CN109415407A - 用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如文中所定义。所述化合物是用于合成可用于治疗例如肝脏疾病的合成胆汁酸的中间体。

Description

用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体
本发明涉及用于合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体化合物。具体地讲，本发明涉及用于合成奥贝胆酸及其类似物的中间体。此外，本发明还涉及合成这些中间体的方法和由本发明化合物制备奥贝胆酸和奥贝胆酸类似物的方法。
胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，包括胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸等化合物，所有这些都存在于人体中。许多胆汁酸是在哺乳动物(包括人)的肝脏和肠中表达的法尼醇X受体(FXR)的天然配体。
胆汁酸是类固醇的衍生物并以相同的方式编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅去氧胆酸中碳原子的编号。
已经发现FXR的激动剂可用于治疗胆汁淤积性肝病，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述，Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology，2012，130，147-158)。
熊去氧胆酸(UDCA)是一种最初从熊的胆囊中分离出来的胆汁酸，其目前用于治疗胆汁淤积性肝病，尽管它似乎对FXR无活性。
除了它们对FXR的作用外，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体TGR5的调节剂。它是G蛋白偶联受体的视紫红质样超家族的成员并且在胆汁酸信号传导网络中具有重要作用，其补充了FXR的作用。
由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁淤积性肝病中的重要性，已经努力开发对这些受体具有激动剂活性的新化合物。一种特别有活性的化合物是奥贝胆酸，它同时是FXR和TGR5的有效激动剂。在WO 02/072598和EP1568706中描述了奥贝胆酸，二者均描述了由衍生自胆酸的7-酮基石胆酸制备奥贝胆酸的方法。在WO 2006/122977、US 2009/0062256和WO2013/192097中描述了生产奥贝胆酸及其衍生物的其它方法，并且所有这些方法也均从7-酮基石胆酸开始。
从涉及奥贝胆酸生产方法的专利公开的数量可以清楚地看出，合成这种化合物并不简单，实际上，目前采用的从胆酸开始的方法有12个步骤，并且总产率低。
除了该方法的低效率和高成本之外，还存在原料的成本和可获性方面的问题。目前用于生产奥贝胆酸的起始材料胆酸是一种天然胆汁酸，通常从屠宰奶牛和其他动物获得。这意味着胆酸和其他胆汁酸的可获性受到可用于屠宰的牲畜数量的限制。由于胆汁淤积性肝病的发病率在世界范围内不断增加，因此对合成胆汁酸如奥贝胆酸的需求也可能增加，并且天然来源的胆汁酸的供应是否能继续充分满足需求是值得怀疑的。
此外，使用源自动物的起始材料意味着材料有可能被病毒或朊病毒等感染因子污染，这不仅对工作人员有害，而且如果不采取措施防止这种情况，还可能会污染最终产品。
尽管一些患有胆汁淤积性肝病的患者可以用熊去氧胆酸治疗，但这也是一种天然的胆汁酸，并且面临着有限的可获性和高成本的相同问题。
为了解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题，本发明人设计了一种合成胆汁酸衍生物、例如奥贝胆酸的方法，该方法使用植物甾醇作为起始材料。
本发明人开发了一种生产合成胆汁酸的方法，该方法通过新型中间体进行，并且以比现有方法明显更高的收率提供最终产物。该方法灵活，可以使用各种不同的起始材料，包括动物、真菌和植物甾醇。
可用作起始材料的合适的动物甾醇包括脱氧胆酸、胆酸，而真菌甾醇包括麦角甾醇。
植物甾醇可以以比胆汁酸明显低的成本广泛获得，并且实际上通常是其他过程的副产品。可用作起始材料的合适的植物甾醇和植物甾醇衍生物包括3-酮基-双-去甲胆烯醇(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)、雄烯二酮、雄甾二烯二酮、脱氢表雄酮、豆甾醇、菜子甾醇、菜油甾醇和β-谷甾醇。
我们的专利申请号PCT/GB2015/053516(WO2016/079517)、PCT/GB2015/053517(WO2016/079518)、PCT/GB2015/053518(WO2016/079519)和PCT/GB2015/053519(WO2016/079520)涉及该方法中的中间体以及制备中间体的方法和将它们转化为所需产物的方法。本申请涉及其他化合物，它们是WO2016/079517、WO2016/079518、WO2016/079519和WO2016/079520中描述的化合物的类似物。
在本发明中，提供了通式(I)的化合物：
其中：
是碳碳单键或双键；
R1是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a和NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基；
其中R7a和R7b各自独立地选自H和C1-4烷基；
或R1和R2一起形成环氧基团；
R2是＝O或OH或被保护的OH，或R2和R1一起形成环氧基团；
R3是H、卤素或OH或被保护的OH；
当是碳-碳双键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接基团；
当为碳-碳单键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基连接基团；
各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮化物或羧酸模拟基团；
其中各R10和R11独立地是：
a.氢；或
b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其均任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或
c.6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，二者均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11、)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10-元杂环；
各R19独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；或
Y和R4一起形成＝CH2基团；
R5是H或OH或被保护的OH基团；
R6是＝O；
或其盐或同位素变体。
通式(I)化合物是合成药物活性化合物如奥贝胆酸及其衍生物的中间体。
在本说明书中，除非上下文由于明确的语言或必要的含义而另外要求，否则单词“包括”或诸如“包含”或“含有”的变化形式以包含性的含义使用，即用于指明存在所述的特征，但不排除存在或添加本发明各种实施方案中的其他特征。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，均通过引用并入本文中，如同每个单独的出版物被具体和单独地指出通过引用并入本文，如同完全阐述一样。
在本申请中，术语“C1-20”烷基是指具有1-20个碳原子的直链或支链的完全饱和的烃基。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其它烷基，例如C1-12烷基、C1-10烷基、C1-6烷基或C1-3烷基如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“杂环”和“杂环基”是指具有3至10个环原子和至少一个选自N、O、S和B的杂原子并且任选地被一个或多个＝O部分取代的非芳族环状基团。杂环基团的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃、二氧戊环(例如1，3-二氧戊环)、二恶烷(例如1，3-二恶烷)和环状硫醚。该术语还包括双环和桥连基团，例如9-硼杂双环(3.3.1)壬烷(9-BBN)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“C1-6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子且被一个或多个卤原子取代、直至全卤素取代的直链或支链烷基。实例包括三氟甲基、氯乙基和1，1-二氟乙基。
术语“C2-20链烯基”是指具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、丙-1-烯基、己-2-烯基等。其他链烯基，例如C2-12链烯基、C2-10链烯基、C2-8链烯基、C2-6链烯基、C2-5链烯基、C2-4链烯基或C2-3链烯基如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“C2-20炔基”是指具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、丙-1-炔基、己-2-炔基等。其他炔基，例如C2-12炔基、C2-10炔基、C2-8炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基或C2-3炔基如上所定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“亚烷基”是指直链或支链的完全饱和的烃链。合适的亚烷基是C1-20亚烷基、C1-12亚烷基、C1-10亚烷基、C1-8亚烷基、C1-6亚烷基、C1-5亚烷基、C1-4亚烷基、C1-3亚烷基或C1-2亚烷基。亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“亚烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。合适的亚烯基是C2-20亚烯基、C2-12亚烯基、C2-10亚烯基、C2-8亚烯基、C2-6亚烯基、C2-5亚烯基、C2-4亚烯基或C2-3亚烯基。亚烯基的实例包括-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝C(CH3)-和-CH2CH＝C(CH2CH3)-。
术语“亚炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。合适的亚炔基是C2-20亚炔基、C2-12亚炔基、C2-10亚炔基、C2-8亚炔基、C2-6亚炔基、C2-5亚炔基、C2-4亚炔基或C2-3亚炔基。亚炔基的实例包括-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-和-CH2C≡C-CH2CH2-。
术语“芳基”和“芳族”是指具有芳族特征的环状基团，其具有6至14个环碳原子(除非另有说明)并且含有至多三个环。当芳基含有多于一个环时，并非所有环都必须具有芳香性。实例包括苯基、萘基和蒽基以及部分饱和的体系，例如四氢萘基、茚满基和茚基。
术语“杂芳基”和“杂芳族”是指具有芳族特征的环状基团，其具有5至14个环原子(除非另有说明)，其中至少一个是选自N、O和S的杂原子，并且含有至多三个环。当杂芳基含有多于一个环时，并非所有环都必须具有芳香性。杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑和吲哚。
术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些化合物相同，但是有一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子取代，或者其中在自然界中发现的原子质量或质量数较少的原子的比例已经增加(后一概念被称为“同位素富集”)。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I，其可以是天然存在的或非天然存在的同位素。
聚乙二醇(PEG)是聚醚化合物，其以线性形式具有通式H-[O-CH2-CH2]n-OH。聚乙二醇残基是其中末端H被连接到分子其余部分的键取代的PEG。还考虑支链形式，包括超支化和树枝状形式，这些在本领域中通常是已知的。通常，支化聚合物具有中心分支核心部分和连接至中心分支核心的多个线性聚合物链。PEG通常以支化形式使用，其可以通过将环氧乙烷加成到各种多元醇如甘油、甘油低聚物、季戊四醇和山梨糖醇中来制备。中心分支部分也可以衍生自多种氨基酸，例如赖氨酸。支化聚(乙二醇)可以用通式形式R(-PEG-OH)m来表示，其中R衍生自核心部分，例如甘油、甘油低聚物或季戊四醇，m表示臂数。也可以使用多臂PEG分子，例如US 5,932,462；US 5,643,575；US 5,229,490；US 4,289,872；US 2003/0143596；WO 96/21469和WO 93/21259中描述的那些。
PEG聚合物的平均分子量可以为例如600-2,000,000Da、60,000-2,000,000Da、40,000-2,000,000Da、400,000-1,600,000Da、800-1,200,000Da、600-40,000Da、600-20,000Da、4,000-16,000Da或8,000-12,000Da。
术语“被保护的OH”涉及用任何合适的保护基团保护的OH基团。
合适的保护基团包括酯，例如当R2和/或R3和/或R5是被保护的OH基团时，R2和/或R3和/或R5和/或R6可独立地为OC(O)R14基团，其中R14是如上定义的基团R10。
甲硅烷基醚也是合适的，在这种情况下，R2和/或R3和/或R5可以独立地是基团OSi(R16)3，其中各R16独立地是：
a.任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2、6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代的C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；或
b.任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2的取代基取代的6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基；
各R19独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
甲硅烷基醚特别适用于保护R2位置的OH(J.Med.Chem.，2014，57，937-954)。在这种情况下，特别适合于每个R16独立地为C1-6烷基。甲硅烷基保护的OH基团R2的实例是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
其他合适的OH保护基是本领域技术人员熟知的(参见Wuts，PGM和Greene，TW(2006)“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，John Wiley&Sons，Inc.，Hoboken，新泽西州，美国)。
在碱性条件下稳定的保护基团是指通过用碱处理不能除去的保护基团。
通式(I)化合物的合适盐包括碱加成盐，如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其他金属盐以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺等众所周知的碱加成盐，例如Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007，50，6665-6672中概述的和/或本领域技术人员已知的那些碱加成盐。
术语“羧酸模拟基团”涉及已知的羧酸等排体，包括四唑、-SO2-NHR30、C(O)NH-SO2R30、NHC(O)NH-SO2R30；
其中R30是H、C1-6烷基C3-7-环烷基或芳基(例如苯基)，其任选地被例如C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、SO2-苯基或SO2-甲苯基取代。四唑基团包括四唑-5-基和四唑-1-基并且任选被例如C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)、SO2-苯基或SO2-甲苯基取代。
这种羧酸模拟基团是本领域熟知的，并且在例如“On Medicinal Chemistry”；MStocks，L Alcaraz，E Griffen；Pub：Sci-ink Ltd(2007年4月)中进行了讨论。
特别合适的羧酸模拟基团包括四唑、C(O)NH-SO2R30和NHC(O)NH-SO2R30，其中四唑是特别合适的。
在一些情况下，通式(I)的化合物是通式(IA)的化合物：
其中R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
在其他情况下，通式(I)的化合物是通式(IB)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
或者，通式(I)的化合物可以是通式(IC)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
通式(I)的化合物可以是通式(ID)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
通式(I)的化合物也可以是通式(IE)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
通式(I)的化合物可以转化为通式(IF)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义。
通式(IF)的化合物是奥贝胆酸的类似物，其中侧链具有如上定义的取代基R4。
在一些合适的通式(I)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中：R1是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a或NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基；其中R7a和R7b各自独立地选自H或C1-4烷基。
在更合适的通式(I)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R1可以是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a或NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基，其中R7a和R7b各自独立地为H、甲基或乙基，尤其是H或甲基。
更合适地，R1是未取代的C1-4烷基。
在特别合适的化合物中，R1是乙基。
在一些通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物中，Y是键。
在一些通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物中，Y和R4一起形成＝CH2基团。
在通式(I)的其他化合物中，特别是式(IA)和(IB)的化合物中，Y是具有1至15个碳原子，更合适地是1至12、1至10或1至8个碳原子的亚烷基或亚烯基连接基团并且任选地被一个或多个如上定义的基团R13取代。通常，各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、甲基或乙基，尤其是H或甲基。
在一些更合适的通式(I)化合物、特别是式(IA)和(IB)的化合物中，Y是键或具有1至15个碳原子，更合适地是1至12、1至10或1至8个碳原子的未取代的亚烷基或亚烯基连接基。
在其它更合适的通式(I)化合物、特别是式(IA)和(IB)的化合物中，Y是键、末取代的C1-3亚烷基、被OH取代的C1-3烷基或C1-3亚烯基。例如，Y可以是键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-，尤其是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-。
在其它合适的通式(I)化合物、特别是通式(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，Y是具有1至15个碳原子，更合适地是1至12、1至10或1至8个碳原子的亚烷基连接基团并且任选地被一个或多个如上定义的基团R13取代。通常，各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、甲基或乙基，尤其是H或甲基。
在一些更合适的通式(I)化合物、特别是通式(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，Y是键或具有1至15个碳原子，更合适地是1至12、1至10或1至8个碳原子的未取代的亚烷基连接基。
在其他更合适的通式(I)化合物、特别是通式(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，Y是键或具有1至3个碳原子并且任选地被一个或两个R13基团取代的亚烷基，其中R13合适地为OH，例如Y为键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(OH)-CH2-，尤其是-CH2-或-CH2-CH2-。
在一些合适的通式(I)化合物中，Y是具有1至15个碳原子，更合适地是1至12、1至10或1至8个碳原子的并被OH基团取代的亚烷基连接基。在这种情况下，OH基团可以通过单个CH2基团与R4部分间隔开，从而使得连接基团Y是基团Y4-CH(OH)-CH2-，其中Y4如Y所定义，但是短2个碳原子。例如，Y可以是-CH(OH)-CH2-。
当R4是CN或R4是CH(OR10)(OR11)，其中R10和R11如上所定义，但特别是其中OR10和OR11与它们所连接的碳原子一起形成环状缩醛基团，例如1，3-二恶烷或1，3-二氧戊环时，该Y连接基特别合适。
在一些合适的通式(I)化合物中，R3是H。
在其它合适的通式(I)化合物中，R3是OH。
在其它合适的通式(I)化合物中，R3是被保护的OH基团。当R3是被保护的OH基团时，它可以是在碱性环境中不稳定的基团，使得用碱处理可将被保护的OH基团转化为OH。这类基团的实例是本领域熟知的，包括如上定义的基团OC(O)R14，其中R14是如上关于通式(I)所定义的基团R10。
在通式(I)化合物中，当R3不是氢时，它适合处于“向上”位置，即β构型。
特别合适的R14基团如以下关于R10所定义。
或者，R3可以是在碱性环境中稳定的被保护的OH基团。此类基团的实例包括OSi(R16)3，其中各R16独立地是：
a.任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19或N(R19)2、或6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代的C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；或
b.任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19或N(R19)2的取代基取代的6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基；
各R19独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
适当地，各R16独立地选自：
a.任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基；或
b.任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基。
更合适地，各R16独立地选自：
a.任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基；或
b.任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的6-至10-元芳基。
更合适地，各R16独立地选自C1-10烷基或苯基，其均如上所述任选被取代。OSi(R16)3的实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基己基甲硅烷基(TDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS或TBS)、二叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)和二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)，特别是TMS、TES、TIPS、TBDMS和TBDPS。
在通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2、叠氮化物或羧酸模拟基团如四唑。
当在R4部分中存在时，合适地，各R10和R11独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们中的任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或
c.6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基，其中任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10元杂环。
更合适地，各R10和R11独立地是
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的C2-10炔基；或
c.任选地被一个或多个如上所述的取代基取代的6-至10-元芳基；或
e.当R4是NR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，或当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11基团与它们所连接的碳原子一起形成环状缩醛，特别是1，3-二恶烷或1，3-二氧戊环；或当R4是BR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的硼原子一起形成桥联的含硼环，例如9-BBN。
另外，当R4是NR10R11时，R10可以是H或C1-4烷基，R11可以是5-10元杂芳基，例如四唑。
烷基、链烯基和炔基R10和R11基团以及烷基、链烯基和炔基R16基团的适宜取代基包括卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2和6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基，所述6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如上所定义。
这些R10、R11和R16的更合适的取代基包括卤素、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19和如上所述被任选取代的6-至10-元芳基，更适宜任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C(O)OH、SO2OH、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、C(O)OH、SO2OH、氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
芳基和杂芳基R10、R11和R16基团的合适取代基包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2。
这些R10、R11和R16基团的更合适的取代基包括C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、OR19或N(R19)2；特别是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
芳基和杂芳基R10、R11和R16基团的取代基的具体实例包括氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
如上所述，各R19独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代基取代的6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基。
合适地，R19是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或任选地被一个或多个卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代基取代的6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基。
更合适地，R19是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或任选地被一个或多个卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代基取代的苯基。
R19的具体实例包括H、甲基、乙基、三氟甲基或任选地被一个或多个氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基取代的苯基。
合适地，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、叠氮化物、羧酸模拟基团或CH(BR10R11)2，或Y和R4一起形成＝CH2基团，其中R10和R11如上所述。
在其他合适的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2，或Y和R4一起形成＝CH2基团，其中R10和R11如上所述。
更合适地，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11、叠氮化物或羧酸模拟基团，或Y和R4一起形成＝CH2基团；其中R10和R11如上所述。
当R4是羧酸模拟基团时，合适的是四唑基。其他合适的羧酸模拟基团是本领域已知的，包括C(O)NH-SO2R30和NHC(O)NH-SO2R30，其中R30如上所定义。
在其他更合适的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11，或Y和R4一起形成＝CH2基团；其中R10和R11如上所述。
在一些特别合适的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2或叠氮化物；
其中R10和R11如上所述，但合适地各自独立地为H或如上所述被任选取代的C1-10烷基、C2-10-链烯基或C2-10炔基，或当R4是NR10R11时，R11也可合适地为杂芳基，例如四唑；或当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11与它们所连接的碳原子一起可以形成环状缩醛基团，特别是1，3-二恶烷或1，3-二氧戊环基团。
在其他特别合适的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)或CH[C(O)OR10]2；
其中R10是H或如上所述被任选取代的C1-10烷基、C2-10-链烯基或C2-10炔基，或当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11与它们所连接的碳原子一起可以形成环状缩醛基团，特别是1，3-二恶烷或1，3-二氧戊环基团。
在其他特别合适的化合物中，R4是羧酸模拟基团，合适的是四唑。
在一些特别合适的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)或CH[C(O)OR10]2；其中每个R10和R11独立地为H或C1-4烷基，或R10和R11与它们所连接的碳和氧原子一起形成5-或6-元环状基团。
R4基团的实例包括Cl、Br、CN、C(O)H、CH(OR10)2、1，3-二恶烷、1，3-二氧戊环和CH[C(O)OR10]2；其中R10是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
R4基团的其他实例包括叠氮化物和四唑。
R4基团的其他实例包括-NH-四唑、-C(O)NHSO2R30和-NHC(O)NHSO2R30；其中R30如上所定义，并且四唑如上所定义被取代。
在一些合适的通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R5是H。
在其他合适的通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R5是OH。
在其他合适的通式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物中，R5是被保护的OH基团。
当R5是被保护的OH基团时，它可以是在碱性环境中不稳定的基团，使得用碱处理可将被保护的OH基团转化为OH。这类基团的实例是本领域熟知的，包括如上所定义的基团OC(O)R14，其中R14是如上关于通式(I)所定义的基团R10。特别合适的R14基团如上关于R10所定义。
或者，R5可以是在碱性环境中稳定的被保护的OH基团。这些基团的实例包括OSi(R16)3，其中各R16如上所定义。
