente oxidante como cloranilo.
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de ácido acético y en un disolvente orgánico tal como tolueno.
Se conocen análogos de compuestos de fórmulas generales (IA), (II) y (III) y, por ejemplo Uekawa et al en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337 describen la síntesis de etiléster del ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico de estigmasterol seguido de su conversión a etiléster del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico, que tiene la fórmula:
Figure imgf000014_0001
Uekawa et al luego continúa describiendo la conversión de este compuesto a etiléster del ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico, un análogo de un compuesto de fórmula general (IA) en que R3 y R5 son H, Y es-CH=CH-, y el grupo en la posición R4 es C(O)OCH2CH3.
Otros compuestos de fórmulas generales (IA), (II) y (III) pueden prepararse mediante métodos análogos a partir de fitoesteroles similares al estigmasterol.
El estigmasterol y otros fitoesteroles son esteroles vegetales y están fácilmente disponibles o pueden prepararse por rutas conocidas.
Los compuestos de fórmula general (III) también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IV):
Figure imgf000014_0002
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I); por reacción con bromuro de litio y una base tal como carbonato de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente como N,N-dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de aproximadamente 120 a 180°C.
Los compuestos de fórmula general (IV) se pueden obtener mediante bromación de un compuesto de fórmula general (V):
Figure imgf000014_0003
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I); utilizando, por ejemplo, bromo en ácido acético. Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VI):
Figure imgf000015_0001
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I); por oxidación, típicamente con un agente oxidante a base de cromo o con hipoclorito de sodio.
[Análogos de compuestos de fórmula general (VI) en los que el grupo en la posición R4 es C(O)OR10b, donde R10b es alquilo C1-6 o bencilo se pueden preparar a partir de análogos de compuestos de fórmula general (VI) en los que el grupo en la posición R4 es C(O)OH por esterificación, típicamente por reacción con un alcohol apropiado en condiciones ácidas. El análogo se puede convertir en un compuesto de fórmula general (VI) convirtiendo el grupo C(O)OR10b a un grupo R4 como se define anteriormente utilizando uno de los métodos descritos a continuación. Análogos de fórmula general (VI) en los que el grupo en la posición R4 es C(O)OH y R5 es H se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VII):
Figure imgf000015_0002
en el que R3 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4a es C(O)OR10b, donde R10b es alquilo C1-6 o bencilo; y
R12 es un grupo protector;
por reacción con un agente reductor, típicamente hidrazina en condiciones básicas y en un disolvente alcohólico o glicólico, por ejemplo dietilenglicol. Si es necesario, la cadena lateral se puede convertir a un grupo R4 deseado como se define anteriormente, como se trata en mayor detalle a continuación.
Donde R12 es un grupo protector que es estable en condiciones básicas, la reacción puede ir seguida de una reacción para eliminar el grupo protector R12 para dejar un grupo OH.
Los grupos protectores para OH se tratan anteriormente y, por ejemplo, R12 puede ser un grupo C(O)R14, donde R14 es como se define anteriormente, en particular, alquilo C1-6 o bencilo. Los éteres de sililo también son adecuados y, en este caso, R12 puede ser un grupo Si(R16)3, donde R16 es como se define anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo. Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EE.UU.).
Los grupos R12 particularmente adecuados incluyen grupos que no son estables en presencia de una base, ya que esto elimina la necesidad del paso adicional de eliminar el grupo protector. Un ejemplo de un grupo R12 que no es estable en condiciones básicas es un grupo C(O)R14, donde R14 es como se define anteriormente, y es en particular alquilo C1-6 o fenilo.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en 2 pasos de manera que el compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII):
R20-NH-NH2 (VIII)
en el que R20 es un grupo saliente tal como toluensulfonilo o metanosulfonilo; para dar un compuesto de fórmula general (IX):
Figure imgf000016_0001
en el que R3 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4a y R12 son como se definen para la fórmula general (VII);
R20 es como se define para la fórmula general (VIII);
seguido de reducción con un agente reductor adecuado. Los ejemplos de agentes reductores que se pueden usar en esta reacción incluyen hidruros tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc.
Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (X)
Figure imgf000016_0002
en el que R3 e Y son como se definen en la fórmula general (I)
R4a es como se define anteriormente para la fórmula general (VII); y
R12 es como se define anteriormente para la fórmula general (VII) y es adecuadamente-C(O)alquilo C1-6 ;
por reacción con un agente oxidante, por ejemplo hipoclorito de sodio. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. Los compuestos de fórmula general (X) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (XII):
Figure imgf000016_0003
en el que R3 e Y son como se definen para la fórmula general (I);
R4a es como se define anteriormente para la fórmula general (VII);
por reacción con un agente adecuado para introducir el grupo protector R12. Por ejemplo, cuando R12 es C(O)R14, el compuesto de fórmula general (XII) puede hacerse reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un cloruro de ácido en presencia de una base débil tal como piridina, adecuadamente catalizada por 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción puede realizarse en un disolvente como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula general (XII) se pueden preparar mediante la esterificación de compuestos de fórmula general (XIII):
Figure imgf000017_0001
en el que R3 e Y son como se definen para la fórmula general (I); seguido de la conversión del grupo éster a un grupo R4 como se define anteriormente.
La reacción de esterificación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el ácido de fórmula general (XIII) con un alcohol adecuado en condiciones ácidas. Se conocen compuestos de fórmula general (XIII). Por ejemplo, el compuesto de fórmula general (XIII) en el que Y es-CH2CH2-y R3 es H es ácido desoxicólico, que está disponible fácilmente a partir de varias fuentes.
Otros compuestos con diferentes valores para Y y R3 se pueden utilizar como materias primas alternativas.
Cualquiera de los compuestos (I) a (VII) y (IX) a (XIII) como se define anteriormente se puede obtener convirtiendo un ácido carboxílico de cadena lateral, éster, Oh o grupo OH protegido a un grupo R4 como se define anteriormente. Esta conversión puede realizarse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula general (XII), el éster puede reducirse en primer lugar para dar un alcohol de fórmula general (XIV):
Figure imgf000017_0002
en el que Y es Y2-CH2-y Y2 es como se define para Y excepto que tiene una longitud más corta en al menos un átomo de carbono;
y R3 es como se define anteriormente para la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo en dos o más pasos. En un primer paso, los grupos OH en el compuesto de fórmula general (XII) pueden protegerse mediante la reacción con un compuesto de fórmula general (XV):
X1-Si(R16)3 (XV)
en el que R16 es como se define anteriormente y X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un haluro tal como cloruro o un grupo saliente sulfonato tal como trifluorometanosulfonato (triflato), metanosulfonato (mesilato) o toluensulfonato (tosilato);
en presencia de una base tal como 2,6-lutidina o trietilamina. En el segundo paso, se reduce el producto de esta reacción, utilizando adecuadamente un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio. Esta reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un disolvente orgánico, por ejemplo, una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. Análogos de compuestos de fórmula general (III) en los que R4 es OH también se pueden preparar a partir de esteroles vegetales. Por ejemplo, el esquema 3 del ejemplo 1 ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (III) a partir de estigmasterol por medio de una oxidación de Oppenauer seguida de ozonólisis y reducción con borohidruro de sodio.
Alternativamente, los análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que el grupo en la posición R4 es-OH puede prepararse a partir de un análogo de un compuesto de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en el que R4 es OC(O)R10 por reacción con una base, típicamente hidróxido de sodio como se muestra en el Esquema 3 y el Ejemplo 1, paso C, y el Ejemplo 7, Esquema 8.
[Alcoholes con cadena lateral Y-OH (Y2-CH2-OH) se pueden convertir en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que la cadena lateral es-Y2-C(O)H por oxidación, por ejemplo usando cloruro de oxalilo adecuadamente en presencia de dimetilsulfóxido y una base tal como trimetilamina. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando periodinano de Dess-Martin como se muestra en los Esquemas 3 y 8 de los Ejemplos 1 y 6 o usando hipoclorito de sodio.
En compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que la cadena lateral es-Y2-C(O)H, la cadena lateral se puede extender, por ejemplo, usando una reacción de olefinación con un compuesto de fórmula general (XVI):
Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XVI)
donde Y3 es como se define para Y en la fórmula general (I) excepto que puede tener una cadena de carbono más corta, de modo que el conector Y de la fórmula general (I) puede ser un resto-Y2-CH2CH2-Y3-, en el que Y2 e Y3 son como se definen para Y excepto que son más cortos en longitud;
R27 es adecuadamente alquilo C1-6 o bencilo;
Para dar un compuesto en el que la cadena lateral es Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27.
La reacción de olefinación se puede llevar a cabo a aproximadamente 15 a 25 °C, adecuadamente a temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano. Esta reacción se ilustra en el esquema 8 del ejemplo 7.
Estos compuestos pueden, a su vez, convertirse en compuestos en los que R4 es el grupo mimético del ácido carboxílico C(O)NHSO2 R30, en el que R30 es como se define anteriormente, por reacción con:
NH2SO2 R30
en el que R30 es como se define anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI).
Análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que el grupo en la posición R4 es OH se pueden proteger con un grupo protector sililo. Esto se puede lograr mediante la reacción con un compuesto de fórmula general (XV) como se describe anteriormente, típicamente en un disolvente orgánico y en presencia de una base, por ejemplo imidazol o trietilamina. Esta reacción se muestra en el Ejemplo 1D.
[Como se muestra en el Esquema 3 del Ejemplo 1, los análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que el grupo en la posición R4 es OH también se pueden convertir en análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que el grupo en la posición R4 es un sulfonato, por ejemplo metanosulfonato o toluensulfonato, por reacción con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Alternativamente, pueden convertirse en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es halo, por ejemplo bromo, por reacción con un agente halogenante, p.ej. un agente de bromación tal como tetrabromuro de carbono como se ilustra en el Ejemplo 1J o N-bromosuccinimida, como se ilustra en el Ejemplo 3A.
Dichos compuestos de sulfonato o haluro pueden convertirse luego en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es ciano por reacción con una sal de cianuro, por ejemplo, cianuro de sodio o potasio (ver el Ejemplo 1I y el Ejemplo 5, Esquema 6). Alternativamente, la reacción con acetonitrilo en presencia de una base como n-butil-litio conduce a una reacción de alargamiento de la cadena de modo que, por ejemplo, una cadena lateral-CH2-O-metanosulfonilo o-CH2-Br se convierte en una cadena lateral-CH2CH2-CN (ver Ejemplo 4, Esquema 5).
Los compuestos con una cadena lateral de sulfonato o bromuro también se pueden convertir en compuestos en los que R4 es nitro por reacción con nitrometano en presencia de una base.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en los que la cadena lateral es Y2-C(O)OH o un éster del mismo se pueden convertir en compuestos en los que la cadena lateral es Y2-CH=CH2 por reacción con Phl(OAc)2 en presencia de acetato de cobre (II) utilizando un proceso similar a la reacción de Hunsdiecker (ver J. Org. Chem., 1986, 51,404-407 y V.C. Edelsztein et al. Tetrahedron 65 (2009), 3615-3623).
Los compuestos con cadena lateral-Y2-CH=CH2 a su vez se pueden oxidar usando, por ejemplo, tetróxido de osmio como se describe en J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407 para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-OH. Dichos compuestos se pueden oxidar a compuestos en los que la cadena lateral es Y2-CH(OH)-C(O)H, que luego puede protegerse como un 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano por reacción con 1,3-propanodiol o 1,2-etanodiol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido toluensulfónico. Pueden usarse reacciones similares para preparar los tioéteres cíclicos equivalentes.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) con cadena lateral-Y-CH=CH2 también se pueden preparar mediante reducción de un compuesto con cadena lateral-Y-CECH, típicamente mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio, adecuadamente catalizador de Lindlar. Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) con cadena lateral-YCECH pueden prepararse a partir de compuestos con cadena lateral Y-X, donde X es un grupo halo, particularmente bromo, por reacción con un reactivo organometálico, por ejemplo:
Li-CECH.
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en las que R4 es halo, se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente en el que R4 es Oh (por ejemplo, un compuesto de fórmula general (XIV)) mediante una reacción de halogenación. Por ejemplo, cuando R4 es bromo, el compuesto en el que R4 es OH puede hacerse reaccionar con un agente de bromación tal como tetrabromuro de carbono, N-bromosuccinimida o tribromuro de fósforo.
[Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en las que la cadena lateral-Y-R4 es-CH2-OH también se pueden convertir en compuestos en los que la cadena lateral es =CH2. Esto se puede lograr mediante una reacción de eliminación en la que el compuesto que tiene la cadena lateral-Y-R4 es-CH2-OH se hace reaccionar con un ácido como ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico. Se puede usar una reacción similar para convertir un compuesto con cadena lateral-Y2-CH2-OH a un compuesto con cadena lateral-Y2-C=CH2. Alternativamente, los compuestos en los que la cadena lateral es =CH2 se puede preparar oxidando-Y2-CH2-OH a Y2-CH(O) y luego convertirlo en un alqueno usando una reacción de olefinación.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) con cadena lateral Y-CeCH, = CH2 o-Y2-C=CH2 pueden hacerse reaccionar con un borano de fórmula:
H-BR10R11
para dar compuestos en los que la cadena lateral es-Y-CH2-C(BR10R11)2 ,-CH2-BR10R11 o-Y2-CH2-BR10R11 respectivamente.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que la cadena lateral es-CH2-BR10R11 o-Y2-CH2-BR10R11 se pueden hacer reaccionar con, por ejemplo, ácido fenoxiacético para dar un compuesto correspondiente en el que la cadena lateral es-CH2-C(O)OH o-Y2-CH2-C(O)OH.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es-CH[C(O)OR10]2 pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es halo, por ejemplo bromo, por reacción con un éster de malonato en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Una reacción de este tipo se ilustra en el Esquema 3 del Ejemplo 1 y se describe en el Ejemplo 1K para un compuesto de fórmula general (II).
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es un éster de malonato-CH[C(O)OR10]2 pueden calentarse en condiciones básicas o ácidas para dar compuestos en los que R4 es CH2C(O)OH o, cuando se utilizan condiciones básicas, una sal del mismo. Esta reacción se muestra en el Ejemplo 3, Esquema 4 y Paso L. Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en los que la cadena lateral es -Y-C(O)OH también pueden convertirse en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en el que la cadena lateral es -Y -C(O)-CH2-N2 por reacción con fosgeno para formar el cloruro de ácido, seguido de reacción con diazometano.
El diazometano puede formarse in situ utilizando métodos convencionales, p.ej. el tratamiento de N-nitroso-N-metilurea con hidróxido de sodio o potasio acuoso en dietiléter. De manera adecuada, el diazometano se usa en exceso, típicamente en una cantidad superior a 2 equivalentes en comparación con el cloruro de ácido. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico tal como dietiléter, tolueno o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente-5 a 15°C, típicamente 0-10°C.
El compuesto con cadena lateral-Y-C(O)-CH2-N2 puede tratarse con un compuesto de plata acuoso, por ejemplo, nitrato de plata, a temperatura elevada y en presencia de un alcohol de fórmula:
R10a-OH
en el que R10a es como se define para R10 en la fórmula general (I) excepto que no es H. Más adecuadamente, R10a es alquilo C1-6 o bencilo. En estas condiciones, el compuesto se somete a una transposición de Wolff para dar un compuesto de fórmula general (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en la que la cadena lateral es-Y-CH2-C(O)OH y, por tanto, esta secuencia se puede utilizar para alargar la cadena lateral.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en las que la cadena lateral es Y-C(O)OH, es decir, Y2CH2CH2C(O)OH se pueden convertir en compuestos en los que la cadena lateral es-Y2-CH2-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético (C. D. Schteingart y A. T. Hofmann, Journal of Lipid Research, (1988), 29, 1387-1395; Valentina Sepe et al., Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194).
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que la cadena lateral es Y-C(O)H pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es-Y-CH(OR10)(OR11) o-Y-CH(SR10)(SR11) donde R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un grupo cíclico. Esto se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto en el que la cadena lateral es Y-C(O)H con un compuesto de fórmula:
HX3-(CH2)p-X3H
donde X3 es O o S y p es de 2 a 4 pero normalmente es 2 o 3; o con una versión protegida de dicho compuesto, por ejemplo en el que los grupos OH o SH están protegidos con trimetilsililo como se muestra en el Esquema 3, Ejemplo 1F y en el primer paso del Esquema 7 del Ejemplo 6.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que la cadena lateral es Y2-C(O)H también se pueden convertir en compuestos con cadena lateral-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11),-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11) o-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11) por reacción con un reactivo organometálico apropiado, típicamente un reactivo de Grignard de fórmula:
XMg-CH2-R4c;
donde X es halo, típicamente bromo, y R4c-CH(OR10)(OR11),-CH(R10)(OR11) o CH(SR10)(SR11).
Un ejemplo de esta reacción se muestra en el Esquema 3 del Ejemplo 1.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11) se convierten en compuestos en los que la cadena lateral es-Y2-CH=CH-C(O)H por reacción con un ácido. Después de esto, el aldehído se puede oxidar para dar un ácido carboxílico y/o el enlace alquileno se puede reducir mediante hidrogenación para dar una cadena lateral saturada en la que Y es-Y2-CH2CH2-.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que R4 es-N3 pueden prepararse a partir de análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es un grupo saliente tal como toluensulfonilo, metanosulfonilo o compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es halo (por ejemplo, bromo) por reacción con azida de sodio. Esto se ilustra en el Ejemplo 1G.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que R4 es NH2 pueden obtenerse por reducción de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que R4 es azida como se ilustra en el Ejemplo 1G.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que R4 es-NHC(O)NHSO2 R30 pueden prepararse a partir de compuestos en los que R4 es NH2 usando una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula:
NH2SO2 R30
en el que R30 es como se define anteriormente; en presencia de un reactivo seleccionado de /V,W-carbonildiimidazol (CDI) y fosgeno.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en los que R4 es tetrazol-5-ilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es CN por reacción con azidotrimetilsilano/dibutilestannanona o Bu3SnN3 como se describe en el documento US 2016/0145295. Alternativamente, el compuesto en el que R4 es CN se puede hacer reaccionar con azida sódica en presencia de un ácido. Por ejemplo, NaN3/NH4Cl en tolueno/DMF (Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108) o NaN3/NEt3-HCl en d Mf (Brown et al; Bioorg Med Chem Lett, 2002, vol 12, pág. 3171). Alternativamente, un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es azida se puede hacer reaccionar con un compuesto de cianuro adecuado, por ejemplo cianuro de toluensulfonilo, en condiciones reductoras para dar un compuesto en el que R4 es tetrazol-1-ilo.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en las que R4 es aminotetrazol se pueden preparar a partir de un análogo en el que el grupo en la posición R4 es metanosulfonilo por reacción con 5-aminotetrazol.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en las que la cadena lateral es-Y2-C(O)H también se pueden convertir en compuestos-Y2-CH2-NR10R11 por aminación reductora, usando un agente reductor seleccionado entre un hidruro, un borohidruro y un cianoborohidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y una amina de fórmula:
H-NR10R11
donde R10 y R11 son como se definen anteriormente.
Otras reacciones para modificar las cadenas laterales de compuestos con una estructura de tipo esteroide, tales como los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII), se tratan por Shingate y Hazra, Chem. Rev. 2014, 114, 6349-6382.
Una ruta alternativa a los análogos de compuestos de fórmula general (III) en la que el grupo en la posición R4 es un éster es como se muestra en el Esquema 1 en el que la androstenodiona se convierte en un compuesto de fórmula general (V) en la que R3 y R5 son H; R4 es-C(O)OCH3 e Y es-CH2CH2-o-CH=CH-.
Esquema 1
Figure imgf000021_0001
Marker et al, J. Am. Chem Soc., 1940, 62, 2537
El grupo éster de la cadena lateral se puede convertir en un grupo R4 utilizando los métodos descritos anteriormente. Una ruta alternativa a los compuestos de fórmula general (VI) en los que Y es un grupo alquenileno es mediante el uso de una reacción de olefinación, por ejemplo, una olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) de un compuesto de fórmula general (IIA):
Figure imgf000021_0002
que es un compuesto de fórmula general (II) en el que Y es un enlace y R4 es C(O)H y en el que R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I); utilizando un compuesto de fórmula general (XVII):
Figure imgf000021_0003
en el que R10 es como se define para la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones estándar de HWE, por ejemplo usando una base tal como hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula general (XVII) están fácilmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.15
Otras reacciones de olefinación tales como una olefinación de Tebbe, una olefinación de tipo Wittig o una olefinación de Julia-Kocienski también darían lugar a compuestos de fórmula general (III) en la que Y es un grupo alquenileno. Estas reacciones de olefinación son familiares para un químico experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IIA) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (XVIII) con ozono.
Figure imgf000022_0001
en el que R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6.
Un ejemplo de una reacción de este tipo se da en el documento US 2.624.748.
Los compuestos de fórmula general (XVIII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (XIX):
Figure imgf000022_0002
en el que R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6 ; con un ácido en un disolvente como el metanol.
Los compuestos de fórmula general (XIX) se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula general (XX):
Figure imgf000022_0003
en el que R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6 usando una oxidación de Oppenauer.
Los ejemplos de la conversión de compuestos de fórmula general (XX) en compuestos de fórmula general (XVIII) son enseñados por Shepherd et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1212-1215 y Goldstein, J. Med. Chem. 1996, 39, 5092­ 5099.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula general (XX) es el ergosterol, que es un esterol fúngico y el esquema 2 posterior muestra la conversión de ergosterol en un compuesto similar a la fórmula general (II) en el que tanto R3 como R5 son H, Y es CH=CH2 pero en el que R4 se sustituye por C(O)OR10, donde R10 es etilo.
Esquema 2
Figure imgf000023_0002
Este compuesto se puede convertir en un compuesto de fórmula general (II) modificando la cadena lateral, por ejemplo, como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) son precursores sintéticos de compuestos de la fórmula general (XXI):
Figure imgf000023_0001
en los que R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R3a es H, halo u OH;
R4a es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, u OSO2R10; y
R5a es H u OH.
