CN106999551A - 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和m如本文所定义；包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来治疗TGR5介导的疾病或病状的方法。

Description

作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法
相关申请
本申请要求2014年11月6日提交的美国临时申请号62/076,323和2015年1月26日提交的美国临时申请号62/107,725的权益。以上申请的整个教义以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及适用作FXR/TGR5调节剂的化合物和药物组合物。具体来说，本发明涉及胆汁酸衍生物以及它们的制备和使用方法。
发明背景
类法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)是一种最初从大鼠肝cDNA文库鉴定的孤儿核受体(BM.Forman等,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素(ecdysone)受体最密切相关。FXR是配体活化的转录因子的核受体家族的成员，所述家族包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf等,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks等,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最强力的胆汁酸是鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)，其调控参与胆汁酸体内平衡的若干基因的表达。法尼醇(Farnesol)和衍生物一起被称为类法尼醇，最初被描述成在高浓度下活化大鼠直系同源物，但它们不活化人或小鼠受体。FXR在肝，遍及整个胃肠道(包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾中表达。除控制细胞内基因表达之外，FXR似乎也通过上调细胞因子纤维母细胞生长因子的表达而涉及于旁分泌和内分泌信号传导中(J.Holt等,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki等,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
充当FXR调节剂的小分子化合物已公开于以下公布中：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539以及WO 2008/025540、WO 2011/020615和WO 2013/007387。
TGR5受体是一种已被鉴定为对胆汁酸(BA)起应答的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已发现在人、牛、兔、大鼠和小鼠之间，在TGR5中，TGR5的一级结构以及它对胆汁酸的应答性是高度保守的，并且因此表明TGR5具有重要生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布在淋巴组织中，而且也广泛分布在其它组织中。已在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5mRNA。已显示胆汁酸会诱导TGR5融合蛋白从细胞膜内化至细胞质中(Kawamata等,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与由Takeda等,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。
TGR5与在不同细胞类型中广泛表达的cAMP的细胞内积累相关。尽管在巨噬细胞的情况下使这个膜受体活化会降低促炎性细胞因子产生(Kawamata,Y.等,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)，但在脂肪细胞和肌细胞的情况下用BA刺激TGR5会增强能量消耗(Watanabe,M.等Nature.2006,439,484-489)。这个后述效应涉及对2型碘化甲状腺氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，所述脱碘酶通过局部地使T4转化成T3来导致甲状腺激素活性增加。与TGR5在控制能量代谢方面的作用一致，当用高脂肪膳食激发时，雌性TGR5剔除小鼠显示伴有体重增加的显著脂肪积累，从而指示缺乏TGR5使能量消耗降低并引发肥胖(Maruyama,T.等,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外并且与TGR5涉及于能量体内平衡一致，也已报道胆汁酸活化膜受体会促进在鼠类肠内分泌细胞系中产生升糖素(glucagon)样肽1(GLP-1)(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有以上观察结果，TGR5是一种对于治疗例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征的疾病来说有吸引力的靶标。
除使用TGR5激动剂来治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5的化合物调节剂也适用于治疗其它疾病例如中枢神经疾病以及炎症性疾病(WO 01/77325和WO 02/84286)。TGR5的调节剂也提供调控胆汁酸和胆固醇体内平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。
有需要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂。本发明已鉴定含有酰基磺酰胺部分，调节FXR和/或TGR的化合物以及使用这些化合物来治疗疾病的方法。
发明概要
在一个方面，本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物或组合：
其中：
R1选自由以下组成的组：
1)卤素；
2)羟基；
3)取代或未取代的–C1-C8烷基；
4)取代或未取代的–C2-C8烯基；
5)取代或未取代的–C2-C8炔基；
6)取代或未取代的–C3-C8环烷基；
7)取代或未取代的芳基；
8)取代或未取代的烷基芳基；
9)取代或未取代的杂环烷基；
10)取代或未取代的杂芳基；
11)取代或未取代的烷基杂芳基；和
12)–NR9R10；其中R9和R10各自独立地选自氢、取代或未取代的–C1-C8烷基、取代或未取代的–C2-C8烯基、取代或未取代的–C2-C8炔基、取代或未取代的–C3-C8环烷基，或R9和R10连同它们所连接的氮一起形成杂环；
R2是氢或取代或未取代的–C1-C8烷基；
R3选自由以下组成的组：
1)氢；
2)取代或未取代的–C1-C8烷基；
3)取代或未取代的–C2-C8烯基；和
4)取代或未取代的–C2-C8炔基；
5)取代或未取代的烷基芳基；和
6)取代或未取代的芳基；
L不存在或是–NR11CHR12C(O)-，其中R11和R12各自独立地选自R3；
m选自0、1、2或3；
R4是氢、羟基、-OSO3H、-OSO3 -、-OAc、-OPO3H2或–OPO3 2-；
R5是氢、卤素、CN、N3、羟基、-OSO3H、-OSO3-、-OAc、-OPO3H2、–OPO3 2-、-SR2或–NHR2，其中R2如先前所定义；
或R4和R5连同它们所连接的碳原子一起形成–CH＝CH-或环烷基环或杂环烷基环，诸如但不限于环丙基或环氧化物；
R6和R7各自独立地选自氢或羟基保护基，诸如但不限于乙酰基、三甲基甲硅烷基或苯甲基；
R8选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)取代或未取代的–C1-C8烷基；
4)取代或未取代的–C2-C8烯基；
5)取代或未取代的–C2-C8炔基；和
6)取代或未取代的–C3-C8环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐形式、立体异构体、溶剂合物、水合物或组合与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防或治疗FXR介导的疾病或病状的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物。本发明也提供式(I)化合物制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或病状的药剂的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防或治疗TGR5介导的疾病或病状的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物。本发明也提供式(I)化合物制备用于预防或治疗TGR5介导的疾病或病状的药剂的用途。