特别合适的R16基团如上所定义。
通式(I)的具体化合物包括以下：
(6α，7α，20S)-20-(1-溴甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮；
(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮；
(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-叠氮基甲基-孕-4-烯-3-酮；
(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯；
(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β，6β)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸；
(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈；
(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈；
(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-甲腈；
(5β，6β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-甲腈；
(3α，5β，6β)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-甲腈；
(6α，7α，20R)-20-(1-氰基甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮；
(6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-4-孕烯-3-酮；
(5β，6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮；
(5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕-3-酮；
(6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮；
(5β，6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮；
(5β，6β，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮；
(5β，6α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮；
或其盐。
如下面更详细讨论的，式(IF)的化合物是奥贝胆酸和类似的通式(XXI)化合物的类似物，并且可以用作这些化合物的合成前体。
通式(IF)的化合物可以通过使用合适的还原剂还原通式(IE)的化合物由通式(IE)的化合物制备，并且当R3和/或R5是被保护的OH时，任选地除去保护基团，得到如上定义的通式(IF)的化合物，其中保护基团的除去可在还原之前或之后进行。
还原剂通常是氢化物，例如硼氢化钠，其可以在溶剂中使用，例如四氢呋喃和水的混合物。通常，该反应在碱性条件下进行，例如在强碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在约0至110℃，更通常在60至100℃的温度下进行。
通式(IE)的化合物可以通过差向异构化由如上定义的通式(ID)的化合物制备。
差向异构化反应合适地包括用碱处理通式(ID)的化合物。通式(ID)的化合物可以溶解在醇溶剂中，任选地与水混合并与碱接触，例如氢氧化钠或氢氧化钾或醇钠或醇钾，通常是乙醇化物。
如果在通式(ID)的化合物中，R3和/或R5是被保护的OH，例如OC(O)R14基团，其中R14如上所定义但特别是C1-6烷基或苯基，其将在差向异构化反应过程中被除去，得到通式(IE)的化合物，其中R3和/或R5是OH。在碱性条件下稳定的其它被保护的OH基团(例如基团OSi(R16)3，其中各R16独立地如上所定义但特别是C1-6烷基或苯基)可以随后除去，得到通式(IE)的化合物，其中R3和/或R5是OH。
通式(ID)的化合物可以通过使用任何合适的方法氧化如上定义的通式(IC)化合物来制备。
一种合适的方法是戴斯-马丁氧化剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮)氧化，其可以在氯化溶剂例如氯仿或二氯甲烷中，在约-5至40℃的温度下，合适地在0至30℃，例如15至25℃，合适地在室温下进行。
另一种氧化方法是在酸性条件下(例如由乙酸提供)使用次氯酸盐(例如次氯酸钠)进行氧化。反应可在含水溶剂中进行，温度为0至15℃，更通常为约0至10℃。
其他氧化方法包括使用重铬酸钠的Jones反应，或者更常见的是在稀硫酸中使用三氧化铬。已知该方法对于将胆汁酸的羟基清洁转化为相应的酮衍生物是可靠的(Bortolini等，J.Org.Chem.，2002，67，5802)。或者，可以使用TEMPO((2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)氧基)或其衍生物进行氧化。
通式(IC)的化合物可以通过还原由如上定义的通式(IB)的化合物制备。
还原可以是氢化，通常是催化氢化。用于催化氢化的合适催化剂包括钯/碳、钯/碳酸钙、钯/氧化铝、铂/钯或阮内镍催化剂。反应可在有机溶剂中进行，有机溶剂可以是醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇；乙酸乙酯；吡啶；乙酸；环戊基甲基醚(CPME)、乙腈(MeCN)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。有机溶剂可任选地与助溶剂如丙酮或水混合和/或也可加入碱如三乙胺。
催化剂和溶剂的选择影响所需的通式(IC)的产物：
和其通式(IG)的异构体之间的比例：
其还影响反应中间体向产物的转化速率。
更合适地，使用钯/碳或钯/碳酸钙催化剂。通常，在催化剂中，钯的存在量相对于基质的重量为5-10重量％(其中基质是碳、碳酸钙等)。
用于该反应的特别合适的溶剂和催化剂包括DMF和MeCN与钯/碳酸钙催化剂的混合物和DMF与钯/碳催化剂的混合物。
式(IB)化合物的氢化还将还原连接基Y中的任何烯键(如果存在的话)。
通式(IB)化合物可以通过用有机金属试剂进行选择性烷基化，由如上定义的通式(IA)化合物制备。
合适的有机金属试剂包括Gilman试剂，该试剂通过将式(XXX)的烷基锂化合物：
R1-Li (XXX)
其中R1如关于通式(I)所定义；
与亚铜(I)盐、特别是卤化亚铜(I)例如碘化亚铜(I)反应制得。
反应可在有机溶剂如四氢呋喃、其它醚如乙醚或其混合物中进行。
或者，可以使用格氏试剂R1MgX(其中R1如关于通式(I)所定义并且X是卤化物，例如乙基溴化镁)进行加成，反应适合在锌(II)盐例如氯化锌和催化量的亚铜(I)或铜(II)盐或络合物，例如氯化亚铜(I)、氯化铜(II)或亚铜(I)或铜(II)的乙酰丙酮(acac)络合物存在下进行。
反应可在有机溶剂中进行，例如醚如THF、2-甲基THF、甲基叔丁基醚(tBME)、乙醚。令人惊奇的是，反应温度不是特别重要，在某些情况下反应可以在降低的温度例如在约-25至0℃下进行，但也可以在高达约55℃的较高温度下成功地进行。
通式(IA)的化合物可以通过用例如甲基三氧化铼(MTO)、单过氧邻苯二甲酸酯(MMPP)或3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化从通式(II)的化合物制备：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义。
使用MMPP的反应可在有机溶剂例如乙酸乙酯中进行，如果使用mCPBA，反应可在溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中进行。适当地，反应在溶剂的回流温度或略低于溶剂的回流温度下进行。
通式(II)的化合物可通过与氧化剂例如四氯苯醌反应从通式(III)的化合物制备：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义。
反应可在酸性条件下进行，例如在乙酸存在下，在有机溶剂如甲苯中进行。
通式(IA)、(II)和(III)化合物的类似物是已知的，例如，Uekawa等人在Biosci.Biotechnol.Biochem.，2004，68，1332-1337中描述了由豆甾醇合成(22E)-3-氧代-4，22-胆二烯-24-酸乙酯，然后将其转化为(22E)-3-氧代-4，6，22-胆三烯-24-酸乙酯，其结构式如下：
然后Uekawa等人进一步描述了将这种化合物转化为(6α，7α，22E)-6，7-环氧-3-氧代-4，22-胆二烯-24-酸乙酯，一种通式(IA)的化合物的类似物，其中R3和R5为H，Y为-CH＝CH-，R4位的基团为C(O)OCH2CH3。
通式(IA)、(II)和(III)的其他化合物可以通过类似方法由类似于豆甾醇的植物甾醇制备。
豆甾醇和其他植物甾醇是植物甾醇，其容易获得或者可以通过已知途径制备。
通式(III)的化合物还可以通过与溴化锂和碱例如碳酸锂反应从通式(IV)的化合物：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义。反应可在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中、在约120至180℃的温度下进行。
通式(IV)的化合物可以通过将通式(V)的化合物例如用溴在乙酸中溴化而得到：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义。
通式(V)的化合物可以通过氧化、通常用铬基氧化剂或次氯酸钠氧化，从通式(VI)的化合物制备：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义。
其中R4位的基团是C(O)OR10b，其中R10b是C1-6烷基或苄基的通式(VI)化合物的类似物可以通过酯化反应，通常通过在酸性条件下与适当的醇反应，由其中R4位的基团是C(O)OH的通式(VI)的化合物的类似物制备。通过使用下述方法之一将C(O)OR10b基团转化为如上定义的基团R4，可以将类似物转化为通式(VI)的化合物。
其中R4位的基团是C(O)OH且R5是H的通式(VI)的类似物可以通过与还原剂、通常是肼在碱性条件下、在醇或甘醇溶剂如二甘醇中反应，由通式(VII)的化合物制备：
其中R3和Y如通式(I)中所定义；
R4a是C(O)OR10b，其中R10b是C1-6烷基或苄基；并且
R12是保护基。
如需要，可将侧链转化为以上定义的所需R4基团，这将在以下更加详细地讨论。
当R12是在碱性条件下稳定的保护基时，该反应之后可以进行反应以除去保护基R12，得到OH基团。
上文讨论了OH的保护基团，例如，R12可以是基团C(O)R14，其中R14如上所定义，特别是C1-6烷基或苄基。甲硅烷基醚也是合适的，在这种情况下，R12可以是Si(R16)3基团，其中R16如上所定义，但特别是C1-6烷基或苯基。其他合适的OH保护基团是本领域技术人员熟知的(参见Wuts，PGM和Greene，TW(2006)“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，第4版，John Wiley&Sons，Inc.，Hoboken，NJ，USA)。
特别合适的R12基团包括在碱存在下不稳定的基团，因为这样就不需要除去保护基的额外步骤。在碱性条件下不稳定的基团R12的实例是基团C(O)R14，其中R14如上所定义，并且特别是C1-6烷基或苯基。
或者，反应可以分两步进行，即，将通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物反应：
R20-NH-NH2 (VIII)
其中R20是离去基团例如甲苯磺酰基或甲磺酰基；
生成通式(IX)的化合物：
其中R3和Y如通式(I)中所定义；
R4a和R12如关于通式(VII)所定义；
R20如关于通式(VIII)所定义；
然后用合适的还原剂还原。可用于该反应的还原剂的实例包括氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂等。
通式(VII)的化合物可以通过与氧化剂例如次氯酸钠反应，从通式(X)的化合物制备：
其中R3和Y如通式(I)中所定义；
R4a如上关于通式(VII)所定义；并且
R12如上关于通式(VII)所定义，并且合适的是-C(O)C1-6烷基。
反应可在酸性条件下进行，例如在乙酸的存在下在有机溶剂例如乙酸乙酯中进行。
通式(X)的化合物可以通过与适于引入保护基团R12的试剂反应从通式(XII)的化合物制备：
其中R3和Y如关于通式(I)所定义；
R4a如上关于通式(VII)所定义。例如，当R12是C(O)R14时，可将通式(XII)的化合物与羧酸酐或酰氯在弱碱例如吡啶的存在下反应，适当地用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化。反应可在溶剂如乙酸乙酯中进行。
通式(XII)的化合物可以通过将通式(XIII)的化合物酯化，然后将酯基转化成以上所定义的基团R4来制备：
其中R3和Y如关于通式(I)所定义。
酯化反应可以通过使通式(XIII)的酸与合适的醇在酸性条件下反应来进行。
通式(XIII)的化合物是已知的。例如，其中Y是-CH2CH2-且R3是H的通式(XIII)的化合物是脱氧胆酸，它可以从许多来源容易地获得。
具有不同Y和R3值的其他化合物可用作替代原料。
通过将侧链羧酸、酯、OH或被保护的OH基团转化为如上定义的基团R4，可以获得如上定义的化合物(I)至(VII)和(IX)至(XIII)中的任何一种。该转化可以通过已知方法进行。例如，在通式(XII)的化合物中，可首先将酯还原，得到通式(XIV)的醇：
其中Y是Y2-CH2-并且Y2如关于Y所定义，只是在长度上短至少一个碳原子；
并且R3如上关于通式(I)所定义。
反应可以分两步或多步进行。在第一步中，通式(XII)化合物中的OH基团可以通过与通式(XV)的化合物反应来保护：
X1-Si(R16)3 (XV)
其中R16如上所定义且X1是离去基团，例如卤化物如氯化物或磺酸酯离去基团如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；
反应在碱如2，6-二甲基吡啶或三乙胺的存在下进行。在第二步中，适当地使用氢化物如氢化铝锂或硼氢化锂还原该反应的产物。该反应适合在有机溶剂中进行，例如在甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。
其中R4是OH的通式(III)化合物的类似物也可由植物甾醇制备。例如，实施例1的方案3举例说明了通过Oppenauer氧化然后通过臭氧分解和用硼氢化钠还原从豆甾醇制备通式(III)的化合物。
或者，可以通过与碱、通常是氢氧化钠反应，由其中R4是OC(O)R10的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物制备其中R4位的基团是-OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物，如方案3和实施例1，步骤C以及实施例7，方案8中所示。
具有侧链Y-OH(Y2-CH2-OH)的醇可以通过氧化转化为其中侧链是-Y2-C(O)H的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物，例如适当地在二甲基亚砜和碱如三甲胺的存在下用草酰氯氧化。或者，可以如实施例1和6的方案3和8中所示用戴斯-马丁氧化剂或用次氯酸钠进行氧化。
在其中侧链是-Y2-C(O)H的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物中，可以例如利用与通式(XVI)化合物的烯化反应将侧链延长：
Ph3P＝CH-Y3-C(O)OR27 (XVI)
其中Y3如通式(I)中关于Y所定义，只是其具有较短的碳链，从而通式(I)的连接基Y可以是-Y2-CH2CH2-Y3-，其中Y2和Y3如关于Y所定义，只是长度较短；
R27合适地是C1-6烷基或苄基；
得到其中侧链为Y2-CH＝CH-Y3-C(O)OR27的化合物。
烯化反应可在约15至25℃，合适地在室温下，在溶剂如二氯甲烷中进行。该反应在实施例7的方案8中说明。
然后，这些化合物可以通过在偶联剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)的存在下与如下化合物反应
NH2SO2R30
其中R30如上所定义，转化为其中R4是羧酸模拟基团C(O)NHSO2R30的化合物，其中R30如上所定义。
其中R4位的基团为OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物可用甲硅烷基保护基保护。这可以通过与如上所述的通式(XV)的化合物反应来实现，反应通常在有机溶剂中、在碱例如咪唑或三乙胺的存在下进行。该反应如实施例ID中所示。
如实施例1的方案3所示，其中R4位的基团为OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物也可以通过与磺酰卤如甲磺酰氯在催化剂如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应转化为其中R4位的基团是磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物。或者，它们可以通过与卤化剂如溴化剂，例如实施例1J所示的四溴化碳或实施例3A所示的N-溴代琥珀酰亚胺反应而转化为其中R4是卤素，例如溴的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物。
然后可以通过与氰化物盐(例如氰化钠或氰化钾)反应将这种磺酸酯或卤化物化合物转化为其中R4是氰基的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物(参见实施例1I和实施例5，方案6)。或者，通过在碱如正丁基锂存在下与乙腈反应完成链延长反应，使得例如侧链-CH2-O-甲磺酰基或-CH2-Br转化为侧链-CH2CH2-CN(参见实施例4，方案5)。
具有磺酸酯或溴化物侧链的化合物也可以通过在碱存在下与硝基甲烷反应而转化为其中R4是硝基的化合物。
其中侧链为Y2-C(O)OH或其酯的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物可以通过利用类似于Hunsdiecker反应的方法，在乙酸铜(II)的存在下与Phl(OAc)2反应，转化为其中侧链为Y2-CH＝CH2的化合物(参见J.Org.Chem.，1986，51，404-407和V.C.Edelsztein等，Tetrahedron 65(2009)，3615-3623)。
具有侧链-Y2-CH＝CH2的化合物可以例如按照J.Org.Chem.，1986，51，404-407中的描述用四氧化锇进行氧化，得到侧链为-Y2-CH(OH)-CH2-OH的化合物。这些化合物可被氧化成侧链为Y2-CH(OH)-C(O)H的化合物，然后可通过与1，3-丙二醇或1，2-乙二醇在酸催化剂如甲苯磺酸的存在下反应将其保护为1，3-二恶烷或1，3-二氧戊环。类似的反应可用于制备相应的环状硫醚。
具有侧链-Y-CH＝CH2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物也可以通过还原具有侧链-Y-C≡CH的化合物来制备，通常通过氢化用钯催化剂，合适的为Lindlar催化剂进行还原。
具有侧链-Y-C≡CH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物可以由具有侧链Y-X的化合物，其中X是卤素基团，特别是溴，通过与有机金属试剂，例如：
Li-C≡CH
反应来制备。
如上所述，其中R4是卤素的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物可以由其中R4是OH的相应化合物(例如通式(XIV)的化合物))通过卤化反应制备。例如，当R4是溴时，其中R4是OH的化合物可以与溴化剂如四溴化碳、N-溴代琥珀酰亚胺或三溴化磷反应。
其中侧链-Y-R4是-CH2-OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物也可以转化为其中侧链为＝CH2的化合物。这可以通过消除反应，将其中侧链-Y-R4是-CH2-OH的化合物与酸如磷酸、硫酸或甲苯磺酸反应来实现。类似的反应可用于将具有侧链-Y2-CH2-OH的化合物转化为具有侧链-Y2-C＝CH2的化合物。或者，其中侧链为＝CH2的化合物可以通过将-Y2-CH2-OH氧化成Y2-CH(O)然后利用烯化反应将其转化为烯烃来制备。
具有侧链Y-C≡CH、＝CH2或-Y2-C＝CH2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可与下式的硼烷反应：
H-BR10R11
得到侧链分别为-Y-CH2-C(BR10R11)2、-CH2-BR10R11或-Y2-CH2-BR10R11的化合物。
其中侧链为-CH2-BR10R11或-Y2-CH2-BR10R11的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可与例如苯氧基乙酸反应，得到其中侧链是-CH2-C(O)OH或-Y2-CH2-C(O)OH的相应的化合物。
其中R4是-CH[C(O)OR10]2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可由其中R4是卤素，例如溴的相应的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物通过在碱如氢化钠的存在下与丙二酸酯反应来制备。这种类型的反应在实施例1的方案3中进行了说明，并在实施例1K中针对通式(II)的化合物进行了描述。
其中R4是丙二酸酯-CH[C(O)OR10]2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可在碱性或酸性条件下加热，得到其中R4是CH2C(O)OH或其盐(当使用碱性条件时)的化合物。该反应如实施例3，方案4和步骤L中所示。
其中侧链为-Y-C(O)OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物也可以通过与光气反应形成酰氯，然后与重氮甲烷反应转化为其中侧链是-Y-C(O)-CH2-N2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物。
重氮甲烷可以使用常规方法原位形成，例如，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液在乙醚中处理N-亚硝基-N-甲基脲。合适地，重氮甲烷过量使用，与酰氯相比，通常以大于2当量的量使用。该反应通常在有机溶剂如乙醚、甲苯或其混合物中进行。反应在约-5至15℃，通常为0至10℃的温度下进行。
具有侧链-Y-C(O)-CH2-N2的化合物可以在升高的温度和下式的醇的存在下用银化合物(例如硝酸银)的水溶液处理：
R10a-OH
其中R10a如通式(I)中关于R10所定义，不同之处在于它不是H。最合适的是，R10a是C1-6烷基或苄基。在这些条件下，化合物经历Wolff重排，得到其中侧链为-Y-CH2-C(O)OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物，因此该反应顺序可用于延长侧链。
其中侧链为Y-C(O)OH、即Y2CH2CH2C(O)OH的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物，可以通过在酸性条件下，例如在三氟乙酸和三氟乙酸酐的存在下与亚硝酸钠进行反应，转化为其中侧链为-Y2-CH2-CN的化合物(C.D.Schteingart和A.T.Hofmann，Journal ofLipid Research，(1988)，29，1387-1395；Valentina Sepe等人，Eur.J.Org.Chem.2012，5187-5194)。
其中侧链为Y-C(O)H的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可以转化为其中侧链为-Y-CH(OR10)(OR11)或-Y-CH(SR10)(SR11)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的原子一起连接形成环状基团。这可以通过使其中侧链为Y-C(O)H的化合物与下式的化合物反应来实现：
HX3-(CH2)p-X3H
其中X3是O或S，p是2到4但通常是2或3；
或者用这种化合物的保护形式，例如其中OH或SH基团用三甲基甲硅烷基保护的形式，如方案3，实施例1F和实施例6的方案7的第一步所示。
其中侧链为Y2-C(O)H的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物也可以通过与适当的有机金属试剂反应，转化为具有侧链-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)、-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)或-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)的化合物，所述有机金属试剂通常是下式的格氏试剂：
XMg-CH2-R4c
其中X是卤素，通常是溴，R4c是-CH(OR10)(OR11)、-CH(R10)(OR11)或CH(SR10)(SR11)。
该反应的实例如实施例1的方案3所示。
其中侧链为-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物，可以通过与酸反应转化为其中侧链为-Y2-CH＝CH-C(O)H的化合物。此后，醛可以被氧化得到羧酸和/或亚烷基键可以通过氢化还原，得到其中Y是-Y2-CH2CH2-的饱和侧链。
其中R4是-N3的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可以通过与叠氮化钠反应，由其中R4是离去基团，例如甲苯磺酰基、甲磺酰基的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的类似物或其中R4是卤素(例如溴)的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物制备。这在实施例1G中进行了说明。
其中R4是NH2的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可通过还原其中R4是叠氮化物的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物而获得，如实施例1G所示。
其中R4是-NHC(O)NHSO2R30的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可以利用与下式化合物在诸如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或光气的试剂存在下的偶联反应由其中R4是NH2的化合物制备：
NH2SO2R30
其中R30如上所定义。
其中R4是四唑-5-基的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可通过与叠氮基三甲基硅烷/二丁基锡烷酮或Bu3SnN3反应，由其中R4是CN的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物制备，如US 2016/0145295中所述。或者，其中R4是CN的化合物可在酸存在下与叠氮化钠反应。例如，在甲苯/DMF中与NaN3/NH4Cl反应(Organic and BiomolecularChemistry，2008，6，4108)或在DMF中与NaN3/NEt3·HCl反应(Brown等人；Bioorg Med ChemLett，2002，vol 12，pg 3171)。或者，其中R4是叠氮化物的通式(I)化合物可在还原条件下与合适的氰化物化合物(例如甲苯磺酰氰)反应，得到其中R4是四唑-1-基的化合物。
其中R4是氨基四唑的通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物可通过与5-氨基四唑反应由其中R4位的基团为甲磺酰基的类似物制备。
其中侧链为-Y2-C(O)H的通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物也可通过还原胺化转化为化合物-Y2-CH2-NR10R11，该反应使用还原剂如氢化物、硼氢化物或氰基硼氢化物(例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和下式的胺：
H-NR10R11
其中R10和R11如上所定义。
Shingate&Hazra，Chem.Rev.2014，114，6349-6382中讨论了用于修饰具有类固醇类结构的化合物、例如通式(I)至(VII)和(IX)至(XII)的化合物的侧链的其他反应，该文章引入本文作为参考。
其中R4位的基团是酯的通式(III)化合物的类似物的另一种途径如方案1所示，其中雄烯二酮被转化为通式(V)的化合物，其中R3和R5是H；R4是-C(O)OCH3，Y是-CH2CH2-或-CH＝CH-。
方案1
侧链上的酯基可以利用上述方法转化为基团R4。
其中Y是亚烯基的通式(VI)的化合物的另一种途径是利用烯化反应，例如通式(IIA)化合物的Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)烯化：
该化合物是其中Y是键，R4是C(O)H并且其中R3和R5如关于通式(I)所定义的通式(II)的化合物；
反应用通式(XVII)的化合物进行：
其中R10如关于通式(I)所定义。
反应可在标准HWE条件下进行，例如使用碱如氢化钠。
通式(XVII)的化合物容易获得或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
其他烯化反应如Tebbe烯化、Wittig型烯化或Julia-Kocienski烯化也会产生其中Y是亚烯基的通式(III)的化合物。这些烯化反应是本领域的化学家所熟悉的。
通式(IIA)的化合物可通过将通式(XVIII)的化合物与臭氧反应来制备
其中R3和R5如关于通式(I)所定义并且R15是C1-6烷基。
在US 2,624,748中给出了该类型反应的一个实例。
通式(XVIII)的化合物可以通过将通式(XIX)的化合物与酸在溶剂例如甲醇中反应来制备：
其中R3和R5如关于通式(I)所定义并且R15是C1-6烷基。
通式(XIX)的化合物可以通过将通式(XX)的化合物用Oppenauer氧化法进行氧化来制备
其中R3和R5如关于通式(I)所定义并且R15是C1-6烷基。
Shepherd等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，1212-1215和Goldstein，J.Med.Chem.1996，39，5092-5099教导了将通式(XX)的化合物转化为通式(XVIII)的化合物的实例。
通式(XX)化合物的一个实例是麦角甾醇，它是真菌甾醇，下面的方案2显示了将麦角甾醇转化为类似于通式(II)的化合物，其中R3和R5都是H，Y是CH＝CH2，但其中R4被C(O)OR10替代，其中R10是乙基。
方案2
通过修饰侧链，可以将该化合物转化为通式(II)的化合物，例如如上所述。
通式(I)的化合物是通式(XXI)的化合物的合成前体：
其中R1和Y如通式(I)中所定义；
R3a是H、卤素或OH；
R4a是C(O)OR10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10或OSO2R10；并且R5a是H或OH。
通式(XXI)的化合物是FXR和TGR5的有效激动剂，并且具体包括其中R1是乙基的化合物。还包括如下化合物。
其中R4是C(O)OH的化合物，例如：
·奥贝胆酸，其中R1是乙基，R3a和R5a都是H，Y是-CH2CH2-并且R4a是C(O)OH的式(XXI)的化合物；和
·其中R1是乙基，R3a和R5a都是H，Y是-CH2CH(CH3)-并且R4a是C(O)OH的式(XXI)的化合物；和
·其中R1是乙基，R3a是H，R5a是OH，Y是-CH2CH(CH3)-并且R4a是C(O)OH的式(XXI)的化合物。
其中R4a是OSO3H或其盐的化合物，例如：
·其中R1是乙基，R3a和R5a都是H，Y是-CH2CH2-并且R4a是OSO3H或其盐的式(XXI)的化合物；和
·其中R1是乙基，R3a是H，R5a是OH，Y是-CH2CH2CH2-并且R4a是OSO3H或其盐的式(XXI)的化合物；和
·其中R1是乙基，R3a是OH，R5a是H，Y是-CH2CH2-并且R4a是OSO3H或其盐的式(XXI)的化合物。
因此，在本发明的另一方面，提供了制备如上定义的通式(XXI)化合物的方法，该方法包括，通过包括将通式(I)化合物的侧链取代基-R4转化为如上关于通式(XXI)所定义的基团R4a的步骤的方法将通式(I)的化合物转化为通式(XXI)的化合物。
当通式(I)化合物的R3和/或R5是OH保护基时，该保护基也将在该方法的适当阶段除去，得到其中R3a和/或R5a是OH的通式(XXI)的化合物。
通式(I)化合物的侧链取代基-R4向如上通式(XXI)所定义的基团R4a的转化可以在该方法的任何阶段进行。例如，通式(IA)化合物可以转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物，并且该类似物可以依次转化为通式(IB)、(IC)、(ID)和(IE)化合物的类似物，然后可以按照以上关于将通式(IE)化合物转化为(IF)的描述进行还原，得到通式(XXI)化合物。