Los compuestos de fórmula general (XXI) son potentes agonistas de FXR y TGR5 e incluyen, en particular, compuestos en los que R1 es etilo. También se incluyen los siguientes.
Compuestos en los que R4 es C(O)OH, por ejemplo:
• ácido obeticólico, que es un compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a y R5a son ambos H, Y es-CH2CH2-y R4a es C(O)OH; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a y R5a son ambos H, Y es-CH2CH(CH3)-y R4a es C(O)OH; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a es H, R5a es OH, Y es-CH2CH(CH3)-y R4a es C(O)OH. Compuestos en los que R4a es OSO3H o una sal del mismo, por ejemplo:
• el compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a y R5a son ambos H, Y es-CH2CH2-y R4a es OSO3H o una sal del mismo; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a es H, R5a es OH, Y es-CH2CH2CH2-y R4a es OSO3H o una sal del mismo; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en el que R1 es etilo, R3a es OH, R5a es H, Y es-CH2CH2-y R4a es OSO3 H o una sal del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XXI) como se define anteriormente, el proceso que comprende convertir un compuesto de fórmula general (I) en un compuesto de fórmula general (XXI) mediante un proceso que comprende el paso de convertir el sustituyente de cadena lateral-R4 de un compuesto de fórmula general (I) a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI).
Cuando R3 y/o R5 del compuesto de fórmula general (I) es un grupo protector OH, este grupo protector también se eliminará en un paso apropiado del proceso para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R3a y/o R5a es OH.
La conversión del sustituyente de la cadena lateral-R4 de un compuesto de fórmula general (I) a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI) puede tener lugar en cualquier paso del proceso. Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (IA) puede convertirse en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (IB), (IC), (ID) y (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general fórmula (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IB) se puede convertir en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (IC), (ID) e (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IC) se puede convertir en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (ID) e (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (ID) se puede convertir en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir en un análogo del compuesto de fórmula general (IE), que luego se puede reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IE) se puede convertir en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y esto se puede reducir luego como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IE) se puede convertir en un compuesto de fórmula general (IF) mediante un proceso como se describe anteriormente y el compuesto de fórmula general (IF) se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI) convirtiendo el sustituyente de la cadena lateral-R4 a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI).
Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (IF) en los que la cadena lateral es-Y2-C(OH)CH2-CH(OR10)(OR11), particularmente aquellos compuestos en los que R10 y R11 forman un grupo éter cíclico, pueden desprotegerse para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-C(OH)CH2-C(O)H. La eliminación de agua da un compuesto con cadena lateral-Y2-CH=CH-C(O)H y este compuesto se puede oxidar a un compuesto con cadena lateral-Y2-CH=CH-C(O)OH, que es un compuesto de fórmula general (XXI).
La hidrogenación de este compuesto conduce a la saturación del doble enlace de la cadena lateral, dando un compuesto de fórmula general (XXI) en el que la cadena lateral es-Y2-CH2CH2-C(O)OH.
Los compuestos de fórmula general (IF) en los que la cadena lateral es-Y2-CH2-CN pueden hidrolizarse para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-C(O)OH.
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula general (XXI). Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4a es C(O)OR10 puede convertirse en un compuesto de fórmula general (XXI) en la que R4a es C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2 R10, OSO2 R10, SO3 R10, u OSO3 R10
Los compuestos de fórmula general (XXI) en los que R4a es SO3 R10 pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula general (XXI) en los que R4a es C(O)OH por los métodos enseñados en los documentos WO2008/002573, WO2010/014836 y WO2014/066819.
Por tanto, un compuesto de fórmula (XXI) en el que R4a es C(O)OH puede hacerse reaccionar con un cloruro de alcanoilo C1-6 o benzoilo o con una anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH. Después el compuesto protegido puede hacerse reaccionar con un agente reductor de hidruro, adecuadamente hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio para reducir el grupo ácido carboxílico a OH. El grupo alcohol puede sustituirse por un halógeno, por ejemplo bromo o yodo, usando el método de trifenilfosfina/imidazol/halógeno descrito por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130. Después el compuesto halogenado se puede hacer reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente SO3-Na+.
Un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4a es OSO3 R10 puede obtenerse haciendo reaccionar el alcohol obtenido reduciendo el ácido carboxílico protegido como se describe anteriormente con ácido clorosulfónico en presencia de una base que es trietilamina para producir la sal de trietilamina protegida. Los grupos protectores se pueden eliminar usando hidrólisis básica como se describe anteriormente. La reducción del ácido carboxílico seguida de la reacción del alcohol resultante con ácido cloruro de sulfonilo produce un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4 es OSO2 R10.
Los compuestos de fórmula general (XXI) en los que R4a es C(O)NR10R11 se pueden preparar a partir del ácido carboxílico por reacción con una amina de fórmula H-NR10R11 en un disolvente adecuado con calentamiento. Los compuestos de fórmula general (XXI) en los que R4a es C(O)NR10R11 o OSO3 R10 también puede prepararse mediante métodos similares a los descritos por Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495.
Los métodos para modificar las cadenas laterales también se aplican a los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII).
La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Abreviaturas utilizadas en los ejemplos
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 1 -preparación de compuestos de fórmula general (II)
El siguiente esquema 3 muestra la conversión de un análogo de un compuesto de fórmula general (III) en el que la cadena lateral es-CH2OH a análogos de un compuesto de fórmula general (II) en el que la cadena lateral es-CH2OC(O)CH3 y-CH2OH y la posterior conversión de este compuesto en otros compuestos de fórmula general (II) con diferentes cadenas laterales.
Ċ
Figure imgf000027_0001
Como se muestra en el Esquema 3, el análogo de la fórmula general (II) con la cadena lateral-CH2ÜH se puede convertir a compuestos de fórmula general (II) con cadenas laterales que incluyen-CH2-9-borabiciclo(3.3.1)nonilo,-CH2CH2CH[B(alquilo)2]2 ,-CH2CN,-CH2CH2CN,-CH2 Br,-CH2CH[C(Ü)ÜEt]2 ,-CH2-C=CH,-CH2-CH=CH2 , =CH2 ,-C(O)H,-CH2NH2 ,
Figure imgf000028_0001
donde X es O o S
alquilo puede ser alquilo C1-6 y Et es etilo; y también grupos miméticos de ácido carboxílico que incluyen-C(Ü)NHSÜ2R30 y-NHC(Ü)NH-SÜ2R30.
La síntesis de compuestos de fórmula general (II) mostrados en el Esquema 3 se describe a continuación.
A. Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona
Figure imgf000028_0002
(20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona (HMPÜ) se puede preparar mediante reducción quimioselectiva de dinorcolenaldehído ((20S)-20-formil-pregn-4-en-3-ona) con NaBH4 en alcohol primario (Barry M. Trost, Alvin C. Lavoie J. Am. Chem. Soc., 1983, 105 (15), 5075-5090).
B. Síntesis de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000028_0003
Se cargó HMPÜ (300 g, 0,913 moles) en un recipiente de reacción, seguido de AcÜH (0,9 L) y tolueno (0,3 L) con agitación. Luego se cargó p-cloranilo (245 g, 1,00 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Después la mezcla se enfrió a 5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. El sólido resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con AcÜH: tolueno 3: 1 premezclado frío (4 x 150 mL) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetona (900 mL), luego se cargó gota a gota NaÜH acuoso al 3,5% en p/p (3,0 L) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y la torta de filtrado se lavó con acetona: agua 1: 1 premezclada (1,5 L). Después la torta de filtrado se suspendió en acetona: agua 1: 1 (600 mL) a 20 °C, se filtró y se lavó con acetona: agua 1: 1 premezclada (1,0 L). El sólido se secó al vacío a 65-70°C para dar el producto deseado (224 g, 67%) como un sólido de color tostado. 5H (400 MHz, CDCl3); 6,17-6,12 (1H, m, C6-CH), 6,10 (1H, dd, J 9,9, 2,0, C7-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 4,10 (1H, dd, J 10,7, 3,5, C22-CHaHb), 3,79 (1H, dd, J 10,7, 7,4, C22-CHaHb), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1H, m, C2-CHaHb), 2,20 (1 H, brt, J 10,2, C8-CH), 2,10-1,97 (1 H, m), 2,06 (3H, s, ÜC(Ü)CH3), 1,96-1,66 (4H, m), 1,62-1,53 (1 H, m), 1,52-1,16 (8H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH3), 1,04 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,79 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCl3); 199,6, 171,3, 163,8, 141,2, 127,9, 123,6, 69,4, 53,2, 52,6, 50,7, 43,6, 39,4, 37,7, 36,1,35,8, 33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 21,0, 20,7, 17,1, 16,3, 11,9.
C. Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000028_0004
Se suspendió (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (25 g, 67,5 mmoles) en MeÜH (250 mL) y se añadió metóxido de sodio (solución al 25% en p/v en MeÜH) hasta que se consiguió pH 12. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH se ajustó a pH 4 mediante la adición de resina Finex CS08GH+. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, co-evaporándose con PhMe (2 x 250 mL). El residuo se secó en un horno de vacío a 30 °C durante 48 h para dar el producto deseado (22,15 g, 99%) como un sólido marrón claro. 5H (400 MHz, CDCÍb); 6,16-6,11 (1H, m, C7-CH), 6,09 (1H, dd, J 9,9, 2,3, C6-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 3,65 (1H, dd, J 10,5, 3,3, C22-CHaHb), 3,59 (1H, dd, J 10,5, 6,7, C22-CHaHb), 2,57 (1H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,45-2,38 (1H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, brt, J 10,4, C8-CH), 2,11-1,76 (5H, m), 1,71 (1H, td, J 13,9, 5,3, C1-CHaHb), 1,65-1,16 (9H, m), 1,11 (3H, s, C19-CHs), 1,06 (3H, d, J 6,6, C21-CHs), 0,78 (3H, s, C18-CHs); 5C (100 MHz, CDCIs); 199,7, 164,0, 141,4, 127,9, 123,5, 67,8, 53,2, 52,3, 50,7, 43,5, 39,4, 38,7, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 20,7, 16,7, 16,3, 12,0;
D. Síntesis de (20S)-20-tercbutildimetilsililoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000029_0001
Se disolvió (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,04 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadieron imidazol (414 mg, 6,09 mmoles) y TBDMSCI (551 mg, 3,65 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron CH2CI2 (10 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL), cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25% en heptano) para dar el producto deseado (890 mg, 66%) como un sólido amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCIs); 6,14 (1H, dd, J 9,9, 1,3, C7-CH), 6,09 (1H, dd, J 9,8, 2,4, C6-CH), 5,66 (1H, s, C4-CH), 3,58 (1H, dd, J 9,7, 3,4, C22-CHaHb), 3,28 (1H, dd, J 9,7, 7,2, C22-CHaHb), 2,57 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,47-2,37 (1H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, brt, J 10,3, C8-CH), 2,07 (1H, dt, J 12,9, 3,3), 2,00 (1H, dd, J 8,5, 2,1), 1,94-1,63 (3H, m), 1,60-1,15 (9H, m), 1,11 (3H, s, C19-CHfe), 1,00 (3H, d, J 6,7, C21 -CHs), 0,89 (9H, s, SiC(CHs)s), 0,77 (3H, s, C18-CH3), 0,03 (6H, s, SÍ(CHs)2); 5C (100 MHz, CDCIs); 199,6, 163,9, 141,5, 127,8, 123,5, 67,7, 53,2, 52,5, 50,7, 43,5, 39,4, 39,0, 37,8, 36,1, 34,0, 33,9, 27,6, 25,9, 25,9, 25,9, 23,9, 20,7, 18,4, 16,9, 16,3, 12,0,-5,3,-5,4; (IR) vmax (cm-1): 3027, 2956, 2930, 2891, 2857, 1677, 1077, 753; HRMS (ESI-TOF) miz: (M+H)+ calculado para C28H46O2Si 442,3267, encontrado 443,3338.
E. Síntesis de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000029_0002
Se disolvió (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,01 g, 9,16 mmoles) en CH2CI2 anhidro (60 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió periodinano de Dess-Martin (5,83 g, 13,7 mmoles) en porciones durante 10 minutos y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y una mezcla 1: 1 de solución acuosa de Na2S2Os al 10% y NaHCOs ac. al 2%. (75 mL) se añadió en porciones. Se añadió CH2CI2 (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-25% en heptano) para dar el producto deseado (1,23 g, 41%) como un sólido amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCIs); 9,59 (1H, d, J 3,2, CHO), 6,12 (2H, s, C6-CH y C7-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4), 2,49-2,36 (2H, m), 2,22 (1H, t, J 10,6, C8-CH), 2,08-1,81 (4H, m), 1,73 (1H, td, J 13,8, 5,1, C1-CHaHb), 1,65-1,20 (8H, m), 1,15 (3H, d, J 6,9, C21-CHs), 1,13 (3H, s, C19-CHs), 0,82 (3H, d, C18-CHs); 5C (100 MHz, CDCIs); 204,6, 199,5, 163,6, 140,8, 128,1, 123,7, 52,8, 50,8, 50,7, 49,4, 44,0, 39,2, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,0, 24,1,20,6, 16,3, 13,5, 12,3; (IR) vmax (cm-1): 3030, 2934, 2706, 1717, 1655, 1615, 15811; HRMS (ESI-TOF) miz: (M+H)+ calculado para C22H30O2326,2246; hallado 327,2318.
F. Síntesis de (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000030_0001
A una solución de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,89 g, 12 mmoles) en CH2Cl2 (5 vol, 20 mL) en atmósfera de argón se añadió 1,2-bis(trimetilsililoxi)etano (2,94 mL, 12 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a-78 °C y se añadió TMSOTf (108 pl, 0,6 mmoles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (100 mL) y se lavó con agua (2 x 100 mL) y NaCl ac. al 5%. (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el producto deseado (2,42 g, 55%) como un sólido cristalino incoloro. 5H (700 MHz, CDCh); 6,12 (2H, m), 5,67 (1H, m), 4,86 (1H, d, J 2,0), 3,94 (2H, m), 3,86 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,43 (1H , m), 2,19 (1H, t, J 10,6), 2,05-1,95 (3H, m), 1,85 a 1,20 (12H, m), 1,11 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,7), 0,77 (3H, s). 5C (176 MHz, CDCh); 199,7, 163,9, 141,4, 127,9, 123,6, 105,6, 65,3, 65,1, 52,9, 52,2, 50,6, 43,7, 39,3, 39,3, 37,8, 36,1,34,0, 33,9, 27,3, 23,9, 20,67, 16,3, 11,7, 11,6.
G. Síntesis de (20S)-20-(1-aminometil)-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000030_0002
(i) Síntesis de (20S)-tosiloximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000030_0003
A una solución de (20S)-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,50 g, 4,58 mmoles) en piridina (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (1,79 g, 9,39 mmoles). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se inactivó con HCl 1 M ac. (75 mL) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL), bicarbonato de sodio ac. al 5%. (75 mL), NaCl ac. al 5% (50 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (1,59 g, 72%) como un polvo amarillo. Rt: 0,36 (3: 2, heptano: acetato de etilo); 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 7,78 (2H, d, J 8,2, Ar-H), 7,35 (2H, d, J 8,2, Ar-H), 6,10 (2H, br. s, C6H y C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,97 (1 H, dd, J 9,3, 3,2, C22H), 3,80 (1H, dd, J 9,3, 6,4, C22H), 2,56 (1H, ddd, J 17,6, 14,6, 5,6, C2H), 2,45-2,41 (4H, m, C2H y Ts-CH3), 2,17 (1H, t, J 10,5), 2,01-1,96 (2H, m), 1,80-1,67 (4H, m), 1,54 (1H, dq, J 13,5, 3,1), 1,41 (1H, qd, J 13,1,3,9), 1,30-1,23 (3H, m), 1,23-1,17 (3H, m), 1,10 (3H, s, C19H), 1,00 (3H, d, J 6,7, C21H), 0,73 (3H, s, C18H).
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 197,9, 162,0, 142,9, 139,2, 131,3, 128,0, 126,2, 126,1, 121,9, 73,6, 51,3, 49,9, 48,8, 41,7, 37,4, 35,9, 34,4, 34,3, 32,2, 32,1,25,6, 21,9, 20,0, 18,8, 15,1, 14,5, 10,1.
(ii) Síntesis de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000030_0004
A una suspensión de (20S)-tosiloximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,58 g, 3,27 mmoles) en DMF (24 mL) y agua (59 pL) se le añadió azida sódica (273 mg, 4,20 mmoles). La reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 2% (50 mL) a 40 °C y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio ac. al 2% (50 mL), NaCl ac. al 5% (50 mL) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (1,01 g, 91% de rendimiento) como un sólido cristalino incoloro. Rf: 0,54 (3: 2, heptano: acetato de etilo); 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 6,12 (1H, d, J 9,9, C6H), 6,10 (1H, dd, J 9,9, 2,1, C7H), 5,67 (1 H, s, C4H), 3,38 (1H, dd, J 11,9, 3,3, C22H), 3,07 (1H, dd, J 11,9, 7,3, C22H), 2,57 (1 H, ddd, J 17,8, 14,7, 5,4, C2H), 2,46-2,41 (1 H, m, C2H), 2,17 (1H, t, J 10,6), 2,04 (1H, dt, J 12,8, 3,3), 2,00 (1H, ddd, J 13,2, 5,4, 2,1), 1,93-1,86 (1H, m), 1,86-1,81 (1 H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56 (1H, dq, J 13,4, 3,7), 1,44 (1 H, qd, J 13,0, 4,0), 1,40-1,28 (6H, m), 1,11 (3H, s, C19H), 1,06 (3H, d, J 6,7, C21H), 0,77 (3H, s, C18H). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,9, 163,8, 141,1, 128,0, 123,6, 57,9, 53,2, 53,0, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 36,9, 36,0, 34,0, 33,9, 27,8, 23,8, 20,6, 17,8, 16,3, 12,0.
(iii) Síntesis de (20S)-aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000031_0001
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (99 mg, 0,29 mmoles) y trifenilfosfina (106 mg, 0,40 mmoles) en THF (1,1 mL) bajo una atmósfera de argón, se añadió acetona (300 pl). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y solución ac. de ácido clorhídrico (10 mL, 2M). La fase acuosa se basificó con solución ac. de hidróxido de sodio (6,5 mL, 2M) a pH 11 y se extrajo con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar (20S)-aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona como un polvo de color crudo (28 mg, 30% de rendimiento), Rf 0,23 (4:1, CH2Cl2 : MeOH); 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,12-6,07 (2H, m, C6H y C7H), 5,67 (1 H, s, C4H), 3,05 (1 H, dd, J 12,7, 3,1, C22HaHb), 2,74 (1H, dd, J 12,7, 8,3, C22HaHb), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,5, 5,4, C2HaHb), 2,46-2,41 (1H, m, C2HaHb), 2,18 (1H, t, J 10,5), 2,05-1,94 (3H, m), 1,90-1,81 (2H, m), 1,68 (1H, td, J 13,9, 5,6), 1,55 (1 H, dq, J 13,4, 3,4), 1,45-1,17 (9H, m), 1,20 (3H, d oscurecido, J 6,7, C21H), 1,11 (3H, s, C18H), 0,78 (3H, s, C19H). 13C RMN (140 MHz, CDCh): 5 = 199,5, 163,6, 140,8, 128,0, 123,7, 53,2, 52,8, 50,6, 45,3, 43,6, 39,3, 37,6, 36,0, 36,0, 35,1,34,0, 33,9, 27,8, 23,7, 20,7, 17,3, 16,3.
H. Síntesis de (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000031_0002
A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmoles) en piridina (10 mL) se añadió DMAP (19 mg, 0,15 mmoles). Se añadió gota a gota MsCl (1,18 mL, 15,2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota agua (10 mL). Se añadió EtOAc (20 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. 2M (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en heptano) para dar el producto deseado (1,01 g, 82%) como un sólido naranja. 5H (400 MHz, CDCh); 6,12 (2H, brs, C6-CH y C7-CH), 5,68 (1 H, s, C4-CH), 4,21 (1H, dd, J 9,4, 3,2, C22-CHaHb), 4,01 (1H, dd, J 9,4, 6,6, C22-CHaHb), 3,01 (3H, s, OS(O2)CH3), 2,58 (1 H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1 H, m, C2-CHaHb), 2,21 (1 H, brt, J 10,5, C8-CH), 2,09-1,80 (5H, m), 1,73 (1H, td, J 13,8, 5,2, C1 -CHaHb), 1,63-1,53 (1H, m), 1,52-1,18 (7H, m), 1,13 (3H, s, C19-CHfe), 1,12 (3H, d, J 6,1, C21-CH3), 0,80 (3H, s, C1 8 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 163,6, 140,9, 128,0, 123,7, 74,8, 53,1,51,8, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 37,2, 36,3, 36,0, 33,9, 33,9, 27,5, 23,8, 20,6, 16,9, 16,3, 12,0.
I. Síntesis de (20fí)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (i)
Figure imgf000031_0003
(i) Síntesis de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona
Figure imgf000032_0001
A una solución de (20S)-hidroximetil-4-pregnen-3-ona (50 g, 0,15 moles) en CH2CI2 (350 mL) a 0 °C se añadió trifenilfosfina (43,6 g, 0,17 moles). Se añadió en porciones W-bromosuccinimida (29,6 g, 0,17 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 18 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió trifenilfosfina (19,8 g, 0,08 moles), seguido de W-bromosuccinimida (13,5 g, 0,08 moles) en porciones. La mezcla se calentó a 18°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó con agua (350 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (350 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio ac. al 5%. (350 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5%. (150 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (47,1 g, 79%) como un sólido amarillo. 1H RMN (700 MHz, CDCh ): ó = 5,72 (1 H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,8, 2,7, C22-CHaHb), 3,35 (1H, dd, J = 9,8, 5,9, C22-CHaHb), 2,45-2,32 (3H, m), 2,27 (1 H, ddd, J = 14,6, 4,1,2,5), 2,04-1,98 (2H, m), 1,91-1,82 (2H, m), 1,72-1,64 (3H, m), 1,56-1,50 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,1, 4,1), 1,33-1,27 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J = 13,0, 4,2), 1,20-1,13 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,4), 1,09-1,00 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,9, 4,1), 0,74 ( 3 H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh ): ó = 197,5, 169,3, 121,8, 53,5, 51,6, 51,6, 41,4, 40,4, 37,3, 36,5, 35,7, 33,6, 33,6, 31,9, 30,8, 29,9, 25,5, 22,0, 18,9, 16,6, 15,3, 10,3.