在某些实施方案中，涉及TGR5受体的调节的疾病选自代谢疾病、炎症性疾病、肝病、自体免疫疾病、心脏病、肾病、癌症和胃肠疾病。
发明详述
本发明的第一实施方案是一种如上所述的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药。
在一优选实施方案中，本发明化合物具有式Ia中描绘的立体化学：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L和m具有以上对于这些变量给出的含义。
在本发明化合物的某些实施方案中，R1是C1-C4烷基、苯基、取代的苯基、C2-C4-烯基、三氟甲基、氨基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、卤素或4至6元杂环烷基。在式I化合物的某些实施方案中，R1选自下表中阐述的基团：
在式I化合物的某些实施方案中，R1选自下表中阐述的基团：
在本发明化合物的某些实施方案中，R2是氢。
在本发明化合物的某些实施方案中，R3是氢或甲基。
在本发明化合物的某些实施方案中，R4是氢或羟基。
在本发明化合物的某些实施方案中，R5是氢。
在本发明化合物的某些实施方案中，R6是氢。
在本发明化合物的某些实施方案中，R7是氢。
在本发明化合物的某些实施方案中，R8是乙基。
在本发明化合物的某些实施方案中，m是0、1或2。
在本发明化合物的某些实施方案中，R2是氢；R3是氢或甲基；R4是羟基；R5、R6和R7是氢；R8是乙基；并且m是0、1或2。
在其中R2是氢的本发明化合物的实施方案中，这个位置可被去质子化以形成母体化合物的共轭碱，其与药学上可接受的阳离子诸如铵、碱金属阳离子(包括Li+、Na+、K+和Cs+)或碱土金属阳离子(诸如Mg2+或Ca2+)形成盐。
本发明的第二实施方案是一种由式II-A或II-B表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药：
其中R1、R3、R4、R5、R8、R12和m如先前所定义。
本发明的第三实施方案是一种由式III-A或III-B表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯或前药：
其中R1、R3、R4、R8和m如先前所定义。
说明性式(III-A)和式(III-B)结构可由但不限于式(III-1)-(III-18)表示，其中R1、R8和m如先前所定义：
本发明的第四实施方案是一种由式IV-A或IV-B表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药，
其中R1和m如先前所定义。
代表性本发明化合物包括但不限于根据式IV-A的以下化合物(表1中的实施例1至实施例75)，其中在表1中描绘各实施例的R1和m。
表1
代表性本发明化合物包括但不限于根据式IV-B的以下化合物(表2中的实施例76至实施例150)，其中在表2中描绘各实施例的R1和m。
表2
本发明的第五实施方案是一种由式V-A或V-B表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药：
其中R1和m如先前所定义。
代表性本发明化合物包括但不限于根据式V-A的以下化合物(表3中的实施例151至实施例225)，其中在表3中描绘各实施例的R1和m。
表3
代表性本发明化合物包括但不限于根据式V-B的以下化合物(表4中的实施例226至实施例300)，其中在表4中描绘各实施例的R1和m。
表4
本发明的第六实施方案是一种由式VI-A或VI-B表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯或前药：
其中R1和m如先前所定义。
代表性本发明化合物包括但不限于根据式VI-A的以下化合物(表5中的实施例301至实施例375)，其中在表5中描绘各实施例的R1和m。
表5
代表性本发明化合物包括但不限于根据式VI-B的以下化合物(表6中的实施例376至实施例450)，其中在表6中描绘各实施例的R1和m。
表6
代表性本发明化合物包括但不限于在表7和表8中描绘的以下化合物(实施例451至实施例492)。
表7：化合物451-484
表8：化合物485-492
在某些实施方案中，本发明提供一种用于预防或治疗FXR介导的疾病或病状的方法。所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物。本发明也提供式(I)化合物制备用于预防或治疗FXR介导的疾病或病状的药剂的用途。
在某些实施方案中，FXR介导的疾病或病状是心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症或高脂质血症、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、代谢疾病、癌症(即结肠直肠癌)或神经征候诸如中风。
在某些实施方案中，慢性肝病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁郁积、胃肠外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主疾病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、休格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、类肉瘤病、威尔森氏病(Wilson’s disease)、高歇氏病(Gaucher’s disease)、血色素沉着病或α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在某些实施方案中，胃肠疾病是炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、细菌过度生长、吸收不良、放射后结肠炎或显微镜下结肠炎。
在某些实施方案中，肾病是糖尿病性肾病变、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球性肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎或多囊性肾病。
在某些实施方案中，心血管疾病是动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
在某些实施方案中，代谢疾病是胰岛素抗性、I型和II型糖尿病、或肥胖症。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的化合物或药物组合物制造用于治疗或预防受试者的涉及TGR5受体的调节的疾病的药剂的用途。本发明包括一种通过施用本发明的化合物或药物组合物来治疗或预防受试者的涉及TGR5受体的调节的疾病的方法。
在某些实施方案中，涉及TGR5受体的调节的疾病选自代谢疾病、炎症性疾病、肝病、自体免疫疾病、心脏病、肾病、癌症和胃肠疾病。
在一个方面，本发明提供所述用途，其中疾病是选自过敏、骨关节炎、阑尾炎、支气管哮喘、胰腺炎、过敏性皮疹和牛皮癣的炎症性疾病。本发明包括一种治疗或预防选自过敏、骨关节炎、阑尾炎、支气管哮喘、胰腺炎、过敏性皮疹和牛皮癣的炎症性疾病的方法。
在一个方面，本发明提供所述用途，其中疾病是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症和I型糖尿病的自体免疫疾病。本发明包括一种治疗或预防选自类风湿性关节炎、多发性硬化症和I型糖尿病的自体免疫疾病的方法。
在一个方面，本发明提供所述用途，其中疾病是选自炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、短肠综合征(放射后结肠炎)、显微镜下结肠炎、肠易激综合征(吸收不良)和细菌过度生长的胃肠疾病。本发明包括一种治疗或预防选自炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、短肠综合征(放射后结肠炎)、显微镜下结肠炎、肠易激综合征(吸收不良)和细菌过度生长的胃肠疾病的方法。
在一个方面，本发明提供所述用途，其中疾病是选自糖尿病性肾病变、慢性肾衰竭、高血压性肾硬化、慢性肾小球性肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎和多囊性肾病的肾病。本发明包括一种治疗或预防选自糖尿病性肾病变、慢性肾衰竭、高血压性肾硬化、慢性肾小球性肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎和多囊性肾病的肾病的方法。
在一个方面，本发明提供所述用途，其中疾病是选自结肠直肠癌、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和胰岛瘤的癌症。本发明包括一种治疗或预防选自结肠直肠癌、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和胰岛瘤的癌症的方法。