或者，可将通式(IB)的化合物转化为其中侧链取代基为如上定义的基团R4a的类似物，并且该类似物可依次转化为通式(IC)、(ID)和(IE)化合物的类似物，然后可以按照以上关于将通式(IE)化合物转化为(IF)的描述进行还原，得到通式(XXI)化合物。
或者，可以将通式(IC)的化合物转化为其中侧链取代基为如上定义的基团R4a的类似物，并且该类似物可以依次转化为通式(ID)和(IE)的化合物的类似物，然后可以按照以上关于将通式(IE)化合物转化为(IF)的描述进行还原，得到通式(XXI)化合物。
或者，可以将通式(ID)的化合物转化为其中侧链取代基为如上定义的基团R4a的类似物，并且该类似物可以转化为通式(IE)的化合物的类似物，然后可以按照以上关于将通式(IE)化合物转化为(IF)的描述进行还原，得到通式(XXI)化合物。
或者，可以将通式(IE)的化合物转化为其中侧链取代基为如上定义的基团R4a的类似物，然后可以按照以上关于将通式(IE)化合物转化为(IF)的描述进行还原，得到通式(XXI)化合物。
或者，可以通过上述方法将通式(IE)的化合物转化为通式(IF)的化合物，并且可以通过将侧链取代基-R4转化为如上关于通式(XXI)所定义的基团R4a将通式(IF)的化合物转化为通式(XXI)的化合物。
例如，其中侧链为-Y2-C(OH)CH2-CH(OR10)(OR11)的通式(IF)化合物，特别是其中R10和R11形成环醚基团的化合物，可以脱保护得到其中侧链为-Y2-C(OH)CH2-C(O)H的化合物。消除水得到具有侧链-Y2-CH＝CH-C(O)H的化合物，该化合物可被氧化成具有侧链-Y2-CH＝CH-C(O)OH的化合物，其为通式(XXI)的化合物。
该化合物的氢化导致侧链双键饱和，得到其中侧链是-Y2-CH2CH2-C(O)OH的通式(XXI)的化合物。
其中侧链为-Y2-CH2-CN的通式(IF)的化合物可以水解，得到侧链为-Y2-CH2-C(O)OH的化合物。
式(XXI)的化合物可由其它通式(XXI)的化合物制备。例如，其中R4a是C(O)OR10的通式(XXI)化合物可以转化为其中R4a是C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10的通式(XXI)的化合物。
其中R4a是SO3R10的通式(XXI)的化合物可以通过WO2008/002573、WO2010/014836和WO2014/066819中教导的方法由其中R4a是C(O)OH的通式(XXI)的化合物合成。
因此，其中R4a是C(O)OH的式(XXI)化合物可以与C1-6烷酰氯或苯甲酰氯或与C1-6链烷酸酐反应以保护OH基团。然后使被保护的化合物与还原剂如氢化物，合适的为氢化铝锂或硼氢化钠反应，以将羧酸基团还原为OH。可以使用Classon等人，J.Org.Chem.，1988，53，6126-6130中描述的三苯基膦/咪唑/卤素方法，将羟基用卤素(例如溴或碘)代替。然后卤化的化合物可以与亚硫酸钠在醇溶剂中反应，得到具有SO3 -Na+取代基的化合物。
其中R4a是OSO3R10的通式(XXI)的化合物可以通过使如上所述还原保护的羧酸得到的醇与氯磺酸在碱如三乙胺存在下反应得到保护的三乙胺盐而得到。如上所述，可以使用碱水解除去保护基团。还原羧酸，然后使所得醇与磺酰氯酸反应，得到其中R4是OSO2R10的通式(XXI)的化合物。
其中R4a是C(O)NR10R11的通式(XXI)化合物可以通过在合适的溶剂中加热与式H-NR10R11的胺反应由羧酸制备。其中R4a是C(O)NR10R11或OSO3R10的通式(XXI)化合物也可以通过类似于Festa等人，J.Med.Chem.，2014，57，8477-8495所述的方法制备。
修饰侧链的方法也适用于通式(I)至(VII)和(IX)至(XIII)的化合物。
现在将参考以下实施例进一步描述本发明。
实施例中使用的缩写
实施例1-通式(II)化合物的制备
下面的方案3显示侧链为-CH2OH的通式(III)化合物的类似物向其中侧链为-CH2OC(O)CH3和-CH2OH的通式(II)化合物的类似物的转化以及随后将该化合物转化为具有不同侧链的其他通式(II)的化合物。
如方案3中所示，具有-CH2OH侧链的通式(II)的类似物可以转化为具有如下侧链的通式(II)的化合物，所述侧链包括-CH2-9-硼杂双环(3.3.1)壬基、-CH2CH2CH[B(烷基)2]2、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2Br、-CH2CH[C(O)OEt]2、-CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH2、＝CH2、-C(O)H、-CH2NH2、
其中X是O或S
烷基可以是C1-6烷基并且Et是乙基；以及羧酸模拟基团，包括-C(O)NHSO2R30和-NHC(O)NH-SO2R30。
方案3中所示的通式(II)化合物的合成如下所述。
A.(20S)-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮的合成
(20S)-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮(HMPO)可以通过用NaBH4在伯醇中化学选择性还原双去甲胆烯醛(dinorcholenaldehyde)((20S)-20-甲酰基-孕-4-烯-3-酮)进行制备(Barry M.Trost，Alvin C.Lavoie J.Am.Chem.Soc.，1983，105(15)，5075-5090)。
B.(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
将HMPO(300g，0.913mol)加入到反应容器中，然后在搅拌下加入AcOH(0.9L)和甲苯(0.3L)。然后加入对氯苯醌(245g，1.00mol)并将反应混合物加热至110℃并在该温度下保持6小时。然后将混合物冷却至5℃并在该温度下保持2小时。过滤形成的固体，滤饼用冷的预混合的3∶1AcOH∶甲苯(4×150mL)洗涤，滤液真空浓缩。将残余物溶于丙酮(900mL)中，然后在搅拌下滴加3.5％w/w NaOH水溶液(3.0L)，保持温度低于30℃。过滤收集所得固体，用预混合的1∶1丙酮∶水(1.5L)洗涤滤饼。然后将滤饼在20℃下在1∶1丙酮∶水(600mL)中浆化，过滤并用预混合的1∶1丙酮∶水(1.0L)洗涤。将固体在65-70℃下真空干燥得到所需产物(224g，67％)，为棕褐色固体。8H(400MHz，CDCl3)；6.17-6.12(1H，m，C6-CH)，6.10(1H，dd，J9.9，2.0，C7-CH)，5.68(1H，s，C4-CH)，4.10(1H，dd，J 10.7，3.5，C22-CHaHb)，3.79(1H，dd，J10.7，7.4，C22-CHaHb)，2.58(1H，ddd，J 17.9，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.49-2.39(1H，m，C2-CHaHb)，2.20(1H，brt，J 10.2，C8-CH)，2.10-1.97(1H，m)，2.06(3H，s，OC(O)CH3)，1.96-1.66(4H，m)，1.62-1.53(1H，m)，1.52-1.16(8H，m)，1.12(3H，s，C19-CH3)，1.04(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.79(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.6，171.3，163.8，141.2，127.9，123.6，69.4，53.2，52.6，50.7，43.6，39.4，37.7，36.1，35.8，33.9，33.9，27.6，23.8，21.0，20.7，17.1，16.3，11.9。
C.(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
将(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(25g，67.5mmol)悬浮在MeOH(250mL)中，加入甲醇钠(25％w/v MeOH溶液)直至达到pH 12。将形成的混合物在室温下搅拌4小时。通过加入Finex CS08GH+树脂将pH调节至pH4。过滤混合物，减压浓缩滤液，与PhMe(2×250mL)共蒸发。将残余物在真空烘箱中在30℃下干燥48小时得到所需产物(22.15g，99％)，为浅棕色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.16-6.11(1H，m，C7-CH)，6.09(1H，dd，J 9.9，2.3，C6-CH)，5.67(1H，s，C4-CH)，3.65(1H，dd，J 10.5，3.3，C22-CHaHb)，3.59(1H，dd，J10.5，6.7，C22-CHaHb)，2.57(1H，ddd，J 18.0，14.4，5.5，C2-CHaHb)，2.45-2.38(1H，m，C2-CHaHb)，2.19(1H，brt，J 10.4，C8-CH)，2.11-1.76(5H，m)，1.71(1H，td，J 13.9，5.3，C1-CHaHb)，1.65-1.16(9H，m)，1.11(3H，s，C19-CH3)，1.06(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.78(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.7，164.0，141.4，127.9，123.5，67.8，53.2，52.3，50.7，43.5，39.4，38.7，37.8，36.1，33.9，33.9，27.6，23.8，20.7，16.7，16.3，12.0；
D.(20S)-20-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
将(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(1.00g，3.04mmol)溶解在无水CH2Cl2(10mL)中并将溶液冷却至0℃。加入咪唑(414mg，6.09mmol)和TBDMSCl(551mg，3.65mmol)并将反应在0℃下搅拌4小时。将反应温热至室温，加入CH2Cl2(10mL)和水(20mL)。分离各层，有机相用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-25％EtOAc/庚烷)纯化残余物得到所需产物(890mg，66％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.14(1H，dd，J 9.9，1.3，C7-CH)，6.09(1H，dd，J 9.8，2.4，C6-CH)，5.66(1H，s，C4-CH)，3.58(1H，dd，J 9.7，3.4，C22-CHaHb)，3.28(1H，dd，J 9.7，7.2，C22-CHaHb)，2.57(1H，ddd，J 17.9，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.47-2.37(1H，m，C2-CHaHb)，2.19(1H，brt，J10.3，C8-CH)，2.07(1H，dt，J 12.9，3.3)，2.00(1H，dd，J 8.5，2.1)，1.94-1.63(3H，m)，1.60-1.15(9H，m)，1.11(3H，s，C19-CH3)，1.00(3H，d，J 6.7，C21-CH3)，0.89(9H，s，SiC(CH3)3)，0.77(3H，s，C18-CH3)，0.03(6H，s，Si(CH3)2)；δC(100MHz，CDCl3)；199.6，163.9，141.5，127.8，123.5，67.7，53.2，52.5，50.7，43.5，39.4，39.0，37.8，36.1，34.0，33.9，27.6，25.9，25.9，25.9，23.9，20.7，18.4，16.9，16.3，12.0，-5.3，-5.4；(IR)vmax(cm-1)：3027，2956，2930，2891，2857，1677，1077，753；HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C28H46O2Si的计算值442.3267，实测值443.3338。
E.(20S)-20-甲酰基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
将(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(3.01g，9.16mmol)溶于无水CH2Cl2(60ml)中，将溶液冷却至0℃。在10分钟内分批加入戴斯-马丁氧化剂(5.83g，13.7mmol)，使反应物缓慢升温至室温并搅拌22小时。将混合物冷却至0℃并分批加入10％Na2S2O3水溶液和2％NaHCO3水溶液的1∶1混合物(75ml)。加入CH2Cl2(50mL)并分离各层。水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取，合并的有机物用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-25％EtOAc/庚烷)纯化残余物得到所需产物(1.23g，41％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)；9.59(1H，d，J 3.2，CHO)，6.12(2H，s，C6-CH和C7-CH)，5.68(1H，s，C4-CH)，2.58(1H，ddd，J 17.9，14.4，5.4)，2.49-2.36(2H，m)，2.22(1H，t，J 10.6，C8-CH)，2.08-1.81(4H，m)，1.73(1H，td，J 13.8，5.1，C1-CHaHb)，1.65-1.20(8H，m)，1.15(3H，d，J 6.9，C21-CH3)，1.13(3H，s，C19-CH3)，0.82(3H，d，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；204.6，199.5，163.6，140.8，128.1，123.7，52.8，50.8，50.7，49.4，44.0，39.2，37.6，36.0，33.9，33.9，27.0，24.1，20.6，16.3，13.5，12.3；(IR)vmax(cm-1)：3030，2934，2706，1717，1655，1615，15811；HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C22H30O2的计算值326.2246；实测值327.2318。
F.(20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
在氩气氛下，向(20S)-20-甲酰基-孕-4，6-二烯-3-酮(3.89g，12mmol)的CH2Cl2(5体积，20mL)溶液中加入1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(2.94mL，12mmol)。将反应混合物冷却至-78℃并加入TMSOTf(108μL，0.6mmol)。2小时后，将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用水(2×100mL)和5％NaCl水溶液(100mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到所需产物(2.42g，55％)，为无色结晶固体。δH(700MHz，CDCl3)；6.12(2H，m)，5.67(1H，m)，4.86(1H，d，J 2.0)，3.94(2H，m)，3.86(2H，m，)，2.56(1H，m)，2.43(1H，m)，2.19(1H，t，J 10.6)，2.05-1.95(3H，m)，1.85 to 1.20(12H，m)，1.11(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.7)，0.77(3H，s).δC(176MHz，CDCl3)；199.7，163.9，141.4，127.9，123.6，105.6，65.3，65.1，52.9，52.2，50.6，43.7，39.3，39.3，37.8，36.1，34.0，33.9，27.3，23.9，20.67，16.3，11.7，11.6。
G.(20S)-20-(1-氨基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
(i)(20S)-甲苯磺酰氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
在0℃下，向(20S)-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(1.50g，4.58mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.79g，9.39mmol))。将反应在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌17小时。用1M HCl水溶液(75mL)淬灭反应并将其用乙酸乙酯(150mL)稀释。分离有机相，用水(50mL)、5％碳酸氢钠水溶液(75mL)、5％NaCl水溶液(50mL)洗涤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)得到所需产物(1.59g，72％)，为黄色粉末。Rf：0.36(3∶2，庚烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝7.78(2H，d，J 8.2，Ar-H)，7.35(2H，d，J8.2，Ar-H)，6.10(2H，br.s，C6H和C7H)，5.67(1H，s，C4H)，3.97(1H，dd，J 9.3，3.2，C22H)，3.80(1H，dd，J 9.3，6.4，C22H)，2.56(1H，ddd，J 17.6，14.6，5.6，C2H)，2.45-2.41(4H，m，C2H和Ts-CH3)，2.17(1H，t，J 10.5)，2.01-1.96(2H，m)，1.80-1.67(4H，m)，1.54(1H，dq，J 13.5，3.1)，1.41(1H，qd，J 13.1，3.9)，1.30-1.23(3H，m)，1.23-1.17(3H，m)，1.10(3H，s，C19H)，1.00(3H，d，J 6.7，C21H)，0.73(3H，s，C18H)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝197.9，162.0，142.9，139.2，131.3，128.0，126.2，126.1，121.9，73.6，51.3，49.9，48.8，41.7，37.4，35.9，34.4，34.3，32.2，32.1，25.6，21.9，20.0，18.8，15.1，14.5，10.1。
(ii)(20S)-叠氮基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
向(20S)-甲苯磺酰氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(1.58g，3.27mmol)在DMF(24mL)和水(59μL)中的悬浮液中加入叠氮化钠(273mg，4.20mmol)。将反应加热至70℃并搅拌1小时。在40℃下用2％碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离各层，有机层用2％碳酸氢钠水溶液(50mL)、5％NaCl水溶液(50mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化，得到所需产物(1.01g，91％产率)，为无色结晶固体。Rf：0.54(3∶2，庚烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.12(1H，d，J 9.9，C6H)，6.10(1H，dd，J 9.9，2.1，C7H)，5.67(1H，s，C4H)，3.38(1H，dd，J 11.9，3.3，C22H)，3.07(1H，dd，J11.9，7.3，C22H)，2.57(1H，ddd，J 17.8，14.7，5.4，C2H)，2.46-2.41(1H，m，C2H)，2.17(1H，t，J 10.6)，2.04(1H，dt，J 12.8，3.3)，2.00(1H，ddd，J 13.2，5.4，2.1)，1.93-1.86(1H，m)，1.86-1.81(1H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.56(1H，dq，J 13.4，3.7)，1.44(1H，qd，J 13.0，4.0)，1.40-1.28(6H，m)，1.11(3H，s，C19H)，1.06(3H，d，J 6.7，C21H)，0.77(3H，s，C18H)。13CNMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.9，163.8，141.1，128.0，123.6，57.9，53.2，53.0，50.6，43.6，39.3，37.7，36.9，36.0，34.0，33.9，27.8，23.8，20.6，17.8，16.3，12.0。
(iii)(20S)-氨基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
在氩气氛下，向(20S)-叠氮基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(99mg，0.29mmol)和三苯基膦(106mg，0.40mmol)的THF(1.1mL)溶液中加入丙酮(300μL)。将反应混合物在18℃下搅拌64小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和盐酸水溶液(10mL，2M)稀释。水相用氢氧化钠水溶液(6.5mL，2M)碱化至pH 11并用EtOAc(10mL)萃取。分离有机相并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物得到(20S)-氨基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮，为灰白色粉末(28mg，30％收率)，Rf 0.23(4∶1，CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.12-6.07(2H，m，C6H和C7H)，5.67(1H，s，C4H)，3.05(1H，dd，J 12.7，3.1，C22HaHb)，2.74(1H，dd，J 12.7，8.3，C22HaHb)，2.58(1H，ddd，J 17.9，14.5，5.4，C2HaHb)，2.46-2.41(1H，m，C2HaHb)，2.18(1H，t，J 10.5)，2.05-1.94(3H，m)，1.90-1.81(2H，m)，1.68(1H，td，J 13.9，5.6)，1.55(1H，dq，J 13.4，3.4)，1.45-1.17(9H，m)，1.20(3H，被遮盖的d，J 6.7，C21H)，1.11(3H，s，C18H)，0.78(3H，s，C19H)。13C NMR(140MHz，CDCl3)：δ＝199.5，163.6，140.8，128.0，123.7，53.2，52.8，50.6，45.3，43.6，39.3，37.6，36.0，36.0，35.1，34.0，33.9，27.8，23.7，20.7，17.3，16.3。
H.(20S)-20-(1-甲磺酰氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
向(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(1.00g，3.05mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入DMAP(19mg，0.15mmol)。逐滴加入MsCl(1.18mL，15.2mmol)并将反应在室温下搅拌18小时。将反应在冰浴中冷却，滴加水(10mL)。加入EtOAc(20mL)并分离各层。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机相用2M HCl水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到所需产物(1.01g，82％)，为橙色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.12(2H，brs，C6-CH和C7-CH)，5.68(1H，s，C4-CH)，4.21(1H，dd，J9.4，3.2，C22-CHaHb)，4.01(1H，dd，J 9.4，6.6，C22-CHaHb)，3.01(3H，s，OS(O2)CH3)，2.58(1H，ddd，J 18.0，14.4，5.5，C2-CHaHb)，2.49-2.39(1H，m，C2-CHaHb)，2.21(1H，brt，J 10.5，C8-CH)，2.09-1.80(5H，m)，1.73(1H，td，J 13.8，5.2，C1-CHaHb)，1.63-1.53(1H，m)，1.52-1.18(7H，m)，1.13(3H，s，C19-CH3)，1.12(3H，d，J6.1，C21-CH3)，0.80(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.5，163.6，140.9，128.0，123.7，74.8，53.1，51.8，50.6，43.6，39.3，37.7，37.2，36.3，36.0，33.9，33.9，27.5，23.8，20.6，16.9，16.3，12.0。
I.(20R)-20-(1-氰基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
(i)(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮的合成
在0℃下，向(20S)-羟基甲基-4-孕烯-3-酮(50g，0.15mol)的CH2Cl2(350mL)溶液中加入三苯基膦(43.6g，0.17mol)。分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(29.6g，0.17mol)，将反应混合物在18℃下搅拌。18小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入三苯基膦(19.8g，0.08mol)，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，0.08mol)。将混合物温热至18℃。2小时后，将反应混合物用水(350mL)洗涤，水相用CH2Cl2(350mL)萃取。将合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液(350mL)洗涤，水相用CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的有机相用5％氯化钠水溶液(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化残余物，得到所需产物(47.1g，79％)，为黄色固体。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.72(1H，s)，3.50(1H，dd，J＝9.8，2.7，C22-CHaHb)，3.35(1H，dd，J＝9.8，5.9，C22-CHaHb)，2.45-2.32(3H，m)，2.27(1H，ddd，J＝14.6，4.1，2.5)，2.04-1.98(2H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.72-1.64(3H，m)，1.56-1.50(2H，m)，1.43(1H，qd，J＝13.1，4.1)，1.33-1.27(2H，m)，1.22(1H，dd，J＝13.0，4.2)，1.20-1.13(1H，m)，1.18(3H，s)，1.09(3H，d，J＝6.4)，1.09-1.00(2H，m)，0.94(1H，ddd，J＝12.3，10.9，4.1)，0.74(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝197.5，169.3，121.8，53.5，51.6，51.6，41.4，40.4，37.3，36.5，35.7，33.6，33.6，31.9，30.8，29.9，25.5，22.0，18.9，16.6，15.3，10.3。
(ii)(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮的合成
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(15g，38.1mm0l)的DMF(225mL)悬浮液中加入氰化钾(7.5g，114mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌41小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(250mL)和水(500mL)，分离各层。水层用EtOAc(2×250mL)萃取，合并的有机相用5％NaCl水溶液(250mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化残余物，得到所需产物(9.7g，75％)，为白色固体。δH(700MHz，CDCl3)；5.73(1H，s，C4-CH)，2.45-2.32(4H，m)，2.27(1H，ddd，J＝14.6，4.2，2.7)，2.24(1H，dd，J＝16.8，7.1)，2.04-1.99(2H，m)，1.89-1.78(3H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.57-1.51(2H，m)，1.43(1H，qd，J＝13.2，4.0)，1.31-1.16(4H，m)，1.18(3H，s)，1.17(3H，d，J＝6.7)，1.11-1.01(2H，m)，0.94(1H，ddd，J＝12.3，10.7，4.1)，0.74(3H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；199.5，171.2，123.9，118.9，55.7，54.7，53.6，42.5，39.2，38.5，35.7，35.6，34.0，33.6，32.8，31.9，28.0，24.8，24.1，20.9，19.3，17.4，12.1。
(iii)(20R)-氰基甲基-4，6-孕二烯-3-酮的合成
向(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮(9.1g，26.8mmol)在甲苯(36mL)和乙酸(0.15mL)中的悬浮液中加入对氯苯醌(7.2g，39.5mmol)。将混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温。过滤悬浮液，用甲苯(25mL)洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)。然后将该物质溶于丙酮(35mL)和甲醇(23mL)并逐滴加入0.5M NaOH水溶液(200mL)。加入水(100mL)，过滤形成的固体，用水(2×50mL)和2∶1丙酮∶水(2×20mL)洗涤。将固体真空干燥，得到所需产物(5.4g，60％)，为浅棕色固体。δH(700MHz，CDCl3)；6.11(2H，s)，5.67(1H，s)，2.57(1H，ddd，J＝18.0，14.4，5.4)，2.45-2.42(1H，m)，2.37(1H，dd，J＝16.7，3.7)，2.25(1H，dd，J＝16.7，7.2)，2.01(1H，t，J＝10.4)，2.03(1H，dt，J＝12.8，3.3)，2.00(1H，ddd，J＝13.2，5.4，2.1)，1.96-1.91(1H，m)，1.88-1.81(1H，m)，1.74-1.70(1H，m)，1.58(1H，dq，J＝13.4，3.6)，1.44(1H，qd，J＝4.4，3.9)，1.36-1.20(7H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7)，1.11(3H，s)，0.79(3H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；199.6，163.67，140.8，128.1，123.7，118.8，54.6，53.2，50.5，43.5，39.1，37.6，36.0，33.9，33.9，33.5，28.0，24.8，23.6，20.6，19.3，16.3，12.0。
J.(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