(ii) Síntesis de (20fi)-cianometil-4-pregnen-3-ona
Figure imgf000032_0002
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles) en DMF (225 mL) se añadió cianuro de potasio (7,5 g, 114 mmoles). La suspensión se agitó a 80 °C durante 41 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (250 mL) y agua (500 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5%. (250 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (9,7 g, 75%) como un sólido blanco. 5H (700 MHz, CDCh ); 5,73 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,32 (4H, m), 2,27 (1 H, ddd, J = 14,6, 4,2, 2,7), 2,24 (1 H, dd, J = 16,8, 7,1), 2,04-1,99 (2H, m), 1,89-1,78 (3H, m), 1,72-1,65 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,2, 4,0), 1,31-1,16 (4H, m), 1,18 (3H , s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 1,11-1,01 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,7, 4,1), 0,74 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh ); 199,5, 171,2, 123,9, 118,9, 55,7, 54,7, 53,6, 42,5, 39,2, 38,5, 35,7, 35,6, 34,0, 33,6, 32,8, 31,9, 28,0, 24,8, 24,1,20,9, 19,3, 17,4, 12,1.
(iii) Síntesis de (20fi)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona
Figure imgf000032_0003
A una suspensión de (20fi)-cianometil-4-pregnen-3-ona (9,1 g, 26,8 mmoles) en tolueno (36 mL) y ácido acético (0,15 mL) se añadió p-cloranilo (7,2 g, 39,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos antes de dejar enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con tolueno (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc). Después el material se disolvió en acetona (35 mL) y se añadieron gota a gota metanol (23 mL) y NaOH ac. 0,5 M (200 mL). Se añadió agua (100 mL) y el sólido resultante se filtró, lavando con agua (2 x 50 mL) y acetona: agua 2: 1 (2 x 20 mL). El sólido se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (5,4 g, 60%) como un sólido marrón claro. 5H (700 MHz, CDC h ); 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd, J = 18,0, 14,4, 5,4), 2,45-2,42 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 16,7, 3,7), 2,25 (1 H, dd, J = 16,7, 7,2), 2,01 (1H, t, J = 10,4), 2,03 (1H, dt, J = 12,8, 3,3), 2,00 (1H, ddd, J = 13,2, 5,4, 2,1), 1,96-1,91 (1H, m), 1,88-1,81 (1H, m), 1,74-1,70 (1H, m), 1,58 (1H, dq, J = 13,4, 3,6), 1,44 (1H, qd, J = 4,4, 3,9), 1,36­ 1,20 (7H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,11 (3H, s), 0,79 (3H, s); óC (176 MHz, CDC h ); 199,6, 163,67, 140,8, 128,1, 123,7, 118,8, 54,6, 53,2, 50,5, 43,5, 39,1,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 33,5, 28,0, 24,8, 23,6, 20,6, 19,3, 16,3, 12,0.
J. Síntesis de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000033_0001
A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (10 mL) se añadió tetrabromuro de carbono (1,52 g, 4,57 mmoles). Se añadió trifenilfosfina (1,20 g, 4,57 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. al 5% (20 mL), NaCl ac. al 10% (20 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetona al 0-25% en heptano) para dar el producto deseado (980 mg, 82%) como un sólido cristalino amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCh); 6,09-6,00 (2H, m, C6-CH y C7 CH), 5,59 (1 H, s, C4-CH), 3,43 (1H, dd, J 9,8, 2,7, C22-CHaHb), 3,29 (1 H, dd, J 9,8, 5,8, C22-CHaHb), 2,50 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,40-2,30 (1H, m, C2-CHaH>), 2,13 (1H, brt, J 9,8, C8-CH), 2,01 -1,57 (5H, m), 1,55-1,45 (1H, m), 1,44-1,10 (8H, m), 1,05 (3H, s, C19 -CH3), 1,03 (3H, d, J 6,5, C21-CH3), 0,72 (3H, s, C18-CH3); 5C (100 MHz, CDCl3); 199,2, 163,6, 141,0, 127,9, 123,6, 53,5, 53,1, 50,6, 43,4, 43,3, 39,2, 37,7, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,4, 23,6, 20,6, 18,6, 16,3, 12,3.
K. Síntesis de etiléster del ácido 23-etoxiformil-3-oxo-4,6-coladien-24-oico
Figure imgf000033_0002
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 226 mg, 5,64 mmoles) en THF anhidro (10 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota malonato de dietilo (1,17 mL, 7,68 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de (20S)-20-(bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 2,56 mmoles) en THF anhidro (10 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mL). Se añadió EtOAc (25 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. al 10%. (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetona al 0-25% en heptano) para dar el producto deseado (1,00 g, 83%) como un aceite transparente. 5H (400 MHz, CDCh); 6,17-6,07 (2H, m, C6-CH y C7-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 4,29-4,14 (4H, m, 2x C(O)OCH2), 3,44 (1 H, dd, J 10,9, 3,7, EtO2CCH), 2,57 (1 H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,43 (1 H, dddd, J 17,8, 5.1.2.0, 0,8, C2-CHaa), 2,24-2,12 (2H, m), 2,10-1,93 (3H, m), 1,87-1,77 (1 H, m), 1,71 (1 H, td, J 16,2, 5,2, C1 -CHaHb), 1,59-1,35 (4H, m), 1,34-1,14 (12H, m), 1,11 (3H, s, C18 -CH3), 0,96 (3H, d, J 6,2, C21-CH3), 0,75 (3H, s, C19-CHa); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 170,0, 169,6, 163,8, 141,3, 127,9, 123,6, 61,4, 61,2, 56,2, 53,4, 50,6, 49,8, 43,5, 39,5, 37,7, 36.1.35.0, 34,3, 34,0, 33,9, 28,0, 23,7, 20,7, 18,2, 16,3, 14,2, 14,1, 11,9.
L. Síntesis de (20S)-20-(5-Tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000033_0003
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,41 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se añadió cianuro de p-toluensulfonilo (282 mg, 1,55 mmoles). Se añadió complejo de benceno trifluorometanosulfonato de cobre (I) (71 mg, 0,141 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron tolueno (5 mL), cianuro de p-toluensulfonilo añadido (128 mg, 0,708 mmoles) y complejo de benceno trifluorometanosulfonato de cobre (I) (71 mg, 0,141 mmoles) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 24 h. Se añadieron agua (10 mL) y CH2Cl2 (30 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 ac. al 10%/NaHCO3 ac. al 2% (2 x 20 mL), NaCl ac. al 10% (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en heptano) para dar el producto deseado (381 mg, 50%) como un sólido amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCh); 8,03-7,97 (2H, m, ArH), 7,46 (2H, m, ArH), 6,14 (2H, brs, C6-CH y C7-CH), 5,69 (1 H, s, C4-CH), 4,80 (1 H, dd, J 13,4, 3,9, C22-CHaHb), 4,45 (1 H, dd, J 13,4, 10,5, C22-CHaHb), 2,26­ 2,53 (1H, m), 2,51 (3H, s, ArCH3), 2,49-2,28 (2H, m), 2,24 (1H, appt, J, 10,5), 2,13-1,97 (2H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,79-1,63 (2H, m), 1,53-1,18 (8H, m), 1,13 (3H, s, C19-CHa), 0,89 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,86 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 163,6, 147,5, 140,8, 134,3, 130,4, 129,3, 128,1, 123,7, 55,1, 53,9, 53,2, 50,7, 44,0, 39,4, 37,8, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 31,9, 27,5, 23,8, 22,7, 21,9, 20,6, 16,5, 16,3, 12,0.
M. Síntesis de N-((22E)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)ciclopropilsulfonamida
Figure imgf000034_0001
(i) Síntesis de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico
Figure imgf000034_0002
Se suspendió etiléster del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (10 g, 25,2 mmoles) en IPA (100 mL) y la mezcla se calentó a 60 °C. Se añadió NaOH ac. 0,5 M (60 mL, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y se añadió EtOAc (250 mL). La mezcla se acidificó a pH 1 usando HCl ac. 2M y se añadió más EtOAc (100 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) con calentamiento y luego se enfrió a-20 °C durante 18 h. El sólido formado se filtró y se lavó con EtOAc (20 mL). Después el sólido se secó a presión reducida para dar el producto deseado (4,55 g, 49%) como un sólido tostado. 5H (400 MHz, CDCh); 6,94 (1H, dd, J 15,6, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, brs, C6-CH y C7-CH), 5,77 (1H, dd, J 15,6, 0,6, C22-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1 H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51 -2,40 (1 H, m, C2-CHaHb), 2,40-2,28 (1 H, m), 2,21 (1H, appt, J 10,1), 2,10-1,95 (2H, m), 1,89-1,65 (3H, m), 1,64-1,53 (1 H, m), 1,53-1,39 (1H, m), 1,38-1,18 (7H, m), 1,12 (3H, s, C19 -CH3), 1,12 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,81 (3H, s, C1 8 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,7, 171,8, 163,9, 156,9, 141,1, 128,0, 123,6, 118,6, 54,7, 53,2, 50,7, 43,7, 39,7, 39,3, 37,7, 36,1,33,9, 33,9, 27,8, 23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,1.
(ii) Síntesis de N-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)ciclopropilsulfonamida
Figure imgf000034_0003
A una solución de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (2,00 g, 5,43 mmoles) en CH2Cl2 (40 mL) se añadió EDCI (1,69 g, 10,9 mmoles) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmoles). Se añadió ciclopropano sulfonamida (1,97 g, 16,3 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. 2 M (20 mL), NaCl ac. al 10% (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (acetona al 0-10% en tolueno) para dar el producto deseado (1,68 g, 66%) como un sólido de color crudo. 5H (400 MHz, CDCh); 8,90 (1H, s, NH), 6,95 (1H, dd, J 15,5, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, brs, C6-CHy C7-CH), 5,86 (1H, dd, J 15,5, 0,5, C22-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 3,00 (1 H, dddd, J 12,8, 9,5, 8,1,4,8, SO2CH), 2,64 (1H, ddd, J 18,1, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51 -2,41 (1H, m, C2-CHaHb), 2,40-2,28 (1 H, m), 2,25­ 2,15 (1 H, m), 2,09-1,96 (2H, m), 1,85-1,64 (3H, m), 1,63-1,52 (1H, m), 1,51 -1,17 (9H, m), 1,17-1,07 (5H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH3), 0,80 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 200,0, 164,2, 164,1, 155,5, 141,3, 127,9, 123,6, 119,4, 54,7, 53,2, 50,6, 43,8, 39,8, 39,3, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 31,5, 28,1,23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,2, 6,3, 6,3.
N. Síntesis de N-((22E)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000035_0001
A una solución de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (2,00 g, 5,43 mmoles) en CH2CI2 (40 mL) se añadió EDCI (1,69 g, 10,9 mmoles) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmoles). Se añadió 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (3,93 g, 16,3 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. 2 M (20 mL), NaCl ac. al 10% (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación. Una porción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en heptano) para dar el producto deseado como un sólido de color crudo. 5H (400 MHz, MeOD); 8,16-8,11 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd, J 15,4, 9,0, C23-CH), 6,20 (1 H, brdd, J 9,8, 1,4, C6-CH), 6,15 (1 H, dd, J 9,9, 1,4, C7-CH), 5,82 (1H, dd, J 15,4, 0,7, C22-CH), 5,64 (1H, s, C4-CH), 2,62 (1 H, ddd, J 18,2, 14,5, 5,4, C2-CHaHb), 2,42-2,20 (3H, m), 2,12-1,98 (2H, m), 1,88-1,63 (3H, m), 1,63-1,55 (1 H, m), 1,49 (1H, dd, J 12,6, 3,8), 1,40-1,18 (7H, m), 1,14 (3H, s, C19 -CH3), 1,08 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,81 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 202,3, 167,2, 165,9, 156,7, 154,0, 143,3, 139,7, 131,8, 128,8, 123,9, 123,0 (q, J 254), 121,9, 120,6, 56,0, 54,6, 52,2, 44,9, 40,9, 40,6, 39,1,37,4, 35,0, 34,7, 30,2, 29,0, 24,7, 21,7, 19,5, 16,6, 12,5.
O. Síntesis de (20S)-(N-bencil)aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona
Figure imgf000035_0002
Se disolvieron (20S)-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (98 mg, 0,30 mmoles) y bencilamina (21 gL, 0,30 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1,0 mL) bajo una atmósfera de argón. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h, luego se inactivó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 2 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (5 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (heptano-EtOAc) para producir (20S)-(N-bencil)aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona como un polvo beige (51 mg, 41 % de rendimiento). Rf 0,15, (EtOAc); 1H RMN (500 MHz, CDCh): 5 = 7,34 (4H, d, J 4,5, Bn-CH), 7,29­ 7,23 (1 H, m, Bn-CH), 6,15 (1H, d, J 10,2, C6), 6,11 (1H, dd, J 9,6, 2,0, C7H), 5,68 (1H, s, C4H), 3,84 (1H, d, J 13,1, Bn-CHaHb), 3,75 (1H, d, J 13,1, Bn-CHaHb), 2,69 (1H, dd, J 11,6, 3,0, C22HaHb), 2,58 (1H, ddd, J 17,2, 14,5, 5,3, C2HaHb), 2,44 (1 H, dd, J 17,4, 4,4, C2HaHb), 2,35 (1 H, dd, J 11,5, 8,3, C22HaHb), 2,20 (1H, t, J 10,7, H8), 2,07 (1 H, dt, J 12,6, 3,0), 2,04-1,97 (1H, m, C1 HaHb), 1,92-1,68 (3H, m), 1,68-1,60 (1H, m, C20H), 1,60-1,52 (1 H, m), 1,44 (1 H, qd, J 12,8, 3,9), 1,40-1,18 (7H, m), 1,13 (3H, s, C18H), 1,04 (3H, d, J 6,6, C21H), 0,78 (3H, s, C19H). 13C RMN (126 MHz, CDCh): ó = 199,7, 164,0, 141,4, 140,5, 128,4, 128,1, 127,8, 126,9, 123,5, 54,9, 54,2, 54,0, 53,3, 50,7, 43,5, 39,5, 37,7, 36,5, 36,0, 34,0, 33,9, 27,9, 23,8, 20,7, 17,8, 16,3, 12,0.
Ejemplo 2-preparación de compuestos de fórmula general (IA)
A. Epoxidación de etiléster del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-cholatrien-24-oico utilizando metiltrioxorenio para formar etiléster del ácido (6a, 7a, 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico
Figure imgf000035_0003
A una solución de etiléster del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (5,00 g, 12,6 mmoles) en HFIP (20 mL, 4 volúmenes) y EtOAc (10 mL, 2 volúmenes) se añadió MTO (37 mg, 0,126 mmoles) y 3-metilpirazol (122 gl, 1,51 mmoles) y la mezcla se enfrió a 5 °C. Se añadió en porciones UHP (1,30 g, 13,9 mmoles) y la mezcla se agitó a 5 °C durante 24 h. Después de 24 h, se realizó una segunda adición de MTO (37 mg, 0,126 mmoles) y UHP (1,30 g, 13,9 mmoles) y la reacción se agitó a 5 °C durante 18 h. Después la reacción se inactivó mediante la adición en porciones de NaHSO3 ac. al 12% (15 mL) manteniendo la temperatura <25°C. La mezcla se agitó durante 0,5 h mientras se calentaba a temperatura ambiente, para asegurar que todo el peróxido se inactivó. Se añadieron agua (12,5 mL) y EtOAc (5 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHCÜ3 ac. al 5% (20 mL), agua (20 mL) y luego se concentró a presión reducida. El material en bruto (5,72 g) se cristalizó a partir de EtÜAc (15 mL).
Otras reacciones de epoxidación de compuestos de fórmula (II)
Procedimiento general A: epoxidación catalizada por MTO
A una solución de un compuesto de fórmula general (II) (1 eq.) y MTO (1 % en moles) en EtOAc (2 vol) y HFIP (4 vol) se añadió 3-metilpirazol (0,12 eq.) y la mezcla se enfrió a 5°C. Se añadió UHP (1,1 eq) y la mezcla se agitó durante 18-50 h hasta que se consideró completa por análisis de TLC. Después, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de NaHSO3 ac. al 12% (3 vol) luego se repartió entre agua (2,5 vol) y EtOAc (1 vol). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. al 5% (4 vol) y agua (4 vol). Después de concentrar a presión reducida, el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , eluyendo con gradiente de heptano: EtOAc). B. Epoxidación de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-hidroximetilpregn-4-en-3-uno
Figure imgf000036_0001
Se epoxidó (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,52 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 40%) como un sólido amarillo claro.
5H (400 MHz, CDCl3); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,66 (1H, dd, J 10,4, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1H, d, J 3,7, C6-CH), 3,42­ 3,32 (2H, m, C7-CH y C22-CHaHb), 2,56 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,45 (1H, dddd, J 18,0, 5,3, 2,0, 0,8, C2-CHaHb), 2,02 (1H, dt, J 12,8, 2,7, C12-CHaHb), 1,98-1,83 (4H, m), 1,71 (1H, td, J 13,6, 5,5, C1-CHaHb), 1,65-1,16 (10H, m), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 1,06 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,77 (3H, s, C1 8 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,7, 131,1, 67,8, 54,6, 52,5, 52,5, 51,1, 43,2, 40,6, 39,2, 38,8, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,8, 23,8, 19,9, 17,2, 16,7, 11,9.
C. Epoxidación de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Figure imgf000036_0002
Se epoxidó (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,28 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 56%) como un sólido marrón claro. 5H (400 MHz, CDCl3); 6,12 (1H, s, C4-CH), 3,52 (1H, dd, J 9,8, 2,6, C22-CHaHb), 3,46 (1H, d, J 3,7, C6-CH), 3,39-3,17 (2H, m, C7-CH y C22-CHaH), 2,56 (1H, ddd, J 18,1, 14,0, 5,4, C2-CHaHb), 2,47 (1H, dddd, J 18,0, 5,5, 2,2, 0,9, C2-CHaHb), 2,05-1,84 (5H, m), 1,79-1,66 (2H, m), 1,58-1,46 (1 H, m), 1,44-1,19 (7H, m), 1,11 (3H, d, J 6,3, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 0,78 (3H, s, C1 8 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,6, 131,2, 54,5, 53,5, 52,5, 51,2, 43,1,43,0, 40,6, 39,0, 37,8, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,6, 34,6, 19,9, 18,6, 17,2, 12,2.
D. Epoxidación de (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-mesiloximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Figure imgf000036_0003
Se epoxidó (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,24 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para proporcionar el compuesto del título (460 mg, 88%) como un sólido amarillo claro.
5H (400 MHz, CDCl3); 6,12 (1H, s, C4-CH), 4,22 (1 H, dd, J 9,4, 3,2, C22-CHaHb), 3,99 (1 H, dd, J 9,4, 6,9, C22-CHaHb), 3,46 (1H, brd, J 3,7, C6-CH), 3,34 (1H, brd, J 3,6, C7-CH), 3,01 (3H, s, OS(O2)CH3), 2,56 (1 H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,50-2,41 (1H, m), 2,05-1,80 (6H, m), 1,72 (1H, td, J 13,6, 5,6, C1-CHaHb), 1,65-1,17 (8H, m), 1,11 (3H, d, J 6,5, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 0,76 (3H, s, C18-CHfe); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 131,2, 74,7, 54,5, 52,5, 51,8, 51,1,43,3, 40,6, 39,1,37,3, 36,4, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,7, 23,7, 19,9, 17,2, 16,8, 11,9.
E. Epoxidación de (20S)-20-(1 -tercbutildimetilsililoximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1 -terc-butildimetilsililoximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Figure imgf000037_0001
Se epoxidó (20S)-20-(1-tercbutildimetilsililoximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,13 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 19%) como un sólido marrón claro.
5H (400 MHz, CDCta); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,58 (1H, dd, J 9,6, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1 H, d, J 3,7, C6-CH), 3,42 (1 H, brd, J 3,5, C7-CH), 3,28 (1H, dd, J 9,6, 7,2, C22-CHaHb), 2,55 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,40 (1H, m, C2-CHaH>), 2,02 (1H, td, J 12,8, 3,0, C12-CHaHb), 1,98-1,82 (4H, m), 1,71 (1H, td, J 13,6, 5,5, C1-CHaHb), 1,61­ 1,14 (9H, m), 1,10 (3H, s, C19 -CH3), 1,00 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,89 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,75 (3H, s, C18 -CH3), 0,06 (6H, d, J 0,6, 2x SiCH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,8, 131,1,67,7, 54,7, 52,6, 52,3, 51,1,43,1,40,7, 39,2, 39,0, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,8, 26,0, 26,0, 26,0, 23,8, 19,9, 18,4, 17,2, 16,9, 11,9,-5,3,-5,4.
F. Epoxidación de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6,7-epoxipregn-4-en-3-ona
Figure imgf000037_0002
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO a una escala de 200 g, aislada con un rendimiento del 50% (105 g) como un sólido de color tostado.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1H, s), 4,09 (1H, dd, J 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd, J 10,7, 7,4), 3,45 (1H, d, J 3,7), 3,34 (1 H, d, J 3,5), 2,55 (1 H, m), 2,46 (1 H, m), 2,05 (3H, s), 2,02-1,85 (5H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,55-1,20 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,02 (3H, d, J 6,6), 0,76 (3H, s); 13C RMN (175 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 171,3, 162,7, 131,1,69,3, 54,6, 52,5, 52,4, 51,1,43,2, 40,6, 39,1,35,8, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 27,7, 23,7, 21,0, 19,9, 17,2, 17,1, 11,8.