在一个方面，化合物是胜过作为TGR5活化剂的选择性FXR激动剂。
在一个方面，化合物是胜过作为FXR活化剂的选择性TGR5激动剂。
在一个方面，化合物是针对FXR与TGR5两者的双重激动剂。
本发明的另一方面是一种采用任何本文描绘的合成手段来制备任何本文描绘的化合物的方法。
定义
以下列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非另外在特定情况下加以限制，否则当术语在整篇本说明书和权利要求中个别地或作为较大基团的一部分使用时，这些定义适用于它们。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和单价直链或支链烃基团。优选烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；并且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
如本文所用的术语“烯基”表示通过移除单一氢原子来由烃部分获得的单价基团，其中所述烃部分具有至少一个碳-碳双键。优选烯基包括C2-C6烯基和C2-C8烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用的术语“炔基”表示通过移除单一氢原子来由烃部分获得的单价基团，其中所述烃部分具有至少一个碳-碳三键。优选炔基包括C2-C6炔基和C2-C8炔基。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“碳环”是指含有0个杂原子环原子的饱和(例如“环烷基”)、部分饱和(例如“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如“芳基”)环系统。“环原子”或“环成员”是结合在一起以形成一个或多个环的原子。当碳环基团是所描绘化学结构中连接两个其它组成部分的二价部分(诸如式IA中的Z)时，所述碳环基团可通过任何两个可取代环原子来连接于所述两个其它组成部分。C4-C6碳环具有4-6个环原子。
如本文所用的术语“环烷基”表示通过移除单一氢原子来由单环或多环饱和碳环化合物获得的单价基团。优选环烷基包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；并且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
如本文所用的术语“环烯基”表示通过移除单一氢原子来由具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物获得的单价基团。优选环烯基包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；并且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
如本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指连接于芳基环的C1–C3烷基或C1–C6烷基残基。实例包括但不限于苯甲基、苯乙基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子，其中至少一个环原子选自S、O和N的单环、双环或三环芳族基团或环；其中环内含有的任何N或S都可任选被氧化。优选杂芳基是单环或双环。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”是指连接于杂芳基环的C1–C3烷基或C1–C6烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
如本文所用的术语“取代”是指用包括但不限于以下的取代基独立替换经取代物上一个、两个或三个或更多个氢原子：氘、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲基硫基甲基或–L’–R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，并且R’是芳基、杂芳基、杂环、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。应了解芳基、杂芳基、烷基等可被进一步取代。在一些情况下，取代的部分中的各取代基另外任选被一个或多个基团取代，各基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，本文所述的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任一者可为任何芳族基团。芳族基团可被取代或未被取代。
应了解任何本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可为脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族基团”是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任何组合，并且任选含有一个或多个不饱和单元例如双键和/或三键的非芳族部分。脂族基团可为直链、支链或环状，并且优选含有约1个与约24个之间的碳原子，更通常约1个与约12个之间的碳原子。除脂族烃基团之外，脂族基团也包括例如像聚烷氧基烷基(诸如聚亚烷基二醇)、聚胺和聚亚胺。所述脂族基团可被进一步取代。应了解脂族基团可替代本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基加以使用。
如本文所用的术语“脂环族”表示通过移除单一氢原子来由单环或多环饱和碳环化合物获得的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。所述脂环族基团可被进一步取代。
术语“杂环烷基”和“杂环”可互换使用，并且是指非芳族3、4、5、6或7元环或双环或三环基团稠合系统，其中：(i)各环含有1个与3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)各5元环具有0至1个双键，并且各6元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)任何以上环都可稠合于苯环，以及(vi)其余环原子是可任选被氧代基取代的碳原子。代表性杂环烷基包括但不限于[1,3]二氧杂环戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。所述杂环基团可被进一步取代以产生取代的杂环。
将显而易知的是在本发明的各种实施方案中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基意图是单价的或二价的。因此，亚烷基、亚烯基以及亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和亚杂环烷基将被包括在以上定义中，并且可适用于向本文各式提供适当化合价。
如本文所用的术语“羟基活化基团”是指本领域中已知会使羟基活化的不稳定化学部分，因此它将在合成程序期间诸如在取代或消除反应中脱离。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等。
如本文所用的术语“活化的羟基”是指用如上定义的羟基活化基团活化的羟基，所述基团包括例如甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团、对硝基苯甲酸酯基团、膦酸酯基团。
如本文所用的术语“保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，所述保护基包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
如本文所用的术语“羟基保护基”是指本领域中已知会在合成程序期间保护羟基对抗非所需反应的不稳定化学部分。在所述合成程序之后，可选择性移除如本文所述的羟基保护基。如本领域中已知的羟基保护基大体上描述于T.H.Greene和P.G.,S.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中。羟基保护基的实例包括苯甲基氧基羰基、4-硝基苯甲基氧基羰基、4-溴苯甲基氧基羰基、4-甲氧基苯甲基氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苯甲基氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。对于本发明优选的羟基保护基是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