向(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(1.00g，3.05mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入四溴化碳(1.52g，4.57mmol)。加入三苯基膦(1.20g，4.57mmol)，将混合物加热回流2小时。使反应冷却至室温并加入水(20mL)。分离各层，有机层用5％NaHCO3水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(20mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-25％丙酮的庚烷溶液)纯化残余物，得到所需产物(980mg，82％)，为浅黄色结晶固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.09-6.00(2H，m，C6-CH和C7CH)，5.59(1H，s，C4-CH)，3.43(1H，dd，J 9.8，2.7，C22-CHaHb)，3.29(1H，dd，J 9.8，5.8，C22-CHaHb)，2.50(1H，ddd，J 17.9，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.40-2.30(1H，m，C2-CHaHb)，2.13(1H，brt，J 9.8，C8-CH)，2.01-1.57(5H，m)，1.55-1.45(1H，m)，1.44-1.10(8H，m)，1.05(3H，s，C19-CH3)，1.03(3H，d，J 6.5，C21-CH3)，0.72(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.2，163.6，141.0，127.9，123.6，53.5，53.1，50.6，43.4，43.3，39.2，37.7，37.6，36.0，33.9，33.9，27.4，23.6，20.6，18.6，16.3，12.3。
K.23-乙氧基甲酰基-3-氧代-4，6-胆二烯-24-酸乙酯的合成
将氢化钠(60％在矿物油中的分散体，226mg，5.64mmol)悬浮在无水THF(10mL)中并将混合物冷却至0℃。逐滴加入丙二酸二乙酯(1.17mL，7.68mmol)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。逐滴加入(20S)-20-(溴甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(1.00g，2.56mmol)的无水THF(10mL)溶液，并将反应加热回流18小时。使反应冷却至室温并加入水(10mL)。加入EtOAc(25mL)并分离各层。将水层用EtOAc(3x50mL)萃取并将合并的有机物用10％NaCl水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(0-25％丙酮的庚烷溶液)得到所需产物(1.00g，83％)，为透明油状物。δH(400MHz，CDCl3)；6.17-6.07(2H，m，C6-CH和C7-CH)，5.67(1H，s，C4-CH)，4.29-4.14(4H，m，2x C(O)OCH2)，3.44(1H，dd，J 10.9，3.7，EtO2CCH)，2.57(1H，ddd，J 17.9，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.43(1H，dddd，J 17.8，5.1，2.0，0.8，C2-CHaHb)，2.24-2.12(2H，m)，2.10-1.93(3H，m)，1.87-1.77(1H，m)，1.71(1H，td，J16.2，5.2，C1-CHaHb)，1.59-1.35(4H，m)，1.34-1.14(12H，m)，1.11(3H，s，C18-CH3)，0.96(3H，d，J 6.2，C21-CH3)，0.75(3H，s，C19-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.5，170.0，169.6，163.8，141.3，127.9，123.6，61.4，61.2，56.2，53.4，50.6，49.8，43.5，39.5，37.7，36.1，35.0，34.3，34.0，33.9，28.0，23.7，20.7，18.2，16.3，14.2，14.1，11.9。
L.(20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
向(20S)-叠氮基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(500mg，1.41mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入对甲苯磺酰氰(282mg，1.55mmol)。加入三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(71mg，0.141mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。加入甲苯(5mL)，加入对甲苯磺酰氰(128mg，0.708mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(71mg，0.141mmol)，将混合物加热至60℃，保持24小时。加入水(10mL)和CH2Cl2(30mL)，分离各层。用10％Na2S2O3水溶液/2％NaHCO3水溶液(2×20mL)、10％NaCl水溶液(20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化残余物，得到所需产物(381mg，50％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)；8.03-7.97(2H，m，ArH)，7.46(2H，m，ArH)，6.14(2H，brs，C6-CH和C7-CH)，5.69(1H，s，C4-CH)，4.80(1H，dd，J 13.4，3.9，C22-CHaHb)，4.45(1H，dd，J 13.4，10.5，C22-CHaHb)，2.26-2.53(1H，m)，2.51(3H，s，ArCH3)，2.49-2.28(2H，m)，2.24(1H，appt，J，10.5)，2.13-1.97(2H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.79-1.63(2H，m)，1.53-1.18(8H，m)，1.13(3H，s，C19-CH3)，0.89(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.86(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.5，163.6，147.5，140.8，134.3，130.4，129.3，128.1，123.7，55.1，53.9，53.2，50.7，44.0，39.4，37.8，37.6，36.0，33.9，33.9，31.9，27.5，23.8，22.7，21.9，20.6，16.5，16.3，12.0。
M.N-((22E)-3，24-二氧代-4，6，22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺的合成
(i)(22E)-3-氧代-4，6，2-胆三烯-24-酸的合成
将(22E)-3-氧代-4，6，2-胆三烯-24-酸乙酯(10g，25.2mmol)悬浮于IPA(100mL)中并将混合物加热至60℃。加入0.5M NaOH水溶液(60mL，30mmol)，将混合物在60℃下搅拌3小时。减压除去挥发物，加入EtOAc(250mL)。用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH 1并进一步加入EtOAc(100mL)。分离各层，有机层用水(3×100mL)洗涤，减压浓缩。将残余物在加热下溶解在EtOAc(200mL)中，然后冷却至-20℃，保持18小时。过滤形成的固体，用EtOAc(20mL)洗涤。然后将固体减压干燥，得到所需产物(4.55g，49％)，为褐色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.94(1H，dd，J 15.6，9.0，C23-CH)，6.11(2H，brs，C6-CH和C7-CH)，5.77(1H，dd，J 15.6，0.6，C22-CH)，5.68(1H，s，C4-CH)，2.58(1H，ddd，J 18.0，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.51-2.40(1H，m，C2-CHaHb)，2.40-2.28(1H，m)，2.21(1H，appt，J 10.1)，2.10-1.95(2H，m)，1.89-1.65(3H，m)，1.64-1.53(1H，m)，1.53-1.39(1H，m)，1.38-1.18(7H，m)，1.12(3H，s，C19-CH3)，1.12(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.81(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；199.7，171.8，163.9，156.9，141.1，128.0，123.6，118.6，54.7，53.2，50.7，43.7，39.7，39.3，37.7，36.1，33.9，33.9，27.8，23.7，20.6，19.1，16.3，12.1。
(ii)N-((22E)-3，24-二氧代-4，6，22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺的合成
向(22E)-3-氧代-4，6，22-胆三烯-24-酸(2.00g，5.43mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入EDCI(1.69g，10.9mmol)和DMAP(1.33g，10.9mmol)。加入环丙烷磺酰胺(1.97g，16.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌22小时。加入水(25mL)并分离各层。水层用CH2Cl2(2×25mL)萃取，合并的有机物用2M HCl水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(0-10％丙酮的甲苯溶液)得到所需产物(1.68g，66％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)；8.90(1H，s，NH)，6.95(1H，dd，J 15.5，9.0，C23-CH)，6.11(2H，brs，C6-CH和C7-CH)，5.86(1H，dd，J 15.5，0.5，C22-CH)，5.68(1H，s，C4-CH)，3.00(1H，dddd，J 12.8，9.5，8.1，4.8，SO2CH)，2.64(1H，ddd，J 18.1，14.4，5.4，C2-CHaHb)，2.51-2.41(1H，m，C2-CHaHb)，2.40-2.28(1H，m)，2.25-2.15(1H，m)，2.09-1.96(2H，m)，1.85-1.64(3H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.51-1.17(9H，m)，1.17-1.07(5H，m)，1.12(3H，s，C19-CH3)，0.80(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；200.0，164.2，164.1，155.5，141.3，127.9，123.6，119.4，54.7，53.2，50.6，43.8，39.8，39.3，37.8，36.1，33.9，33.9，31.5，28.1，23.7，20.6，19.1，16.3，12.2，6.3，6.3。
N.N-((22E)-3，24-二氧代-4，6，22-胆三烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
向(22E)-3-氧代-4，6，22-胆三烯-24-酸(2.00g，5.43mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入EDCI(1.69g，10.9mmol)和DMAP(1.33g，10.9mmol)。加入4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(3.93g，16.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌22小时。加入水(25mL)并分离各层。水层用CH2Cl2(2×25mL)萃取，合并的有机物用2M HCl水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物不经纯化直接用于下一步骤。将一部分通过硅胶柱色谱纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)得到所需产物，为灰白色固体。δH(400MHz，MeOD)；8.16-8.11(2H，m，ArH)，7.52-7.46(2H，m，ArH)，6.82(1H，dd，J 15.4，9.0，C23-CH)，6.20(1H，brdd，J 9.8，1.4，C6-CH)，6.15(1H，dd，J 9.9，1.4，C7-CH)，5.82(1H，dd，J15.4，0.7，C22-CH)，5.64(1H，s，C4-CH)，2.62(1H，ddd，J 18.2，14.5，5.4，C2-CHaHb)，2.42-2.20(3H，m)，2.12-1.98(2H，m)，1.88-1.63(3H，m)，1.63-1.55(1H，m)，1.49(1H，dd，J 12.6，3.8)，1.40-1.18(7H，m)，1.14(3H，s，C19-CH3)，1.08(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.81(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，MeOD)；202.3，167.2，165.9，156.7，154.0，143.3，139.7，131.8，128.8，123.9，123.0(q，J254)，121.9，120.6，56.0，54.6，52.2，44.9，40.9，40.6，39.1，37.4，35.0，34.7，30.2，29.0，24.7，21.7，19.5，16.6，12.5。
O.(20S)-(N-苄基)氨基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的合成
在氩气氛下，将(20S)-甲酰基-孕-4，6-二烯-3-酮(98mg，0.30mmol)和苄胺(21μL，0.30mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.0mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠水溶液(5％，2mL)猝灭。将混合物用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。分离水相，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机相并真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化残余物得到(20S)-(N-苄基)氨基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮，为米色粉末(51mg，41％收率)。Rf0.15(EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.34(4H，d，J4.5，Bn-CH)，7.29-7.23(1H，m，Bn-CH)，6.15(1H，d，J 10.2，C6)，6.11(1H，dd，J 9.6，2.0，C7H)，5.68(1H，s，C4H)，3.84(1H，d，J 13.1，Bn-CHaHb)，3.75(1H，d，J 13.1，Bn-CHaHb)，2.69(1H，dd，J 11.6，3.0，C22HaHb)，2.58(1H，ddd，J 17.2，14.5，5.3，C2HaHb)，2.44(1H，dd，J17.4，4.4，C2HaHb)，2.35(1H，dd，J 11.5，8.3，C22HaHb)，2.20(1H，t，J 10.7，H8)，2.07(1H，dt，J 12.6，3.0)，2.04-1.97(1H，m，C1HaHb)，1.92-1.68(3H，m)，1.68-1.60(1H，m，C20H)，1.60-1.52(1H，m)，1.44(1H，qd，J 12.8，3.9)，1.40-1.18(7H，m)，1.13(3H，s，C18H)，1.04(3H，d，J 6.6，C21H)，0.78(3H，s，C19H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝199.7，164.0，141.4，140.5，128.4，128.1，127.8，126.9，123.5，54.9，54.2，54.0，53.3，50.7，43.5，39.5，37.7，36.5，36.0，34.0，33.9，27.9，23.8，20.7，17.8，16.3，12.0。
实施例2-通式(IA)化合物的制备
A.使用甲基三氧化铼将(22E)-3-氧代-4，6，22-胆三烯-24-酸乙酯环氧化形成(6α，7α，22E)-6，7-环氧-3-氧代-4，22-胆二烯-24-酸乙酯
向(22E)-3-氧代-4，6，22-胆三烯-24-酸乙酯(5.00g，12.6mmol)在HFIP(20mL，4体积)和EtOAc(10mL，2体积)中的溶液中加入MTO(37mg，0.126mmol)和3-甲基吡唑(122μl，1.51mmol)并将该混合物冷却至5℃。分批加入UHP(1.30g，13.9mmol)并将混合物在5℃下搅拌24小时。24小时后，第二次加入MTO(37mg，0.126mmol)和UHP(1.30g，13.9mmol)并将反应液于5℃搅拌18小时。然后分批加入12％NaHSO3水溶液(15mL)猝灭反应，保持温度<25℃。将混合物搅拌0.5小时并升温至室温，以确保猝灭所有的过氧化物。加入水(12.5mL)和EtOAc(5mL)，分离各层。用5％NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤有机相，然后减压浓缩。将粗产物(5.72g)从EtOAc(15mL)中结晶。
式(II)化合物的其他环氧化反应
通用程序A：MTO催化的环氧化
向通式(II)化合物(1当量)和MTO(1mol％)在EtOAc(2体积)和HFIP(4体积)中的溶液中加入3-甲基吡唑(0.12当量)并将混合物冷却至5℃。加入UHP(1.1当量)并将混合物搅拌18-50小时，直至通过TLC分析确定反应完成。然后加入12％NaHSO3水溶液(3体积)淬灭反应混合物，然后将反应混合物在水(2.5体积)和EtOAc(1体积)之间进行分配。分离各相，有机相用5％NaHCO3水溶液(4体积)和水(4体积)洗涤。减压浓缩后，通过柱色谱(SiO2，用庚烷：EtOAc梯度洗脱)纯化粗残余物。
B.(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-羟基甲基-孕-4-烯-酮
根据通用方法A，使用MTO将(20S)-20-羟基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(500mg，1.52mmol)环氧化得到标题化合物(210mg，40％)，为淡黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.11(1H，s，C4-CH)，3.66(1H，dd，J 10.4，3.3，C22-CHaHb)，3.45(1H，d，J 3.7，C6-CH)，3.42-3.32(2H，m，C7-CH和C22-CHaHb)，2.56(1H，ddd，J 18.2，14.1，5.5，C2-CHaHb)，2.45(1H，dddd，J18.0，5.3，2.0，0.8，C2-CHaHb)，2.02(1H，dt，J 12.8，2.7，C12-CHaHb)，1.98-1.83(4H，m)，1.71(1H，td，J 13.6，5.5，C1-CHaHb)，1.65-1.16(10H，m)，1.10(3H，s，C19-CH3)，1.06(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.77(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.3，162.7，131.1，67.8，54.6，52.5，52.5，51.1，43.2，40.6，39.2，38.8，35.6，34.7，34.1，33.9，27.8，23.8，19.9，17.2，16.7，11.9。
C.(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-20-(1-溴甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
根据通用方法A，使用MTO将(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(500mg，1.28mmol)环氧化得到标题化合物(290mg，56％)，为浅棕色固体。δH(400MHz，CDCl3)；6.12(1H，s，C4-CH)，3.52(1H，dd，J 9.8，2.6，C22-CHaHb)，3.46(1H，d，J 3.7，C6-CH)，3.39-3.17(2H，m，C7-CH和C22-CHaHb)，2.56(1H，ddd，J 18.1，14.0，5.4，C2-CHaHb)，2.47(1H，dddd，J18.0，5.5，2.2，0.9，C2-CHaHb)，2.05-1.84(5H，m)，1.79-1.66(2H，m)，1.58-1.46(1H，m)，1.44-1.19(7H，m)，1.11(3H，d，J 6.3，C21-CH3)，1.10(3H，s，C19-CH3)，0.78(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.2，162.6，131.2，54.5，53.5，52.5，51.2，43.1，43.0，40.6，39.0，37.8，35.6，34.7，34.1，33.9，27.6，34.6，19.9，18.6，17.2，12.2。
D.(20S)-20-(1-甲磺酰氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-20-(1-甲磺酰氧基甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
根据通用方法A，使用MTO将(20S)-20-(1-甲磺酰氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(500mg，1.24mmol)环氧化得到标题化合物(460mg，88％)，为浅黄色固体。
δH(400MHz，CDCl3)；6.12(1H，s，C4-CH)，4.22(1H，dd，J 9.4，3.2，C22-CHaHb)，3.99(1H，dd，J 9.4，6.9，C22-CHaHb)，3.46(1H，brd，J 3.7，C6-CH)，3.34(1H，brd，J 3.6，C7-CH)，3.01(3H，s，OS(O2)CH3)，2.56(1H，ddd，J 18.2，14.1，5.5，C2-CHaHb)，2.50-2.41(1H，m)，2.05-1.80(6H，m)，1.72(1H，td，J 13.6，5.6，C1-CHaHb)，1.65-1.17(8H，m)，1.11(3H，d，J6.5，C21-CH3)，1.10(3H，s，C19-CH3)，0.76(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.2，162.5，131.2，74.7，54.5，52.5，51.8，51.1，43.3，40.6，39.1，37.3，36.4，35.6，34.7，34.1，33.9，27.7，23.7，19.9，17.2，16.8，11.9。
E.(20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
根据通用方法A，使用MTO将(20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(500mg，1.13mmol)环氧化得到标题化合物(100mg，19％)，为浅棕色固体。
δH(400MHz，CDCl3)；6.11(1H，s，C4-CH)，3.58(1H，dd，J 9.6，3.3，C22-CHaHb)，3.45(1H，d，J 3.7，C6-CH)，3.42(1H，brd，J 3.5，C7-CH)，3.28(1H，dd，J 9.6，7.2，C22-CHaHb)，2.55(1H，ddd，J 18.2，14.1，5.5，C2-CHaHb)，2.49-2.40(1H，m，C2-CHaHb)，2.02(1H，td，J12.8，3.0，C12-CHaHb)，1.98-1.82(4H，m)，1.71(1H，td，J 13.6，5.5，C1-CHaHb)，1.61-1.14(9H，m)，1.10(3H，s，C19-CH3)，1.00(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.89(9H，s，SiC(CH3)3)，0.75(3H，s，C18-CH3)，0.06(6H，d，J 0.6，2X SiCH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.3，162.8，131.1，67.7，54.7，52.6，52.3，51.1，43.1，40.7，39.2，39.0，35.6，34.7，34.1，33.9，27.8，26.0，26.0，26.0，23.8，19.9，18.4，17.2，16.9，11.9，-5.3，-5.4。
F.(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
根据MTO催化的环氧化的通用方法以200g的规模制备产物，以50％收率(105g)分离得到棕褐色固体。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.11(1H，s)，4.09(1H，dd，J 10.7，3.4)，3.79(1H，dd，J10.7，7.4)，3.45(1H，d，J 3.7)，3.34(1H，d，J 3.5)，2.55(1H，m)，2.46(1H，m)，2.05(3H，s)，2.02-1.85(5H，m)，1.78-1.68(2H，m)，1.55-1.20(8H，m)，1.10(3H，s)，1.02(3H，d，J 6.6)，0.76(3H，s)；13C NMR(175MHz，CDCl3)：δ＝198.3，171.3，162.7，131.1，69.3，54.6，52.5，52.4，51.1，43.2，40.6，39.1，35.8，35.6，34.6，34.1，33.9，27.7，23.7，21.0，19.9，17.2，17.1，11.8。
G.(20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(实施例1F)的环氧化形成(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮
在氩气下将(20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮(3.15g，8.5mmol)和BHT(57mg，0.26mmol)加入烧瓶中，然后加入EtOAc(8体积，25mL)和水(2.5体积，7.9mL)并将混合物加热至80℃。在10分钟内逐滴加入mCPBA 70％(3.69g，15mmol)的EtOAc(5体积，16mL)溶液，然后将反应混合物在70℃搅拌1小时(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色)。将反应混合物冷却至室温并用1M NaOH水溶液(3×50mL)和10％Na2S2O3水溶液(3×50mL)洗涤。在过氧化物测试呈阴性后，将有机相用Na2SO4干燥并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化并在40℃下真空浓缩，得到(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮，为白色结晶固体(1.15g)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.31(1H，s)，4.85(1H，d，J2.0)，4.0-3.8(2H，m)，3.45(1H，d，J 3.7)，3.35(1H，d，J 3.6)，2.59-2.43(2H，m)，2.05-1.68(8H，m)，1.55-1.20(10H，m)，1.10(3H，s)，0.93(3H，d，J 6.6)，0.75(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝198.6，163.0，131.0，105.9，65.2，65.0，54.7，52.5，51.9，50.8，43.4，40.6，39.3，39.0，35.6，34.6，34.1，33.8，27.4，23.8，19.9，17.2，11.6，11.6。
H.(20S)-叠氮基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-叠氮基甲基-孕-4-烯-3-酮
在氩气氛下，在10℃下，向(20S)-叠氮基甲基-孕-4，6-二烯-3-酮(203mg，0.598mmol)和3-甲基吡唑(3μL，0.04mmol)在HFIP(0.8mL)中的溶液中加入MTO(3.2mg，0.013mmol)和UHP(64mg，0.68mmol)。将反应在10℃下搅拌2小时，然后用5％亚硫酸氢钠水溶液(1.0mL)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(10mL)和10％碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。分离有机相并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc，在3∶2庚烷∶EtOAc中的Rf＝0.42)得到所需产物(99mg，47％)，为白色粉末。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.11(1H，s，C4-CH)，3.46(1H，d，J＝3.7，C6-CH)，3.39(1H，dd，J＝11.9，3.3，C22-CHaHb)，3.34(1H，d，J＝3.7，C7-CH)，3.06(1H，dd，J＝11.9，7.5，C22-CHaHb)，2.55(1H，ddd，J＝18.0，14.3，5.5，C2-CHaHb)，2.48-2.44(1H，m，C2-CHaHb)，2.00(1H，dt，J＝11.9，3.3)，1.97-1.90(3H，m)，1.87(1H，td，J＝10.8，1.4，C8-CH)，1.74-1.63(2H，m)，1.53(1H，dq，J＝12.7，3.5)，1.49-1.45(1H，m)，1.41-1.23(5H，m)，1.22(1H，td，J＝12.7，3.5)，1.10(3H，s，C18-CH3)，1.06(3H，d，J＝6.6，C21-CH3)，0.78(3H，s，C19-CH3)。13C NMR(140MHz，CDCl3)：δ＝198.3，162.6，131.1，57.9，54.6，52.9，52.5，51.2，43.2，40.6，39.1，36.9，35.6，34.6，34.1，33.9，28.0，23.7，19.9，17.7，17.211.9。
I.N-((22E)-3，24-二氧代-4，6，22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺的环氧化形成N-((6α，7α，22E)-3，24-二氧代-6，7-环氧-4，22-胆二烯-24-基)环丙基磺酰胺
根据MTO催化的环氧化的通用方法以1g的规模制备产物，以68％的收率(697mg)分离得到灰白色固体。
δH(400MHz，CDCl3)；8.69(1H，brs，NH)，6.93(1H，dd，J 15.4，9.6，C23-CH)，6.12(1H，s，C4-CH)，5.83(1H，m，C22-CH)，3.47(1H，d，J 14.7，C6-CH)，3.36-3.32(1H，m，C7-CH)，3.00(1H，dddd，J 12.8，9.5，8.1，4.8，SO2CH)，2.67-2.40(2H，m)，2.39-2.27(1H，m)，2.09-1.64(7H，m)，1.62-1.18(11H，m)，1.11(3H，d，J 6.1，C21-CH3)，1.10(3H，s，C19-CH3)，0.78(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.6，164.0，162.8，156.6，131.1，119.3，54.6，54.5，52.6，51.2，43.4，40.6，39.8，39.1，35.6，34.6，34.1，33.9，31.5，28.2，23.7，19.9，19.1，17.2，12.1，6.3，6.3。
J.N-((22E)-3，24-二氧代-4，6，22-胆三烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的环氧化形成N-((6α，7α，22E)-3，24-二氧代-6，7-环氧-4，22-胆二烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
根据MTO催化的环氧化的通用方法以1g的规模制备产物，以5％的收率(50mg)分离得到无色固体。