G. Epoxidación de (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 1F) para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-uno
Figure imgf000037_0003
Se cargaron (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (3,15 g, 8,5 mmoles) y BHT (57 mg, 0,26 mmoles) en un matraz en argón, seguido de EtOAc (8 vol, 25 mL) y agua (2,5 vol, 7,9 mL) y la mezcla se calentó a 80°C. Se añadió gota a gota mCPBA al 70% (3,69 g, 15 mmoles) en EtOAc (5 vol, 16 mL) durante 10 minutos y luego la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 h (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con NaOH ac. 1 M (3 x 50 mL) y Na2S2Ü3 ac. al 10% (3 x 50 mL). Después de una prueba negativa de peróxidos, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna y la concentración al vacío a 40 °C dieron (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregna-4-en-3-ona como un sólido cristalino blanco (1,15 g). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,31 (1H, s), 4,85 (1H, d, J 2,0), 4,0-3,8 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 3,7), 3,35 (1H, d, J 3,6), 2,59-2,43 (2H, m), 2,05-1,68 (8H, m), 1,55-1,20 (10H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d, J 6,6), 0,75 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 198,6, 163,0, 131,0, 105,9, 65,2, 65,0, 54,7, 52,5, 51,9, 50,8, 43,4, 40,6, 39,3, 39,0, 35,6, 34,6, 34,1, 33,8, 27,4, 23,8, 19,9, 17,2, 11,6, 11,6.
H. Epoxidación de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona
Figure imgf000038_0001
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (203 mg, 0,598 mmoles) y 3-metilpirazol (3 pL, 0,04 mmoles) en HFIP (0,8 mL) en atmósfera de argón a 10 °C, se añadieron MTÜ (3,2 mg, 0,013 mmoles) y UHP (64 mg, 0. 68 mmoles). La reacción se agitó a 10 °C durante 2 h y se inactivó con solución ac. al 5% de bisulfito de sodio (1,0 mL). La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (10 mL) y solución ac. al 10% de bicarbonato de sodio (10 mL). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtÜAc, Rf en heptano: EtOAc 3: 2 = 0,42) al producto deseado (99 mg, 47%) como un polvo blanco. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1 H, s, C4-CH), 3,46 (1 H, d, J = 3,7, C6-CH), 3,39 (1 H, dd, J = 11,9, 3,3, C22-CHaHb), 3,34 (1H, d, J = 3,7, C7-CH), 3,06 (1H, dd, J = 11,9, 7,5, C22-CHaHb), 2,55 (1 H, ddd, J = 18,0, 14,3, 5,5, C2-CHaHb), 2,48-2,44 (1H, m, C2-CHaHo), 2,00 (1H, dt, J = 11,9, 3,3), 1,97-1,90 (3H, m), 1,87 (1 H, td, J = 10,8, 1,4, C8-CH), 1,74-1,63 (2H, m), 1,53 (1H, dq, J = 12,7, 3,5), 1,49-1,45 (1H, m), 1,41 -1,23 (5H, m), 1,22 (1 H, td, J = 12,7, 3,5), 1,10 (3H, s, C1 8 -CH3), 1,06 (3H, d, J = 6,6, C2 1 -CH3), 0,78 (3H, s, C19-CH3). 13C RMN (140 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,6, 131,1,57,9, 54,6, 52,9, 52,5, 51,2, 43,2, 40,6, 39,1,36,9, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 28,0, 23,7, 19,9, 17,7, 17,211,9.
1. Epoxidación de N-((22E)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)ciclopropilsulfonamida para formar N-((6a, 7a, 22E)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)ciclopropilsulfonamida
Figure imgf000038_0002
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTÜ a escala de 1 g, aislado con un rendimiento del 68% (697 mg) como un sólido de color crudo.
5H (400 MHz, CDCl3); 8,69 (1 H, brs, NH), 6,93 (1H, dd, J 15,4, 9,6, C23-CH), 6,12 (1 H, s, C4-CH), 5,83 (1 H, m, C22-CH), 3,47 (1 H, d, J 14,7, C6-CH), 3,36-3,32 (1H, m, C7-CH), 3,00 (1 H, dddd, J 12,8, 9,5, 8,1,4,8, SÜ2CH), 2,67-2,40 (2H, m), 2,39-2,27 (1 H, m), 2,09-1,64 (7H, m), 1,62-1,18 (11H, m), 1,11 (3H, d, J 6,1, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19 -CH3), 0,78 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,6, 164,0, 162,8, 156,6, 131,1 ,119,3, 54,6, 54,5, 52,6, 51,2, 43,4, 40,6, 39,8, 39,1,35,6, 34,6, 34,1,33,9, 31,5, 28,2, 23,7, 19,9, 19,1, 17,2, 12,1,6,3, 6,3.
J. Epoxidación de N-((22E)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida para formar N-((6a, 7a, 22E)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)-4-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida
Figure imgf000038_0003
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTÜ a escala de 1 g, se aisló con un rendimiento del 5% (50 mg) como un sólido incoloro.
5H (400 MHz, MeOD); 8,17-8,09 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd, J 15,4, 8,9, 3,7, C23-CH), 6,07 (1 H, s, C4-CH), 5,84 (1H, dd, J 15,4, 0,7, C22-CH), 3,49 (1 H, d, J 3,8, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,62 (1 H, ddd, J 18,2, 14,6, 5,6, C2-CHaHb), 2,44-2,27 (2H, m), 2,08-1,88 (3H, m), 1,85-1,60 (2H, m), 1,60-1,49 (1H, m), 1,48­ 1,17 (9H, m), 1,12 (3H, s, C19 -CH3), 1,07 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,80 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 201,0, 166,2, 166,1, 156,5, 153,9, 139,8, 131,8, 131,4, 122,0, 121,7 (q, J 256), 120,8, 55,9, 55,7, 53,6, 52,8, 44,6, 42,3, 41,0, 40,5, 36,9, 35,9, 35,2, 35,0, 29,2, 24,6, 21,0, 19,5, 17,3, 12,4.
K. Epoxidación de (20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-6,7-epoxi-pregna-4-en-3-ona
Figure imgf000039_0001
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO a una escala de 300 mg, se aisló con un rendimiento del 33% (103 mg) como un sólido incoloro.
5H (400 MHz, CDCh); 8,00-7,94 (2H, m, ArH), 7,47-7,41 (2H, m, ArH), 6,10 (1H, s, C4-CH), 4,77 (1H, dd, J 13.4, 3.9, C22-CHaHb), 4,42 (1H, dd, J 13,4, 3,9, C22-CHaHb), 3,46 (1H, d, J 3,7, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,61 -2,37 (3H, m), 2,48 (3H, s, ArCHs), 2,37-2,24 (1 H, m), 2,11 -1,80 (3H, m), 1,76-1,61 (2H, m), 1,58-1,17 (8H, m), 1,09 (3H, s, C19-CH3), 0,85 (3H, d, J 7,0, C21-CH3), 0,81 (3H, s, C1 8 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 153,3, 147,5, 134,4, 131,1, 130,4, 129,3, 55,1,54,5, 53,8, 52,5, 51,2, 43,6, 40,6, 39,1,37,7, 35,5, 34,6, 34,1,33,9, 27,6, 23,8, 21,9, 19,9, 17,2, 16,4, 11,9.
Ejemplo 3-preparación de compuestos de fórmula general (XXI) por medio de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de malonato
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden convertir en compuestos de fórmula general (IA) como se describe anteriormente y estos compuestos luego se pueden convertir en compuestos de fórmula general (IB), (IC), (ID), (IE) y (IF) por los métodos que se describen a continuación. Un compuesto de fórmula general (IF) se puede convertir en un compuesto de general (XXI).
Lo siguiente ilustra la conversión de un compuesto de fórmula general (II) en la que-YR4 es CH2OH por medio de compuestos de fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID) e (IE) en los que-YR4 es-CH2CH[C(O)OMe]2 a un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4a es C(O)OH se muestra en el Esquema 4 a continuación.
Figure imgf000040_0001
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,8 mmoles) y carbonato de potasio (26,3 g, 191 mmoles) en tolueno (150 mL) se añadió dimetilmalonato (13,1 mL, 114 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 91 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (150 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5% (100 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (14,8 g, 87%) como un sólido amarillo. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,44-2,36 (2H, m), 2,33 (1H , dt, J = 17,0, 3,6), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,1, 2,4), 2,18 (1H, ddd, J = 13,7, 11,1, 2,5), 2,03-2,00 (2H, m), 1,95-1,89 (1H, m), 1,85-1,82 (1H, m), 1,71-1,67 (1H, m), 1,64-1,60 (1H, m), 1,54-1,39 (4H, m), 1,37-1,30 (2H, m), 1,19-1,09 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,94­ 0,90 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,70 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCla): 5 = 199,6, 171,5, 170,4, 170,0, 123,8, 56,3, 55,8, 53,7, 52,6, 52,4, 49,4, 42,5, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1,34,3, 34,0, 32,9, 32,0, 28,0, 24,1,21,0, 18,1, 17,4, 11,9.
B. Síntesis del dimetiléster del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico
Figure imgf000041_0001
Se suspendió dimetiléster del ácido 23-carboxi-3-oxo-4-colen-24-oico (14,5 g, 32,7 mmoles) en tolueno (60 mL) y ácido acético (0,19 mL, 3,3 mmoles). Se añadió p-cloranilo (8,8 g, 35,9 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 65 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtrado se lavó con tolueno (45 mL) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (21,6 g) se utilizó sin purificación adicional. Se purificó una pequeña porción mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto. 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 6,12 (1H, d, J = 10,8), 6,08 (1H, dd, J = 9,8, 2,2), 5,65 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 3,9), 2,58 (1H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,53 (1H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,44-2,38 (1H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 2,05-1,92 (3H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,69 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,55-1,34 (5H, m), 1,31-1,11 (5H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,3), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCta): 5 = 199,6, 170,4, 170,0, 163,9, 141,4, 127,8, 123,5, 56,1,53,4, 52,6, 52,4, 50,6, 49,4, 43,5, 39,5, 37,7, 36,0, 35,1,34,3, 33,9, 33,9, 28,0, 23,7, 20,6, 18,1, 16,3, 11,9. C. Síntesis de dimetiléster del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000041_0002
Se disolvió dimetiléster del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico (8,94 g, 19,5 mmoles) en HFIP (35,8 mL) y EtOAc (17,9 mL) y la solución se enfrió a 10 °C. Se cargaron MTO (51 mg, 0,195 mmoles) y 3-metilpirazol (97 |jL, 1,17 mmoles) a la solución seguido de UHP (2,08 g, 21,4 mmoles) en 2 porciones durante 5 minutos. Después de 2 h más, se cargaron MTO (51 mg, 0,195 mmoles) y 3-metilpirazol (97 ^ , 1,17 mmoles) y la solución se agitó durante 16 h. Se cargaron más MTO (51 mg, 0,195 mmoles), 3-metilpirazol (97 ^ , 1,17 mmoles) y UHP (0,38 g, 3,90 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHSO3 ac. al 5% (36 mL) durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHSO3 ac. al 5% hasta que se observó una prueba negativa de peróxidos. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. al 5% (40 mL) y agua (40 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto deseado (7,07 g, 76%) como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,10 (1H, s), 5,31 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,1,4,0), 3,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,55 (1 H, ddd, J = 18,1, 14,4, 5,6), 2,45 (1H, m), 2,19 (1H, ddd, J = 13,6,11,1,2,4), 2,05-1,85 (5H, m), 1,70 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,53-1,25 (6H, m), 1,22-1,17 (2H, m), 1,09 (3H, s), 0,49 (3H, d, J = 6,5), 0,72 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 198,4, 170,3, 170,0, 162,8, 131,1, 56,0, 54,6, 53,4, 52,6, 52,5, 52,4, 51,3, 49,3, 43,1,40,6, 39,2, 35,5, 35,1,34,5, 34,3, 34,1,33,8, 28,1,23,6, 19,9, 18,1, 17,2, 11,8.
D. Síntesis de dimetiléster del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000041_0003
A una solución de ZnCl 0,5 M en THF (15,7 mL, 0,6 eq) en THF (24 mL, 4 vol) en argón a-15°C se añadió EtMgBr 1 M en TBME (23,6 mL, 1,8 eq) gota a gota durante 20 minutos. Se añadió CuCl (65 mg, 0,05 eq) en una sola porción y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota dimetiléster del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colanen-23-carboxi-24-oico (6 g) disuelto en THF (24 mL, 4 vol) durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se añadió gota a gota NH4Cl sat. ac. (15 mL, 2,5 vol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y la torta de filtrado se lavó con EtOAc (2 x 25 mL). El filtrado se lavó con solución NH4CI sat. ac. (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó dimetiléster del ácido (6 p, 7 a)-6-etiI-7-hidroxi-3-oxo-4-coIanen-23-carboxi-24-oico como un sólido cristalino blanco (55%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,77 (1 H, s), 3,75 (3H, s), 3,74 (1 H, s), 3,73 (3H, s), 3,48 (1 H, dd, J = 11,1,4,0), 2,47 (1 H, ddd , J = 17,5, 15,0, 5,0), 2,37 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,05-1,94 (4H, m), 1,81-1,41 (11H, m), 1,40­ 1,34 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,20-1,12 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,4), 0,91 (3H, t, J = 7,3), 0,72 (3H, s).
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,1, 170,6, 170,4, 170,0, 128,6, 72,2, 56,3, 55,2, 52,6, 52,4, 50,1,49,4, 44,2, 42,6, 39,1,38,3, 37,5, 35,6, 35,1,34,4, 34,1,28,0, 26,3, 23,6, 20,9, 19,7, 18,1, 12,8, 11,8.
E. Síntesis de dimetiléster del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico
Figure imgf000042_0001
Una solución de dimetiléster del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colanen-23-carboxi-24-oico (3,5 g) en DMF (10,5 mL, 3 vol) y MeCN (21 mL, 6 vol) se purgó con argón x 3 y se enfrió a-15 °C. Se añadió Pd al 5% en CaCÜ3 en una porción y luego el matraz se purgó con hidrógeno x 3 y se agitó durante 18 h. El matraz se purgó con argón x 3 veces y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de filtro de calidad Whatman® GF/B (tamaño de poro de fibra de vidrio de 1 pm) y la torta se lavó con EtOAc (2 x 50 mL). El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL) y NaCl ac. al 5% (50 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó dimetiléster del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,77 g, 51%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,70 (1H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,0, 4,0), 3,35 (1H, dd, J = 15,5, 13,6) , 2,36 (1H, td, J = 14,2, 4,8), 2,19 (1H, m), 2,14-2,08 (2H, m), 2,02-1,90 (4H, m), 1,81 (1H, dd, J = 13,3, 4,5), 1,70-1,62 (2H, m), 1,54-1,34 (11 H, m), 1,26-1,11 (2H, m), 1,04 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,4), 0,94 (3H , d, J = 7,0), 0,70 (3H, s).
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,7, 170,4, 170,1, 72,1,56,4, 52,6, 52,4, 50,2, 49,8, 49,4, 47,0, 46,7, 42,8, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,2, 34,4, 34,1,28,1,27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 18,2, 13,9, 11,8.
F. Síntesis de dimetiléster del ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico
Figure imgf000042_0002
Se añadió una solución de dimetiléster del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,77 g) en DCM (45 mL, 25 vol) en argón DMP (1,83 g, 1,2 eq) en 4 porciones a intervalos de 5 min. Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre EtOAc (50 mL) y Na2S2Ü3 ac. al 10%/NaHCÜ3 ac. al 2% y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con EtÜAc (50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaÜH ac. al 1M (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó dimetiléster del ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,54 g, 87%) como un sólido cristalino blanco.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,9, 4,0), 2,42 (1H, t, J = 11,4), 2,31 -2,17 (5H, m), 2,05 (1H, m), 2,01-1,93 (2H, m), 1,89-1,78 (5H, m), 1,67-1,62 (1H, m), 1,58-1,46 (5H, m), 1,39-1,15 (5H, m), 1,14 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,4), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,71 (3H, s).13
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,6, 211,6, 170,4, 170,0, 57,2, 55,5, 52,6, 52,4, 50,3, 49,4, 48,5, 47,3, 44,9, 43,6, 43,2, 39,2, 35,8, 35,3, 35,1,34,9, 34,3, 28,1,24,6, 23,8, 23,5, 21,7, 18,2, 12,6, 12,2.
G. Síntesis de dimetiléster del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico
Figure imgf000043_0001
Al dimetiléster del ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,46 g) en MeOH (36 mL, 25 vol) en argón se añadió NaOMe (324 mg, 2 eq) y la solución se agitó a 40°C durante 16 horas. Se añadió gota a gota AcOH (5 mL) y la solución se agitó durante 5 minutos. La solución se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaCl ac. al 5% (2 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó dimetiléster del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (0,45 g, 31%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,74 (1 H, dd, J = 11,0, 6,6), 2,47 (1 H, t, J = 11,3), 2,29-2,16 (5H, m), 2,09-1,96 (3H, m), 1,89-1,80 (2H, m), 1,72-1,46 (6H, m), 1,39-1,34 (1 H, m), 1,33 (3H, s), 1,32-1,23 (2H, m), 1,21-1,13 (2H, m), 1,10-1,07 (1H, m), 0,99-0,95 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,5), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,68 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,1,210,5, 170,3, 170,0, 55,3, 52,6, 52,4, 52,3, 52,2, 49,9, 49,34, 48,8, 43,7, 42,7, 38,8, 38,3, 36,6, 35,9, 35,4, 35,1,34,2, 28,2, 24,5, 22,9, 22,2, 18,6, 18,2, 12,1, 11,8.
H. Síntesis de dimetiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000043_0002
A una suspensión de NaBH4 (27 mg, 1 eq) en IPA (2,3 mL) a-20°C se añadió una solución de dimetiléster del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (350 mg) en EtOAc (2,3 mL, 6,5 vol) durante 10 minutos. Después de 30 minutos se añadió H2SO40,7 M (2,5 mL) gota a gota durante 10 minutos y la solución se dejó calentar a 18°C. La solución se diluyó con EtOAc (50 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y NaCl ac. al 5% (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna dio dimetiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (298 mg, 85%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,74 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,52 (1 H, m), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,69 (1 H, dd, J = 12,8, 5,9) , 2,34 (1H, t, J = 11,3), 2,21 -2,16 (2H, m), 1,99-1,94 (2H, m), 1,85-1,68 (7H, m), 1,50-1,43 (4H, m), 1,37-1,23 (5H, m), 1,21 (3H, s), 1,20-1,10 (4H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,5), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,64 (3H, s ); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 212,8, 170,4, 170,0, 71,1,55,3, 52,6, 52,4, 52,0, 50,7, 49,9, 49,4, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,1,34,3, 34,2, 31,8, 29,8, 28,3, 24,6, 23,5, 21,8, 18,8, 18,2, 12,0, 12,0.
I. Síntesis de dimetiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000043_0003
A una solución de dimetiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (200 mg) en THF (20 mL, 100 vol) y agua (5 mL, 25 vol) a 0°C, se añadió NaBH4 (154 mg, 10 eq) en 3 porciones. La solución se agitó durante una hora y se dejó calentar a 18 °C. Se añadió gota a gota MeOH/agua (10 mL, 1:1) y se eliminó el disolvente orgánico al vacío. A la solución acuosa se añadió HCl ac. 2M (20 mL) gota a gota. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. al 5% (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó dimetiléster del ácido (3 a, 5 p, 6 a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (90 mg, 45%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,48 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 3,69 (1 H, bs), 3,40 (1 H, m), 2,18 (1 H, m), 1,97-1,93 (2H, m), 1,85-1,75 (4H, m), 1,73-1,57 (4H, m), 1,51-1,11 (18H, m), 1,00 (1 H, td, J = 14,3, 3,4) , 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,90 (3H, t, J = 7,3), 0,64 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 170,5, 170,1,72,3, 70,9, 56,3, 52,6, 52,4, 50,5, 49,4, 45,2, 42,8, 41,2, 40,0, 39,6, 35,6, 35,5, 35,2, 34,4, 34,0, 33,2, 30,6, 28,2, 23,7, 23,2, 22,2, 20,7, 18,2, 11,8, 11,7.
J. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000044_0001
A una solución de dimetiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (70 mg) en IPA (2 mL, 28 vol) se añadió NaOH ac. 0,5 M (2 mL, 28 vol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío y la solución acuosa se ajustó a pH 1 con H2SO4 ac. 2 M. Se añadió EtOAc (20 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar ácido (3 a, 5 p, 6 a, 7 a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico como un sólido blanco (54 mg, 81%).
1H RMN (700 MHz, d-6 acetona): 5 = 3,58 (1H, bs), 3,32 (1H, dd, J = 11,1,3,6), 3,18 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,90-1,62 (6H, m), 1,57 (1 H, m), 1,48-1,31 (8H, m), 1,28-1,13 (6H, m), 1,11-1,05 (3H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,1), 0,85 (1 H, m) 0,79 (3H, s), 0,75 (3H, t, J = 7,3), 0,74 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, acetona d-6): 5 = 171,7, 171,3, 72,5, 70,4, 57,5, 51,4, 46,7, 43,4, 42,6, 41,3, 40,7, 36,7, 36,3, 36,2, 35,3, 34,6, 34,0, 31,5, 30,6, 29,0, 24,3, 23,7, 23,2, 21,6, 18,7, 12,3, 12,1.
K. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico.