如本文所用的术语“卤代基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可就绝对立体化学而言被定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸的(D)-或(L)-。意图本发明包括所有所述可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可通过上述程序来由它们的相应光学活性前体制备，或通过拆分外消旋混合物来制备。拆分可在拆分剂存在下，通过色谱法，或通过反复结晶，或通过这些技术的某一组合来进行，这些技术为本领域技术人员所知。关于拆分的其它细节可见于Jacques等,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性中心时，并且除非另外指定，否则意图化合物包括E几何异构体与Z几何异构体两者。同样，也意图包括所有互变异构形式。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便起见而选择，并且除非正文如此陈述，否则不意图指定特定构型；因此在本文中任意描绘成反式的碳-碳双键可为顺式、反式、或两者处于任何比例的混合物。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、母牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可在本文中称为患者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明方法来形成的化合物的那些盐，其在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理益处/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述药学上可接受的盐。盐可在最终分离和纯化本发明化合物期间原位制备，或通过使游离碱官能基与适合有机酸反应来单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，例如氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法诸如离子交换来形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，使用诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子所形成。
药学上可接受的盐也可通过用适合碱使母体化合物去质子化，由此形成母体化合物的阴离子共轭碱来制备。在所述盐中，反离子是阳离子。适合阳离子包括铵和金属阳离子，诸如碱金属阳离子(包括Li+、Na+、K+和Cs+)和碱土金属阳离子(诸如Mg2+和Ca2+)。
如本文所用的术语“氨基保护基”是指本领域中已知会在合成程序期间保护氨基对抗非所需反应的不稳定化学部分。在所述合成程序之后，可选择性移除如本文所述的氨基保护基。如本领域中已知的氨基保护基大体上描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中。氨基保护基的实例包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苯甲基氧基羰基等。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明方法来形成的化合物的酯，其在体内水解，并且包括在人体中易于分解以留下母体化合物或其盐的那些。适合酯基团包括例如源于药学上可接受的脂族羧酸的那些，所述羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中有利的是，各烷基或烯基部分具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明方法来形成的化合物的那些前药，其在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，与合理益处/风险比相称，并且有效达成它们的预定用途，以及当可能时呈本发明化合物的两性离子形式。如本文所用的“前药”意指可在体内通过代谢手段(例如通过水解)而转化以提供由本发明的各式描绘的任何化合物的化合物。各种形式的前药在本领域中是已知的，例如如Bundgaard,(编),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等(编),Methods in Enzymology,第4卷,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等,(编)."Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design andDevelopment,第5章,113-191(1991)；Bundgaard等,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285以及后续页(1988)；Higuchi和Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American ChemicalSociety(1975)；以及Bernard Testa和Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug AndProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley andSons,Ltd.(2002)中所讨论。.
如本文所用的术语“治疗”意指缓和、减轻、减弱、消除、调节或改善疾病状态或病状，即导致疾病状态或病状的消退。治疗也可包括抑制现有疾病状态或病状(即遏止现有疾病状态或病状的发展)，以及缓和或改善现有疾病状态或病状(即导致现有疾病状态或病状的消退)，例如当所述疾病状态或病状可已存在时。
如本文所用的术语“预防”意指完全或几乎完全阻止疾病状态或病状在患者或受试者中出现，尤其当所述患者或受试者易患这种疾病状态或病状或处于沾染疾病状态或病状的风险下时。
另外，本发明化合物例如化合物的盐可以水合或未水合(无水)形式或以与其它溶剂分子的溶剂合物形式存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”意指含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态下捕集固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂合物。如果溶剂是水，那么形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与一个物质的组合来形成，其中水保持它的呈H2O形式的分子状态，所述组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似，但在组成方面略微不同(如在一个原子被不同元素的原子置换的情况下，或在存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团置换的情况下)的化合物。因此，类似物是在功能和外观方面与参照化合物类似或相当的化合物。
如本文所用的术语“非质子性溶剂”是指质子活性呈相对惰性，即不充当质子供体的溶剂。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯；例如卤化烃，诸如像二氯甲烷、氯乙烯、氯仿等；杂环化合物，诸如像四氢呋喃和N甲基吡咯烷酮；以及醚，诸如乙醚、双甲氧基甲基醚。所述溶剂为本领域技术人员所熟知，并且视诸如像试剂的溶解性、试剂的反应性和优选温度范围的因素而定，个别溶剂或其混合物对于特定化合物和反应条件可为优选的。对非质子性溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书中或例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版,由John A.Riddick等人编著,第II卷,Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986的专门化专著中。
如本文所用的术语“供质子有机溶剂”或“质子性溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。所述溶剂为本领域技术人员所熟知，并且视诸如像试剂的溶解性、试剂的反应性和优选温度范围的因素而定，个别溶剂或其混合物对于特定化合物和反应条件可为优选的。对供质子溶剂的进一步讨论可见于有机化学教科书中或例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版,由John A.Riddick等人编著,第II卷,Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986的专门化专著中。
由本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物具有足以允许进行制造的稳定性，并且持续足以适用于本文详述的目的(例如向受试者治疗性或防治性施用)的时期维持化合物的完整性。