δH(400MHz，MeOD)；8.17-8.09(2H，m，ArH)，7.52-7.46(2H，m，ArH)，6.82(1H，dd，J15.4，8.9，3.7，C23-CH)，6.07(1H，s，C4-CH)，5.84(1H，dd，J 15.4，0.7，C22-CH)，3.49(1H，d，J 3.8，C6-CH)，3.37-3.33(1H，m，C7-CH)，2.62(1H，ddd，J 18.2，14.6，5.6，C2-CHaHb)，2.44-2.27(2H，m)，2.08-1.88(3H，m)，1.85-1.60(2H，m)，1.60-1.49(1H，m)，1.48-1.17(9H，m)，1.12(3H，s，C19-CH3)，1.07(3H，d，J 6.6，C21-CH3)，0.80(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，MeOD)；201.0，166.2，166.1，156.5，153.9，139.8，131.8，131.4，122.0，121.7(q，J 256)，120.8，55.9，55.7，53.6，52.8，44.6，42.3，41.0，40.5，36.9，35.9，35.2，35.0，29.2，24.6，21.0，19.5，17.3，12.4。
K.(20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
根据MTO催化的环氧化的通用方法以300mg的规模制备产物，以33％的收率(103mg)分离得到无色固体。
δH(400MHz，CDCl3)；8.00-7.94(2H，m，ArH)，7.47-7.41(2H，m，ArH)，6.10(1H，s，C4-CH)，4.77(1H，dd，J 13.4，3.9，C22-CHaHb)，4.42(1H，dd，J13.4，3.9，C22-CHaHb)，3.46(1H，d，J 3.7，C6-CH)，3.37-3.33(1H，m，C7-CH)，2.61-2.37(3H，m)，2.48(3H，s，ArCH3)，2.37-2.24(1H，m)，2.11-1.80(3H，m)，1.76-1.61(2H，m)，1.58-1.17(8H，m)，1.09(3H，s，C19-CH3)，0.85(3H，d，J 7.0，C21-CH3)，0.81(3H，s，C18-CH3)；δC(100MHz，CDCl3)；198.2，162.5，153.3，147.5，134.4，131.1，130.4，129.3，55.1，54.5，53.8，52.5，51.2，43.6，40.6，39.1，37.7，35.5，34.6，34.1，33.9，27.6，23.8，21.9，19.9，17.2，16.4，11.9。
实施例3-经由具有丙二酸酯侧链的通式(I)的化合物制备通式(XXI)的化合物
通式(II)的化合物可以如上所述转化为通式(IA)的化合物，然后可以通过下述方法将这些化合物转化为通式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物。通式(IF)的化合物可以转化为通式(XXI)的化合物。
以下说明通式(II)的化合物(其中-YR4是CH2OH)经由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物(其中-YR4是-CH2CH[C(O)OMe]2)转化为其中R4a是C(O)OH的通式(XXI)的化合物，如下面的方案4所示。
方案4
A.23-羧基-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯的合成
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(15g，38.1mmol)、四丁基溴化铵(1.2g，3.8mmol)和碳酸钾(26.3g，191mmol)在甲苯(150mL)中的悬浮液中加入丙二酸二甲酯(13.1mL，114mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌91小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入水(150mL)中。分离各层，水相用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用5％氯化钠水溶液(100mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化残余物得到所需产物(14.8g，87％)，为黄色固体。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.72(1H，s)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝11.0，4.0)，2.44-2.36(2H，m)，2.33(1H，dt，J＝17.0，3.6)，2.27(1H，ddd，J＝14.6，4.1，2.4)，2.18(1H，ddd，J＝13.7，11.1，2.5)，2.03-2.00(2H，m)，1.95-1.89(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.71-1.67(1H，m)，1.64-1.60(1H，m)，1.54-1.39(4H，m)，1.37-1.30(2H，m)，1.19-1.09(3H，m)，1.18(3H，s)，1.05-0.99(2H，m)，0.94-0.90(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6.5)，0.70(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.6，171.5，170.4，170.0，123.8，56.3，55.8，53.7，52.6，52.4，49.4，42.5，39.6，38.6，35.7，35.6，35.1，34.3，34.0，32.9，32.0，28.0，24.1，21.0，18.1，17.4，11.9。
B.23-羧基-3-氧代-4，6-胆二烯-24-酸二甲酯的合成
将23-羧基-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯(14.5g，32.7mmol)悬浮在甲苯(60mL)和乙酸(0.19mL，3.3mmol)中。加入对氯苯醌(8.8g，35.9mmol)，将混合物在回流下搅拌65分钟。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用甲苯(45mL)洗涤并将滤液减压浓缩。残余物(21.6g)无需进一步纯化即可使用。将一小部分通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化得到产物。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.12(1H，d，J＝10.8)，6.08(1H，dd，J＝9.8，2.2)，5.65(1H，s)，3.74(3H，s)，3.71(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝11.0，3.9)，2.58(1H，dd，J＝14.3，5.3)，2.53(1H，dd，J＝14.3，5.3)，2.44-2.38(1H，m)，2.21-2.15(2H，m)，2.05-1.92(3H，m)，1.83-1.77(1H，m)，1.69(1H，td，J＝13.9，5.2)，1.55-1.34(5H，m)，1.31-1.11(5H，m)，1.10(3H，s)，0.93(3H，d，J＝6.3)，0.73(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.6，170.4，170.0，163.9，141.4，127.8，123.5，56.1，53.4，52.6，52.4，50.6，49.4，43.5，39.5，37.7，36.0，35.1，34.3，33.9，33.9，28.0，23.7，20.6，18.1，16.3，11.9。
C.(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯的合成
将23-羧基-3-氧代-4，6-胆二烯-24-酸二甲酯(8.94g，19.5mmol)溶于HFIP(35.8mL)和EtOAc(17.9mL)中，将溶液冷却至10℃。将MTO(51mg，0.195mmol)和3-甲基吡唑(97μL，1.17mmol)加入到溶液中，然后在5分钟内分两份加入UHP(2.08g，21.4mmol)。2小时后，再加入MTO(51mg，0.195mmol)和3-甲基吡唑(97μL，1.17mmol)并将溶液搅拌16小时。加入另外的MTO(51mg，0.195mmol)、3-甲基吡唑(97μL，1.17mmol)和UHP(0.38g，3.90mmol)并将溶液搅拌2小时。加入5％NaHSO3水溶液(36mL)淬灭反应，历时5分钟。分离各相，有机相用5％NaHSO3水溶液洗涤，直至对过氧化物的测试呈阴性。用5％NaHCO3水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物(7.07g，76％)，为白色结晶固体。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.10(1H，s)，5.31(2H，s)，3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝11.1，4.0)，3.45(1H，d，J＝4.0Hz)，3.34(1H，d，J＝3.6Hz)，2.55(1H，ddd，J＝18.1，14.4，5.6)，2.45(1H，m)，2.19(1H，ddd，J＝13.6，11.1，2.4)，2.05-1.85(5H，m)，1.70(1H，td，J＝13.9，5.2)，1.53-1.25(6H，m)，1.22-1.17(2H，m)，1.09(3H，s)，0.49(3H，d，J＝6.5)，0.72(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝198.4，170.3，170.0，162.8，131.1，56.0，54.6，53.4，52.6，52.5，52.4，51.3，49.3，43.1，40.6，39.2，35.5，35.1，34.5，34.3，34.1，33.8，28.1，23.6，19.9，18.1，17.2，11.8。
D.(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯的合成。
在氩气和-15℃下，向0.5M ZnCl/THF溶液(15.7mL，0.6当量)的THF(24mL，4体积)溶液中，在20分钟内滴加1M EtMgBr的TBME溶液(23.6mL，1.8当量)。一次性加入CuCl(65mg，0.05当量)并将悬浮液搅拌10分钟。在30分钟内滴加溶于THF(24mL，4体积)的(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯(6g)并将混合物搅拌90分钟。逐滴加入饱和NH4Cl水溶液(15mL，2.5体积)并将混合物温热至室温。过滤除去固体，滤饼用EtOAc(2×25mL)洗涤。将滤液用饱和NH4Cl水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯，为白色结晶固体(55％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.77(1H，s)，3.75(3H，s)，3.74(1H，s)，3.73(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝11.1，4.0)，2.47(1H，ddd，J＝17.5，15.0，5.0)，2.37(1H，m)，2.31(1H，m)，2.19(1H，m)，2.05-1.94(4H，m)，1.81-1.41(11H，m)，1.40-1.34(2H，m)，1.21(3H，s)，1.20-1.12(2H，m)，0.93(3H，d，J＝6.4)，0.91(3H，t，J＝7.3)，0.72(3H，s)。
13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.1，170.6，170.4，170.0，128.6，72.2，56.3，55.2，52.6，52.4，50.1，49.4，44.2，42.6，39.1，38.3，37.5，35.6，35.1，34.4，34.1，28.0，26.3，23.6，20.9，19.7，18.1，12.8，11.8。
E.(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯的合成
将(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯(3.5g)在DMF(10.5mL，3体积)和MeCN(21mL，6体积)中的溶液用氩气吹扫3次并冷却至-15℃。一次性加入5％Pd/CaCO3，然后用氢气吹扫烧瓶3次并搅拌18小时。将烧瓶用氩气吹扫3次，并将悬浮液通过GF/B级过滤垫(玻璃纤维孔径1μm)过滤，并用EtOAc(2×50mL)洗涤滤饼。将滤液用水(2×50mL)和5％NaCl水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(1.77g，51％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.70(1H，s)，3.48(1H，dd，J＝11.0，4.0)，3.35(1H，dd，J＝15.5，13.6)，2.36(1H，td，J＝14.2，4.8)，2.19(1H，m)，2.14-2.08(2H，m)，2.02-1.90(4H，m)，1.81(1H，dd，J＝13.3，4.5)，1.70-1.62(2H，m)，1.54-1.34(11H，m)，1.26-1.11(2H，m)，1.04(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4)，0.94(3H，d，J＝7.0)，0.70(3H，s)。
13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.7，170.4，170.1，72.1，56.4，52.6，52.4，50.2，49.8，49.4，47.0，46.7，42.8，39.5，37.7，36.3，36.0，35.7，35.2，34.4，34.1，28.1，27.7，24.4，23.8，20.8，18.2，13.9，11.8。
F.(5β，6β)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯的合成
在氩气氛下，向(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(1.77g)在DCM(45mL，25体积)中的溶液中以5分钟的间隔分4次加入DMP(1.83g，1.2当量)。30分钟后，将混合物在EtOAc(50mL)和10％Na2S2O3水溶液/2％NaHCO3水溶液之间分配并搅拌1小时。水相用EtOAc(50mL)萃取，合并的有机相用1M NaOH水溶液(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6β)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(1.54g，87％)，为白色结晶固体。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝10.9，4.0)，2.42(1H，t，J＝11.4)，2.31-2.17(5H，m)，2.05(1H，m)，2.01-1.93(2H，m)，1.89-1.78(5H，m)，1.67-1.62(1H，m)，1.58-1.46(5H，m)，1.39-1.15(5H，m)，1，14(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.4)，0.85(3H，t，J＝7.4)，0.71(3H，s)。
13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝214.6，211.6，170.4，170.0，57.2，55.5，52.6，52.4，50.3，49.4，48.5，47.3，44.9，43.6，43.2，39.2，35.8，35.3，35.1，34.9，34.3，28.1，24.6，23.8，23.5，21.7，18.2，12.6，12.2。
G.(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯的合成
在氩气下，向(5β，6β)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(1.46g)的MeOH(36mL，25体积)溶液中加入NaOMe(324mg，2当量)并将溶液在40℃下搅拌16小时。逐滴加入AcOH(5mL)并将溶液搅拌5分钟。将溶液溶于EtOAc(100mL)中并用5％NaCl水溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(0.45g，31％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝11.0，4.0)，2.74(1H，dd，J＝11.0，6.6)，2.47(1H，t，J＝11.3)，2.29-2.16(5H，m)，2.09-1.96(3H，m)，1.89-1.80(2H，m)，1.72-1.46(6H，m)，1.39-1.34(1H，m)，1.33(3H，s)，1.32-1.23(2H，m)，1.21-1.13(2H，m)，1.10-1.07(1H，m)，0.99-0.95(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.5)，0.81(3H，t，J＝7.4)，0.68(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.1，210.5，170.3，170.0，55.3，52.6，52.4，52.3，52.2，49.9，49.34，48.8，43.7，42.7，38.8，38.3，36.6，35.9，35.4，35.1，34.2，28.2，24.5，22.9，22.2，18.6，18.2，12.1，11.8。
H.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯的合成。
在-20℃下，向NaBH4(27mg，1当量)在IPA(2.3mL)中的悬浮液中在10分钟内加入(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(350mg)的EtOAc(2.3mL，6.5体积)溶液。30分钟后，在10分钟内滴加0.7MH2SO4(2.5mL)并将溶液温热至18℃。将溶液用EtOAc(50mL)稀释，并将有机相用水(3×50mL)和5％NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(298mg，85％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.74(3H，s)，3.72(3H，s)，3.52(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝11.0，4.0)，2.69(1H，dd，J＝12.8，5.9)，2.34(1H，t，J＝11.3)，2.21-2.16(2H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.85-1.68(7H，m)，1.50-1.43(4H，m)，1.37-1.23(5H，m)，1.21(3H，s)，1.20-1.10(4H，m)，0.92(3H，d，J＝6.5)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.64(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.8，170.4，170.0，71.1，55.3，52.6，52.4，52.0，50.7，49.9，49.4，49.0，43.7，42.7，39.0，35.7，35.1，34.3，34.2，31.8，29.8，28.3，24.6，23.5，21.8，18.8，18.2，12.0，12.0。
I.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯的合成
在0℃下，向(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(200mg)在THF(20mL，100体积)和水(5mL，25体积)中的溶液中分3份加入NaBH4(154mg，10当量)。将溶液搅拌1小时，使其温热至18℃。逐滴加入MeOH/水(10mL，1∶1)并真空除去有机溶剂。向水溶液中滴加2M HCl水溶液(20mL)。将水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取，并将合并的有机相用5％NaHCO3水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(90mg，45％)。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝11.0，4.0)，3.69(1H，bs)，3.40(1H，m)，2.18(1H，m)，1.97-1.93(2H，m)，1.85-1.75(4H，m)，1.73-1.57(4H，m)，1.51-1.11(18H，m)，1.00(1H，td，J＝14.3，3.4)，0.93(3H，d，J＝6.5)，0.90(3H，t，J＝7.3)，0.64(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝170.5，170.1，72.3，70.9，56.3，52.6，52.4，50.5，49.4，45.2，42.8，41.2，40.0，39.6，35.6，35.5，35.2，34.4，34.0，33.2，30.6，28.2，23.7，23.2，22.2，20.7，18.2，11.8，11.7。
J.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸的合成。
向(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(70mg)的IPA(2mL，28体积)溶液中加入0.5M NaOH水溶液(2mL，28体积)，将混合物在60℃下搅拌2小时。真空除去有机溶剂，用2M H2SO4水溶液将水溶液调节至pH1。加入EtOAc(20mL)并将混合物搅拌5分钟。将水相用EtOAc(10mL)再萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体状(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸(54mg，81％)。
1H NMR(700MHz，d-6丙酮)：δ＝3.58(1H，bs)，3.32(1H，dd，J＝11.1，3.6)，3.18(1H，m)，2.03(1H，m)，1.90-1.62(6H，m)，1.57(1H，m)，1.48-1.31(8H，m)，1.28-1.13(6H，m)，1.11-1.05(3H，m)，0.98(3H，m)，0.87(3H，d，J＝6.1)，0.85(1H，m)0.79(3H，s)，0.75(3H，t，J＝7.3)，0.74(3H，s)；13C NMR(176MHz，d-6丙酮)：δ＝171.7，171.3，72.5，70.4，57.5，51.4，46.7，43.4，42.6，41.3，40.7，36.7，36.3，36.2，35.3，34.6，34.0，31.5，30.6，29.0，24.3，23.7，23.2，21.6，18.7，12.3，12.1。
K.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸的合成。
将(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-23-羧基-24-酸(25mg)溶于二甲苯(1.25mL，50体积)和吡啶(250μL，10体积)并将溶液加热至回流90分钟。将冷却的溶液用EtOAc(20mL)稀释并用1M HCl水溶液(3×10mL)洗涤。将有机相用水(3×10mL)、5％NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到白色固体状(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸(19mg，82％)。1H和13C NMR与(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸的真实样品一致。
L.(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸的合成
向(5β，6β)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯(100mg)的IPA(1mL，10体积)溶液中加入0.5M NaOH水溶液(1mL，10体积)，将混合物在60℃下搅拌2小时。真空除去有机溶剂，用2M H2SO4水溶液将水溶液调节至pH1。加入EtOAc(10mL)并将混合物搅拌5分钟。将水相用EtOAc(10mL)再萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体状(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸(100mg，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝3.51(1H，m)，2.76(1H，m)，2.49(1H，t，J＝11.1)，2.34-1.80(14H，m)，1.71-1.43(7H，m)，1.33(3H，s)，1.23-1.04(3H，m)，0.98(3H，d，J＝6.1)，0.94(1H，m)，0.80(3H，d，J＝7.3)，0.69(3H，s)。
M.(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-24-酸的合成。
将(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸(80mg)溶于二甲苯(4mL，50体积)和吡啶(800μL，10体积)中并将溶液加热回流90分钟。将冷却的溶液用EtOAc(25mL)稀释并用1M HCl水溶液(3×10mL)洗涤。将有机相用水(3×10mL)、5％NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。通过柱色谱法纯化得到白色固体状(5β，6α)-6-乙基-3，7-二氧代-胆烷-24-酸(60mg，83％)。
1H和13C NMR与按照WO 2016/079520的实施例16中的描述制备的目标化合物的真实样品一致。
尽管通式(XXI)化合物是通过将通式(IF)化合物的丙二酸酯侧链转化为羧酸基团而由通式(IF)化合物制备的，但本领域技术人员将可以理解，将丙二酸酯转化为羧酸可以在合成的早期阶段进行，如上述步骤M和N所述，并且如果需要，羧酸基团可以被保护，例如以酯的形式进行保护。
实施例4-经由具有腈侧链(包括侧链延伸)的通式(I)化合物制备通式(I)化合物 的类似物和通式(XXI)化合物
方案5显示其中-YR4是CH2OH的通式(II)化合物转化为其中-YR4是-CH2CH2-CN的通式(II)化合物并随后转化为其中-YR4a是CH2CH2C(O)OH的通式(XXI)化合物。该反应经由通式(IA)、(IB)、(IC)和(IE)的化合物进行，其中-YR4是-CH2CH2-CN。然后将通式(IE)化合物转化为3-OH类似物，然后将侧链转化为-CH2CH2-C(O)OH。
方案5
A.(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-5-孕烯的合成
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(1.00g，2.59mmol)和乙二醇(2.0mL，36.25mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入pTSA.H2O(9.86mg，0.05mmol)并使用Dean Stark装置将混合物加热至回流，保持5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入5％NaHCO3水溶液(30mL)中。分离各层，水层用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物不经纯化直接用于下一步骤。通过柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化样品得到(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-5-孕烯的混合物，收率68％(Δ5∶Δ4的比例约为3.6∶1)。δH(700MHz，CDCl3)；5.35(0.8H，dt，J＝4.4，2.2)，5.23(0.2H，s)，4.02-3.96(4H，m，CH2O)，3.51(0.8H，dd，J 9.7，2.7)，3.51-3.49(0.2H，m)，3.34(0.8H，dd，J 9.7，6.0)，3.33(0.2H，dd，J 9.7，6.1)，2.56(0.8H，dq，J 14.1，2.9)，2.20(0.2H，td，J 13.9，4.9，1.8)，2.12(0.8H，dd，J 14.2，2.9)，2.05(0.2H，ddd，J 14.0，4.2，2.4)，1.99-1.93(2H，m)，1.91-1.83(1H，m)，1.81-1.75(2H，m)，1.74-1.62(4H，m)，1.60(0.8H，s)，1.561.51(1H，m)，1.50-1.41(2H，m)，1.37-1.25(3H，m)，1.21(1H，td，J 6.5，4.2)，1.17-1.04(3H，m)，1.09(3H，d，J 6.4)，1.03(3H，s)，1.01-0.84(0.8H，m)，0.71(2.4H，s)，0.70(0.6H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；151.6，140.2，122.1，119.65，109.5，106.2，64.6，64.5，64.2，64.2，56.4，55.7，53.8，53.7，53.7，49.6，43.6，43.5，42.5，42.4，41.8，39.5，39.5，37.9，37.8，37.4，36.6，36.3，35.8，34.9，32.4，32.1，31.9，31.9，31.7，31.1，30.0，27.6，27.6，24.2，24.1，21.0，18.9，18.7，18.6，17.6，12.3，12.2。
B.3，3-亚乙二氧基-4-胆烯-24-甲腈和3，3-亚乙二氧基-5-胆烯-24-甲腈的合成
方法A
将含有MeCN(26.0mg，0.63mmol)的THF(1.85mL)溶液在氩气下冷却至-78℃并在2分钟内滴加nBuLi(0.32mL，2M的环己烷溶液，0.63mmol)。在30分钟内向该混合物中逐滴加入含有(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-5-孕烯(185mg，0.423mmol)的THF(2.15mL)溶液。使反应混合物在4小时内升温至0℃，冷却至-78℃并用10％NH4Cl水溶液(3mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(20mL)和10％NH4Cl水溶液(20mL)稀释并分离有机相。将水相用EtOAc(20mL)萃取，合并的有机相用5％NaCl水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶EtOAc(5∶1)作为洗脱剂。以49％的收率得到含有3，3-亚乙二氧基-4-胆烯-24-甲腈和3，3-亚乙二氧基-5-胆烯-24-甲腈的级分(A5∶Δ4的比例约为7∶1)。δH(700MHz，CDCl3)；5.35(0.9H，dt，J4.5，2.2)，5.2(0.1H，br s)，4.02-3.86(4H，m)，2.56(0.9H，dq，J 14.2，2.9)，2.39-2.34(0.1H，m)，2.34(0.9H，ddd，J 16.9，8.6，5.1)，2.27(0.9H，dt，J 16.8，8.4)，2.27(0.1H，dt，J 16.8，8.4)，2.20(0.1H，td，J 13.9，5.0，1.8)，2.12(0.9H，dd，J 14.2，3.0)，2.05(0.1H，ddd，J 13.8，4.4，2.2)，2.01-1.95(2H，m)，1.87-1.75(4H，m)，1.73-1.70(0.3H，m)，1.69-1.59(3.4H，m)，1.58-1.52(2H，m)，1.50-1.43(2H，m)，1.39-1.25(4.6H，m)，1.18(1H，td，J6.5，4.2)，1.14-0.99(4H，m)，1.03(3H，s)，0.96(2.7H，d，J 6.6)，0.94(0.3H，d，J 6.7)，0.88(0.9H，t，J 14.3)，0.70(2.7H，s)，0.70(0.3H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；151.6，140.1，122.1，120.2，119.6，109.5，106.2，64.6，64.4，64.2，56.7，56.0，55.5，55.5，53.8，49.6，42.6，42.5，41.8，39.8，39.7，37.4，36.6，36.3，35.7，35.2，35.2，34.9，32.4，32.1，31.9，31.9，31.7，31.6，31.5，31.1，30.0，29.7，28.1，28.1，24.2，24.1，22.7，21.0，18.9，17.9，17.9，17.6，14.3，14.2，14.1，12.0，11.9。