Figure imgf000044_0002
Se recogió ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (25 mg) en xileno (1,25 mL, 50 vol) y piridina (250 pL, 10 vol) y la solución se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución enfriada se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl ac. 1 M (3 x 10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL), NaCl ac. al 5% (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna dio ácido (3 a, 5 p, 6 a, 7 a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico como un sólido blanco (19 mg, 82%).
1H y 13C RMN eran coherentes con una muestra auténtica de ácido (3 a, 5 p, 6 a, 7 a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico.
L. Síntesis de ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico.
Figure imgf000044_0003
A una solución de dimetiléster del ácido (5p, 6p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (100 mg) en IPA (1 mL, 10 vol) se añadió NaOH ac. 0,5 M (1 mL, 10 vol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Se eliminó el disolvente orgánico al vacío y la solución acuosa se ajustó a pH 1 con H2SO4 acuoso 2M. Se añadió EtOAc (10 mL) y la mezcla se agitó 5 min. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (100 mg, cuant.) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCh): ó = 3,51 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,1), 2,34-1,80 (14H, m), 1,71-1,43 (7H, m), 1,33 (3H , s), 1,23-1,04 (3H, m), 0,98 (3H, d, J = 6,1), 0,94 (1 H, m), 0,80 (3H, d, J = 7,3), 0,69 (3H, s).
M. Síntesis de ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-24-oico.
Figure imgf000045_0001
Se recogió ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (80 mg) en xileno (4 mL, 50 vol) y piridina (800 pl, 10 vol) y la solución se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución enfriada se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con HCl ac. 1M (3 x 10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL), NaCl ac. al 5% (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó ácido (5 p, 6 a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-24-oico como un sólido blanco (60 mg, 83%).
1H y 13C RMN eran coherentes con una muestra auténtica del compuesto objetivo, preparada como se describe en el Ejemplo 16 del documento WO 2016/079520.
Aunque el compuesto de fórmula general (XXI) se preparó a partir de un compuesto de fórmula general (IF) mediante la conversión de la cadena lateral del malonato del compuesto de fórmula general (IF) a un grupo ácido carboxílico, un experto en la técnica apreciará que la conversión del malonato en ácido carboxílico podría tener lugar en un paso anterior de la síntesis como se describe en los pasos M y N anteriores, y que el grupo ácido carboxílico podría, si fuera necesario, protegerse, por ejemplo, como un éster.
Ejemplo 4-preparación de un análogo de un compuesto de fórmula general (I) y un compuesto de fórmula general (XXI) por medio de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de nitrilo (incluida la extensión de la cadena lateral).
El esquema 5 muestra la conversión de un compuesto de fórmula general (II) en el que-YR4 es la conversión de CH2OH a un compuesto de fórmula general (II) en el que-YR4 es-CH2CH2-CN y posteriormente a un compuesto de fórmula general (XXI) en el que-YR4a es CH2CH2C(O)OH. La reacción continúa por medio de compuestos de fórmulas generales (IA), (IB), (IC) e (IE) en las que-YR4 es-CH2CH2-CN. El compuesto de fórmula general (IE) se convierte luego en un análogo de 3-OH y la cadena lateral se convierte luego en-CH2CH2-C(O)OH.
Figure imgf000046_0001
A. Síntesis de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno
Figure imgf000046_0002
A una solución de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (1,00 g, 2,59 mmoles) y etilenglicol (2,0 mL, 36,25 mmoles) en tolueno (30 mL) se añadió PTSA.H2O (9,86 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo usando un aparato Dean Stark durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente antes de verterse sobre NaHCO3 ac. al 5% (30 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación. Se purificó una muestra mediante cromatografía en columna (heptano/EtOAc) para dar una mezcla de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno con un rendimiento del 68% (la relación de A5:A4 fue aproximadamente 3,6:1). 5H (700 MHz, CDCh); 5,35 (0,8H, dt, J = 4,4, 2,2), 5,23 (0,2H, s), 4,02-3,96 (4H, m, CH2O), 3,51 (0,8H, dd, J 9,7, 2,7), 3,51-3,49 (0,2H, m), 3,34 (0,8H, dd, J 9,7, 6,0), 3,33 (0,2H, dd, J 9,7, 6,1), 2,56 (0,8H, dq, J 14,1, 2,9), 2,20 (0,2H, td, J 13,9, 4,9, 1,8), 2,12 (0,8H, dd, J 14,2, 2,9), 2,05 (0,2H, ddd, J 14,0, 4,2, 2,4), 1,99-1,93 (2H, m), 1,91-1,83 (1H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,74-1,62 (4H, m), 1,60 (08H, s), 1,561,51 (1H , m), 1,50-1,41 (2H, m), 1,37-1,25 (3H, m), 1,21 (1H, td, J 6,5, 4,2), 1,17-1,04 (3H, m), 1,09 (3H, d, J 6,4), 1,03 (3H, s), 1,01-0,84 (0,8H, m), 0,71 (2,4H, s), 0,70 (0,6H, s); 5C (176 MHz, CDCla); 151,6, 140,2, 122,1, 119,65, 109,5, 106,2, 64,6, 64,5, 64,2, 64,2, 56,4, 55,7, 53,8, 53,7, 53,7, 49,6, 43,6, 43,5, 42,5, 42,4, 41,8, 39,5, 39,5, 37,9, 37,8, 37,4, 36,6, 36,3, 35,8, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,9, 31,7, 31,1,30,0, 27,6, 27,6, 24,2, 24,1,21,0, 18,9, 18,7, 18,6, 17,6, 12,3, 12,2.
B. Síntesis de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo
Figure imgf000047_0001
Procedimiento A
Se enfrió una solución que contenía MeCN (26,0 mg, 0,63 mmoles) en THF (1,85 mL) a-78 °C en argón y se cargó gota a gota nBuLi (0,32 mL, 2 M en ciclohexano, 0,63 mmoles) durante 2 min. A esta mezcla, una solución que contiene (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (185 mg, 0,423 mmoles) en THF (2,15 mL) se cargó gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 4 h, se enfrió a-78 °C y se inactivó con NH4Cl ac. al 10% (3 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y NH4Cl ac. al 10% (20 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando heptano: EtOAc (5:1) como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo con un rendimiento del 49% (la relación de A5:A4 fue aproximadamente 7:1). 5H (700 MHz, CDCh); 5,35 (0,9H, dt, J 4,5, 2,2), 5,2 (0,1 H, br s), 4,02-3,86 (4H, m), 2,56 (0,9H, dq, J 14,2, 2,9), 2,39-2,34 (0,1 H, m), 2,34 (0,9H, ddd, J 16,9, 8,6, 5,1), 2,27 (0,9H, dt, J 16,8, 8,4), 2,27 (0,1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20 (0,1H, td, J 13,9, 5,0, 1,8), 2,12 (0,9H, dd, J 14,2, 3,0), 2,05 (0,1H, ddd, J 13,8, 4,4, 2,2), 2,01-1,95 (2H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,73-1,70 (0,3H, m), 1,69-1,59 (3,4H, m), 1,58-1,52 (2H, m), 1,50-1,43 (2H, m), 1,39-1,25 (4,6H, m), 1,18 (1 H, td, J 6,5, 4,2), 1,14-0,99 (4H, m), 1,03 (3H, s), 0,96 (2,7H, d, J 6,6), 0,94 (0,3H, d, J 6,7), 0,88 (0,9H, t, J 14,3), 0,70 (2,7H, s), 0,70 (0,3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 151,6, 140,1, 122,1, 120,2, 119,6, 109,5, 106,2, 64,6, 64,4, 64,2, 56,7, 56,0, 55,5, 55,5, 53,8, 49,6, 42,6, 42,5, 41,8, 39,8, 39,7, 37,4, 36,6, 36,3, 35,7, 35,2, 35,2, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,9, 31,7, 31,6, 31,5, 31,1,30,0, 29,7, 28,1,28,1,24,2, 24,1,22,7, 21,0, 18,9, 17,9, 17,9, 17,6, 14,3, 14,2, 14,1, 12,0, 11,9.
Procedimiento B
Se cargó gota a gota una solución de MeCN (2,06 mL, 39,43 mmoles) en THF (34 mL) durante 1,2 h a una solución de nBuLi (19,72 mL, 2 M en ciclohexano, 39,43 mmoles) en THF (69 mL) a-60°C en argón. A la suspensión blanca resultante, se cargó una solución que contenía (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (6,9 g, 15,77 mmoles) en THF (69 mL) gota a gota durante 1,2 h. La suspensión espesa que se formó se calentó a 0 °C durante 15 min y se cargó agua (69 mL) gota a gota. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (2 x 100 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo que también contenía el producto de la doble alquilación de MeCN (masa 3,88 g).
C. Síntesis de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
Figure imgf000047_0002
A una solución de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo (3,75 g, 9,43 mmoles) en EtOH (75 mL) se añadió una solución de H2SO4 (1 mL, conc., 18,86 mmoles) en agua (7,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min y se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó un sólido blanco por filtración y la torta de filtrado se lavó con EtOH (2 x 20 mL). Se añadió piridina (3 mL) al lavado y al filtrado combinados y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con H2SO4 ac. 1 M (100 mL), NaHCO3 ac. al 5% (100 mL), NaCl ac. al 5% (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (2,36 g). 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 5,72 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,25 (6H, m), 2,04­ 2,00 (2H, m), 1,89-1,82 (3H, m), 1,69 (1 H, td, J 7,0, 4,6), 1,67-1,62 (1 H, m), 1,59-1,51 (3H, m), 1,44 (1H, qd, J 13,1, 4,0), 1,39-1,25 (3H, m), 1,20-1,10 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,96 (3H, d, J 6,6), 0,95-0,91 (1 H, m), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6 (C=O), 171,4 (C=CH), 123,8 (C=CH), 120,2 (CN), 55,8, 55,5, 53,7, 42,6, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1,34,0, 32,9, 32,0, 31,5, 28,1,24,1,21,0, 17,9, 17,4, 14,3, 12.0
D. Síntesis de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo
Figure imgf000048_0001
A una solución de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (2,25 g, 0,64 mmoles) en tolueno (2,25 mL) y AcOH (6,75 mL) se añadió cloranilo (1,72 g, 0,70 mmoles). La mezcla se calentó a 100 °C durante 45 min y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, lavando con AcOH: tolueno (3: 1,20 mL) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se concentró a partir de tolueno (3 x 40 mL) y acetona (3 x 40 mL) y luego se disolvió en acetona (6,75 mL). La solución se cargó a una solución acuosa de NaOH (22,5 mL, 3% en p/v) y el sólido pegajoso que se formó se recogió por filtración y se lavó con agua: acetona (2 x 20 mL, 2: 1). El sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para dar el producto deseado como un sólido amarillo (1,33 g, 59% de rendimiento). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,13 (1H, d, J 11,0), 6,10 (1H, dd, J 9,8, 2,3), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd, J 17,9, 14,5, 5,4), 2,45-2,41 (1H, m), 2,39 (1H, ddd, J 17,0, 8,3, 5,1), 2,29 (1 H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20 (1H, t, J 10,6), 2,05 (1H, dt, J 12,9,3,4), 2,00 (1H, ddd, J 13,2, 5,3, 2,0), 1,95-1,89 (1H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,71 (1H, td, J 9,7, 1,3), 1,62-1,54 (2H, m), 1,44 (1H, qd, J 9,7, 1,3), 1,41-1,34 (2H, m), 1,30 (1H, ddd, J 24,0, 11,7, 5,8), 1,25-1,19 (3H, m), 1,17 (1H, q, J 9,5), 1,11 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,7), 0,78 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6, 163,8, 141,1, 127,9, 123,6, 120,1, 55,4, 53,4, 50,6, 43,6, 39,5, 37,7, 36,0, 35,2, 34,0, 33,9, 31,4, 28,1,23,7, 20,6, 17,9, 16,3, 14,4, 11,9
E. Síntesis de (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
Figure imgf000048_0002
Una solución de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo (1,25 g, 3,56 mmoles) en EtOAc (2,5 mL) y HFIP (5 mL) en argón se enfrió a 10 °C. Se cargaron MTO (8,9 mg, 0,036 mmoles), 3-metilpirazol (0,017 mL, 0,213 mmoles) y UHP (0,37 g, 3,91 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se cargaron porciones adicionales de MTO (8,9 mg, 0,036 mmoles), 3-metilpirazol (0,017 mL, 0,213 mmoles) y UHP (67 mg, 0,71 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a 10 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHSO3 ac. al 5% (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (20 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para dar el producto deseado (0,92 g, 70%). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1 H, s), 3,46 (1H, d, J 3,7), 3,34 (1H, d, J 3,6), 2,55 (1 H, ddd, J 18,1, 14,3, 5,5), 2,47­ 2,44 (1H , m), 2,41 -2,37 (1H, ddd, J 16,9, 8,3, 5,0), 2,30 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,01 (1 H, dt, J 12,9, 3,3), 1,98-1,83 (5H, m), 1,71 (1 H, td, J 6,9, 5,2), 1,61 -1,56 (1 H, m), 1,52 (1 H, dq, J 12,7, 3,6), 1,46 (1 H, ddd, J 12,4, 11,4, 7,0), 1,41 -1,26 (5H, m), 1,22-1,17 (2H, m), 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,6), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,6, 131,1, 120,1, 55,3, 54,6, 52,6, 51,3, 43,2, 50,6, 39,3, 35,6, 35,1,34,6, 34,1,33,9, 31,4, 28,2, 23,6, 19,9, 17,8, 17,2, 14,4, 11,8
F. Síntesis de (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
Figure imgf000048_0003
Una solución de ZnCl20,5 M en THF (4,65 mL, 2,33 mmoles) se enfrió a-15 °C y se cargó gota a gota una solución de EtMgBr 1M en TBME (4,65 mL, 4,65 mmoles) durante 1 h. Se cargó una solución de (6 a, 7 a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (0,95 g, 2,58 mmoles) en THF (4,75 mL) a la mezcla resultante durante 30 minutos. Se cargaron porciones adicionales de EtMgBr 1 M en TBME (4,65 mL, 4,65 mmoles y 2,33 mL, 2,33 mmoles) después de 15 y 20 minutos respectivamente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (2 mL), se filtró y la torta de filtrado se lavó con TBME (20 mL). El filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat. (3 x 20 mL), NaCl ac. al 5% en p/v (2 x 20 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para dar (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo con un rendimiento del 37%. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,78 (1 H, s), 3,73 (1 H, s), 2,48 (1 H, ddd, J = 17,5, 15,1,4,9), 2,40-2,36 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 2,04-2,00 (2H, m), 1,94­ 1,89 (1 H, m), 1,87-1,83 (1H, m), 1,81-1,73 (2H, m), 1,70 (1H, td, J = 11,3, 2,1), 1,64-1,42 (8H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,27-1,13 (3H, m), 1,22 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 6,6), 0,92 (3H, t , J = 7,4), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,1, 170,4, 128,7, 120,1, 72,2, 55,5, 55,3, 50,1, 44,3, 42,6, 39,2, 38,3, 37,5, 35,6, 35,2, 34,1, 31,5, 28,0, 26,3, 23,6, 20,9, 19,7, 17,8, 14,3, 12,8, 11,9
G. Síntesis de (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo
Figure imgf000049_0001
A una solución de (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (350 mg, 0,88 mmoles) en DMF (2,1 mL) en argón, se cargó Pd/C (83 mg, 10% de Pd, 45% en H2O). El recipiente de reacción se purgó con H2 y se agitó en H2 durante toda la noche. El Pd/C se eliminó mediante filtración a través de un filtro de jeringa de PTFE y el filtro se enjuagó con TBME (6 x 2 mL). El filtrado se lavó con NaCl ac. al 5% en p/v (2 x 10 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME y las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un residuo oleoso. Purificación del residuo por cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para proporcionar (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo con 74% de rendimiento. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,71 (1H, br, s), 3,34 (1 H, dd, J = 15,5, 13,4), 2,41 -2,33 (2H, m), 2,30 (1 H, dt, J = 16,8, 8,4), 2,15-2,09 (2H, m), 2,02 (1H, dt, J = 12,8, 3,5), 1,98 (1H, dd, J = 11,9, 4,6), 1,94-1,89 (2H, m), 1,88­ 1,83 (1H, m), 1,82 (1H, dd, J = 13,4, 4,6), 1,71-1,67 (1H, m), 1,65 (1H, td, J = 5,6, 2,8), 1,60-1,14 (17H, m), 1,05 (3H, s), 0,98 (3H, d), 0,94 (3H, t, J = 7,2), 0,88 (1H, t, J = 7,1), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,5, 120,2, 72,1,55,6, 50,2, 49,9, 47,0, 46,7, 42,8, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,2, 34,2, 31,5, 28,1,27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 17,9, 14,3, 13,9, 11,8
H. Síntesis de (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo
Figure imgf000049_0002
A una solución de (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo (245 mg, 0,61 mmoles) en DCM (6,13 mL) en argón, se añadió DMP (312 mg, 0,74 mmoles) en dos porciones, con 5 min de diferencia. La suspensión rosa resultante se agitó durante 30 minutos y se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 ac. al 10% en p/v.: NaHCO3 ac. al 2% en p/v (5 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% en p/v (20 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para proporcionar (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo con un rendimiento del 88%. 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 2,45 (1H, t, J = 11,4), 2,38 (1H, ddd, J = 16,9, 8,2, 5,1), 2,31 -2,20 (5H, m), 2,06 (1 H, dt, J = 12,9, 3,4 ), 1,99 (1 H, quinteto, J = 4,7), 1,92-1,78 (7H, m), 1,65 (1H, ddd, J = 14,4, 9,9, 4,6), 1,60-1,53 (4H, m), 1,52-1,47 (1 H, m), 1,40-1,29 (2H, m), 1,25-1,14 (3H, m), 1,16 (3H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,6), 0,84 (3H, t, J = 7,4 ), 0,74 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,5, 211,5, 120,1,57,4, 54,8, 50,1,48,6, 47,2, 44,8, 43,7, 43,2, 39,1,35,8, 35,3, 35,1, 35,0, 31,4, 28,2, 24,6, 23,9, 23,6, 21,7, 18,0, 14,3, 12,7, 12,3
1. Síntesis de (3a, 5p, 6P)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo
Figure imgf000049_0003
A una suspensión de NaBH4 (19 mg, 0,50 mmoles) en IPA (0,8 mL) enfriada a-20°C se cargó una solución de (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo (200 mg, 0,50 mmoles) en EtOAc (1,3 mL) gota a gota durante 13 minutos. Una solución de H2SO40,5 M (0,5 mL) en agua (0,8 mL) se cargó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se diluyó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% en p/v (3 x 10 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para proporcionar (3 a, 5 p, 6 P)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo con un rendimiento del 73%. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,59-3,55 (1 H, m), 2,57 (1H, dd, J, 11,9, 10,8), 2,38 (1 H, ddd, J 16,9, 8,4, 5,0), 2,28 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20-2,16 (1H, m), 2,00-1,94 (2H, m), 1,93-1,83 (3H, m), 1,81-1,72 (3H, m), I , 70-1,64 (3H), 1,57-0,53 (1H , m), 1,52-1,43 (4H, m), 1,39-1,34 (1H, m), 1,32-1,25 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,19-1,11 (4H, m), 0,96 (3H , d, J 6,6), 0,95-0,90 (1 H, m), 0,85 (3H, t, J 7,3), 0,69 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 215,3, 120,1,70,6, 62,1,54,6, 49,6, 48,7, 45,5, 42,9, 42,6, 39,8, 38,8, 35,6, 35,4, 35,0, 31,5, 29,6, 28,2, 26,6, 26,0, 24,9, 21,4, 18,0, 14.3, 13,1, 12,2
J. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de (3a, 5p, 6P)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo (130 mg, 0,33 mmoles) en MeOH (6 mL), agua (6 mL) y KOH (1,8 g, 32,14 mmoles) se calentó a reflujo durante 7 h, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se calentó a reflujo durante 4 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 1 con HCl 6M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% en p/v (20 mL) y se concentraron para dar ácido (3 a, 5 p, 6 a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico en bruto con un rendimiento del 82%. 1H y 13C RMN coincidieron con las de una muestra auténtica.
El producto del paso J, se puede convertir a un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4' es C(O)OH por reducción, por ejemplo usando borohidruro de sodio.
Como apreciaría un experto en la técnica, la ruta sintética mostrada en el Esquema 5 podría adaptarse mediante la conversión del grupo nitrilo a un ácido carboxílico en un paso anterior seguido, si es necesario, por la protección del grupo ácido carboxílico, por ejemplo como un éster.
Ejemplo 5-preparación de un análogo de un compuesto de fórmula general (I) y un compuesto de fórmula general (XXI) por medio de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de nitrilo (sin incluir la extensión de la cadena lateral).
El esquema 6 muestra una ruta alternativa en la que no se extiende la cadena lateral.
Figure imgf000051_0001
A. Síntesis de (20fí)-cianometil-4-pregnen-3-ona
Figure imgf000051_0002
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles) en DMF (225 mL) se añadió cianuro de potasio (7,5 g, 114 mmoles). La suspensión se agitó a 80 °C durante 41 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (250 mL) y agua (500 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (250 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (9,7 g, 75%) como un sólido blanco. 5H (700 MHz, CDCh); 5,73 (1H, s, C4-Ch ), 2,45-2,32 (4H, m), 2,27 (1 H, ddd, J = 14,6, 4,2, 2,7), 2,24 (1 H, dd, J = 16,8, 7,1), 2,04-1,99 (2H, m), 1,89-1,78 (3H, m), 1,72-1,65 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,2, 4,0), 1,31-1,16 (4H, m), 1,18 (3H , s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 1,11-1,01 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,7, 4,1), 0,74 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,5, 171,2, 123,9, 118,9, 55,7, 54,7, 53,6, 42,5, 39,2, 38,5, 35,7, 35,6, 34,0, 33,6, 32,8, 31,9, 28,0, 24,8, 24,1,20,9, 19,3, 17,4, 12,1.