合成的化合物可从反应混合物分离，并且进一步通过诸如柱色谱法、高压液相色谱法或重结晶的方法来纯化。另外，可以交替顺序或次序进行各个合成步骤以产生所需化合物。此外，本文描绘的溶剂、温度、反应持续时间等仅出于说明的目的，并且改变反应条件可产生本发明的所需桥接大环产物。适用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)中所述的那些。
本发明的化合物可通过本文描绘的合成手段附接各种官能基来改性以增强选择性生物性质。所述改性包括增加向给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透，增加口服可用度，增加溶解性以允许通过注射来施用，改变代谢以及改变排泄速率的那些。
药物组合物
本发明的药物组合物包含连同一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封物质或配制助剂。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及根据配制者的判断，其它无毒可相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。可向人和其它动物口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、经表面(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊或以口用或鼻用喷雾剂形式施用本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、经表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入储集器，优选通过口服施用或注射施用来施用。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH以增强所配制化合物或它的递送形式的稳定性。如本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型也可含有通常用于本领域中的惰性稀释剂，诸如像水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物也可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
例如无菌可注射水性或油性混悬液的可注射制剂可使用适合分散剂或湿润剂和混悬剂根据已知技术加以配制。无菌可注射制剂也可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受媒介物和溶剂之中的是水、U.S.P.林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或混悬介质。出于这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可例如通过经细菌截留性过滤器过滤，或通过以可在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入灭菌剂来灭菌。
为延长药物的作用，常常合乎需要的是减缓由皮下或肌肉内注射达成的药物吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率转而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或混悬于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。通过形成药物于诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中的微囊基质来制备可注射储槽形式。视药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储槽可注射制剂也通过将药物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明化合物与在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)来制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，诸如高岭土(kaolin)及膨润土(bentonite clay)，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可呈具有一种或多种如上指示的赋形剂的微囊封形式。可将片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉掺混。如同正常实践，所述剂型也可包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可具有它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于经表面或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。使活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和如可需要的任何所需防腐剂或缓冲剂掺混。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液也被涵盖为在本发明的范围内。
除本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂也可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂也可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用推进剂诸如氯氟烃。
经皮贴片具有向身体提供化合物的控制递送的附加优势。所述剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨越皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中加以控制。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都符合为本领域普通技术人员通常所知的含义。本文提及的所有出版物、专利、公布专利申请和其它参考文献都据此以引用的方式整体并入本文。
缩写
已用于随后流程和实施例的描述中的缩写是：
ACN代表乙腈；
BME代表2-巯基乙醇；
BOP代表苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；
BzCl代表苯甲酰氯
CDI代表羰基二咪唑；
COD代表环辛二烯；
DABCO代表1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DAST代表二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL代表6-(N-4'-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU代表1,8-二氮杂双环十一-7-烯；
DCC代表N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCM代表二氯甲烷；
DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；
DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；
DIPEA代表二异丙基乙胺；
DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；
DME代表乙二醇二甲基醚；
DMEM代表杜贝卡氏改良依格培养基；
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO代表二甲亚砜；
DSC代表碳酸N,N'-二丁二酰亚胺酯；
DUPHOS代表
EDANS代表5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸；
EDCI或EDC代表1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc代表乙酸乙酯；
EtOH代表乙醇；
HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’–四甲基脲六氟磷酸盐；
HCl代表盐酸；
Hoveyda’s Cat.代表二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；
In代表铟；
KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
Ms代表甲磺酰基；
NMM代表N-4-甲基吗啉；
NMI代表N-甲基咪唑；
NMO代表N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP代表溴-三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐；
Ph代表苯基；
RCM代表闭环复分解；
RT代表逆转录；
RT-PCR代表逆转录-聚合酶链式反应；
TBME代表叔丁基甲基醚；
TEA代表三乙胺；
Tf2O代表三氟甲烷磺酸酐；
TFA代表三氟乙酸；
THF代表四氢呋喃；
TLC代表薄层色谱法；
(TMS)2NH代表六甲基二硅氮烷；
TMSOTf代表三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯；
TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基；
TMS代表三甲基甲硅烷基；
TPAP代表四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3代表三苯基膦；
TrCl代表三苯氯甲烷；
DMTrCl代表4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷；
tBOC或Boc代表叔丁基氧基羰基；
Xantphos代表4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-氧杂蒽；并且
Zhan 1B代表
合成方法
本发明的化合物和方法将在与以下合成流程关联的情况下得以更充分了解，所述流程说明可制备本发明化合物所采用的方法，仅意图作为说明，并且不限制本发明的范围。对公开的实施方案的各种变化和修改将为本领域技术人员显而易知，并且可在不脱离本发明的精神和随附权利要求的范围下进行所述变化和修改，包括不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法相关的那些。
如流程1中所示，由式(1-1)化合物制备是式(1-5)化合物的新型胆汁酸类似物，其中R1、R3、m和R8如先前所定义，P1和P2是羟基保护基。因此，式(1-1)化合物的两个羟基用P1和P2基团保护。P1和P2可相同或不同。P1和P2可为任何羟基保护基，诸如但不限于Ac、氯乙酰基、TMS、TBS。对用于保护羟基的程序、试剂和条件的更详细讨论描述于文献中，例如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版,John Wiley&Son,Inc.,1999中。接着，使用适合偶联条件，使羟基经保护的式(1-2)化合物与式(1-3)磺酰胺化合物偶联以产生式(1-4)化合物。偶联试剂可选自但不限于DCC、EDC、CDI、二异丙基碳二亚胺、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFH和HATU。适合碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP。在非质子性溶剂，诸如但不限于CH2Cl2、DMF或THF中进行偶联反应。反应温度可从0℃至约50℃变化。
流程1
脱除式(1-4)化合物的羟基保护基P1和P2的保护以产生式(1-5)化合物。对用于脱除羟基保护基的保护的程序、试剂和条件的更详细讨论描述于文献中，例如由T.W.Greene和P.G.M.Wuts描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版,John Wiley&Son,Inc.,1999中。
式(1-5)化合物也可通过使式(1-1)化合物与式(1-3)磺酰胺化合物在适合偶联条件下直接偶联而不保护羟基来制备。
流程2说明由式(1-1)化合物制备式(2-4)化合物，其中R1、R3、m、R12和R8如先前所定义。因此，使式(1-1)化合物与式(2-1)氨基酯化合物在适合偶联条件下偶联以产生式(2-2)化合物。偶联试剂可选自但不限于DCC、EDC、CDI、二异丙基碳二亚胺、BOP-Cl、PyBOP、PyAOP、TFFH和HATU。适合碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉和DMAP。在非质子性溶剂，诸如但不限于CH2Cl2、DMF或THF中进行偶联反应。反应温度可从0℃至约50℃变化。接着，水解式(2-2)化合物的甲酯产生式(2-3)化合物。用于水解的试剂可为但不限于LiOH、NaOH和KOH。溶剂可为但不限于THF、MeOH、EtOH、二噁烷、水或以上各物的混合物。反应温度可从0℃至约80℃变化。式(2-3)化合物与式(1-3)化合物进一步偶联提供式(2-4)化合物。
流程2
实施例
本发明的化合物和方法将在与以下实施例关联的情况下得以更充分了解，所述实施例仅意图作为说明，并且不限制本发明的范围。对公开的实施方案的各种变化和修改将为本领域技术人员显而易知，并且可在不脱离本发明的精神和随附权利要求的范围下进行所述变化和修改，包括不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的那些。
实施例1：
将6(α)-乙基-鹅脱氧胆酸(6-ECDCA)(63mg，0.15mmol)溶解于DCM(2mL)中。向溶液中添加甲烷磺酰胺(3.0当量，0.45mmol)、DMAP(2.0当量，0.3mmol，37mg)和EDCI(2.0当量，0.3mmol，58mg)。在室温下搅拌混合物2小时(通过TLC和LC/MS进行的监测指示反应完成)。混合物用水淬灭并用DCM(2×)萃取。合并的有机层用1M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，接着在真空中浓缩。用含0-50％丙酮的己烷在SiO2柱(12g)上纯化残余物提供呈白色固体状的所需酰基磺酰胺产物实施例1(27mg)。
使用与用于实施例1制备中的程序相同的程序制备来自实施例2至实施例7、实施例9至实施例12、实施例14、实施例16至实施例25以及来自实施例451至实施例484的各实施例。MS数据和1H NMR数据描绘于表9中。
表9
实施例93：
步骤93a：
将6(α)-乙基-鹅脱氧胆酸(6-ECDCA)(300mg，0.71mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(224mg，1.79mmol)溶解于DCM(4mL)和DMF(1mL)中。向溶液中依序添加Et3N(0.3mL，2.13mmol)、DMAP(17mg，0.14mmol)和EDCI(272mg，1.42mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时，用水淬灭，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用1MHCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、饱和NaCl洗涤，并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩提供酰胺化合物(93-1)(305mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)5.96(1H,br s),4.05(2H,s),3.76(3H,s),3.70(1H,s),3.40(1H,brs),2.31(1H,m),2.14(1H,m),1.98-1.72(7H,m),1.69-1.15(22H,m),1.00(1H,m),0.94(3H,d,J＝6.0Hz),0.89(6H,m),0.65(3H,s)。
步骤10-2：
将甲酯化合物(93-1)(305mg，0.62mmol)溶解于MeOH(6.2mL)中，并且添加NaOH水溶液(1M，6.2mL)。在室温下搅拌混合物3小时，并且在真空中移除MeOH。残余物用HCl水溶液(1M，10mL)酸化并用EtOAc(3x 20ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体状的化合物(93-2)(229mg)。1HNMR(500MHz,CD3OD)3.88(2H,s),3.65(1H,s),3.30(1H,s),2.30(1H,m),2.15(1H,m),1.95-1.70(7H,m),1.62-1.08(12H,m),0.98(3H,d,J＝6.0Hz),0.91(3H,s),0.90(3H,m),0.70(3H,s)。LC/MS M-1观察值，476.25。
步骤93b：
将酸化合物(93-2)(101mg，0.21mmol)和苯磺酰胺(99mg，0.63mmol)溶解于THF(2mL)中。向溶液中添加DMAP(51mg，0.42mmol)和EDCI(81mg，0.42mmol)。在室温下搅拌混合物3小时，用水淬灭，并且用EtOAc(3x 20ml)萃取。合并的有机层用1M HCl水溶液、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，接着在真空中浓缩。用含0-15％MeOH的DCM在SiO2柱上纯化残余物提供酰基磺酰胺产物实施例93(13mg)。1HNMR(500MHz,CD3OD)7.95(2H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,m),7.51(2H,m),3.40(2H,s),3.65(1H,s),2.26(1H,m),2.12(1H,m),1.98(1H,br d),0.94(3H,d,J＝6.0Hz),0.91(3H,s),0.90(3H,m),0.67(3H,s)。LC/MS M-1观察值，615.27。
实施例485
步骤485a：
在0℃下在N2下，向(1)(3.2g,6.0mmol)和NMI(1.2mL，15.0mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中依次添加BSA(7.3mL，30.0mmol)和TMSCl(1.2mL，9.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2.5小时，接着用盐水在0℃下以及用5％柠檬酸缓慢淬灭，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过使用己烷/EtOAc(100/0至70/30，10分钟)进行硅胶色谱法来纯化以产生呈白色泡沫状的纯产物(2)(2.3g，64％产率)和若干不纯产物。
步骤485b：
在-78℃下在N2下向(2)(607mg，1.0mmol)和Et3N(165μL，1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三甲基乙酰氯(125μL，1.1mmol)。在-78℃下搅拌混合物10分钟，接着在0℃下搅拌30分钟，再冷却至-78℃，并且添加噁唑烷酮锂的-78℃溶液。通过添加含2.5Mn-BuLi的己烷(0.4mL，1.0mmol)至(R)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(178mg，1.0mmol)于THF(5mL)中的-78℃溶液中来制备噁唑烷酮锂。使反应混合物升温至0℃，并且再搅拌30分钟，接着用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，并且浓缩以移除挥发物。残余物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。粗产物通过使用己烷/丙酮(100/0至70/30，12分钟)进行硅胶色谱法来纯化以提供呈白色泡沫状的纯产物(3)(544mg，71％产率)和若干不纯产物。
步骤485c：
在-78℃下在N2下，逐滴添加(3)(383mg，0.5mmol)于THF(3mL)中的0℃溶液至1MNaHMDS THF溶液(1.25mL)中。在-78℃下搅拌30分钟之后，添加MeI(156μL，2.5mmol)于THF(1.5mL)中的-78℃溶液。在-78℃下搅拌反应混合物4小时，接着用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，升温至室温，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1M硫酸氢钠(10mL)和盐水洗涤，并且浓缩。残余物通过使用己烷/EtOAc(100/0至75/25，15分钟)进行硅胶色谱法来纯化以提供呈白色泡沫状的纯产物(4)(220mg，56％产率)。
步骤485d：
在0℃下，向(4)(202mg，0.26mmol)于THF/H2O(2/1，9mL)中的搅拌溶液中添加H2O2(30％于H2O中，0.16mL，1.56mmol)和LiOH单水合物(44mg，1.04mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，接着用1.0M Na2SO3溶液和1N HCl淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过使用己烷/丙酮(100/0至70/30，10分钟)进行硅胶色谱法来纯化以获得呈白色固体状的纯产物(5)(158mg，98％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.60(1H,s),3.29(1H,br s),2.48(1H,m),1.09(3H,d,J＝6.5Hz),0.83(9H,s),0.82(6H,br s),0.60(3H,s),0.04(9H,s),0.00(6H,s)。
步骤485e：
添加DMAP(17mg，0.14mmol)、EDCI(27mg，0.14mmol)和4-叔丁基苯磺酰胺(45mg，0.21mmol)至(5)于DCM/DMF(4/1，2.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着用3％柠檬酸和盐水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过使用己烷/丙酮(100/0至70/30，10分钟)进行硅胶色谱法来纯化以产生呈无色油状的产物(50mg，87％产率)，接着将其溶解于THF(3mL)中并用HCl(37％，0.1mL)处理。在室温下搅拌混合物1.5小时，用H2O/盐水(1/1)淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过使用己烷/丙酮(100/0至70/30，10分钟)进行硅胶色谱法来纯化以获得呈白色固体状的纯产物作为实施例485(24mg，65％产率)。LC-MS M-1观察值＝628.40(计算值是628.41)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(1H,s),7.97(2H,d,J＝9.0Hz),7.55(2H,d,J＝9.0Hz),3.69(1H,s),3.41(1H,br s),2.31(1H,br s),1.35(9H,s),1.05(3H,d,J＝7.0Hz),0.89(6H,s),0.82(3H,d,J＝0.65Hz),0.63(3H,s)。
使用如实施例485的制备中所用的类似程序制备表10中的实施例486和487。
表10
实施例488
遵循与对于实施例485所用相同的程序制备实施例488，例外之处是使用(S)-苯甲基噁唑烷酮作为手性助剂以及MEM作为起始物质7的保护基。
实施例489
使用与用于实施例1制备中的程序相同的程序制备实施例489。实施例489的LC-MS[M-2H2O+1]观察值＝538.45。
测定
人FXR(NR1H4)测定
测定配体介导的Gal4启动子驱动转活化以定量配体结合介导的FXR活化。FXR报道体测定试剂盒购自Indigo Bioscience(目录号：IB00601)以测定由Enanta开发的可诱导FXR活化的化合物的效能和功效。这个报道体测定系统的原理应用在于定量人FXR的功能活性。测定利用非人哺乳动物细胞，即被工程改造以表达人NR1H4蛋白(被称为FXR)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞。报道细胞也并有编码催化底物并产生光子发射的甲虫荧光素酶的cDNA。使用Envision板读取光度计定量反应的发光强度。报道细胞包括功能性连接于FXR应答性启动子的荧光素酶报道体基因。因此，定量所处理报道细胞中的荧光素酶表达变化提供对FXR活性变化的灵敏替代量度。通过XLFit来确定EC50和功效(相对于设置为100％的CDCA进行标准化)。测定根据制造商说明书。简要来说，在白色96孔板中，使用含有细胞与不同剂量的化合物的最终体积200ul进行测定。从-80℃储存恢复报道细胞。通过将10ml体积的37℃细胞恢复培养基转移至具有冷冻细胞的管中来对冷冻细胞进行快速解冻。重新封盖具有报道细胞的管，并且立刻将它放置在37℃水浴中持续5-10分钟。从水浴取回具有报道细胞混悬液的管。用70％酒精拭子对管的外表面消毒，接着将它转移至细胞培养罩中。将100μl细胞混悬液分配至96孔测定板的各孔中。将板转移至37℃孵育器中，从而使细胞粘附于孔的底部。在稀释板(DP)中稀释化合物，并且向在测定板(AP)处的细胞施用。保持样品的DMSO含量处于0.2％下。再孵育细胞22小时，随后测量荧光素酶活性。在意图定量FXR活性之前30分钟，从冰箱移除检测底物和检测缓冲液，并且将它们放置在低光照区域中以使它们可平衡以达到室温。移除板的盖子，并且通过将培养基排出至适当废物容器中来丢弃所有培养基内含物。于清洁吸收性纸巾上温和轻叩倒置板以移除残余小滴。细胞将保持紧密粘附于孔底部。添加100μl荧光素酶检测试剂至测定板的各孔中。在添加LDR之后，使测定板在室温下静息至少5分钟。设置仪器(Envision)以在读取第一测定孔之前进行单次5秒“板振荡”。读取时间可为每孔0.5秒(500毫秒)。通过XLFit来确定EC50和功效(相对于作为100％的CDCA组进行标准化)。
体外人TGR5(GPBAR1)活性测定
使用体外测定评估本发明化合物对TGR5受体的效能和功效，所述测定使用来自DiscoverX的表达试剂盒(cAMP HunterTMeXpress GPBAR1 CHO-K1 GPCR测定；目录号：95-0049E2CP2S)进行。GPBAR1(G蛋白偶联胆汁酸受体1)编码G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。在配体结合之后的GPBAR1活化引发导致细胞应答的一系列第二信使级联。处理表达GPBAR1的CHO细胞诱导细胞内cAMP产生和受体内化。通过使用基于酶片段互补(EFC)的竞争性免疫测定来测量活细胞中的环状单磷酸腺苷(环状AMP或cAMP)水平以获得化合物活化GPBAR1的效能和功效。
简要来说，在将细胞接种至白色96孔微板中之后，将它放置在处于37℃、5％CO2下的含湿气孵育器中18-24小时，随后进行测试。在第二天，根据制造商说明书继续适当cAMPHunter eXpress方案。将激动剂化合物在所需储备浓度下溶解于DMSO中，并且在细胞测定缓冲液中制备激动剂化合物的3倍连续稀释液。各稀释液的浓度应在4倍于最终筛选浓度下制备(即15μL化合物+45μL细胞测定缓冲液/cAMP抗体试剂)。对于各稀释液，溶剂的最终浓度应保持恒定。将15μL稀释化合物转移至测定板中，并且在37℃下将板孵育30分钟。在激动剂孵育之后，添加60μL工作cAMP检测试剂/cAMP溶液混合物(cAMP溶解缓冲液，底物试剂1，cAMP溶液D)至适当孔中。在室温(23℃)下避光孵育1小时。添加60μlcAMP溶液A至适当孔中。在室温(23℃)下避光孵育3小时。在Envision标准发光板读取器上读取样品。在对数变换之后计算平均EC50。
为评估实施例化合物以及参照化合物的FXR激动效能，在人FXR(NR1H4)测定中测定效能范围，如以下在表11中所列。功效相对于设置为100％的鹅脱氧胆酸(CDCA)加以标准化。(A：EC50<0.1μM；B：0.1μM<EC50<1.0μM；C：1.0μM<EC50<10μM；D＝：EC50>10μM)。
表11
尽管本发明已参照其优选实施方案加以特定显示和描述，但本领域技术人员将了解可在不脱离由随附权利要求涵盖的本发明的范围下在其中进行各种形式和细节变化。

Claims (20)

1.一种化合物，其由式I表示，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或组合：
其中：
R1选自由以下组成的组：
1)卤素；
2)羟基；
3)取代或未取代的–C1-C8烷基；
4)取代或未取代的–C2-C8烯基；
5)取代或未取代的–C2-C8炔基；
6)取代或未取代的–C3-C8环烷基；
7)取代或未取代的芳基；
8)取代或未取代的烷基芳基；
9)取代或未取代的杂环烷基；
10)取代或未取代的杂芳基；
11)取代或未取代的烷基杂芳基；和
12)–NR9R10；其中R9和R10独立地选自氢、取代或未取代的–C1-C8烷基、取代或未取代的–C2-C8烯基、取代或未取代的–C2-C8炔基、取代或未取代的–C3-C8环烷基，或R9和R10连同它们所连接的氮一起形成杂环；
R2是氢或取代或未取代的–C1-C8烷基；
R3独立地选自由以下组成的组：
1)氢；
2)取代或未取代的–C1-C8烷基；
3)取代或未取代的–C2-C8烯基；
4)取代或未取代的–C2-C8炔基；
5)取代或未取代的烷基芳基；和
6)取代或未取代的芳基；
L不存在或是–NR11CHR12C(O)-，其中R11和R12独立地选自R3；
m选自0、1、2或3；
R4是氢、羟基、-OSO3H、-OSO3 -、-OAc、-OPO3H2或–OPO3 2-；
R5是氢、卤素、CN、N3、羟基、-OSO3H、-OSO3-、-OAc、-OPO3H2、–OPO3 2-、-SR2或–NHR2，其中R2如先前所定义；
或R4和R5连同它们所连接的碳一起形成-CH＝CH-或环烷基环或杂环烷基环，诸如但不限于环丙基或环氧化物；
R6和R7独立地选自氢或羟基保护基，诸如但不限于乙酰基、三甲基甲硅烷基或苯甲基；
R8选自由以下组成的组：
1)氢；
2)卤素；
3)取代或未取代的–C1-C8烷基；
4)取代或未取代的–C2-C8烯基；
5)取代或未取代的–C2-C8炔基；和
6)取代或未取代的–C3-C8环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其由式II-A或式II-B表示，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或组合：
其中R1、R3、R4、R5、R8、R12和m如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其由式III-A或式III-B表示，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或组合：
其中R1、R3、R4、R8和m如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其由式(III-1)至(III-18)中的一个表示，其中R1、R8和m如权利要求1中所定义：
5.如权利要求1所述的化合物，其由式IV-A或式IV-B表示，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或组合：
其中R1和m如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(a)根据式IV-A的化合物，其中在表1中描绘各实施例的R1和m：
表1
(b)根据式IV-B的化合物，其中在表2中描绘各实施例的R1和m：
表2
7.如权利要求1所述的化合物，其由式V-A或式V-B表示：
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(a)根据式V-A的化合物，其中在表3中描绘各实施例的R1和m：
表3
(b)根据式V-B的化合物，其中在表4中描绘各实施例的R1和m：
表4
9.根据权利要求1所述的化合物，其由式VI-A或式VI-B表示：
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(a)根据式VI-A的化合物，其中在表5中描绘各实施例的R1和m，
表5
(b)根据式VI-B的化合物，其中在表6中描绘各实施例的R1和m，
表6
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下在表7和表8中示出的化合物451-492的组，或其药学上可接受的盐：
表7化合物451-484
表8化合物485-492
12.一种用于预防或治疗哺乳动物的FXR介导的疾病或病状的方法，其包括向罹患FXR介导的疾病或病状的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述FXR介导的疾病或病状选自由慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病和代谢疾病组成的组。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述慢性肝病选自由以下组成的组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁郁积、胃肠外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主疾病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、休格连氏综合征、类肉瘤病、威尔森氏病、高歇氏病、血色素沉着病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述肾病选自由以下组成的组：糖尿病性肾病变、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压性肾硬化、慢性肾小球性肾炎、慢性移植肾小球病变、慢性间质性肾炎和多囊性肾病。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述心血管疾病选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、动脉硬化、血脂异常、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述代谢疾病选自由以下组成的组：胰岛素抗性、I型和II型糖尿病和肥胖症。
18.一种用于预防或治疗哺乳动物的TGR5介导的疾病或病状的方法，其包括向罹患TGR5介导的疾病或病状的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
20.一种如权利要求1至11中任一项所定义的化合物的用途，其用于制备用以预防或治疗FXR介导或TGR5介导的疾病或病状的药物组合物。
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