方法B
在-60℃下，在氩气下，在1.2小时内将MeCN(2.06mL，39.43mmol)的THF(34mL)溶液滴加到nBuLi(19.72mL，2M的环己烷溶液，39.43mmol)的THF(69mL)溶液中。在1.2小时内向形成的白色悬浮液中逐滴加入含有(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3，3-亚乙二氧基-5-孕烯(6.9g，15.77mmol)的THF(69mL)溶液。将形成的稠悬浮液在15分钟内温热至0℃并逐滴加入水(69mL)。分离各层，水相用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×100mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/庚烷溶液梯度洗脱。得到含有3，3-亚乙二氧基-4-胆烯-24-甲腈和3，3-亚乙二氧基-5-胆烯-24-甲腈的级分，其中还含有MeCN的双烷基化产物(质量3.88g)。
C.3-氧代-4-胆烯-24-甲腈的合成
向3，3-亚乙二氧基-4-胆烯-24-甲腈和3，3-亚乙二氧基-5-胆烯-24-甲腈(3.75g，9.43mmol)的EtOH(75mL)溶液中加入H2SO4(1mL，浓硫酸，18.86mmol)的水(7.5mL)溶液。将反应混合物加热回流30分钟并冷却至室温。过滤除去白色固体，滤饼用EtOH(2×20mL)洗涤。将吡啶(3mL)加入到合并的洗涤液和滤液中并将混合物减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)中，用1M H2SO4水溶液(100mL)、5％NaHCO3水溶液(100mL)、5％NaCl水溶液(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到所需产物(2.36g)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.72(1H，s，C4-CH)，2.45-2.25(6H，m)，2.04-2.00(2H，m)，1.89-1.82(3H，m)，1.69(1H，td，J7.0，4.6)，1.67-1.62(1H，m)，1.59-1.51(3H，m)，1.44(1H，qd，J 13.1，4.0)，1.39-1.25(3H，m)，1.20-1.10(3H，m)，1.18(3H，s)，1.05-0.99(2H，m)，0.96(3H，d，J6.6)，0.95-0.91(1H，m)，0.73(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.6(C＝O)，171.4(C＝CH)，123.8(C＝CH)，120.2(CN)，55.8，55.5，53.7，42.6，39.6，38.6，35.7，35.6，35.1，34.0，32.9，32.0，31.5，28.1，24.1，21.0，17.9，17.4，14.3，12.0。
D.3-氧代-4，6-胆二烯-24-甲腈的合成
向3-氧代-4-胆烯-24-甲腈(2.25g，0.64mmol)的甲苯(2.25mL)和AcOH(6.75mL)溶液中加入四氯苯醌(1.72g，0.70mmol)。将混合物在100℃加热45分钟，然后冷却至室温。过滤混合物，用AcOH∶甲苯(3∶1，20mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩。将残余物从甲苯(3×40mL)和丙酮(3×40mL)中浓缩，然后溶解在丙酮(6.75mL)中。将溶液加入NaOH水溶液(22.5mL，3％w/v)中，过滤收集形成的粘性固体，用水∶丙酮(2×20mL，2∶1)洗涤。通过硅胶色谱法纯化固体，用EtOAc/庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物，为黄色固体(1.33g，59％收率)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.13(1H，d，J 11.0)，6.10(1H，dd，J 9.8，2.3)，5.67(1H，s)，2.57(1H，ddd，J 17.9，14.5，5.4)，2.45-2.41(1H，m)，2.39(1H，ddd，J 17.0，8.3，5.1)，2.29(1H，dt，J 16.8，8.4)，2.20(1H，t，J 10.6)，2.05(1H，dt，J 12.9，3.4)，2.00(1H，ddd，J13.2，5.3，2.0)，1.95-1.89(1H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.71(1H，td，J 9.7，1.3)，1.62-1.54(2H，m)，1.44(1H，qd，J 9.7，1.3)，1.41-1.34(2H，m)，1.30(1H，ddd，J 24.0，11.7，5.8)，1.25-1.19(3H，m)，1.17(1H，q，J 9.5)，1.11(3H，s)，0.97(3H，d，J 6.7)，0.78(3H，s)；13CNMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.6，163.8，141.1，127.9，123.6，120.1，55.4，53.4，50.6，43.6，39.5，37.7，36.0，35.2，34.0，33.9，31.4，28.1，23.7，20.6，17.9，16.3，14.4，11.9。
E.(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈的合成
在氩气下，将3-氧代-4，6-胆二烯-24-甲腈(1.25g，3.56mmol)的EtOAc(2.5mL)和HFIP(5mL)溶液冷却至10℃。加入MTO(8.9mg，0.036mmol)、3-甲基吡唑(0.017mL，0.213mmol)和UHP(0.37g，3.91mmol)，将混合物搅拌2小时。加入另外部分的MTO(8.9mg，0.036mmol)、3-甲基吡唑(0.017mL，0.213mmol)和UHP(67mg，0.71mmol)并将混合物在10℃下搅拌过夜。加入5％NaHSO3水溶液(15mL)淬灭反应并将混合物用EtOAc(20mL)萃取。分离水相，用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(20mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用EtOAc/庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(0.92g，70％)。1HNMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.11(1H，s)，3.46(1H，d，J 3.7)，3.34(1H，d，J 3.6)，2.55(1H，ddd，J 18.1，14.3，5.5)，2.47-2.44(1H，m)，2.41-2.37(1H，ddd，J 16.9，8.3，5.0)，2.30(1H，dt，J 16.8，8.4)，2.01(1H，dt，J 12.9，3.3)，1.98-1.83(5H，m)，1.71(1H，td，J 6.9，5.2)，1.61-1.56(1H，m)，1.52(1H，dq，J 12.7，3.6)，1.46(1H，ddd，J 12.4，11.4，7.0)，1.41-1.26(5H，m)，1.22-1.17(2H，m)，1.10(3H，s)，0.97(3H，d，J 6.6)，0.76(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝198.3，162.6，131.1，120.1，55.3，54.6，52.6，51.3，43.2，50.6，39.3，35.6，35.1，34.6，34.1，33.9，31.4，28.2，23.6，19.9，17.8，17.2，14.4，11.8。
F.(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈的合成
将0.5M ZnCl2在THF中的溶液(4.65mL，2.33mmol)冷却至-15℃并在1小时内逐滴加入1M EtMgBr在TBME中的溶液(4.65mL，4.65mmol)。在30分钟内将(6α，7α)-6，7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈(0.95g，2.58mmol)的THF(4.75mL)溶液加入到所得混合物中。分别在15和20分钟后加入另外部分的1M EtMgBr的TBME溶液(4.65mL，4.65mmol和2.33mL，2.33mmol)。加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)猝灭反应混合物，过滤并将滤饼用TBME(20mL)洗涤。将滤液用饱和NH4Cl水溶液(3×20mL)、5％w/vNaCl水溶液(2×20mL)洗涤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂，得到(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈，37％收率。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.78(1H，s)，3.73(1H，s)，2.48(1H，ddd，J＝17.5，15.1，4.9)，2.40-2.36(2H，m)，2.32-2.26(2H，m)，2.04-2.00(2H，m)，1.94-1.89(1H，m)，1.87-1.83(1H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.70(1H，td，J＝11.3，2.1)，1.64-1.42(8H，m)，1.40-1.33(2H，m)，1.27-1.13(3H，m)，1.22(3H，s)，0.97(3H，d，J＝6.6)，0.92(3H，t，J＝7.4)，0.76(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.1，170.4，128.7，120.1，72.2，55.5，55.3，50.1，44.3，42.6，39.2，38.3，37.5，35.6，35.2，34.1，31.5，28.0，26.3，23.6，20.9，19.7，17.8，14.3，12.8，11.9。
G.(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-甲腈的合成
在氩气下，向(6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈(350mg，0.88mmol)的DMF(2.1mL)溶液中加入Pd/C(83mg，10％Pd，45％，在H2O中)。将反应容器用H2吹扫并在H2下搅拌过夜。通过PTFE注射器过滤器过滤除去Pd/C，并用TBME(6×2mL)冲洗过滤器。滤液用5％w/vNaCl水溶液(2×10mL)洗涤。用TBME萃取水相，并将合并的有机相浓缩成油状残余物。通过柱色谱法纯化残余物，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂，得到(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-甲腈，收率74％。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.71(1H，br，s)，3.34(1H，dd，J＝15.5，13.4)，2.41-2.33(2H，m)，2.30(1H，dt，J＝16.8，8.4)，2.15-2.09(2H，m)，2.02(1H，dt，J＝12.8，3.5)，1.98(1H，dd，J＝11.9，4.6)，1.94-1.89(2H，m)，1.88-1.83(1H，m)，1.82(1H，dd，J＝13.4，4.6)，1.71-1.67(1H，m)，1.65(1H，td，J＝5.6，2.8)，1.60-1.14(17H，m)，1.05(3H，s)，0.98(3H，d)，0.94(3H，t，J＝7.2)，0.88(1H，t，J＝7.1)，0.73(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.5，120.2，72.1，55.6，50.2，49.9，47.0，46.7，42.8，39.5，37.7，36.3，36.0，35.7，35.2，34.2，31.5，28.1，27.7，24.4，23.8，20.8，17.9，14.3，13.9，11.8。
H.(5β，6β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-甲腈合成
在氩气下，向(5β，6β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-甲腈(245mg，0.61mmol)的DCM(6.13mL)溶液中分两份加入DMP(312mg，0.74mmol)，间隔5分钟。将所得粉红色悬浮液搅拌30分钟并通过加入10％w/vNa2S2O3水溶液：2％w/v NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应。水相用TBME(3×20mL)萃取，合并的有机相用5％w/v NaCl水溶液(20mL)洗涤并浓缩。使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到(5β，6β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-甲腈，收率88％。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝2.45(1H，t，J＝11.4)，2.38(1H，ddd，J＝16.9，8.2，5.1)，2.31-2.20(5H，m)，2.06(1H，dt，J＝12.9，3.4)，1.99(1H，quintet，J＝4.7)，1.92-1.78(7H，m)，1.65(1H，ddd，J＝14.4，9.9，4.6)，1.60-1.53(4H，m)，1.52-1.47(1H，m)，1.40-1.29(2H，m)，1.25-1.14(3H，m)，1.16(3H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6)，0.84(3H，t，J＝7.4)，0.74(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝214.5，211.5，120.1，57.4，54.8，50.1，48.6，47.2，44.8，43.7，43.2，39.1，35.8，35.3，35.1，35.0，31.4，28.2，24.6，23.9，23.6，21.7，18.0，14.3，12.7，12.3。
I.(3α，5β，6β)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-甲腈的合成
向冷却至-20℃的NaBH4(19mg，0.50mmol)在IPA(0.8mL)中的悬浮液中在13分钟内逐滴加入(5β，6β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-甲腈(200mg，0.50mmol)的EtOAc(1.3mL)溶液。缓慢加入0.5M H2SO4(0.5mL)的水(0.8mL)溶液，将反应混合物搅拌15分钟并用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机相用5％w/v NaCl水溶液(3×10mL)洗涤并浓缩。使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化残余物，得到(3α，5β，6β)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-甲腈，收率73％。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.59-3.55(1H，m)，2.57(1H，dd，J，11.9，10.8)，2.38(1H，ddd，J 16.9，8.4，5.0)，2.28(1H，dt，J16.8，8.4)，2.20-2.16(1H，m)，2.00-1.94(2H，m)，1.93-1.83(3H，m)，1.81-1.72(3H，m)，1.70-1.64(3H)，1.57-0.53(1H，m)，1.52-1.43(4H，m)，1.39-1.34(1H，m)，1.32-1.25(2H，m)，1.22(3H，s)，1.19-1.11(4H，m)，0.96(3H，d，J 6.6)，0.95-0.90(1H，m)，0.85(3H，t，J7.3)，0.69(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝215.3，120.1，70.6，62.1，54.6，49.6，48.7，45.5，42.9，42.6，39.8，38.8，35.6，35.4，35.0，31.5，29.6，28.2，26.6，26.0，24.9，21.4，18.0，14.3，13.1，12.2。
J.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸的合成
将(3α，5β，6β)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-甲腈(130mg，0.33mmol)在MeOH(6mL)、水(6mL)和KOH(1.8g，32.14mmol)中的混合物在回流下加热7小时，在环境温度下搅拌16小时，然后加热回流另外4小时。将反应混合物冷却至环境温度并用6M HCl酸化至pH1。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机相用5％w/v NaCl水溶液(20mL)洗涤并浓缩，得到粗品(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸，收率82％。1H和13C NMR与真实样品的相匹配。
步骤J的产物可以通过还原，例如用硼氢化钠还原，转化为其中R4′是C(O)OH的通式(XXI)的化合物。
如本领域技术人员所理解的，方案5中所示的合成路线可以通过在较早阶段将腈基转化为羧酸来调整，然后，如果需要，保护羧酸基团，例如以酯的形式进行保护。
实施例5-经由具有腈侧链(不包括侧链延伸)的通式(I)化合物制备通式(I)化合 物的类似物和通式(XXI)化合物
方案6显示了侧链未延伸的替代途径。
方案6
A.(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮的合成
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(15g，38.1mmol)的DMF(225mL)悬浮液中加入氰化钾(7.5g，114mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌41小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(250mL)和水(500mL)，分离各层。水层用EtOAc(2×250mL)萃取，合并的有机相用5％NaCl水溶液(250mL)洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc)纯化残余物得到所需产物(9.7g，75％)，为白色固体。δH(700MHz，CDCl3)；5.73(1H，s，C4-CH)，2.45-2.32(4H，m)，2.27(1H，ddd，J＝14.6，4.2，2.7)，2.24(1H，dd，J＝16.8，7.1)，2.04-1.99(2H，m)，1.89-1.78(3H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.57-1.51(2H，m)，1.43(1H，qd，J＝13.2，4.0)，1.31-1.16(4H，m)，1.18(3H，s)，1.17(3H，d，J＝6.7)，1.11-1.01(2H，m)，0.94(1H，ddd，J＝12.3，10.7，4.1)，0.74(3H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；199.5，171.2，123.9，118.9，55.7，54.7，53.6，42.5，39.2，38.5，35.7，35.6，34.0，33.6，32.8，31.9，28.0，24.8，24.1，20.9，19.3，17.4，12.1。
B.(20R)-氰基甲基-4，6-孕二烯-3-酮的合成
向(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮(9.1g，26.8mmol)在甲苯(36mL)和乙酸(0.15mL)中的悬浮液中加入对氯苯醌(7.2g，39.5mmol)。将混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温。过滤悬浮液，用甲苯(25mL)洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)。然后将该物质溶于丙酮(35mL)和甲醇(23mL)并逐滴加入0.5M NaOH水溶液(200mL)。加入水(100mL)，过滤形成的固体，用水(2×50mL)和2∶1丙酮∶水(2×20mL)洗涤。将固体真空干燥得到所需产物(5.4g，60％)，为浅棕色固体。δH(700MHz，CDCl3)；6.11(2H，s)，5.67(1H，s)，2.57(1H，ddd，J＝18.0，14.4，5.4)，2.45-2.42(1H，m)，2.37(1H，dd，J＝16.7，3.7)，2.25(1H，dd，J＝16.7，7.2)，2.01(1H，t，J＝10.4)，2.03(1H，dt，J＝12.8，3.3)，2.00(1H，ddd，J＝13.2，5.4，2.1)，1.96-1.91(1H，m)，1.88-1.81(1H，m)，1.74-1.70(1H，m)，1.58(1H，dq，J＝13.4，3.6)，1.44(1H，qd，J＝4.4，3.9)，1.36-1.20(7H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7)，1.11(3H，s)，0.79(3H，s)；δC(176MHz，CDCl3)；199.6，163.67，140.8，128.1，123.7，118.8，54.6，53.2，50.5，43.5，39.1，37.6，36.0，33.9，33.9，33.5，28.0，24.8，23.6，20.6，19.3，16.3，12.0。
C.(20R)-20-(1-氰基甲基)-孕-4，6-二烯-3-酮的环氧化形成(6α，7α，20R)-20-(1-氰基甲基)-6，7-环氧-孕-4-烯-3-酮
将(20R)-氰基甲基-4，6-孕二烯-3-酮(5.1g，15.1mmol)溶于HFIP(20mL)和EtOAc(10mL)中并冷却至10℃。加入MTO(38mg，1mol％)、3-甲基吡唑(73μL，6mol％)和UHP(1.6g，16.6mmol)，并将混合物在10℃下搅拌。4小时后，加入MTO(38mg，1mol％)、3-甲基吡唑(73μL，6mol％)和UHP(0.28g，3.0mmol)，并将混合物在10℃下搅拌。再过17小时后，加入MTO(38mg，1mol％)、3-甲基吡唑(73μL，6mol％)和UHP(0.28g，3.0mmol)，并将混合物在10℃下搅拌。再过72小时后，将混合物用5％亚硫酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(80mL)、5％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)和5％氯化钠水溶液(50mL)稀释。将水相用EtOAc(80mL)萃取，并将合并的有机物用5％氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc)纯化残余物得到所需产物(3.9g，73％)，为灰白色固体。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.11(1H，s，C4-CH)，3.46(1H，d，J＝3.9，C6-CH)，3.33(1H，d，J＝3.8，C7-CH)，2.55(1H，ddd，J＝5.6，14.2，18.1，C2-CHaHb)，2.48-2.45(1H，m，C2-CHaHb)，2.39(1H，dd，J＝3.8，16.7，C22-CHaHb)，2.23(1H，dd，J＝7.6，16.8，C22-CHaHb)，2.01-1.91(4H，m，C1-CHaHb，C12-CHaHb，C15-CHaHb，C16-CHaHb)，1.88(1H，td，J＝10.9，1.3，C8-CH)，1.84-1.80(1H，m，C20-CH)，1.72(1H，td，J＝5.2，13.9，C1-CHaHb)，1.56-1.49(2H，m，C11-CHaHb，C14-CH)，1.38-1.21(6H，m，C9-CH，C11-CHaHb，C12-CHaHb，C15-CHaHb，C16-CHaHb，C17-CH)，1.18(3H，d，J＝6.8，C21-CH3)，1.10(3H，s，C19-CH3)，0.77(3H，s，C18-CH3)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝198.3，162.5，131.2，118.9，54.6，54.5，52.5，51.2，43.2，40.5，38.9，35.5，34.6，34.1，33.8，33.7，28.2，24.8，23.6，19.8，19.3，17.2，11.9。
D.(6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-4-孕烯-3-酮的合成
将THF(17mL)加入到反应容器中，然后加入0.5M氯化锌的THF溶液(16.8mL)，并将混合物冷却至-15℃。在约1小时内逐滴加入1M乙基溴化镁的TBME溶液(16.8mL)，保持温度＜-7℃。将氯化亚铜(I)(92mg，0.93mmol)加入到反应混合物中。将(20R)-氰基甲基-6，7-α-环氧-4-孕烯-3-酮(3.3g，9.3mmol)溶解在THF(19mL)中并滴加到反应混合物中，保持温度＜-7℃。完成添加后，将混合物在-15℃下搅拌。1小时后，滴加第二份1M乙基溴化镁的TBME溶液(17mL)。将混合物在-15℃下搅拌。再过30分钟后，将混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭并升温至15℃。过滤除去沉淀物，用TBME(50mL)冲洗。将滤液用饱和氯化铵水溶液(3×50mL)和5％氯化钠水溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到(6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-4-孕烯-3-酮(3.2g，89％)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.78(1H，s)，3.73(1H，t，J＝1.6)，2.48(1H，ddd，J＝17.5，15.0，4.9)，2.40-2.36(2H，m)，2.31(1H，ddd，J＝8.7，6.9，1.9)，2.23(1H，dd，J＝16.7，7.4)，2.03(1H，ddd，J＝13.4，5.1，2.3)，1.99(1H，dt，J＝12.7，3.4)，1.95-1.90(1H，m)，1.83-1.76(3H，m)，1.70(1H，td，J＝5.7，2.1)，1.63-1.44(6H，m)，1.37-1.16(5H，m)，1.22(3H，s)，1.18(3H，d，J＝6.7)，0.92(3H，t，J＝7.4)，0.76(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.1，170.3，128.7，118.9，72.1，55.3，54.8，50.0，44.2，42.6，38.9，38.3，37.5，35.6，34.1，33.6，28.0，26.3，24.8，23.6，20.8，19.7，19.3，12.8，11.9。
E.(5β，6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮的合成
将(6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-4-孕烯-3-酮(3.1g，8.1mmol)溶于DMF(54.5mL)并加入10％Pd/C(0.79g 45％的水分散体)。将混合物脱气并充满氢气。18小时30分钟后，将混合物脱气并充入氩气，过滤并用TBME(3×60mL)冲洗。将滤液再过滤并用TBME(2×50mL)冲洗。将滤液用5％氯化钠水溶液(100mL)洗涤，水相用TBME(100mL)再萃取。将合并的有机相用5％氯化钠水溶液(2×100mL)洗涤并浓缩。通过快速色谱法(庚烷-EtOAc)纯化残余物得到(5β，6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮(2.5g，80％)，为灰白色固体。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.69(1H，s)，3.38(1H，dd，J 15.5，13.4)，2.39-2.34(2H，m)，2.25(1H，dd，J＝16.7，7.4)，2.14-2.08(2H，m)，2.04-1.98(2H，m)，1.94-1.90(2H，m)，1.83-1.80(2H，m)，1.76-1.74(1H，m)，1.64(1H，td，J＝11.2，2.7)，1.60-1.54(2H，m)，1.51-1.40(4H，m)，1.38-1.25(4H，m)，1.21-1.15(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7)，1.05(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.1)，0.74(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.7，118.9，71.7，54.9，50.0，49.9，47.0，46.7，42.7，39.1，37.7，36.3，35.9，35.7，34.0，33.6，28.1，27.6，24.8，24.4，23.7，20.7，19.3，13.9，11.9。
F.(5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕-3-酮的合成
将(5β，6β，7α，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮(2.4g，6.3mmol)溶解在DCM(60.5mL)中并冷却至0℃。在1分钟内加入戴斯-马丁氧化剂(DMP，4.8g，11.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌。1小时后，加入第二份DMP(1.6g，3.8mmol)。2小时后，加入第三份DMP(1.6g，3.8mmol)。3小时后，加入第四份DMP(0.5g，1.3mmol)。3小时45分钟后，将混合物用10％Na2S2O3水溶液/5％NaHCO3水溶液(120mL)和TBME(90mL)稀释并剧烈搅拌。分离各相，水相用TBME(60mL)再萃取。浓缩合并的有机相，通过快速色谱法(庚烷-EtOAc)纯化得到(5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕-3-酮(1.8g，75％)，为灰白色固体。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝2.43(1H，t，J＝11.4)，2.38(1H，dd，J＝16.7，3.6)，2.30-2.20(5H，m)，2.04(1H，dt，J＝12.7，3.1)，2.01(1H，dt，J＝9.4，4.7)，1.94-1.76(7H，m)，1.66(1H，ddd，J＝14.3，9.7，4.3)，1.58-1.52(4H，m)，1.33-1.21(4H，m)，1.18(3H，d，J＝6.7)，1.15(3H，s)，0.85(3H，t，J＝7.4)，0.75(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝214.4，211.5，118.8，57.1，54.0，50.1，48.4，47.2，44.7，43.6，43.2，38.8，35.8，35.2，34.9，33.5，28.1，24.8，24.5，23.7，23.4，21.6，19.3，12.6，12.3。
G.(3α，5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕烷的合成
将硼氢化钠(20mg，0.52mmol)悬浮在异丙醇(0.8mL)中并冷却至-20℃。将(5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕-3-酮(200mg，0.52mmol)溶于乙酸乙酯(1.7mL)和TBME(1.2mL)中并滴加到冷的硼氢化钠悬浮液中。将混合物在-20℃下搅拌45分钟，然后通过加入0.7M硫酸(1.4mL)淬灭并使其升温至18℃。将混合物用水(10mL)和TBME(10mL)稀释，分离各相。将水相用TBME(10mL)再萃取，将合并的有机萃取液用5％氯化钠水溶液(10mL)洗涤。浓缩有机相并通过快速色谱法纯化得到(3α，5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕烷(113mg，56％，含有10％的3β-OH)，为浅黄色糖浆。