B. Síntesis de (20fí)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona
Figure imgf000051_0003
A una suspensión de (20R)-cianometil-4-pregnen-3-ona (9,1 g, 26,8 mmoles) en tolueno (36 mL) y ácido acético (0,15 mL) se añadió p-cloranilo (7,2 g, 39,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos antes de dejar enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, lavando con tolueno (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc). Después el material se disolvió en acetona (35 mL) y metanol (23 mL) y se añadió gota a gota NaOH ac. 0,5 M (200 mL). Se añadió agua (100 mL) y el sólido resultante se filtró, lavando con agua (2 x 50 mL) y acetona: agua 2: 1 (2 x 20 mL). El sólido se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (5,4 g, 60%) como un sólido de color marrón claro.
5H (700 MHz, CDCl3); 6,11 (2H, s), 5,67 (1 H, s), 2,57 (1H, ddd, J= 18,0, 14,4, 5,4), 2,45-2,42 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J = 16,7, 3,7), 2,25 (1 H, dd, J = 16,7, 7,2), 2,01 (1H, t, J = 10,4), 2,03 (1 H, dt, J = 12,8, 3,3), 2,00 (1 H, ddd, J = 13,2, 5,4, 2,1), 1,96-1,91 (1 H, m), 1,88-1,81 (1H, m), 1,74-1,70 (1H, m), 1,58 (1H, dq, J = 13,4, 3,6), 1,44 (1H, qd, J = 4,4, 3,9), 1,36-1,20 (7H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,11 (3H, s), 0,79 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,6, 163,67, 140,8, 128,1, 123,7, 118,8, 54,6, 53,2, 50,5, 43,5, 39,1,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 33,5, 28,0, 24,8, 23,6, 20,6, 19,3, 16,3, 12,0.
C. Epoxidación de (20R)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20R)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Figure imgf000052_0001
Se disolvió (20R)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona (5,1 g, 15,1 mmoles) en HFIP (20 mL) y EtOAc (10 mL) y se enfrió a 10 °C. Se añadieron MTO (38 mg, 1% en moles), 3-metilpirazol (73 pl, 6% en moles) y UHP (1,6 g, 16,6 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 4 h, se añadieron MTO (38 mg, 1% en moles), 3-metilpirazol (73 pl, 6% en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 17 h más, se añadieron MTO (38 mg, 1% en moles), 3-metilpirazol (73 pl, 6% en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 72 h más, la mezcla se inactivó con bisulfito de sodio ac. al 5% (20 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (80 mL), bisulfito de sodio ac. al 5% (50 mL) y cloruro de sodio ac. al 5% (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5% (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (3,9 g, 73%) como un sólido de color crudo. 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 6,11 (1 H, s, C4-CH), 3,46 (1 H, d, J = 3,9, C6-CH), 3,33 (1H, d, J = 3,8, C7-CH), 2,55 (1H, ddd, J = 5,6, 14,2, 18,1, C2-CHaHb), 2,48-2,45 (1H, m, C2-CHaH>), 2,39 (1H, dd, J = 3,8, 16,7, C22-CHaHb), 2,23 (1H, dd, J = 7,6, 16,8, C22-CHaHb), 2,01 -1,91 (4H, m, C1 -CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb), 1,88 (1H, td, J = 10,9, 1,3, C8-CH), 1,84­ 1,80 (1 H, m, C20-CH), 1,72 (1H, td, J = 5,2, 13,9, C1 -CHa^), 1,56-1,49 (2H, m, C11 -CHaHb, C14-CH), 1,38-1,21 (6H, m, C9-CH, C11 -CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb, C17-CH), 1,18 (3H, d, J = 6,8, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 0,77 (3H, s, C18-CH3); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,5, 131,2, 118,9, 54,6, 54,5, 52,5, 51,2, 43,2, 40,5, 38,9, 35,5, 34,6, 34,1,33,8, 33,7, 28,2, 24,8, 23,6, 19,8, 19,3, 17,2, 11,9.
D. Síntesis de (6p, 7a, 20R)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona
Figure imgf000052_0002
Se cargó THF (17 mL) en el recipiente de reacción, seguido de cloruro de zinc 0,5 M en THF (16,8 mL) y la mezcla se enfrió a-15 °C. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio 1M en TBME (16,8 mL) durante aprox. 1 h, manteniendo la temperatura <-7°C. Se cargó cloruro de cobre (I) (92 mg, 0,93 mmoles) a la mezcla de reacción. Se disolvió (20R)-cianometil-6,7-a-epoxi-4-pregnen-3-ona (3,3 g, 9,3 mmoles) en THF (19 mL) y se cargó gota a gota a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura <-7°C. La mezcla se agitó a-15°C una vez completada la adición. Después de 1 h, se añadió gota a gota una segunda porción de bromuro de etilmagnesio 1M en TBME (17 mL). La mezcla se agitó a-15°C. Después de 30 min más, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. (3 mL) y se dejó calentar a 15°C. El precipitado se eliminó mediante filtración y se enjuagó con TBME (50 mL). El filtrado se lavó con cloruro de amonio ac. sat. (3 x 50 mL) y cloruro de sodio ac. al 5% (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (6p, 7a, 20R)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona (3,2 g, 89%) como un sólido de color crudo que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,78 (1H, s), 3,73 (1H, t, J = 1,6), 2,48 (1H, ddd, J = 17,5, 15,0, 4,9), 2,40-2,36 (2H, m), 2,31 (1 H, ddd, J = 8,7, 6,9, 1,9), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 7,4), 2,03 (1 H, ddd, J = 13,4, 5,1,2,3), 1,99 (1H, dt, J = 12,7, 3,4 ), 1,95-1,90 (1 H, m), 1,83-1,76 (3H, m), 1,70 (1H, td, J = 5,7, 2,1), 1,63-1,44 (6H, m), 1,37-1,16 (5H, m) , 1,22 (3H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 0,92 (3H, t, J = 7,4), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 199,1, 170,3, 128,7, 118.9, 72,1,55,3, 54,8, 50,0, 44,2, 42,6, 38,9, 38,3, 37,5, 35,6, 34,1,33,6, 28,0, 26,3, 24,8, 23,6, 20,8, 19,7, 19,3, 12,8, 11.9.
E. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20fí)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Figure imgf000053_0001
Se disolvió (6p, 7a, 20fí)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona (3,1 g, 8,1 mmoles) en DMF (54,5 mL) y se cargó Pd al 10%/C (0,79 g de una dispersión al 45% en agua). La mezcla se desgasificó y se llenó con hidrógeno. Después de 18 h 30 min, la mezcla se desgasificó y se llenó con argón, se filtró y se enjuagó con TBME (3 x 60 mL). El filtrado se volvió a filtrar y se enjuagó con TBME (2 x 50 mL). El filtrado se lavó con cloruro de sodio ac. al 5% (100 mL) y la fase acuosa se volvió a extraer con TBME (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5% (2 x 100 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (heptano-EtOAc) para proporcionar (5p, 6p, 7a, 20fí)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (2,5 g, 80%) como un sólido de color crudo.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,69 (1H, s), 3,38 (1 H, dd, J 15,5, 13,4), 2,39-2,34 (2H, m), 2,25 (1 H, dd, J = 16,7, 7,4), 2,14-2,08 (2H , m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,94-1,90 (2H, m), 1,83-1,80 (2H, m), 1,76-1,74 (1H, m), 1,64 (1H, td, J = 11,2, 2,7), 1,60-1,54 (2H, m), 1,51-1,40 (4H, m), 1,38-1,25 (4H, m), 1,21-1,15 (1H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,05 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7,1), 0,74 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,7, 118,9, 71,7, 54,9, 50,0, 49,9, 47,0, 46,7, 42,7, 39,1,37,7, 36,3, 35,9, 35,7, 34,0, 33,6, 28,1,27,6, 24,8, 24,4, 23,7, 20,7, 19,3, 13,9, 11,9.
F. Síntesis de (5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona
Figure imgf000053_0002
Se disolvió (5p, 6p, 7a, 20fí)-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (2,4 g, 6,3 mmoles) en DCM (60,5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió periodinano de Dess-Martin (DMP, 4,8 g, 11,3 mmoles) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C. Después de 1 h se añadió una segunda porción de DMP (1,6 g, 3,8 mmoles). Después de 2 h, se añadió una tercera porción de DMP (1,6 g, 3,8 mmoles). Después de 3 h, se añadió una cuarta porción de DMP (0,5 g, 1,3 mmoles). Después de 3 h 45 min, la mezcla se diluyó con Na2S2O3 ac. al 10%/NaHCO3 ac. al 5% (120 mL) y TBME (90 mL) y se agitó vigorosamente. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con TBME (60 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (heptano-EtOAc) para proporcionar (5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona (1,8 g, 75%) como un sólido de color crudo.1
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 2,43 (1H, t, J = 11,4), 2,38 (1 H, dd, J = 16,7, 3,6), 2,30-2,20 (5H, m), 2,04 (1 H, dt, J = 12,7, 3,1), 2,01 (1 H, dt, J = 9,4, 4,7), 1,94-1,76 (7H, m), 1,66 (1 H, ddd, J = 14,3, 9,7, 4,3), 1,58-1,52 (4H, m), 1,33-1,21 ( 4H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,15 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,75 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,4, 211,5, 118,8, 57,1,54,0, 50,1,48,4, 47,2, 44,7, 43,6, 43,2, 38,8, 35,8, 35,2, 34,9, 33,5, 28,1,24,8, 24,5, 23,7, 23,4, 21,6, 19,3, 12,6, 12,3.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnane
Figure imgf000054_0001
Se suspendió borohidruro de sodio (20 mg, 0,52 mmoles) en isopropanol (0,8 mL) y se enfrió a-20 °C. Se disolvió (5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona (200 mg, 0,52 mmoles) en acetato de etilo (1,7 mL) y TBME (1,2 mL) y se añadió gota a gota a la suspensión de borohidruro fría. La mezcla se agitó a-20 °C durante 45 min, luego se inactivó mediante la adición de ácido sulfúrico 0,7 M (1,4 mL) y se dejó calentar a 18 °C. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y TBME (10 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se volvió a extraer con TBME (10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5% (10 mL). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar (3a, 5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnano (113 mg, 56%, que contiene 10% de 3p-OH) como un jarabe amarillo claro.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,00-3,99 (0,1H, m, H-33P-oh), 3,68-3,53 (0,9 H, m, H-33o-oh), 2,57 (1H, dd, J = 11,6, 11,1), 2,38 (1 H, dd, J = 16,7, 3,7), 2,23-2,20 (2H, m), 1,99-1,87 (5H, m), 1,83-1,64 ( 6H, m), 1,55-1,45 (3H, m), 1,31 -1,18 (7H, m), 1,22 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 0,99-0,93 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3), 0,70 (3H s); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 215,3 (3a-C = O), 119,0 (CN), 70,5, 62,1,54,0, 49,6, 48,7, 45,5, 42,8, 42,6, 39,8, 38,5, 35,6, 35,4, 33,6, 29,5, 28,2, 26,6, 26,0, 24,8, 24,8, 21,3, 19,4, 13,1, 12,2.
H. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-7-oxo-24-nor-litocólico
Figure imgf000054_0002
Se disolvió (3a, 5p, 6p, 20fí)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnano (65 mg, 0,17 mmoles) en metanol (3 mL) y una solución de hidróxido de potasio al 30% en p/v (3 mL) y se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico 6M a pH 8 (2 mL). Se añadió acetato de etilo (10 mL), seguido de HCl 6M a pH 1 (0,5 mL). Se dejó calentar la mezcla a 18 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio ac. al 5% (20 mL) y se concentró para proporcionar ácido (3 a, 5 p, 6 a)-6-etil-7-oxo-24-nor-litocólico (69 mg, cuantitativo) como un jarabe amarillo claro. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,56-3,52 (1H, m), 2,69 (1H, q, J = 6,2), 2,48 (1H, dd, J = 15,0, 3,3), 2,36 (1H, t, J = 11,3), 2,22-2,17 (1H, m), 2,05-2,02 (1H, m), 1,99 (1H, dt, J = 12,8, 3,3), 1,94-1,87 (2H, m), 1,84-1,69 (6H, m), 1,51 -1,44 (3H, m), 1,32-1,09 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,5), 0,98­ 0,92 (1 H, ddd, J = 24,4, 12,3, 6,3), 0,86 (1H, q, J = 12,6), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,69 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,9, 178,8, 71,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 72,7, 41,2, 38,9, 35,7, 34,2, 33,5, 31,7, 29,8, 28,4, 24,6, 23,5, 21,8, 19,6, 18,8, 12,1, 12,0.
Alternativamente, el producto del paso H se puede convertir a un compuesto de fórmula general (XXI) en la que R4' es C(O)OH por reducción, por ejemplo con borohidruro de sodio.
Como apreciaría un experto en la técnica, la ruta sintética mostrada en el Esquema 5 podría adaptarse mediante la conversión del grupo nitrilo a un ácido carboxílico en un paso anterior seguida, si es necesario, por la protección del grupo ácido carboxílico, por ejemplo como un éster.
Ejemplo 6-preparación de un compuesto de fórmula general (IF) con una cadena lateral de aldehído
El esquema 7 ilustra un método para convertir un compuesto de fórmula general (II) con una cadena lateral de aldehído a un compuesto de fórmula general (IF) con una cadena lateral de aldehído. El primer paso del método es proteger el aldehído como grupo dioxolano. El compuesto de fórmula general (II) se convierte luego secuencialmente en compuestos de fórmulas generales (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) e (IF) usando los reactivos que se muestran en el Esquema 7, todavía con el aldehído protegido. Luego la protección se elimina mediante tratamiento con ácido.
Esquema 7
Figure imgf000055_0001
A. Síntesis de (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona
Figure imgf000055_0002
Una solución de ZnCl20,5M en THF (3,1 mL) y THF (4 vol, 4 mL) se enfrió a-15 °C y se añadió gota a gota una solución de EtMgBr 1M en TBME (4,7 mL) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de-12 °C. Luego se cargó CuCl (13 mg, 0,13 mmoles) en una porción seguido de la adición gota a gota de una solución de (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregna-4-en-3-ona del Ejemplo 1F (1,0 g, 2,6 mmoles) en THF (8 vol, 8 mL) durante 16 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de-12 °C. La reacción se agitó a-15 °C durante 40 minutos (TLC, eluyente EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), se calentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de NH4Cl ac. sat. (2,5 vol, 2,5 mL). Después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NH4Cl ac. sat. (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona como un sólido cristalino de color crudo (1,06 g). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,78 (1H, s), 4,85 (1 H, d, J = 2,0), 3,94 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,74 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 1,59 (3H, s), 1,58-1,25 (6H, m), 1,25 (1H, m), 1,22 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,7), 0,91 (3H, t, J = 7,4), 0,75 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,1, 170,4, 128,7, 106,0, 72,3, 65,2, 65,1,55,1,52,3, 49,6, 44,4, 42,9, 39,3, 39,1,38,3, 37,5, 35,7, 34,1,27,3, 26,4, 23,9, 20,9, 19,7, 12,8, 11,7, 11,6.
B. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Figure imgf000056_0001
Se cargó Pd al 5% en CaCO3 (90 mg, 0,2 eq en masa) en un matraz en argón, seguido de una solución de (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona (450 mg, 1,1 mmoles) en DMF (3 vol, 2,25 mL) y MeCN (6 vol, 84,5 mL). El matraz se purgó con argón y luego se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h (TLC, eluyente EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio) la mezcla de reacción se purgó con argón y luego se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 pm. El filtro se lavó con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona como un sólido cristalino de color crudo (167 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 4,85 (1H, d, J = 2,0), 3,95 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,70 (1H, s), 3,37 (1H, dd, J = 13,5, 15,5), 2,37 (1H, m), 2,11 (2H, m), 2,04-1,91 (4H, m), 1,81 (2H, m), 1,62-1,65 (3H, m), 1,55-1,40 (8H, m), 1,31-1,25 (2H, m), 1,18 (1H, m), 1,05 (3H, s), 0,95 (6H, m), 0,72 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCta): 5 = 213,8, 106,0, 72,0, 65,2, 65,0, 52,4, 49,7, 49,6, 47,0, 46,8, 43,0, 39,3, 37,7, 36,3, 36,1,35,8, 34,1,31,9, 27,7, 27,4, 24,4, 24,0, 22,7, 20,8, 13,9, 11,6.
C. Síntesis de (5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona
Figure imgf000056_0002
A una solución de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (110 mg, 0,25 mmoles) en CH2G 2 (25 vol, 2,75 mL) en argón se añadió periodinano de Dess-Martin (127 mg, 0,3 mmoles). Después de 30 minutos (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y Na2S2O3 al 10%/NaHCO3 al 2% y se agitó durante 1 h. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ac. 1M (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40 °C para dar (5 p, 6 p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona en bruto como un sólido blanco (104 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCta): 5 = 4,85 (1H, d, J = 2,0), 3,94 (2H, m), 3,84 (2H, m), 2,42 (1H, t, J = 11,4), 2,32-2,19 (4H, m), 2,06 (1H, m), 2,02-1,75 (8H, m), 1,65 (1 H, m), 1,59-1,39 (6H, m), 1,29-1,17 (2H, m), 1,15 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,7), 0,84 (3H, t, J = 7,3), 0,73 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,6, 211,6, 105,9, 65,2, 65,0, 57,1,51,5, 49,8, 48,4, 47,4, 44,9, 43,6, 43,4, 39,2, 39,0, 35,8, 35,3, 34,9, 27,4, 24,8, 23,8, 23,4, 21,7, 12,6, 12,0, 11,7.
D. Síntesis de (5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona
Figure imgf000056_0003
Una solución de (5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona (100 mg, 0,3 mmoles) en MeOH (20 vol) se calentó a 50 °C y se añadió NaOH ac. 0,5 M (0,65 mmoles). Después de 16 h (TLC, eluyente EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio) la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL) y luego NaCl ac. al 5% (1 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ac. 1M (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40 °C para dar (5 p, 6 a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona como un aceite transparente (80 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 4,85 (1H, d, J= 2,0), 3,93 (2H, m), 3,84 (2H, m), 2,74 (1H, q, J = 4,6), 2,47 (1H, t, J = 11,3), 2,30-2,16 (4H, m), 2,10-2,02 (3H, m), 1,98 (1 H, m), 1,91-1,79 (3H, m), 1,72 (5H, m), 1,47-1,37 (2H , m), 1,33 (3H, s), 1,23 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,98 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,7), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,71 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 212,0, 210,6, 105,9, 65,2, 65,0, 52,3, 52,2, 51,3, 50,0, 48,4, 43,7, 42,9, 39,1,38,7, 38,3, 36,7, 35,9, 35,5, 27,5, 24,7, 22,9, 22,2, 18,6, 11,9, 11,8, 11,7.
E. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etiI-3-hidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregna-7-ona
Figure imgf000057_0001
NaBH4 (80 mg, 0,2 mmoles) en IPA (1,6 mL) se enfrió a-15 °C. Se añadió gota a gota (5 p, 6 a, 20S)-20-(etiIendioximetiI)-6-etiI-pregna-3,7-diona (80 mg, 0,2 mmoles) en EtOAc (1,6 mL) durante 10 minutos. Después de 30 minutos (TLC, eIuyente EtOAc: heptano 1: 1; visuaIizado con tinción de moIibdato de amonio y cerio) Ia reacción se caIentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante Ia adición de H2SO4 ac. 0,7M (7 voI) gota a gota durante 5 minutos. La mezcIa de reacción se diIuyó con EtOAc (10 mL) y Ia fase orgánica se Iavó con agua (3 x 5 mL) y NaCI ac. aI 5% (1 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se fiItró y se concentró al vacío a 40 °C para dar (3 a, 5 p, 6 a, 20S)-6-etiI-3-hidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregna-7-ona como un aceite transparente (60 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCI3): 5 = 4,85 (1 H, d, J = 1,9), 3,93 (2H, m), 3,84 (2H, m), 3,52 (1 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 5,7, 12,9), 2,21 (1 H, m), 2,0-1,92 (2H, m), 1,86-1,67 (8H, m), 1,51 -1,34 (6H, m), 1,25 (2H, m), 1,21 (3H , s), 1,20-1,10 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,7), 0,88 (1 H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 1,66 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 212,7, 106,0, 71,2, 65,3, 65,0, 52,0, 51,3, 50,7, 50,0, 48,5, 43,7, 43,0, 39,2, 38,8, 35,7, 34,3, 31,8, 29,9, 27,6, 24,9, 23,5, 21,9, 18,8, 12,0, 11,9, 11,7;
F. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etiI-3,7-dihidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregnano
Figure imgf000057_0002
A una soIución (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etiI-3-hidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregna-7-ona (60 mg, 0,14 mmoIes) en THF (5 mL) y agua (1,25 mL) a 0°C, se añadió NaBH4 (53 mg, 1,4 mmoIes) en una porción. Después de 2 h (TLC, eIuyente EtOAc: heptano 1: 1; visuaIizado con tinción de moIibdato de amonio y cerio) Ia reacción se dejó caIentar a temperatura ambiente y se inactivó mediante Ia adición de MeOH: H2O 1: 1 (2 mL), seguido de H2SO4 ac. 2M (1 mL) gota a gota durante 5 minutos. La mezcIa de reacción se diIuyó con EtOAc (20 mL) y se Iavó con agua (3 x 20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y Ias fases orgánicas combinadas se Iavaron con NaCI ac. aI 5% (1 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se fiItró y se concentró al vacío a 40 °C para dar (3 a, 5 p, 6 a, 7 a, 20S)-6-etiI-3,7-dihidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregnano como un aceite transparente (58 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCI3): 5 = 4,85 (1 H, d, J = 2,0), 3,94 (2H, m), 3,84 (2H, m), 3,40 (1H, m), 2,00-1,91 (2H, m), 1,80-1,75 (5H, m), 1,70-1,63 (2H, m), 1,61-1,56 (1H, m), 1,53-1,12 (15H, m), 1,01 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,7), 0,90 (5H, m), 0,67 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 104,9, 71,2, 69,7, 64,1, 63,9, 51,1, 48,8, 44,1,41,9, 40,0, 39,0, 38,3, 38,2, 34,4, 34,3, 32,8, 32,1, 29,5, 26,3, 22,8, 22,0, 21,1, 19,6, 10,5, 10,4, 10,4.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etiI-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-coIano-22-aI
Figure imgf000057_0003
Se caIentó a refIujo (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etiI-3,7-dihidroxi-20-(etiIendioximetiI)-pregnano (58 mg, 0,14 mmoIes) en MeCN (1 mL, 17 voI), H2O (0,29 mL, 5 voI) y TFA (0,29 mL, 5 voI). Después de 2 h (TLC, eIuyente EtOAc: heptano 1: 1; visuaIizado con tinción de anisaIdehído), Ia mezcIa de reacción se vertió en NaHCO3 ac. aI 5% (30 mL) y se diIuyó con CH2CI2 (10 mL). Después de agitar durante 15 minutos, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C para dar (3a, 5|3, 6a, 7a)-6-etiI-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-coIano-22-aI como una mezcla de epímeros C20 como un aceite transparente (51 mg). Los datos de RMN coinciden con una muestra auténtica de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etiI-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-coIano-22-aI.