1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.00-3.99(0.1H，m，H-33β-OH)，3.68-3.53(0.9H，m，H-33α-OH)，2.57(1H，dd，J＝11.6，11.1)，2.38(1H，dd，J＝16.7，3.7)，2.23-2.20(2H，m)，1.99-1.87(5H，m)，1.83-1.64(6H，m)，1.55-1.45(3H，m)，1.31-1.18(7H，m)，1.22(3H，s)，1.17(3H，d，J＝6.7)，0.99-0.93(1H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3)，0.70(3H.s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝215.3(3α-C＝O)。119.0(CN)，70.5，62.1，54.0，49.6，48.7，45.5，42.8，42.6，39.8，38.5，35.6，35.4，33.6，29.5，28.2，26.6，26.0，24.8，24.8，21.3，19.4，13.1，12.2。
H.(3α，5β，6α)-6-乙基-7-氧代-24-去甲-石胆酸的合成
将(3α，5β，6β，20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕烷(65mg，0.17mmol)溶于甲醇(3mL)和30％w/v氢氧化钾溶液(3mL)中并加热回流4天。将混合物在冰浴中冷却，加入6M盐酸至pH 8(2mL)。加入乙酸乙酯(10mL)，然后加入6M HCl至pH 1(0.5mL)。将混合物升温至18℃并分离各相。用5％氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机相并浓缩，得到(3α，5β，6α)-6-乙基-7-氧代-24-去甲-石胆酸(69mg，定量)，为浅黄色糖浆。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.56-3.52(1H，m)，2.69(1H，q，J＝6.2)，2.48(1H，dd，J＝15.0，3.3)，2.36(1H，t，J＝11.3)，2.22-2.17(1H，m)，2.05-2.02(1H，m)，1.99(1H，dt，J＝12.8，3.3)，1.94-1.87(2H，m)，1.84-1.69(6H，m)，1.51-1.44(3H，m)，1.32-1.09(6H，m)，1.22(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.5)，0.98-0.92(1H，ddd，J＝24.4，12.3，6.3)，0.86(1H，q，J＝12.6)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.69(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.9，178.8，71.2，54.8，52.0，50.7，49.9，49.0，43.7，72.7，41.2，38.9，35.7，34.2，33.5，31.7，29.8，28.4，24.6，23.5，21.8，19.6，18.8，12.1，12.0。
或者，可以通过还原，例如用硼氢化钠还原，将步骤H的产物转化为其中R4′是C(O)OH的通式(XXI)的化合物。
如本领域技术人员所理解的，方案5中所示的合成路线可以通过在较早阶段将腈基转化为羧酸来调整，然后，如果需要，保护羧酸基团，例如以酯的形式进行保护。
实施例6-具有醛侧链的通式(IF)的化合物的制备
方案7说明了将具有醛侧链的通式(II)的化合物转化为具有醛侧链的通式(IF)的化合物的方法。该方法的第一步是将醛保护为二氧戊环基团。然后使用方案7中所示的试剂将通式(II)的化合物依次转化为其中的醛仍然被保护的通式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物。然后通过用酸处理除去保护。
方案7
A.(6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮的合成
将0.5M ZnCl2在THF(3.1mL)和THF(4体积，4mL)中的溶液冷却至-15℃并在10分钟内滴加1M EtMgBr的TBME溶液(4.7mL)，保持温度低于-12℃。然后一次性加入CuCl(13mg，0.13mmol)，接着滴加得自实施例1F的(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮(1.0g，2.6mmol)的THF溶液(8体积，8mL)，历时16分钟，保持温度低于-12℃。将反应混合物在-15℃下搅拌40分钟(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，升温至环境温度并通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液(2.5体积，2.5毫升)淬灭反应。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮，为灰白色结晶固体(1.06g)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.78(1H，s)，4.85(1H，d，J＝2.0)，3.94(2H，m)，3.89(2H，m)，3.74(1H，m)，2.46(1H，m)，2.37(1H，m)，2.31(1H，m)，2.06-1.93(3H，m)，1.85-1.68(4H，m)，1.59(3H，s)，1.58-1.25(6H，m)，1.25(1H，m)，1.22(3H，s)，1.18(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.7)，0.91(3H，t，J＝7.4)，0.75(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.1，170.4，128.7，106.0，72.3，65.2，65.1，55.1，52.3，49.6，44.4，42.9，39.3，39.1，38.3，37.5，35.7，34.1，27.3，26.4，23.9，20.9，19.7，12.8，11.7，11.6。
B.(5β，6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮的合成
在氩气下将5％Pd/CaCO3(90mg，0.2质量当量)加入烧瓶中，然后加入(6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯(450mg，1.1mmol)在DMF(3体积，2.25mL)和MeCN(6体积，84.5mL)中的溶液。用氩气吹扫烧瓶，然后在环境温度下搅拌。24小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，将反应混合物用氩气吹扫，然后通过PTFE 0.45μm过滤器过滤。将滤器用EtOAc(2×25mL)洗涤。将有机相用水(3×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮，为灰白色结晶固体(167mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.85(1H，d，J＝2.0)，3.95(2H，m)，3.85(2H，m)，3.70(1H，s)，3.37(1H，dd，J＝13.5，15.5)，2.37(1H，m)，2.11(2H，m)，2.04-1.91(4H，m)，1.81(2H，m)，1.62-1.65(3H，m)，1.55-1.40(8H，m)，1.31-1.25(2H，m)，1.18(1H，m)，1.05(3H，s)，0.95(6H，m)，0.72(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.8，106.0，72.0，65.2，65.0，52.4，49.7，49.6，47.0，46.8，43.0，39.3，37.7，36.3，36.1，35.8，34.1，31.9，27.7，27.4，24.4，24.0，22.7，20.8，13.9，11.6。
C.(5β，6β，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮的合成
在氩气下，向(5β，6β，7α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮(110mg，0.25mmol)在CH2Cl2(25体积，2.75mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(127mg，0.3mmol)。30分钟后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，将反应混合物用EtOAc和10％Na2S2O3/2％NaHCO3稀释并搅拌1小时。分离各相，水相用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机相用1M NaOH水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到粗品(5β，6β，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮，为白色固体(104mg)。1HNMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.85(1H，d，J＝2.0)，3.94(2H，m)，3.84(2H，m)，2.42(1H，t，J＝11.4)，2.32-2.19(4H，m)，2.06(1H，m)，2.02-1.75(8H，m)，1.65(1H，m)，1.59-1.39(6H，m)，1.29-1.17(2H，m)，1.15(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.7)，0.84(3H，t，J＝7.3)，0.73(3H，s)。13CNMR(176MHz，CDCl3)：δ＝214.6，211.6，105.9，65.2，65.0，57.1，51.5，49.8，48.4，47.4，44.9，43.6，43.4，39.2，39.0，35.8，35.3，34.9，27.4，24.8，23.8，23.4，21.7，12.6，12.0，11.7。
D.(5β，6α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮的合成
将(5β，6β，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮(100mg，0.3mmol)的MeOH(20体积)溶液温热至50℃并加入0.5M NaOH水溶液(0.65mmol)。16小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显示)，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(2×10mL)洗涤，然后用5％NaCl水溶液(1×10mL)洗涤。将合并的有机相用1M NaOH水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到(5β，6α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮，为透明的油(80mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.85(1H，d，J＝2.0)，3.93(2H，m)，3.84(2H，m)，2.74(1H，q，J＝4.6)，2.47(1H，t，J＝11.3)，2.30-2.16(4H，m)，2.10-2.02(3H，m)，1.98(1H，m)，1.91-1.79(3H，m)，1.72(5H，m)，1.47-1.37(2H，m)，1.33(3H，s)，1.23(1H，m)，1.07(1H，m)，0.98(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.7)，0.81(3H，t，J＝7.4)，0.71(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.0，210.6，105.9，65.2，65.0，52.3，52.2，51.3，50.0，48.4，43.7，42.9，39.1，38.7，38.3，36.7，35.9，35.5，27.5，24.7，22.9，22.2，18.6，11.9，11.8，11.7。
E.(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-7-酮的合成
将置于IPA(1.6mL)中的NaBH4(80mg，0.2mmol)冷却至-15℃。在10分钟内滴加(5β，6α，20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3，7-二酮(80mg，0.2mmol)的EtOAc(1.6mL)溶液。30分钟后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，将反应升温至环境温度并通过在5分钟内滴加0.7M H2SO4水溶液(7体积)猝灭反应。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，将有机相用水(3×5mL)和5％NaCl水溶液(1×5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-7-酮，为透明的油(60mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.85(1H，d，J＝1.9)，3.93(2H，m)，3.84(2H，m)，3.52(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝5.7，12.9)，2.21(1H，m)，2.0-1.92(2H，m)，1.86-1.67(8H，m)，1.51-1.34(6H，m)，1.25(2H，m)，1.21(3H，s)，1.20-1.10(3H，m)，0.93(3H，d，J＝6.7)，0.88(1H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4)，1.66(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.7，106.0，71.2，65.3，65.0，52.0，51.3，50.7，50.0，48.5，43.7，43.0，39.2，38.8，35.7，34.3，31.8，29.9，27.6，24.9，23.5，21.9，18.8，12.0，11.9，11.7。
F.(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕烷的合成
在0℃下，向(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-7-酮(60mg，0.14mmol)在THF(5mL)和水(1.25mL)中的溶液中一次性加入NaBH4(53mg，1.4mmol)。2小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，使反应升温至环境温度，并通过加入1∶1MeOH∶H2O(2mL)淬灭反应，然后在5分钟内滴加2M H2SO4水溶液(1mL)。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(3×20mL)洗涤。水相用EtOAc(20mL)萃取，合并的有机相用5％NaCl水溶液(1×5mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到透明油状的(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕烷(58mg)。1HNMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.85(1H，d，J＝2.0)，3.94(2H，m)，3.84(2H，m)，3.40(1H，m)，2.00-1.91(2H，m)，1.80-1.75(5H，m)，1.70-1.63(2H，m)，1.61-1.56(1H，m)，1.53-1.12(15H，m)，1.01(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.7)，0.90(5H，m)，0.67(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝104.9，71.2，69.7，64.1，63.9，51.1，48.8，44.1，41.9，40.0，39.0，38.3，38.2，34.4，34.3，32.8，32.1，29.5，26.3，22.8，22.0，21.1，19.6，10.5，10.4，10.4。
G.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛的合成
将(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-20-(亚乙二氧基甲基)-孕烷(58mg，0.14mmol)在MeCN(1mL，17体积)、H2O(0.29mL，5体积)和TFA(0.29mL，5体积)中的溶液加热至回流。2小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用茴香醛染色显色)，将反应混合物倒入5％NaHCO3水溶液(30mL)中并用CH2Cl2(10mL)稀释。搅拌15分钟后，分离各相，水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到透明油状的C20差向异构体混合物形式的(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛(51mg)。NMR数据与(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛的真实样品向匹配。
然后可以使用任何合适的方法通过氧化将具有醛侧链的通式(IF)化合物转化为其中-YR4a是C(O)OH的通式(XXI)的化合物。在一种这样的方法中，可以使用Jones反应或用KMnO4将醛直接氧化成酸。或者，如果需要扩链，则进行烯化反应，然后进行皂化，得到其中R4a为C(O)OH但其中Y已经延伸的化合物，如实施例7所示。
实施例7-经由具有OH和醛侧链的通式(I)化合物制备通式(XXI)的化合物
下面的方案8显示了将其中-YR4是-CH2OH的通式(II)的化合物转化为其中-YR4a是CH2CH2C(O)OH的通式(XXI)的化合物的方法。
方案8
A.(6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮的合成
在氩气下，将0.5M ZnCl2的THF溶液(20.2mL)加入到反应容器中，然后加入THF(4体积，26mL)并冷却至-15℃。在10分钟内加入1M EtMgBr在TBME(27mL)中的溶液，同时保持温度低于-12℃。然后一次性加入CuCl(84mg，0.84mmol)。将(6α，7α，20S)-6，7-环氧-20-乙酰氧基甲基-孕-4-烯-3-酮(6.5g，16.8mmol)的THF(8体积，16mL)溶液在16分钟内加入到反应容器中，同时保持温度低于-12℃，然后将反应升温至环境温度并搅拌90分钟。通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液(2.5体积，17mL)猝灭反应混合物。过滤反应混合物，滤液用饱和NH4Cl水溶液(2×50mL)和5％NaCl水溶液(2×50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。粗品(6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮(6.7g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝5.77(1H，s)，4.07(1H，dd，J＝10.6，3.1)，3.79(1H，dd，J＝10.6，7.4)，3.74(1H，s)，2.47(1H，m)，2.37(1H，m)，2.32(1H，t，J＝8.1)，2.05(3H，s)，2.04-1.98(3H，m)，1.90-1.65(5H，m)，1.60-1.35(7H，m)，1.30-1.15(6H，m)，1.02(3H，d，J＝6.6)，0.91(3H，t，J＝7.3)，0.76(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝199.2，171.4，170.9，128.5，72.1，69.4，55.3，52.6，49.9，44.2，42.6，39.0，38.3，37.4，35.8，35.6，34.1，27.6，26.3，23.7，21.0，20.8，19.7，17.1，12.8，11.9。
B.(5β，6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮的合成
在氩气下，将5％Pd/CaCO3(274mg，0.2质量当量)加入烧瓶中。加入(6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮(1.37g，3.3mmol)的DMF(3体积，4.1mL)溶液，然后加入MeCN(6体积，8.2mL)。将烧瓶用氩气吹扫，用氢气吹扫并在室温下搅拌。24小时后，将反应混合物用氩气吹扫并通过GF/B级过滤垫(玻璃纤维孔径1μm)过滤垫过滤。用EtOAc(2×25mL)洗涤固体。然后将滤液用H2O(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮，为灰白色结晶固体(0.96g，69％)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.08(1H，dd，J＝10.7，3.4)，3.79(1H，dd，J＝10.7，7.3)，3.71(1H，s)，3.36(1H，dd，J＝15.5，13.5)，2.36(1H，td，J＝14.1，4.6)，2.11(1H，m)，2.06(3H，s)，2.03-1.10(21H，m)，1.05(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.6)，0.94(3H，t，J＝7.1)，0.73(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.7，171.4，72.0，69.5，52.7，49.9，49.8，47.0，46.7，42.8，39.3，37.7，36.3，36.0，35.8，35.7，34.2，27.7，27.6，24.4，23.9，21.0，20.8，17.2，13.9，11.8。
C.(5β，6β，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇乙酸酯[或(5β，6β，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-孕-3，7-二酮]的合成
在氩气下，将(5β，6β，7α，20S)-20-乙酰氧基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮(3.31g，7.9mmol)溶解在CH2Cl2(25体积，83mL)中并冷却至0℃。在5分钟内分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.0g，9.5mmol)。20分钟后，通过加入10％Na2SO4水溶液/2％NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应并将混合物搅拌20分钟。将溶液用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。分离水层并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用1M NaOH水溶液(50mL)洗涤，然后用5％NaCl水溶液(50mL)洗涤并将得到的混浊溶液通过二氧化硅塞并用EtOAc(2×100mL)洗涤。在40℃下真空浓缩，然后通过柱色谱法纯化得到(5β，6β，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇乙酸酯，为白色结晶固体(2.39g，73％)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.08(1H，dd，J＝10.7，3.4)，3.79(1H，dd，J＝10.7，7.4)，2.44(1H，t，J＝11.4)，2.31-2.19(4H，m)，2.05(3H，s)，2.00(1H，m)，1.92-1.71(6H，m)，1.65(1H，m)，1.59-1.47(3H，m)，1.39-1.17(7H，m)，1.16(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.7)，0.85(3H，t，J＝7.4)，0.75(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝214.6，211.6，171.3，69.4，57.3，52.0，50.0，48.5，47.3，44.9，43.6，43.2，39.0，35.8，35.7，35.3，35.0，27.7，24.7，23.8，23.5，21.7，21.0，17.2，12.6，12.2。
D.(5β，6α，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇[或(5β，6α，20S)-6-乙基-20-羟基甲基-孕-3，7-二酮]的合成
在50℃下，向(5β，6β，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇乙酸酯(1.77g，4.2mmol)在EtOH(12体积，21.5mL)中的悬浮液中滴加0.5M NaOH水溶液(18.9mL，9.45mmol)。将反应在50℃加热16小时，然后冷却至环境温度，用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。分离各相，水相用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到(5β，6α，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇，为白色结晶固体(1.35g，86％)。1HNMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.64(1H，dd，J＝10.4，2.9)，3.37(1H，dd，J＝10.3，7.1)，2.69(1H，m)，2.47(1H，t，J＝11.3)，2.30-2.16(5H，m)，2.10-2.03(2H，m)，1.94-1.80(3H，m)，1.72-1.49(6H，m)，1.43(1H，br.s)，1.33(3H，s)，1.32-1.17(3H，m)，1.06(3H，d，J＝6.7)，0.98(1H，m)，0.81(3H，t，J＝7.4)，0.71(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.1，210.6，67.8，52.4，52.2，51.5，50.0，48.7，43.7，42.7，38.8，38.6，38.3，36.7，35.9，35.5，27.9，24.7，22.9，22.3，18.6，16.8，12.2，11.8。
E.(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇[或(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-20-羟基甲基-孕-7-酮]的合成
将置于IPA(6.5体积，9mL)中的NaBH4(136mg，3.6mmol)冷却至-15℃，然后在10分钟内滴加(5β，6α，20S)-6-乙基-3，7-二氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(1.35g，0.36mmol)的EtOAc(6.5体积，9mL)溶液。20分钟后，将反应升温至环境温度并通过在10分钟内逐滴加入0.7M H2SO4水溶液(7体积，9.45mL)淬灭反应。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并将有机相用H2O(3×50mL)和5％NaCl水溶液(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化并在40℃下真空浓缩，得到(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇，为白色结晶固体(0.83g，61％)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.64(1H，dd，J＝10.5，3.2)，3.53(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝10.4，7.1)，2.69(1H，m)，2.35(1H，t，J＝11.2)，2.20(1H，m)，2.00(1H，m)，1.92-1.67(8H，m)，1.57-1.43(3H，m)，1.34-1.23(2H，m)，1.23(3H，s)，1.21-1.10(4H，m)，1.04(3H，d，J＝6.6)，0.98-0.83(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.67(3H，s)；13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.9，71.2，67.9，52.0，51.6，50.7，50.0，48.8，43.7，42.8，38.9，38.7，35.7，34.3，31.8，29.6，27.9，24.8，23.5，21.9，18.8，16.8，12.1，12.0。
F.(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(或(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-20-羟基甲基-孕烷)的合成
将(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(0.83g，2.2mmol)的THF(30mL)和水(7.5mL)溶液冷却至0℃并在15分钟内分4份加入NaBH4(830mg，22mmol)。2小时后，将反应升温至室温并通过加入1∶1MeOH∶H2O(15mL)淬灭反应，然后在10分钟内滴加2MH2SO4水溶液(11mL)。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(100mL)洗涤。水相用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机相用5％NaCl水溶液(3×100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩，得到白色固体状(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(0.53g，64％)。1H NMR(700MHz，MeOD)：δ＝3.64(1H，s)，3.57(1H，dd，J＝10.6，3.1)，3.30(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝10.5，7.4)，2.00(1H，m)，1.90-1.70(6H，m)，1.59(1H，m)，1.57-1.44(6H，m)，1.42-1.27(5H，m)，1.21(2H，m)，1.13(1H，m)，1.04(3H，d，J＝6.6)，1.00(1H，m)，0.91(3H，s)，0.90(3H，t，J＝7.7)，0，71(3H，s)；13C NMR(176MHz，MeOD)：δ＝71.7，69.7，66.5，52.5，50.0，45.5，42.3，41.7，40.1，39.5，38.8，35.3，35.1，33.1，32.9，29.8，27.5，23.2，22.3，22.0，20.5，15.9，10.9，10.6。
G.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛的合成
将(3α，5β，6α，7α，20S)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(421mg，1.11mmol)的DMF(50体积，20mL)溶液冷却至0℃。分批加入戴斯-马丁氧化剂(473mg，1.12mmol)。2.5小时后(TLC，洗脱剂7∶3EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，通过加入10％NaHSO3水溶液/2％NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应并将混合物搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(100mL)和5％NaCl(5mL)稀释。用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机相用2M NaOH水溶液(50mL)和5％NaCl水溶液(4×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到与(5β，6α，7α)-6-乙基-7-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醛的3∶1混合物形式的(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛(白色泡沫，230mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝9.56(1H，d，J＝3.4)，3.71(1H，br.s)，3.44-3.36(1H，m)，2.38-2.33(1H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.83-1.81(2H，m)，1.80-1.78(2H，m)，1.74-1.36(10H，m)，1.34-1.18(8H，m)，1.14(3H，d，J＝6.8)，0.91(3H，s)，0.88(3H，t，J＝7.07)，0.71(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝205.1，72.3，70.9，51.0，49.9，49.5，45.1，43.3，41.2，40.0，39.3，35.6，35.5，34.0，33.4，30.6，27.1，24.1，23.1，22.2，20.7，13.5，12.2，11.6。
H.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-22-胆烯-24-酸乙酯的合成
通过在0℃下将TEPA(262μL，1.32mmol)滴加到NaOEt(91mg，1.3mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中来制备HWE试剂。在0℃下，在10分钟内将反应混合物滴加到(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-23，24-二去甲-胆烷-22-醛(199mg，0.528mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中。将反应升温至环境温度并搅拌1小时(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)。将混合物用H2O(20mL)和CH2Cl2(15mL)稀释。分离水层并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到白色泡沫状(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-22-胆烯-24-酸乙酯(158mg)。分离的产物是所需(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-22-胆烯-24-酸乙酯和(5β，6α，7α)-6-乙基-7-二羟基-3-氧代-22-胆烯-24-酸乙酯的4∶1混合物。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.83(1H，dd，J＝9.0，15.6)，5.73(1H，d，J＝15.3)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.69(1H，m)，3.40(1H，m)，2.30-2.25(1H，m)，1.92(1H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.76-1.62(5H，m)，1.59(1H，m)，1.54-1.34(7H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1)，1.33-1.23(6H，m)，1.09(3H，d，J＝6.6)，0.90(3H，s)，0.90(3H，t，J＝7.4)，0.68(3H，s)。13CNMR(176MHz，CDCl3)：δ＝167.1，154.7，119.0，72.3，70.8，60.1，54.9，50.4，45.2，43.0，41.0，40.1，39.8，39.5，35.6，35.5，34.0，33.3，30.6，28.2，23.7，23.1，22.2，20.7，19.3，14.3，12.1，11.7。
I.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸乙酯
在氩气下，将10％钯碳(79mg)加入烧瓶中。加入(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-22-胆烯-24-酸乙酯(135mg，0.312mmol)在EtOAc(51体积，7.0mL)中的溶液并用H2吹扫。70小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用茴香醛染色显色)，将反应混合物通过0.45μmPTFE过滤器过滤并将滤器用EtOAc(10mL)洗涤。在40℃下真空浓缩，得到与(5β，6α，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯的4∶1混合物形式的(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸乙酯(134mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.13(2H，q，J＝7.2)，3.46-3.37(1H，m)，2.41-2.32(1H，m)，2.28-2.19(1H，m)，1.89-1.76(6H，m)，1.76-1.57(5H，m)，1.54-1.34(12H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1)，1.25-1.12(4H，m)，0.98-0.88(9H，m)，0.68(3H，s)。13CNMR(126MHz，CDCl3)：δ＝167.1，154.7，119.0，72.3，70.8，60.1，54.9，50.4，45.2，43.0，41.0，40.1，39.8，39.5，35.6，35.5，34.0，33.3，30.6，28.2，23.7，23.1，22.2，20.7，19.3，14.3，12.1，11.7。
J.(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸(奥贝胆酸)的合成
50℃下，向(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸乙酯(118mg，0.272mmol)的EtOH(34体积，4mL)溶液中逐滴加入0.5M NaOH水溶液(1.2mL，0.61mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2.5小时(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，然后加入0.5M NaOH水溶液(1mL，0.5mmol)。1小时后，用3M HCl水溶液(2mL)淬灭反应。分离水相，用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化，得到与(5β，6α，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸的4∶1的混合物形式的(3α，5β，6α，7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸(108mg，白色泡沫)。NMR数据与真实的OCA样品一致。
或者，步骤E的产物可以经由在侧链上具有醛取代基的7-氧代中间体转化为(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸。
K.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醛的合成
在0℃和氩气下，向(3α，5β，6α，20S)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醇(0.5g，1.33mmol)的CH2Cl2(100体积，50mL)溶液中在20分钟内分批加入戴斯-马丁氧化剂(564mg，1.33mmol)。2.5小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，通过加入10％Na2SO4水溶液/2％NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应并将混合物搅拌10分钟。将溶液用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。分离水层并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用1M NaOH水溶液(50mL)、5％NaCl水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化，得到不透明油状物形式的(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醛(229mg)以及回收的原料(144mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝9.57(1H，d，J＝3.4)，3.54(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝5.7，13.0)，2.35(2H，m)，2.26(2H，m)，1.97-1.90(2H，m)，1.85-1.68(7H，m)，1.55-1.46(4H，m)，1.41-1.34(1H，m)，1.23(3H，s)，1.22-1.15(3H，m)，1.12(3H，d，J＝6.9)，1.01(1H，m)，0.87(1H，m)，0.81(3H，t，J＝7.4)，0.70(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.4，205.0，71.1，52.0，50.6，50.3，49.8，49.2，48.4，43.7，43.2，38.7，35.7，34.3，31.8，29.8，27.1，25.0，23.5，21.8，18.8，13.6，12.5，12.0。
L.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-22-胆烯-24-酸乙酯的合成
在0℃下，向NaOEt(43mg，0.63mmol)在CH2Cl2(0.8mL)中的悬浮液中滴加TEPA并将溶液升温至环境温度。然后在0℃下在10分钟内将TEPA/NaOEt混合物滴加到(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-23，24-二去甲-胆烷-22-醛(195mg，0.52mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌1小时。然后将反应混合物再冷却至0℃并加入另一份TEPA/NaOEt混合物。将反应在0℃下搅拌并在0.5小时后(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)加入H2O(3体积，0.6mL)并将反应混合物升温至环境温度。将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释并用H2O(10mL)洗涤。分离水层并用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机层用5％NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，得到不透明油状物形式的(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-22-胆烯-24-酸乙酯(130mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝6.82(1H，dd，J＝9.0，15.5)，5.72(1H，d，J＝15.5)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.53(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝5.8，13.0)，2.36(1H，t，J＝11.3)，2.26(1H，m)，2.17(1H，m)，1.85-1.68(9H，m)，1.47(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3)，1.27-1.23(3H，m)，1.22(3H，s)，1.20-1.10(3H，m)，1.08(3H，d，J＝6.7)，0.97-0.83(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.68(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.6，167.1，154.5，119.1，71.1，60.2，54.0，52.0，50.6，49.9，48.9，43.7，42.9，39.5，38.8，35.7，34.3，31.8，29.9，28.2，24.7，23.5，21.8，19.4，18.8，14.3，12.4，12.0。
M.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸乙酯的合成
在氩气下，将10％钯碳(53mg)加入烧瓶中。加入溶于EtOAc(5.4mL)的(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-22-胆烯-24-酸乙酯(107mg，0.24mmol)并将反应物用氩气吹扫，然后用H2吹扫。在环境温度下16小时(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用茴香醛染色显色)后，将反应混合物通过0.45μm PTFE过滤器过滤，并将滤器用EtOAc(10mL)洗涤。在40℃下真空浓缩，得到透明油状物形式的(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸乙酯(86mg)。1H NMR(700MHz，CDCl3)：δ＝4.12(2H，ddd，J＝1.5，7.1，14.2)，3.53(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝5.7，13.0)，2.35(2H，m)，2.20(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.85-1.66(9H，m)，1.50-1.39(4H，m)，1.36-1.29(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1)，1.21(3H，s)，1.20-1.08(4H，m)，0.92(3H，d，J＝6.6)，0.90-0.82(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.65(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝212.8，174.3，71.2，60.2，54.8，52.0，50.7，49.9，49.0，43.7，42.7，39.0，35.7，35.2，34.3，31.8，31.3，31.0，29.9，28.3，24.6，23.5，21.9，18.8，18.4，14.3，12.1，12.0。
N.(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸的合成
在50℃下，向(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸乙酯(73mg，0.16mmol)的EtOH(1mL)溶液中滴加0.5M NaOH水溶液(0.72mL，0.36mmol)。将反应在50℃加热1小时(TLC，洗脱剂1∶1EtOAc∶庚烷；用钼酸铈铵染色显色)，通过加入2M HCl水溶液(1mL)淬灭，然后用H2O(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离各相，水相用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下真空浓缩。通过柱色谱法纯化，得到油状物形式的(3α，5β，6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-酸。1HNMR(700MHz，CDCl3)：δ＝3.53(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝6.1，12.9)，2.37(2H，m)，2.25(1H，m)，2.18(1H，m)，2.0-1.89(2H，m)，1.85-1.68(7H，m)，1.50-1.40(4H，m)，1.38-1.23(5H，m)，1.22(3H，s)，1.20-1.09(4H，m)，0.93(3H，d，J＝6.6)，0.91-0.83(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4)，0.65(3H，s)。13C NMR(176MHz，CDCl3)：δ＝213.0，179.6，71.2，54.8，52.0，50.7，49.9，49.0，43.7，42.7，39.0，35.7，35.2，34.3，31.7，31.0，30.8，29.8，28.3，24.6，23.5，21.9，18.8，18.4，12.1，12.0。
实施例1至7说明了通式(I)化合物的各种侧链YR4是如何相互转化的以及通式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物是如何转化为通式(XXI)的所需产物的。

Claims (16)

1.通式(I)的化合物：
其中：
是碳碳单键或双键；
R1是任选地被一个或多个选自卤素、OR7a和NR7aR7b的取代基取代的C1-4烷基；
其中R7a和R7b各自独立地选自H和C1-4烷基；
或R1和R2一起形成环氧基团；
R2是＝O或OH或被保护的OH，或R2和R1一起形成环氧基团；
R3是H、卤素或OH或被保护的OH；
当是碳-碳双键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接基团；
当为碳-碳单键时，Y是键或具有1-20个碳原子并且任选地被一个或多个基团R13取代的亚烷基连接基团；
各R13独立地为卤素、OR8或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮化物或羧酸模拟基团；
其中各R10和R11独立地是：
a.氢；或
b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其均任选地被一个或多个选自卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基的取代基取代，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或
c.6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，二者均任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19和N(R19)2的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10-元杂环；
各R19独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基，所述6-至14-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；或
Y和R4一起形成＝CH2基团；
R5是H或OH或被保护的OH基团；
R6是＝O；
或其盐或同位素变体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是通式(IA)的化合物：
其中R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或者
通式(I)的化合物是通式(IB)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或
通式(IC)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或
通式(ID)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；或
通式(IE)的化合物：
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；
或其中任何一种化合物的盐或同位素变体。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是乙基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是通式(IA)或(IB)的化合物并且Y是键、未取代的C1-3亚烷基、被OH取代的C1-3亚烷基、或C1-3亚烯基。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是通式(IC)、(ID)或(IE)的化合物并且Y是键或具有1至3个碳原子并且任选地被一个或两个OH基团取代的亚烷基。
6.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中，当在R4部分中存在时，R10和R11各自独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们中的任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或
c.6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基，其中任何一个均任选地被一个或多个如上所述的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的原子一起可以结合形成3至10元杂环；或者
当R4是NR10R11时，R10可以是H或C1-4烷基并且R11可以是5-10元杂芳基，例如四唑。
7.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中：
当R2、R3和R5中的一个或多个是被保护的OH基团时，被保护的OH基团包括
i.OC(O)R14，其中R14是基团R10；或
ii.OSi(R16)3，
并且其中：
当存在时，R10、R11和R16中的一个或多个是：
a.任选地被卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2或6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基取代的烷基、烯基或炔基，其中所述6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如权利要求1中所定义；或
b.任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2取代的芳基或杂芳基；其中R19如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中当存在时，R19为H、甲基、乙基、三氟甲基或任选地被一个或多个氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基取代的苯基。
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、叠氮化物、羧酸模拟基团或CH(BR10R11)2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团；
其中R10和R11如权利要求1中所定义；并且
其中羧酸模拟基团选自四唑、-C(O)NHSO2R30和-NHC(O)NHSO2R30；
其中R30是H、C1-6烷基或苄基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2或叠氮化物；
其中R10是H或任选地被卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2或6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基取代的C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，所述6-至10-元芳基或5至14-元杂芳基均任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如权利要求1中所定义；或者
当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11基团与它们所连接的碳原子一起可以形成环状缩醛基团；或者
当R4是NR10R11时，R10是H或C1-4烷基并且R11是5-10元杂芳基，例如四唑；或者
R4是四唑。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是：
Cl、Br、CN、C(O)H、CH(OR10)2、1,3-二恶烷、1,3-二氧戊环、CH[C(O)OR10]2或四唑；其中R10是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是叠氮化物。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是-NH-四唑、-C(O)NHSO2R30和-NHC(O)NHSO2R30；其中R30如权利要求8中所定义。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
(6α,7α,20S)-20-(1-溴甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮；
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(亚乙二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮；
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-叠氮基甲基-孕-4-烯-3-酮；
(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯；
(6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β,6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β,6β)-6-乙基-3,7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β,6α)-6-乙基-3,7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸二甲酯；
(5β,6α)-6-乙基-3,7-二氧代-胆烷-23-羧基-24-酸；
(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈；
(6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-甲腈；
(5β,6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-甲腈；
(5β,6β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-甲腈；
(3α,5β,6β)-6-乙基-3-羟基-7-氧代-胆烷-24-甲腈；
(6α,7α,20R)-20-(1-氰基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮；
(6β,7α,20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-4-孕烯-3-酮；
(5β,6β,7α,20R)-氰基甲基-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮；
(5β,6β,20R)-氰基甲基-6-乙基-7-氧代-孕-3-酮；
(6β,7α,20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-4-烯-3-酮；
(5β,6β,7α,20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-7-羟基-孕-3-酮；
(5β,6β,20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3,7-二酮；
(5β,6α,20S)-20-(亚乙二氧基甲基)-6-乙基-孕-3,7-二酮；
或其盐。
15.制备根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物的方法，包括：
i.将如权利要求2所定义的通式(ID)的化合物差向异构化得到如权利要求2所定义的通式(IE)的化合物，其中所述差向异构化反应包括用碱处理通式(ID)的化合物；或者
ii.将如权利要求2所定义的通式(IC)的化合物氧化得到如权利要求2所定义的通式(ID)的化合物；或者
iii.通过催化氢化还原如权利要求2所定义的通式(IB)的化合物得到如权利要求2所定义的通式(IC)的化合物；或者
iv.将如权利要求3所定义的通式(IA)的化合物烷基化得到如权利要求2所定义的通式(IB)的化合物，其中的烷基化是用有机金属试剂进行的选择性烷基化；或者
v.环氧化通式(II)的化合物：
其中R3、R4、R5和Y如通式(I)中所定义；
得到如权利要求2中所定义的通式(IA)的化合物；或者
vi.通过将羧酸、酯、OH或被保护的OH基团转化为权利要求1中所定义的基团R4，将其中侧链包含羧酸、酯、OH或被保护的OH基团的通式(I)化合物的类似物转化为通式(I)的化合物。
16.制备通式(XXI)的化合物的方法：
其中R1和Y如通式(I)中所定义；
R3a是H、卤素或OH；
R4a是C(O)OR10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10或OSO2R10；并且
R5a是H或OH；
该方法包括，通过包括将如权利要求1所定义的侧链取代基-R4转化为如上定义的基团R4a的步骤的方法将根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物转化为通式(XXI)的化合物；并且
其中的方法包括：
i.将如权利要求2所定义的通式(IA)的化合物转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物；和
通过权利要求14的方法将该类似物依次转化为权利要求2中定义的通式(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物的类似物；和
还原通式(IE)化合物的类似物，得到通式(XXI)的化合物；或者
ii.将如权利要求2所定义的通式(IB)的化合物转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物；和
通过权利要求14的方法将该类似物依次转化为如权利要求2中定义的通式(IC)、(ID)和(IE)化合物的类似物；和
还原通式(IE)化合物的类似物，得到通式(XXI)的化合物；或者
iii.将如权利要求2所定义的通式(IC)的化合物转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物；和
通过权利要求14的方法将该类似物依次转化为如权利要求2中定义的通式(ID)和(IE)化合物的类似物；和
还原通式(IE)化合物的类似物，得到通式(XXI)的化合物；或者
iv.将如权利要求2所定义的通式(ID)的化合物转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物；和
通过权利要求14的方法将该类似物转化为如权利要求2中定义的通式(IE)化合物的类似物；和
还原通式(IE)化合物的类似物，得到通式(XXI)的化合物；或者
v.将如权利要求2所定义的通式(IE)的化合物转化为其中侧链取代基是如上定义的基团R4a的类似物；和
还原通式(IE)化合物的类似物，得到通式(XXI)的化合物；或者
vi.将如权利要求2所定义的通式(IE)的化合物转化为通式(IF)的化合物
其中R1、R3、Y、R4和R5如关于通式(I)所定义；和
通过将侧链取代基R4转化为如上定义的取代基R4a，将式(IF)的化合物转化为通式(XXI)的化合物；和
当通式(I)化合物的R3和/或R5是OH保护基时，除去保护基得到其中R3a和/或R5a是OH的通式(XXI)的化合物。
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