El compuesto de fórmula general (IF) con la cadena lateral de aldehido se puede convertir entonces a un compuesto de fórmula general (XXI) en el que-YR4a es C(O)OH por oxidación usando cualquier método apropiado. En uno de estos métodos, el aldehido podría oxidarse directamente al ácido usando una reacción de Jones o KMnÜ4. Alternativamente, si se requiere extensión de cadena, una reacción de olefinación seguida de saponificación proporcionará un compuesto en el que R4a es C(O)OH pero en el que Y se ha extendido como se muestra en el Ejemplo 7.
Ejemplo 7-Preparación de un compuesto de fórmula general (XXI) por medio de compuestos de fórmula general (I) con OH y cadena lateral de aldehído
El esquema 8 posterior muestra un método para la conversión de un compuesto de fórmula general (II) en el que-YR4 es-CH2OH a un compuesto de fórmula general (XXI) en el que-YR4a es CH2CH2C(O)OH
Es
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
A. Síntesis de (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetiI-6-etiI-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona
Figure imgf000058_0003
Se cargó una solución de ZnCl20,5 M en THF (20,2 mL) a un recipiente de reacción en argón seguido de THF (4 vol, 26 mL) y se enfrió a-15 °C. Se cargó una solución de EtMgBr 1 M en TBME (27 mL) durante 10 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de-12 °C. Luego se cargó CuCI (84 mg, 0,84 mmoles) en una porción. (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-acetoximetiI-pregna-4-en-3-ona (6,5 g, 16,8 mmoles) en THF (8 vol, 16 mL) se cargó en el recipiente de reacción durante 16 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de-12°C y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de NH4Cl ac. sat. (2,5 vol, 17 mL). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat. (2 x 50 mL) y NaCl ac. al 5% (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a 40°C. La (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona en bruto (6,7 g) se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (700 MHz, CDCb): 5 = 5,77 (1H, s), 4,07 (1H, dd, J = 10,6, 3,1), 3,79 (1H, dd, J = 10,6, 7,4), 3,74 (1H, s), 2,47 (1H, m), 2,37 (1 H, m), 2,32 (1 H, t, J = 8,1), 2,05 (3H, s), 2,04-1,98 (3H, m), 1,90-1,65 (5H, m), 1,60-1,35 (7H, m), 1,30-1,15 (6H, m), 1,02 (3H , d, J = 6,6), 0,91 (3H, t, J = 7,3), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 199,2, 171,4, 170,9, 128,5, 72,1,69,4, 55,3, 52,6, 49,9, 44,2, 42,6, 39,0, 38,3, 37,4, 35,8, 35,6, 34,1,27,6, 26,3, 23,7, 21,0, 20,8, 19,7, 17,1, 12,8, 11,9.
B. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Figure imgf000059_0001
Se cargó Pd al 5%/CaCO3 (274 mg, 0,2 eq en masa) en un matraz en argón. Se cargó (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona (1,37 g, 3,3 mmoles) en DMF (3 vol, 4,1 mL) seguido de MeCN (6 vol, 8,2 mL). El matraz se purgó con argón, se purgó con hidrógeno y se agitó a TA. Después de 24 h, la mezcla de reacción se purgó con argón y se filtró a través de una almohadilla de filtro de calidad Whatman® GF/B (tamaño de poro de fibra de vidrio 1 pm). Los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 25 mL). Luego el filtrado se lavó con H2O (3 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona como un sólido cristalino de color crudo (0,96 g, 69%). 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 4,08 (1H, dd, J = 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd, J = 10,7, 7,3), 3,71 (1H, s), 3,36 (1H, dd, J = 15,5, 13,5), 2,36 (1 H, td, J = 14,1,4,6), 2,11 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,03-1,10 (21 H, m), 1,05 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,6), 0,94 (3H, t, J = 7,1), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,7, 171,4, 72,0, 69,5, 52,7, 49,9, 49,8, 47,0, 46,7, 42,8, 39,3, 37,7, 36,3, 36,0, 35,8, 35,7, 34,2, 27,7, 27,6, 24,4, 23,9, 21,0, 20,8, 17,2, 13,9, 11,8.
C. Síntesis de acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol [o (5p, 6p, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-pregna-3,7-diona]
Figure imgf000059_0002
Se disolvió (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (3,31 g, 7,9 mmoles) en CH2CL (25 vol, 83 mL) en argón y se enfrió a 0°C. Se cargó periodano de Dess Martin (4,0 g, 9,5 mmoles) en porciones durante 5 minutos. Después de 20 minutos la reacción se inactivó mediante la adición de Na2SO4 ac. al 10%/NaHCO3 ac. 2% (20 mL) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se diluyó con EtOAc (100 mL) y H2O (100 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ac. 1M (50 mL), luego NaCl ac. al 5% (50 mL) y la solución turbia resultante se pasaron a través de un tapón de sílice y se lavaron con EtOAc (2 x 100 mL). Concentración al vacío a 40°C seguido de purificación por cromatografía en columna dio acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol como un sólido cristalino blanco (2,39 g, 73%).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,08 (1H, dd, J = 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd, J = 10,7, 7,4), 2,44 (1H, t, J = 11,4), 2,31 -2,19 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,92-1,71 (6H, m), 1,65 (1H, m), 1,59-1,47 (3H, m), 1,39-1,17 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,7), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,75 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,6, 211,6, 171,3, 69,4, 57,3, 52,0, 50,0, 48,5, 47,3, 44,9, 43,6, 43,2, 39,0, 35,8, 35,7, 35,3, 35,0, 27,7, 24,7, 23,8, 23,5, 21,7, 21,0, 17,2, 12,6, 12,2.
D. Síntesis de (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol [o (5p, 6a, 20S)-6-etil-20-hidroximetil-pregna-3,7-diona]
Figure imgf000060_0001
A una suspensión de acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol (1,77 g, 4,2 mmoles) en EtOH (12 vol, 21,5 mL) a 50°C se añadió gota a gota NaOH ac. 0,5M (18,9 mL, 9,45 mmoles). La reacción se calentó a 50°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (2 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol como un sólido cristalino blanco (1,35 g, 86%). 1H RMN (700 MHz, CDCb): 5 = 3,64 (1H, dd, J = 10,4, 2,9), 3,37 (1H, dd, J = 10,3, 7,1), 2,69 (1 H, m), 2,47 (1 H, t, J = 11,3), 2,30-2,16 (5H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,94-1,80 (3H, m), 1,72-1,49 (6H, m), 1,43 (1 H, br.s), 1,33 (3H, s), 1,32-1,17 (3H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,7), 0,98 (1 H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,71 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 212,1,210,6, 67,8, 52,4, 52,2, 51,5, 50,0, 48,7, 43,7, 42,7, 38,8, 38,6, 38,3, 36,7, 35,9, 35,5, 27,9, 24,7, 22,9, 22,3, 18,6, 16,8, 12,2, 11,8.
E. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-ol [o (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-20-hidroximetil-pregna-7-ona]
Figure imgf000060_0002
NaBH4 (136 mg, 3,6 mmoles) en IPA (6,5 vol, 9 mL) se enfrió a-15°C, luego se añadió una solución de (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23, 24-dinor-colano-22-ol (1,35 g, 0,3,6 mmoles) en EtOAc (6,5 vol, 9 mL) gota a gota durante 10 minutos. Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de H2SO4 ac. 0,7M (7 vol, 9,45 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y la fase orgánica se lavó con H2O (3 x 50 mL) y NaCl ac. al 5% (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna y la concentración al vacío a 40°C dio (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-ol como un sólido cristalino blanco (0,83 g, 61%) .
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,64 (1H, dd, J = 10,5, 3,2), 3,53 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 10,4, 7,1), 2,69 (1H, m), 2,35 (1 H, t, J = 11,2), 2,20 (1H, m), 2,00 (1 H, m), 1,92-1,67 (8H, m), 1,57-1,43 (3H, m), 1,34-1,23 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,21-1,10 (4H, m), 1,04 (3H, d, J = 6,6), 0,98-0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,67 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCl3): 5 = 212,9, 71,2, 67,9, 52,0, 51,6, 50,7, 50,0, 48,8, 43,7, 42,8, 38,9, 38,7, 35,7, 34,3, 31,8, 29,6, 27,9, 24,8, 23,5, 21,9, 18,8, 16,8, 12,1, 12.0.
F. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-ol (o (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-20-hidroximetil-pregnano)
Figure imgf000060_0003
(3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-ol (0,83 g, 2,2 mmoles) en THF (30 mL) y agua (7,5 mL) se enfrió a 0 ° C y se añadió NaBH4 (830 mg, 22 mmoles) en 4 porciones durante 15 minutos. Después de 2 h, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de MeOH: H2O 1: 1 (15 mL) seguido de la adición gota a gota de H2SO4 ac. 2M (11 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con H2O (100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (3 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SOa, se filtró y se concentró al vacío a 40°C para dar (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-ol como un sólido blanco (0,53 g, 64%). 1H RMN (700 MHz, MeOD): 5 = 3,64 (1 H, s), 3,57 (1H, dd, J = 10,6, 3,1), 3,30 (1 H, m), 3,23 (1H, dd, J = 10,5, 7,4), 2,00 (1 H, m), 1,90-1,70 (6H, m), 1,59 (1H, m), 1,57-1,44 (6H, m), 1,42-1,27 (5H, m), 1,21 (2H, m), 1,13 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 6,6), 1,00 (1H, m), 0,91 (3H, s), 0,90 (3H, t, J = 7,7), 0,71 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, MeOD): 5 = 71,7, 69,7, 66,5, 52,5, 50,0, 45,5, 42,3, 41,7, 40,1,39,5, 38,8, 35,3, 35,1,33,1,32,9, 29,8, 27,5, 23,2, 22,3, 22,0, 20,5, 15,9, 10,9, 10,6.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-al
Figure imgf000061_0001
(3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-ol (421 mg, 1,11 mmoles) en DMF (50 vol, 20 mL) se enfrió a 0 °C. Se cargó en porciones periodinano de Dess Martin (473 mg, 1,12 mmoles). Después de 2,5 h (TLC, eluyente EtOAc: heptano 7: 3; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), la reacción se inactivó mediante la adición de NaHSO3 ac. al 10%/NaHCO3 ac. al 2% (5 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y NaCl al 5% (5 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ac. 2M (50 mL) y NaCl ac. al 5% (4 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-al como una mezcla 3: 1 con (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-al (espuma blanca, 230 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 9,56 (1H, d, J = 3,4), 3,71 (1H, br.s), 3,44-3,36 (1H, m), 2,38-2,33 (1 H, m), 1,94-1,86 (2H, m) , 1,83-1,81 (2H, m), 1,80-1,78 (2H, m), 1,74-1,36 (10H, m), 1,34-1,18 (8H, m), I , 14 (3H, d, J = 6,8), 0,91 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,07), 0,71 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 205,1,72,3, 70,9, 51,0, 49,9, 49,5, 45,1,43,3, 41,2, 40,0, 39,3, 35,6, 35,5, 34,0, 33,4, 30,6, 27,1,24,1,23,1,22,2, 20,7, 13,5, 12,2, I I , 6.
H. Síntesis de etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico
Figure imgf000061_0002
El reactivo HWE se preparó mediante la adición gota a gota de TEPA (262 pL, 1,32 mmoles) a NaOEt (91 mg, 1,3 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23, 24-dinor-colano-22-al (199 mg, 0,528 mmoles) en CH2Cl2 (4 mL) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora (TLC, eluyente EtOAc: heptano 1: 1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio). La mezcla se diluyó con H2O (20 mL) y CH2Cl2 (15 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna dio etiléster del ácido (3 a, 5 p, 6 a, 7 a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico como una espuma blanca (158 mg). El producto aislado es una mezcla 4:1 del etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-cholen-24-oico deseado y etiléster del ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-dihidroxi-3-oxo-22-colen-24-oico. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,83 (1H, dd, J = 9,0, 15,6), 5,73 (1H, d, J = 15,3), 4,17 (2H, q, J = 7,1), 3,69 (1 H, m), 3,40 (1 H, m), 2,30-2,25 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,85-1,76 (2H, m), 1,76-1,62 (5H, m), 1,59 (1 H, m), 1,54-1,34 (7H, m), 1.29 (3H, t, J = 7,1), 1,33-1,23 (6H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, s), 0,90 (3H, t, J = 7,4 ), 0,68 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 167,1, 154,7, 119,0, 72,3, 70,8, 60,1,54,9, 50,4, 45,2, 43,0, 41,0, 40,1,39,8, 39,5, 35,6, 35,5, 34,0, 33,3, 30,6, 28,2, 23,7, 23,1,22,2, 20,7, 19,3, 14,3, 12,1, 11,7.
I. Etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico
Figure imgf000062_0001
Se cargó paladio al 10% en carbono (79 mg) en un matraz en argón. Se cargó una solución de etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico (135 mg, 0,312 mmoles) en EtOAc (51 vol, 7,0 mL). y se purgó con H2. Después de 70 h (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de anisaldehído), la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 ^ y el filtro se lavó con EtOAc (10 mL). La concentración al vacío a 40°C dio etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (134 mg) como una mezcla 4:1 con etiléster de ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico. 1H RMN (500 MHz, CDCta): 5 = 4,13 (2H, q, J = 7,2), 3,46-3,37 (1H, m), 2,41 -2,32 (1 H, m), 2,28-2,19 (1 H, m), 1,89-1,76 (6H, m) , 1,76-1,57 (5H, m), 1,54-1,34 (12H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1), 1,25-1,12 (4H, m), 0,98-0,88 (9H, m), 0,68 ( 3H, s). 13C RMN (126 MHz, CDCh): 5 = 167,1, 154,7, 119,0, 72,3, 70,8, 60,1,54,9, 50,4, 45,2, 43,0, 41,0, 40,1, 39,8, 39,5, 35,6, 35,5, 34,0, 33,3, 30,6, 28,2, 23,7, 23,1,22,2, 20,7, 19,3, 14,3, 12,1, 11,7.
J. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (ácido obeticólico)
Figure imgf000062_0002
Al etiléster del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (118 mg, 0,272 mmoles) en EtOH (34 vol, 4 mL) a 50°C, se añadió NaOH ac. 0,5M (1,2 mL, 0,61 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2,5 h (TLC, eluyente EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio) y luego se añadió NaOH ac. 0,5M (1 mL, 0,5 mmoles). Después de 1 h, la reacción se inactivó con HCl ac. 3M (2 mL).
La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (108 mg, espuma blanca) como una mezcla 4:1 con ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico. Los datos de RMN fueron consistentes con una muestra auténtica de OCA.
Alternativamente, el producto del paso E se puede convertir en ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidrox-7-oxo-colan-24-oico a través de un intermedio 7-oxo con un sustituyente aldehido en la cadena lateral.
K. Síntesis de (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-al
Figure imgf000062_0003
A una solución de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-ol (0,5 g, 1,33 mmoles) en CH2Cl2 (100 vol, 50 mL) a 0 °C en argón se cargó en porciones periodano de Dess Martin (564 mg, 1,33 mmoles) durante 20 minutos. Después de 2,5 h (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio) la reacción se inactivó mediante la adición de Na2SO4 ac. al 10%/NaHCO3 al 2% (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se diluyó con EtOAc (100 mL) y H2O (100 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH ac. 1M (50 mL), NaCl ac. al 5% (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C. La purificación por cromatografía en columna dio (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-al como un aceite opaco (229 mg) junto con la materia prima recuperada (144 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 9,57 (1H, d, J = 3,4), 3,54 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 5,7, 13,0), 2,35 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,97-1,90 (2H, m), 1,85-1,68 (7H, m), 1,55-1,46 (4H, m), 1,41-1,34 (1H, m), 1,23 (3H, s), 1,22-1,15 (3H, m), 1,12 (3H, d, J = 6,9), 1,01 (1H, m), 0,87 (1 H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,70 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,4, 205,0, 71,1,52,0, 50,6, 50,3, 49,8, 49,2, 48,4, 43,7, 43,2, 38,7, 35,7, 34,3, 31,8, 29,8, 27,1,25,0, 23,5, 21,8, 18,8, 13,6, 12,5, 12,0
L. Síntesis de etiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico
Figure imgf000063_0001
A una suspensión de NaOEt (43 mg, 0,63 mmoles) en CH2G 2 (0,8 mL) a 0°C se añadió gota a gota TEPA y la solución se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de TEPA/NaOEt se añadió luego gota a gota a una solución de (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colano-22-al (195 mg, 0,52 mmoles) en CH2G 2 (4 mL) a 0°C durante 10 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0 °C y se añadió una alícuota adicional de la mezcla de TEPA/NaOEt. La reacción se agitó a 0°C y después de 0,5 h (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio) se añadió H2O (3 vol, 0,6 mL) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH2G 2 (10 mL) y se lavó con H2O (10 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2G 2 (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna dio etiléster del ácido (3 a, 5 p, 6 |3)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico como un aceite opaco (130 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,82 (1H, dd, J = 9,0, 15,5), 5,72 (1H, d, J = 15,5), 4,17 (2H, q, J = 7,1), 3,53 (1 H, m), 2,69 (1H, dd, J = 5,8, 13,0), 2,36 (1H, t, J = 11,3), 2,26 (1H, m), 2,17 (1 H, m), 1,85-1,68 (9H, m), 1,47 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,3), 1,27-1,23 (3H, m), 1,22 (3H, s), 1,20-1,10 (3H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,7), 0,97-0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,68 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,6, 167,1, 154,5, 119,1,71,1,60,2, 54,0, 52,0, 50,6, 49,9, 48,9, 43,7, 42,9, 39,5, 38,8, 35,7, 34,3, 31,8, 29,9, 28,2, 24,7, 23,5, 21,8, 19,4, 18,8, 14,3, 12,4, 12,0.
M. Síntesis de etiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico
Figure imgf000063_0002
Se cargó paladio al 10% en carbono (53 mg) en un matraz en argón. Se cargó el etiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico (107 mg, 0,24 mmoles) disuelto en EtOAc (5,4 mL) y se purgó la reacción con argón y luego con H2. Después de 16 h a temperatura ambiente (TLC, eluyente de EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de anisaldehído) la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 ^ y el filtro se lavó con EtOAc (10 mL). La concentración al vacío a 40 °C dio etiléster del ácido (3 a, 5 p, 6 a)-6-etil-3-hidrox-7-oxo-colan-24-oico como un aceite transparente (86 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,12 (2H, ddd, J = 1,5, 7,1, 14,2), 3,53 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 5,7, 13,0), 2,35 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m) , 1,85-1,66 (9H, m), 1,50-1,39 (4H, m), 1,36-1,29 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1), 1,21 (3H, s), 1,20-1,08 (4H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6), 0,90-0,82 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,65 (3H, s). 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,8, 174,3, 71,2, 60,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,2, 34,3, 31,8, 31,3, 31,0, 29,9, 28,3, 24,6, 23,5, 21,9, 18,8, 18,4, 14,3, 12,1, 12,0.
N. Ácido Síntesis de (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidrox-7-oxo-colan-24-oico
Figure imgf000064_0001
A una solución de etiléster del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidrox-7-oxoi-colan-24-oico (73 mg, 0,16 mmoles) en EtOH (1 mL) a 50°C se añadido gota a gota NaOH ac. 0,5 M (0,72 mL, 0,36 mmoles). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h (TLC, eluyente DE EtOAc: heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), se inactivó mediante la adición de HCl ac. 2 M (1 mL) y luego se diluyó con H2O (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5% (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío a 40°C. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó ácido (3 a, 5 p, 6 a)-6-etil-3-hidrox-7-oxo-colan-24-oico como un aceite (54 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCla): 5 = 3,53 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 6,1, 12,9), 2,37 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,0-1,89 (2H , m), 1,85-1,68 (7H, m), 1,50-1,40 (4H, m), 1,38-1,23 (5H, m), 1,22 (3H, s), 1,20-1,09 (4H, m), 0,93 (3H , d, J = 6,6), 0,91-0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,65 (3H, s) 13C RMN (176 MHz, CDCla): 5 = 213,0, 179,6, 71,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,2, 34,3, 31,7, 31,0, 30,8, 29,8, 28,3, 24,6, 23,5, 21,9, 18,8, 18,4, 12,1, 12,0.
Los ejemplos 1 a 7 ilustran cómo las diversas cadenas laterales YR4 de los compuestos de fórmula general (I) pueden interconvertirse y cómo los compuestos de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) e (IF) pueden convertirse a los productos requeridos de fórmula general (XXI).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000065_0001
en el que:
es un enlace simple o doble carbono-carbono;
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OR7a y NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
o R1 junto con R2 forma un grupo epóxido;
R2 es =O u OH o un OH protegido o R2 junto con R1 forma un grupo epóxido;
R3 es H, halo u OH o un OH protegido;
cuando es un doble enlace carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13;
cuando es un enlace sencillo carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector de alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13; cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9;
donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2 ,-CH=CH2 ,-C=CH, CH[C(O)OR10]2 , CH(BR10R11)2 , azida o un grupo mimético de ácido carboxílico;
donde cada R10 y R11 es de forma independiente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2 R19, SO3R19, OSO3 R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R19)2 ; o
c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2 , SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R19)2 ; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6 ; o
Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 ;
R5 es H u OH o un grupo OH protegido;
R6 es =O;
o una sal o una variante isotópica del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula general (IA):
Figure imgf000066_0001
en el que R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o un compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IB):
Figure imgf000066_0002
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son como
Figure imgf000066_0003
un compuesto de fórmula general (IC):
Figure imgf000066_0004
un compuesto de fórmula general (ID):
Figure imgf000066_0005
un compuesto de fórmula general (IE):
Figure imgf000067_0001
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1;
o una sal o una variante isotópica de cualquiera de estos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es etilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula general (IA) o (IB) e Y es un enlace, un grupo alquileno C1-3 no sustituido, un grupo alquileno C1-3 sustituido con OH, o un grupo alquenileno C1-3 ; o en el que el compuesto es un compuesto de fórmulas generales (IC), (ID) o (IE) e Y es un enlace o un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, cuando está presente en el resto R4, cada R8 *10 y R11 es de forma independiente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; o
cuando R4 es NR10R11, R10 puede ser H o alquilo C1-4 y R11 puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:
cuando uno o más de R2, R3 y R5 es un grupo OH protegido, el grupo OH protegido comprende
i. OC(O)R14, donde R14 es un grupo R10; o
ii. OSi(R16)3,
y en el que:
cuando está presente, uno o más de R10, R11 y R16 es:
a. un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3 R19, OSO3 R19, N(R19)2 o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2 ; donde R19 es como se define en la reivindicación 1; o
b. un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SR19 o N(R19)2 ; donde R19 es como se define en la reivindicación 1.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, cuando está presente, R19 es H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11-CH=CH2 ,-C=CH, CH[C(O)OR10]2 , azida, un grupo mimético de ácido carboxílico o CH(BR10R11)2 o Y y R4 juntos forman un grupo =CH2 ;
en el que R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; y
en el que el grupo mimético de ácido carboxílico se selecciona de tetrazol,-C(O)NHSO2 R30 y-NHC(O)NHSO2 R30; donde R30 es H, alquilo C1-6 o bencilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R4 es halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR10]2 o azida;
en el que R10 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con halo, NO2 , CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2 R19, SO3 R19, OSO3 R19, N(R19)2 o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , halo, NO2 , CN, OR19, SO2 R19, SO3 R19 o N(R19)2 ; donde R19 es como se define en la reivindicación 1; o
cuando R4 es CH(OR10)(OR11), los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico; o
cuando R4 es NR10R11, R10 es H o alquilo C1-4 y R11 es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; o
R4 es tetrazol.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R4 es:
Cl, Br, CN, C(O)H, CH(OR10)2 , 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, CH[C(O)OR10]2 o tetrazol;
donde R10 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, iso-butilo o t-butilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R4 es azida.
12. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R4 es-NH-tetrazol, -C(O)NHSO2 R30 y-NHC(O)NHSO2 R30; donde R30 es como se define en la reivindicación 8.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
(6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona;
dimetiléster del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
dimetiléster del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
(6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo;
(5p, 6p)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo;
(3a, 5p, 6p)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo;
(6a, 7a, 20R)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona;
(6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
(5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
o sales de los mismos.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende:
i. epimerizar un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2 para obtener un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2, en el que la reacción de epimerización comprende tratar el compuesto de fórmula general (ID) con una base; o
ii. oxidar un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2 para obtener un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2; o
iii. reducir un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2 mediante hidrogenación catalítica para obtener un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2; o
iv. alquilar un compuesto de fórmula general (IA) como se define en la reivindicación 2 para obtener un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2, en el que la alquilación es alquilación selectiva con un reactivo organometálico; o
v. epoxidar un compuesto de fórmula general (II):
Figure imgf000069_0001
en el que R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I); para obtener un compuesto de fórmula general (IA) como se define en la reivindicación 2; o
vi. convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral comprende un ácido carboxílico, éster, OH o grupo OH protegido a un compuesto de fórmula general (I) mediante la conversión del ácido carboxílico, éster, OH u OH protegido a un grupo R4 como se define en la reivindicación 1 mediante un proceso que comprende:
a. reducir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es un éster que usa un hidruro para obtener un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es OH; o
hacer reaccionar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es OC(O)R10 con una base para obtener un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es OH;
y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en la que R4 es OH según el paso b(i); o el paso c(i) y opcionalmente el paso d(i); o el paso e(i); o el paso f(i); o el paso g(i) seguido opcionalmente por el paso h(i), seguido opcionalmente por el paso i(i); o el paso j(i);
b(i). oxidar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) con una cadena lateral Y-OH (Y2-CH2-OH) para dar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-C(O)H; y
c(i). hacer reaccionar el producto del paso b(i) con un compuesto de fórmula general (XVI):
Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XVI)
donde Y3 es como se define para Y en la fórmula general (I) excepto que puede tener una cadena de carbono más corta, de modo que el conector Y de la fórmula general (I) puede ser un resto-Y2-CH2CH2-Y3-, en el que Y2 e Y3 son como se definen para Y excepto que son más cortos en longitud;
R27 es adecuadamente alquilo C1-6 o bencilo;
para dar un compuesto en el que la cadena lateral es Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27; y
d(i) hacer reaccionar el producto del paso c(i) con un compuesto de fórmula:
NH2SO2 R30
en el que R30 es como se define anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es C(O)NHSO2 R30, en el que R30 es como se define en la reivindicación 8; o
e(i) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y-C(O)OH a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas; o
f(i) después del paso b(i), convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y-C(O)H a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y-CH(OR10)(OR11) o-Y-CH(SR10)(SR11) donde R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un grupo cíclico por reacción con un compuesto de fórmula:
HX3-(CH2)p-X3H
donde X3 es O o S y p es de 2 a 4 pero normalmente es 2 o 3; o con una versión protegida de dicho compuesto; o
g(i) después del paso b(i), convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-C(O)H a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11) o-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11) por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula:
XMg-CH2-R4c;
donde X es halo y R4c-CH(OR10)(OR11) o CH(SR10)(SR11); o
h(i) después del paso b(i), convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-C(O)H a un análogo de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11) por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula:
XMg-CH2-R4c;
donde X es halo y R4c es-CH(R10)(OR11); y convertir el análogo de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11) a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH=CH-C(O)H por reacción con un ácido; y opcionalmente
i(i) reducir el enlace alquileno en el producto del paso h(i) por hidrogenación para dar una cadena lateral saturada en la que Y es-Y2-CH2CH2-; o
j(i) después del paso b(i), convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-C(O)H a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-CH2-NR10R11 por aminación reductora, usando un agente reductor seleccionado de un hidruro, borohidruro o cianoborohidruro y una amina de fórmula:
H-NR10R11
donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1;
y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en la que R4 es OH con el paso b(ii) o el paso c(ii) opcionalmente seguido del paso d(ii) opcionalmente seguido del paso e(ii); o el paso f(ii); o el paso g(ii) seguido opcionalmente por el paso h(ii); o el paso i(ii); o el paso j(ii) opcionalmente seguido del paso k(ii) y opcionalmente seguido del paso l(ii); o el paso j(ii) seguido opcionalmente por el paso m(ii); o el paso n(ii):
b(ii) hacer reaccionar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que el grupo en la posición R4 es OH con un haluro de sulfonilo para dar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que el grupo en la posición R4 es un sulfonato; o
c(ii) hacer reaccionar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que el grupo en la posición R4 es OH con un agente halogenante para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es halo; y opcionalmente
d(ii) hacer reaccionar el producto del paso c(ii) con una sal de cianuro o con acetonitrilo en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es ciano; y opcionalmente
e(ii) hacer reaccionar el producto del paso d(ii) con azidotrimetilsilano/dibutilestannanona o Bu3SnN3 o con azida de sodio en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es tetrazol-5-ilo;
f(ii) hacer reaccionar el producto del paso b(ii) o un producto del paso c(ii) en el que R4 es Br con nitrometano en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es nitro; o
g(ii) hacer reaccionar el producto del paso c(ii) con:
Li-CECH
para dar un compuesto de fórmula general (I) con cadena lateral-Y-C=CH; y opcionalmente
h(ii) reducir el producto del paso g(ii) por hidrogenación sobre un catalizador de paladio para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y-CH=CH2 ; o
i(ii) hacer reaccionar el producto del paso c(ii) con un éster de malonato en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es-CH[C(O)OR10]2 ; o
j(ii) hacer reaccionar el producto del paso b(ii) o del paso c(ii) con azida de sodio para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es-N3; y opcionalmente
k(ii) reducir el producto del paso j(ii) para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es NH2 ; y opcionalmente
I(ii) hacer reaccionar el producto del paso k(ii) con un compuesto de fórmula:
NH2SO2 R30
en el que R30 es como se define en la reivindicación 1;
en presencia de W,A/'-carbonildiimidazol (CDI) o fosgeno para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es-NHC(O)NHSO2 R30; u opcionalmente
m(ii) hacer reaccionar el producto del paso j(ii) con un compuesto de cianuro en condiciones reductoras para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es tetrazol-1 -ilo; o
n(ii) hacer reaccionar un producto del paso b(ii) en el que R4 es metanosulfonilo con 5-aminotetrazol para dar un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es aminotetrazol;
o tratar un análogo de fórmula general (I) en la que R4 es C(O)OH con el paso a(iii) opcionalmente seguido del paso b(iii), opcionalmente seguido del paso c(iii):
a(iii) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-C(O)OH o un éster del mismo a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-CH=CH2 por reacción con Phl(OAc)2 en presencia de acetato de cobre (II); y opcionalmente
b(iii) oxidar el producto del paso a(iii) con tetróxido de osmio para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH(OH)-CH2-OH; y opcionalmente
c(iii) oxidar el producto del paso b(iii) para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y2-CH(OH)-C(O)H; o
y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en la que R4 es OH con el paso b(iv) y opcionalmente con el paso c(iv) b(iv) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que-Y-R4 es-CH2-OH a un compuesto de fórmula general (I) en el que Y y R4 juntos forman =CH2 ; o
convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-OH a un compuesto de fórmula general (I) con cadena lateral-Y2-C=CH2 mediante una reacción de eliminación con un ácido; y opcionalmente
c(iv) hacer reaccionar el producto de cualquiera de los pasos g(ii), h(ii) o b(iv) con un borano de fórmula:
H-BR10R11
para dar un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y-CH2-C(BR10R11)2 ,-CH2-BR10R11 o-Y2-CH2-BR10R11; o
o tratar un análogo de fórmula general (I) en la que R4 es C(O)OH con el paso a(v) o el paso a(vi)
a(v) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y-C(O)OH a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y-C(O)-CH2-N2 por reacción con fosgeno para formar el cloruro de ácido, seguido de reacción con diazometano; o
a(vi) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es Y-C(O)OH, es decir, Y2CH2CH2C(O)OH a un compuesto de fórmula general (I) en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XXI):
Figure imgf000072_0001
R3a es H, halo u OH;
R4a es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, u OSO2R10; y
R5a es H u OH;
comprendiendo el proceso convertir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 a un compuesto de fórmula general (XXI) mediante un proceso que comprende el paso de convertir el sustituyente de cadena lateral-R4 como se define en la reivindicación 1 a un grupo R4a como se define anteriormente; y en el que el proceso comprende cualquiera de:
i. convertir un compuesto de fórmula general (IA) como se define en la reivindicación 2 a un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez a análogos de compuestos de fórmulas generales (IB), (IC), (ID) y (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o
ii. convertir un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2 en un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez en análogos de compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) e (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o
iii. convertir un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2 a un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez en análogos de compuestos de fórmulas generales (ID) e (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o
iv. convertir un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2 a un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a un análogo del compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o
v. convertir un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 a un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o
vi. convertir un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 a un compuesto de fórmula general (IF):
en el que R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I); y convertir el compuesto de fórmula (IF) a un compuesto de fórmula general (XXI) convirtiendo el sustituyente de cadena lateral R4 a un sustituyente R4a como se define anteriormente; y cuando R3 y/o R5 del compuesto de fórmula general (I) es un grupo protector OH, eliminar el grupo protector para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R3a y/o R5a es OH; en el que el proceso para convertir el compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) a un análogo en el que el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente comprende:
a. desprotección de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en el que la cadena lateral es-Y2-C(OH)CH2-CH(OR10)(OR11), para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-C(OH)CH2-C(O)H seguido por eliminación de agua para dar un compuesto con cadena lateral-Y2-CH=CH-C(O)H y, opcionalmente oxidación para dar un compuesto con cadena lateral-Y2-CH=CH-C(O)OH; y opcionalmente hidrogenación para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-CH2CH2-C(O)OH; o
b. Hidrólisis de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-CN para dar un compuesto en el que la cadena lateral es-Y2-CH2-C(O)OH; y opcionalmente
c(i) reacción de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en la que R4a es C(O)OH con una cloruro de alcanoilo C1-6 o benzoilo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH; seguido por c(ii) reacción del compuesto protegido con un agente reductor de hidruro para reducir el grupo ácido carboxílico a OH; seguido por
c(iii) halogenación usando un método de trifenilfosfina/imidazol/halógeno seguido de
c(iv) reacción del compuesto halogenado con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente SO3-Na+; o
d(i) reacción del producto del paso c(i) con ácido clorosulfónico en presencia de trietilamina como base para producir una sal de trietilamina protegida; seguido por
d(ii) eliminación de grupos protectores usando hidrólisis básica; seguido por
d(iii) reducción del ácido carboxílico; seguido por
d(iv) reacción del producto alcohólico del paso d(iii) con ácido cloruro de sulfonilo para producir un compuesto en el que R4 es OSO2 R10; o
e reacción de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en la que R4a es C(O)OH en un disolvente adecuado con una amina de fórmula H-NR10R11, en el que R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1, con calentamiento para dar un compuesto en el que R4a es C(O)NR10R11.
ES17725740T 2016-05-18 2017-05-18 Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico Active ES2878577T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1608777.7A GB201608777D0 (en) 2016-05-18 2016-05-18 Compounds
PCT/GB2017/051385 WO2017199033A1 (en) 2016-05-18 2017-05-18 Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2878577T3 true ES2878577T3 (es) 2021-11-19

Family

ID=56320629

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17725740T Active ES2878577T3 (es) 2016-05-18 2017-05-18 Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico
ES21160246T Active ES2970336T3 (es) 2016-05-18 2017-05-18 Intermedios para la síntesis de derivados de ácidos biliares, en particular del ácido obeticólico

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21160246T Active ES2970336T3 (es) 2016-05-18 2017-05-18 Intermedios para la síntesis de derivados de ácidos biliares, en particular del ácido obeticólico

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10968250B2 (es)
EP (2) EP3848382B1 (es)
JP (1) JP7034093B2 (es)
KR (1) KR102458265B1 (es)
CN (1) CN109415407B (es)
AU (1) AU2017266539B2 (es)
CA (1) CA3024281A1 (es)
EA (1) EA037584B1 (es)
ES (2) ES2878577T3 (es)
GB (1) GB201608777D0 (es)
HR (1) HRP20211128T1 (es)
HU (1) HUE054851T2 (es)
MX (1) MX2018014164A (es)
PT (1) PT3458469T (es)
WO (1) WO2017199033A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201608776D0 (en) * 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
EP3431486A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
GB201812382D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
CN111138509B (zh) * 2018-11-02 2022-12-06 东莞东阳光药物研发有限公司 奥贝胆酸的制备方法
CN111072744B (zh) * 2019-12-03 2021-09-14 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法
CN114315945A (zh) * 2020-09-28 2022-04-12 四川澄华生物科技有限公司 一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法
CN112341516B (zh) * 2020-11-14 2022-07-15 湖南科瑞生物制药股份有限公司 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用
ES2978497A2 (es) * 2021-11-02 2024-09-13 Sandhill One Llc UDCA de origen no animal de alta pureza

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624748A (en) 1950-09-09 1953-01-06 Upjohn Co Bisnorchola-4, 6-dien-3-one-22-al
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
WO1994019366A1 (en) 1993-02-26 1994-09-01 Magainin Pharmaceuticals Inc. Chemical synthesis of squalamine
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
CA2440680C (en) 2001-03-12 2010-06-01 Roberto Pellicciari Steroids as agonists for fxr
US20090062256A1 (en) 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
MXPA04004336A (es) 2001-11-07 2005-05-16 Nektar Therapeutics Al Corp Polimeros ramificados y sus conjugados.
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
JP2007210888A (ja) 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法
CN101374854A (zh) * 2006-01-12 2009-02-25 三菱化学株式会社 甾类化合物的制备方法
AU2007215207A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions
WO2008002573A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated deseases or conditions
CN101679476B (zh) 2007-01-19 2014-05-07 英特塞普特医药品公司 23取代的胆汁酸作为tgr5调节剂及其使用方法
EA020310B1 (ru) 2008-07-30 2014-10-30 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора tgr5 и их применение
EP3150620B1 (en) 2008-11-19 2020-01-08 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
PL2376519T3 (pl) 2008-11-19 2014-04-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Modulatory TGR5 i sposoby ich zastosowania
CA2769203A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 University Of Chicago Liver x receptor agonists
AU2013277429B2 (en) 2012-06-19 2016-01-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
BR112015009395A2 (pt) 2012-10-26 2017-07-04 Intercept Pharmaceuticals Inc processo para preparação de derivados do ácido biliar
NZ708501A (en) 2012-11-28 2019-03-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Treatment of pulmonary disease
US20140206657A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
BR112015028399B1 (pt) 2013-05-14 2021-11-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc Derivados 11-hidroxila de ácidos biliares e conjugados de aminoácido dos mesmos como moduladores de receptor farnesoide x, composição farmacêutica e uso dos referidos derivados
CN105579852B (zh) 2013-05-24 2017-12-01 雀巢产品技术援助有限公司 用于诊断肠易激惹综合征的途径特异性标志物
WO2015183794A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 City Of Hope Tgr5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
SI3626725T1 (sl) 2014-05-29 2023-04-28 Bar Pharmaceuticals S.R.L. Derivati holana za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju bolezni, posredovanih s FXR in TGR5/GPBAR1
MX2017005935A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos.
PL3221331T3 (pl) * 2014-11-19 2020-03-31 NZP UK Limited Steroidy, 6-alkilo-7-hydroksy-4-en-3-ony jako związki pośrednie do wytwarzania steroidowych modulatorów fxr
KR102546748B1 (ko) 2014-11-19 2023-06-22 엔제트피 유케이 리미티드 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드
TWI686400B (zh) 2014-11-19 2020-03-01 英商Ｎｚｐ英國有限公司 化合物（二）
EP3221334B1 (en) 2014-11-19 2020-02-19 Nzp Uk Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
AU2015353473A1 (en) 2014-11-26 2017-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2016086134A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US11578097B2 (en) 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CN105348365A (zh) * 2014-12-03 2016-02-24 四川百利药业有限责任公司 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN106279328A (zh) 2015-05-20 2017-01-04 重庆药友制药有限责任公司 一种制备6α-烷基鹅去氧胆酸的方法
MX2017016611A (es) 2015-06-19 2018-05-15 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de tgr5 y metodos de uso de los mismos.
CN106397522A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3,7‑二（叔丁基二甲基硅基氧基）‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯
CN106478759A (zh) 2015-08-31 2017-03-08 陕西合成药业股份有限公司 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
CN106478756A (zh) 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Oca-e单晶及其制备方法和用途
CN106518946A (zh) 2015-09-10 2017-03-22 上海迪诺医药科技有限公司 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用
GB201608779D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
GB201608776D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA201892514A1 (ru) 2019-05-31
KR20190009322A (ko) 2019-01-28
PT3458469T (pt) 2021-06-11
ES2970336T3 (es) 2024-05-28
JP7034093B2 (ja) 2022-03-11
US20190284227A1 (en) 2019-09-19
GB201608777D0 (en) 2016-06-29
EA037584B1 (ru) 2021-04-16
CN109415407B (zh) 2021-08-17
HRP20211128T1 (hr) 2022-01-07
US20210179661A1 (en) 2021-06-17
EP3848382B1 (en) 2023-11-29
WO2017199033A1 (en) 2017-11-23
CA3024281A1 (en) 2017-11-23
JP2019516720A (ja) 2019-06-20
AU2017266539B2 (en) 2021-04-15
MX2018014164A (es) 2019-04-01
EP3458469A1 (en) 2019-03-27
BR112018073488A2 (pt) 2019-04-09
US11479577B2 (en) 2022-10-25
AU2017266539A1 (en) 2018-11-15
HUE054851T2 (hu) 2021-10-28
US10968250B2 (en) 2021-04-06
EP3848382C0 (en) 2023-11-29
KR102458265B1 (ko) 2022-10-25
EP3848382A1 (en) 2021-07-14
EP3458469B1 (en) 2021-04-14
CN109415407A (zh) 2019-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2878577T3 (es) Intermedios para la síntesis de derivados del ácido biliar, en particular del ácido obeticólico
EP3221331B1 (en) 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
KR102526632B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드
ES2857869T3 (es) 6,7-beta-epóxidos de esteroides como compuestos intermedios químicos
KR102546748B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드
ES2841324T3 (es) Proceso para la 6,7-alfa-epoxidación de 4,6-dienos esteroideos
BR112018073488B1 (pt) Intermediários para a síntese de derivados de ácido biliar, em particular de ácido obeticólico e seu processo de preparação
NZ731924B2 (en) 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators