CN110121347A - 制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法 - Google Patents

制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。这些化合物和药物组合物可用作FXR或TGR5调节剂。具体地，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。本发明涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，它们是生物活性分子合成中，特别是FXR和TGR5调节剂的合成中有用的中间体。本发明还涉及制备化合物(III)及其二乙胺盐的方法。

Description

制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法
相关申请
本申请要求2016年11月29日提交的美国临时申请No.62/427,354的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合于本文。
技术领域
本发明涉及用于制备可用作FXR或TGR5调节剂的生物活性分子的方法和中间体，尤其涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman,et al.,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,et al.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks et al.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效力的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸稳态的几种基因的表达。法尼醇和衍生物，一起称为类法尼醇，最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源受体，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍及整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内的基因表达，FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子来参与旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt et al.,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki et al.,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
用作FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2011/020615和WO 2013/007387。
最近还对其他小分子FXR调节剂进行了综述(R.C.Buijsman etal.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
TGR5受体是已被鉴定为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中高度保守，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，还广泛分布于其他组织中。在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5 mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamata et al.,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takeda et al.,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。
TGR5与在不同的细胞类型中广泛表达的cAMP的细胞内积累有关。虽然这种膜受体在巨噬细胞中的激活降低了促炎细胞因子的产生，(Kawamata,Y.,et al.,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)但是脂肪细胞和肌细胞内的BA对TGR5的刺激增强能量消耗(Watanabe,M.,et al.Nature.2006,439,484-489)。后一种作用涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过局部将T4转化为T3，引起甲状腺激素活性增加。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致，当用高脂肪饮食攻击时，雌性TGR5敲除小鼠显示出显着的脂肪积累和体重增加，表明缺乏TGR5降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,et al.,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外，还报道了，与TGR5参与能量稳态相关，胆汁酸激活膜受体促进小鼠肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有上述观察，TGR5是治疗疾病的有吸引力的靶点，例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征。
除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物还可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO 01/77325和WO 02/84286)。TGR5的调节剂还提供调节胆汁酸和胆固醇稳态、脂肪酸吸收以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。
需要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂。本发明已经确认了调节FXR和/或TGR的含有氨基、脲、磺酰脲或磺酰胺部分的化合物，以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明内容
本发明涉及制备式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中，
R1选自由以下组成的组：
1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
5)取代或未取代的芳基；
6)取代或未取代的芳基烷基；
7)取代或未取代的3-至12-元杂环烷基；
8)取代或未取代的杂芳基；
9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基。替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-至12-元杂环。
式(I)化合物的优选实施方式是化合物(III)：
在某些实施方式中，本发明涉及制备化合物(III)的二烷基铵盐的方法。
在某些实施方式中，本发明涉及制备化合物(III)的二烷基铵盐的结晶形式的方法。
在某些实施方式中，本发明涉及一种制备化合物(III)的固体无定形形式的方法，通过将化合物(III)溶解于极性溶剂，诸如，但不限于甲醇、乙醇、乙酸异丙酯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，然后将所得溶液与反溶剂，诸如，但不限于水或可混溶的非极性溶剂，诸如己烷或庚烷混合，以沉淀无定形形式。优选地，将化合物(III)溶解在甲醇中，然后将甲醇溶液加入水中以沉淀化合物(III)的无定形形式。
在某些实施方式中，本发明涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法，其是合成包括式(I)化合物的生物活性分子的有用中间体。
本发明还涉及用于增加式(I)的化合物、化合物(II)和化合物(III)的中等和大规模生产的产物产率和减少其工艺步骤的方法。
式(I)的化合物和化合物(III)可用于治疗慢性肝病，诸如选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)，细菌过度生长或败血症相关胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病，肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、结节病、威尔森氏病(Wilson's disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症组成的组的疾病。参见例如WO2016/086218，其通过引用整体并入本文。
附图说明
图1给出了如实施例1中制备的化合物2-E的1H-NMR谱(CD3OD中)。
图2给出了如实施例3中制备的化合物4-E的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图3给出了如实施例4中制备的化合物5-E的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图4给出了如实施例5中制备的化合物6-E的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图5给出了如实施例7中制备的化合物10D的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图6给出了如实施例9a中制备的化合物12的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图7给出了如实施例10a中制备的化合物(III)的1H-NMR谱(CDCl3中)。
图8给出了如实施例9b中从丙酮中重结晶的化合物12的XRPD图。
图9给出了如实施例9b中从丙酮中重结晶的化合物12的TGA和DSC热谱图。
图10给出了如实施例10b中从甲醇中沉淀的化合物(III)的XRPD图。
具体实施方式
本发明涉及制备式(I)化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中，R1如上文限定。
本发明还涉及制备化合物(II)及其盐和衍生物的方法。这些化合物是合成生物活性分子的有用中间体，
在另一种实施方式中，本发明涉及制备化合物(III)的方法，
在另一种实施方式中，本发明涉及制备化合物(III)二乙基铵盐的结晶形式的方法。
在另一种实施方式中，本发明涉及制备化合物(III)的无定形形式的方法。
在一种实施方式中，本发明提供了如方案1中所述制备化合物(II)的方法。该方法包括以下步骤：(1)保护7-酮基石胆酸(KLCA，化合物1)的羟基基团，产生化合物2；(2)使化合物2与叠氮化物源在苄醇或取代的苄醇存在下反应，产生化合物3；(3)将化合物3脱保护，产生化合物4；(4)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，产生化合物5；(5)使化合物5与乙醛反应，产生化合物6；(6)氢化化合物6，产生化合物7；(7)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，产生化合物8；(8)还原化合物8，产生化合物(II)。如方案1中所示，化合物(II)可通过与酸HA反应转化为酸加成盐。HA优选为药学上可接受的酸，诸如HCl。
方案1
PG1是羟基保护基团，诸如但不限于乙酰基、TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、THP、MOM、MEM或SEM。PG1优选为TBS。PG2是硅烷基基团，诸如但不限于TMS或TES。PG2优选为TMS。R4是取代或未取代的苯基；优选R4是苯基。
本领域从未报道过本申请的方法。在文献(ACS Med Chem Lett 2013,4,1158)中描述了从奥贝胆酸开始5步合成化合物(II)。US 2013/0345188报道了从KLCA开始6步合成奥贝胆酸。总之，制备胺化合物(II)的已知方法包括从KLCA开始进行多于10步，产率低，并且需要通过柱色谱纯化，这是昂贵的并且不适合大规模商业化。制备化合物(II)的本发明方法仅需8步，总收率良好，且无需柱色谱。化合物(II)可以形成盐(诸如HCl盐)，其可以通过结晶和重结晶来纯化。可以通过结晶获得高纯度的关键中间体，诸如化合物4。
合成方案
结合步骤1-8，方案2-5，将更好地理解本发明，其中，除非另有说明，PG1、R4和PG2如前所述。对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，本发明的方法可以通过替换适当的反应物来实施，并且步骤本身的顺序可以改变。
步骤1：将化合物1转化为化合物2：
化合物1，3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(KLCA)可由CDCA遵照文献中的过程大规模制备，例如Organic Process Research&Development,6(5),665-669；2002中描述的过程。
步骤1是用合适的羟基保护基团PG1保护KLCA的3-羟基基团，PG1可以是但不限于乙酰基、TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、THP、MOM、MEM和SEM。PG1优选为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。在步骤1中，KLCA与试剂PG1-X在碱，诸如但不限于咪唑、TEA、DIPEA存在下反应，其中X是离去基团，优选Cl、Br、I或OTf。优选的碱是咪唑。KCLA优选与化学计量或过量的羟基保护试剂反应，诸如但不限于2至2.5当量，例如2当量、2.2当量或2.5当量，以产生式(1a)的3,24-双-O-PG1中间体，其用醇(诸如但不限于MeOH)和无机碱(诸如但不限于K2CO3)处理，得到化合物2。在一个方面，分离3,24-双-O-PG1中间体(化合物1a)，然后将其转化为化合物2。在一个优选的方面，化合物1a不经分离，而是直接转化为化合物2。
步骤2：将化合物2转化为化合物3：
步骤2是通过产生中间体异氰酸酯化合物2a的库尔提斯重排将化合物2转化为化合物3。在一个方面，异氰酸酯中间体2a通过使化合物2与合适的酰基叠氮化物形成试剂(诸如但不限于DPPA)在有机碱(诸如但不限于DIPEA或TEA)存在下在升高的温度下反应而直接原位产生。优选的有机碱是DIPEA。在一个方面，升高的温度为50℃到120℃。在一个方面，温度为60℃到110℃。在一个方面，温度为80至90℃。在另一个方面，通过首先在较低温度(诸如-10℃至25℃)下通过本领域已知的酰基叠氮化物合成过程将化合物2的羧基基团转化为酰基叠氮化物中间体2b，然后凭借在升高的温度(诸如50℃至120℃)下加热将酰基叠氮化物中间体2b转化为异氰酸酯中间体2a来产生异氰酸酯中间体2a。异氰酸酯中间体2a与苄醇或取代的苄醇R4CH2OH反应，得到化合物3。在步骤2的一个方面，在与R4CH2OH反应之前分离异氰酸酯中间体2a。在一个优选的方面，异氰酸酯中间体2a原位产生，且粗产物与R4CH2OH反应，直接得到化合物3。
步骤3：将化合物3转化为化合物4：
步骤3是除去化合物3的保护基团PG1，形成化合物4。可以在本领域已知的合适的脱保护条件下除去保护基团。例如，当PG1是硅烷基基团时，它可以通过脱保护试剂诸如但不限于TBAF或酸诸如HCl除去。优选在质子溶剂中用酸处理化合物3。在步骤3的一个方面，来自步骤2的化合物3直接使用而无需另外纯化。优选地，在质子溶剂中或两种或更多种这些溶剂的混合物中或上述质子溶剂与非质子溶剂的混合物中用酸诸如HCl处理化合物3，该质子溶剂诸如但不限于MeOH、EtOH、iPrOH、H2O，该非质子溶剂诸如但不限于THF、DCM、EtOAc、乙腈或甲苯。在一个优选的方面，溶剂是MeOH。在另一个优选的方面，溶剂是EtOH。反应可在-10℃至50℃范围内的温度下进行。在一个优选的方面，反应温度为从0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。在又另一个优选的方面，化合物3在室温下用MeOH中的HCl处理，得到化合物4。化合物4可以从MeOH中结晶，得到纯度大于85％的化合物4。在一个方面，所得化合物4的纯度大于90％。在一个方面，所得化合物4的纯度大于95％。
化合物2转化为化合物4的在化合物4重结晶后的两步总收率大于60％。
步骤4：将化合物4转化为化合物5：
步骤4是通过使化合物4与硅烷化剂在碱存在下在非质子溶剂(诸如但不限于DCM和THF)中反应形成硅烷基醚化合物5。
在步骤4的一个方面，硅烷化剂是TMSCl，并且碱是强有机碱，诸如但不限于NaHMDS、LiHMDS或LDA，并且反应在较低温度下发生，诸如约-78℃。
在步骤4的另一个优选方面，TMSOTf是硅烷化剂，并且与有机碱诸如但不限于TEA或DIPEA一起使用，反应温度范围为-20℃至30℃。在一个优选的方面，反应温度为约-5℃至约15℃。在另一方面，温度为约0℃。TMSOTf与化合物4的摩尔比优选范围为3至12。在一个方面，摩尔比为3至6。在一个方面，摩尔比为4.5至5.5。
步骤5：将化合物5转化为化合物6：
步骤5是化合物5与乙醛的醇醛缩合反应，产生中间体化合物5a，然后在路易斯酸(诸如但不限于BF3试剂或Ti(OiPr)4)存在下通过消去反应形成化合物6。在步骤5的一个方面，路易斯酸是BF3的加合物，诸如BF3·Et2O。反应在非质子溶剂中进行，诸如但不限于DCM。反应温度优选为约-78℃至室温(约25℃)。在一个方面，反应温度为约-78℃到约-50℃。在另一个优选的方面，反应温度为约-60℃。
在进行步骤5之前，优选将从步骤4得到的粗化合物5中残留的水去除以控制化合物5的分解。在一个方面，将步骤4中产生的化合物5溶解在非质子溶剂中，诸如但不限于DCM、庚烷、己烷或甲苯，并用水充分洗涤以除去痕量的碱。通过与无水非质子溶剂诸如DCM、己烷、庚烷、甲苯或THF共蒸馏，优选将水含量限制为<0.5％(卡尔费希尔滴定法)。
在化合物5与乙醛在约-78℃到约-50℃下反应之后，羟醛缩合产物化合物5a最初形成为主要产物。然后将甲醇加入到反应混合物中以淬灭反应并促进消去反应以形成烯烃化合物6。替代地，在不加入甲醇的情况下，使反应在更高的温度下进行，诸如-10℃至室温，以促进烯烃形成，得到化合物6。
在步骤5的一个方面，化合物6是E-和Z-烯烃异构体的混合物，如下面化合物6A的结构所示。E/Z比可以是1/1至>9/1。
在步骤5的一个方面，获得E-异构体化合物6作为主要异构体(E-异构体6大于80％且Z-异构体小于20％)。在另一方面，E-异构体大于90％且Z-异构体小于10％。在另一方面，E-异构体大于95％且Z-异构体小于5％。
在步骤5的一个方面，粗产物6含有少于5％的酮化合物3。在另一方面，粗产物6含有少于3％的酮化合物3。在另一方面，粗产品6含有少于2％的酮化合物3。
步骤6：将化合物6转化为化合物7：
在步骤6中，通过催化氢化在一步除去氨基甲酸苄酯保护基团并还原烯烃，将来自步骤5的化合物6转化为化合物7。在步骤6的一个方面，在步骤5的后处理之后获得的粗产物6无需纯化直接使用。在步骤6中的一个方面，粗产物6同时含有E-和Z烯烃异构体(6A)。Z-异构体的百分比优选范围为0％至50％。
催化氢化在催化剂诸如但不限于钯碳(Pd/C)、Pd(OAc)2、Pd(OH)2和PtO2的存在下进行。优选的催化剂是Pd/C。该Pd/C的钯含量可以为约5％至约10％。催化剂的量可以为约1mol％至约10mol％。氢源可以是但不限于氢气和甲酸铵。氢气压力范围优选为大气压至约500psi。在步骤6的一个方面，氢气的压力是大气压。在步骤6的一个方面，氢气压力为约50至约150psi。步骤6的反应温度优选为约5℃至约120℃。在步骤6的一个方面，反应温度为约5℃至约80℃。在步骤6的一个方面，反应温度为约20℃至约50℃。在步骤6的一个方面，反应温度约为室温(约25℃)。在步骤6的一个方面，反应温度为约50℃。反应可在质子或非质子溶剂或两种或更多种溶剂的混合物中进行。合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和THF。在步骤6的一个方面，溶剂是乙醇。在步骤6的另一方面，溶剂是甲醇。在步骤6的另一方面，溶剂是甲醇和THF的混合物。在步骤6的一个方面，使用乙醇和THF混合物作为溶剂。
在某些实施方式中，化合物7产生为6α-乙基异构体和6β-乙基异构体的混合物。在某些实施方式中，6β-乙基异构体是产物中的主要异构体。在步骤6的一个方面，粗化合物7含有少于20％的6α-乙基异构体。在步骤6的一个方面，粗化合物7含有少于10％的6α-乙基异构体。在步骤6的一个方面，粗化合物7含有少于5％的6α-乙基异构体。
尽管化合物7在上面示出为6β-乙基异构体，但在化合物是6-α和6-β-乙基异构体的混合物的实施方式中，它可以表示为下面的化合物7A。
步骤7：将化合物7转化为化合物8：
第7步是在碱性条件下将化合物7的6β-乙基异构体差向异构化为6α-乙基异构体，化合物8。在步骤7的一个方面，得自步骤6的含有6β-乙基异构体和6α-异构体的粗产物不经另外纯化用于步骤7。
碱可以是但不限于氢氧化钠或氢氧化钾。在一个方面，碱是氢氧化钠水溶液。在步骤7的一个方面，碱是50％氢氧化钠水溶液。
在步骤7的一个方面，在通过过滤除去催化剂诸如Pd/C后，步骤6的粗产物直接用于步骤7。在步骤7的一个方面，在除去催化剂和溶剂后使用粗产物7。
步骤7优选在质子溶剂(诸如但不限于甲醇或乙醇)或质子和非质子溶剂的混合物(诸如但不限于甲醇或乙醇和THF的混合物)中进行。
在步骤7的一个方面，溶剂是乙醇。在步骤7的另一方面，溶剂是甲醇。在步骤7的另一方面，溶剂是乙醇和THF的混合物。在步骤7的另一方面，溶剂是甲醇和THF的混合物。
步骤8：将化合物8转化为化合物(II)：
步骤8a是还原化合物8的7-酮以形成式II的7α-羟基化合物。合适的还原剂包括但不限于LiBH4、NaBH(OAc)3和NaBH4。优选的还原剂是NaBH4。在一个优选的方面，来自步骤7的含有化合物8的粗反应混合物直接用于步骤8a而无需任何后处理，例如，通过将混合物冷却至约0℃并加入还原剂，诸如NaBH4。在另一方面，例如，通过标准水性后处理，在步骤7之后分离粗化合物8，并且不经另外纯化直接用于步骤8。
步骤8a的反应温度优选为约0℃至约100℃。在步骤8的一个方面，反应温度为约0℃。在步骤8a的一个方面，反应温度为约室温(25℃)。在步骤8a的一个方面，反应温度为约50℃。
步骤8a在质子溶剂(诸如但不限于甲醇或乙醇)或质子溶剂和非质子溶剂的混合物(诸如但不限于甲醇和THF或乙醇和THF的混合物)中进行。
还原完成后，优选用NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，并用溶剂的混合物(诸如甲醇和DCM、乙醇和DCM或甲醇和MTBE)萃取产物。
在步骤8b中，然后将含有式II化合物的合并的萃取物用酸HA酸化，产生化合物9，其为式II化合物的HA盐。优选地，HA是药学上可接受的酸。合适的酸HA包括但不限于HCl、TsOH和H2SO4。优选地，HA是HCl。
可以从溶剂系统中结晶化合物9，溶剂系统诸如但不限于乙腈，甲醇和DCM，乙醇和DCM或甲醇和MTBE。优选地，化合物9从甲醇和MTBE中重结晶。
在步骤8a和步骤8b的一个方面，通过HPLC分析，结晶后获得的化合物9的纯度大于90％。在步骤8a和步骤8b的一个方面，通过HPLC分析，结晶后获得的化合物9的纯度大于95％。在步骤8a和步骤8b的一个方面，通过HPLC分析，结晶后获得的化合物9的纯度大于98％。
根据方案1，从步骤3至步骤8，化合物4和化合物9优选通过结晶纯化。化合物5优选以粗产物使用而无需纯化。获得化合物6、化合物7和化合物8，优选作为粗原料并直接用于下一步骤，或更优选以一锅法直接使用而不分离。化合物7和化合物8也可以分离为其HA盐。
制备式(I)化合物的方法
本发明还包括如方案2中所示的从化合物(II)开始制备式(I)化合物的方法。
方案2
该方法包括通过在有机碱存在下使化合物(II)与10E表示的化合物反应，将化合物(II)转化为式(I)的化合物，其中R1如上文限定，其中，R'是咪唑-1-基、烷基-O-芳基-O、Cl或CCl3。该反应优选在非质子溶剂中进行，诸如但不限于THF、DCM或甲苯。在另一方面，反应溶剂是非质子溶剂(诸如THF、DCM或甲苯)与质子溶剂(诸如异丙醇、EtOH或MeOH)的混合物。在一个优选的方面，反应溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。合适的有机碱包括但不限于三甲胺和二异丙基乙胺。反应温度范围优选为约0℃到约80℃。在一个方面，反应在约0℃下进行。在另一方面，反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，反应在约50℃下进行。
优选地，化合物10E中的R'是咪唑-1-基、MeO-、EtO-或PhO-。更优选地，R'是PhO-。
在该反应中使用的溶剂、有机碱和反应条件也可用于方案3中所示的化合物(III)的制备。
制备化合物(III)的方法
本发明的方法还包括按照方案3中所述的方法从化合物(II)开始制备化合物(III)的方法。
方案3
该方法包括在有机碱存在下，用适当的试剂，诸如下面所示的那些，将胺化合物(II)转化为磺酰脲化合物(III)。
在一个方面，试剂是10B，其可以通过使磺酰胺化合物10A与CDI反应而形成。
在另一方面，所述试剂可以是磺酰氨基甲酸酯化合物10C，其中R5是烷基或芳基，优选为甲基、乙基或苯基。优选的试剂是10D。
在一个方面，胺化合物(II)在非质子溶剂(诸如但不限于THF、DCM或甲苯)中与10D反应。在另一方面，反应溶剂是非质子溶剂(诸如THF、DCM或甲苯)与质子溶剂(诸如异丙醇、EtOH或MeOH)的混合物。在一个优选的方面，反应溶剂是甲苯和异丙醇的混合物。合适的有机碱包括但不限于三乙胺和二异丙基乙胺。反应温度优选为约0℃至约80℃。在一个方面，反应在约0℃下进行。在另一方面，反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，反应在约50℃下进行。
优选地，选择在该方法中使用的磺酰基试剂10B或10C(例如化合物10D)的量以最小化副产物11(其结构如下所示)的形成。例如，在反应混合物中存在过量的化合物10D倾向于导致副产物11的形成。在含有质子溶剂诸如异丙醇的反应溶剂体系中，副产物11的形成可以最小化。
在一个方面，化合物(II)和化合物10D的摩尔比为约1比1。另一方面，化合物(II)和化合物10D的摩尔比为约1比1.05。在另一方面，式II化合物与化合物10D的摩尔比为约1比1.1。在又另一方面，化合物(II)和化合物10D的摩尔比为1比1.15。
制备式(I)化合物二乙基铵盐的结晶形式的方法
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(I)化合物的二乙基铵盐的结晶形式的方法，如方案4中所示。
方案4
该方法包括用过量的二乙胺溶液处理式(I)的化合物，从而形成式(I)化合物的二乙基铵盐，如方案4中式(IV)所示。在一种实施方式中，作为方案2中所示方法的粗产物的式(I)化合物与二乙胺反应。也就是说，式(I)化合物可以在不分离和/或纯化该化合物的情况下与二乙胺反应。在另一实施方式中，在与二乙胺反应之前分离和/或纯化式(I)化合物。
制备化合物(III)二乙基铵盐的结晶形式的方法
在另一实施方式中，本发明提供了制备化合物(III)的二乙基铵盐的结晶形式的方法，如方案5中所示。
方案5
方案5描述了产物12(化合物(III)的二乙基铵盐)的形成，其优选是结晶的并且具有高纯度。在一个方面，在方案3的方法之后的粗化合物(III)在酸性后处理后使用，而无需任何另外的纯化。在另一实施方式中，在与二乙胺反应之前分离和/或纯化化合物(III)。适用于该方法的溶剂包括但不限于丙酮、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。优选溶剂是丙酮。在丙酮中用二乙胺处理粗化合物(III)后，化合物12从溶液中缓慢结晶为结晶物质。在盐形成过程中二乙胺与化合物(III)的摩尔比范围优选为约1:1至约10:1。
在一个方面，二乙胺与化合物(III)的摩尔比范围为约1:1至约5:1。在另一方面，二乙胺与化合物(III)的摩尔比范围为约1.2:1至约3:1。在另一方面，二乙胺与化合物(III)的摩尔比范围为约1.2:1至约2:1。
在一种实施方式中，在反应后，化合物12直接从粗反应混合物中结晶。在一个方面，结晶后获得化合物12，纯度大于约90％。在另一方面，在结晶后获得化合物12，纯度大于约95％。在又另一方面，在结晶后获得化合物12，纯度大于约98％。
在另一种实施方式中，化合物12从溶剂中重结晶，所述溶剂诸如但不限于丙酮、乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
在另一种实施方式中，化合物12从溶剂混合物中重结晶，所述溶剂混合物诸如但不限于MeOH和丙酮，乙酸乙酯和丙酮，或甲苯和丙酮。在一个方面，首先加入MeOH以溶解化合物12，然后通过部分除去MeOH浓缩溶液，然后加入丙酮产生化合物12的晶体形式。在一个方面中，通过加热到约40-50℃，将化合物12溶解在甲醇和丙酮的混合物中，优选地在按体积计5％至20％范围内的甲醇。然后将溶液冷却至0℃至室温，以产生化合物12的结晶形式。优选地，甲醇与丙酮的体积比为1:9。在一个方面，在重结晶后获得化合物12，纯度大于约90％。在另一方面，在重结晶后获得化合物12，纯度大于约95％。在另一方面，在重结晶后获得化合物12，纯度大于约98％。
制备式(I)化合物的无定形形式的方法
在另一种实施方式中，本发明提供了从式(IV)的二乙基铵盐开始制备式(I)化合物的无定形固体形式的方法。该方法如方案6所示。
方案6
该方法包括用酸溶液处理式(IV)化合物以形成式(I)化合物，然后分离式(I)化合物的无定形固体形式的步骤。在一个方面，使用的酸是柠檬酸。在另一方面，所用的酸是HCl。
制备化合物(III)的无定形形式的方法
在另一实施方式中，本发明提供了从化合物12开始制备化合物(III)的无定形固体形式的方法。该方法如方案7中所示。
方案7
该方法包括使化合物12与酸溶液反应以产生化合物(III)并分离化合物(III)的无定形形式。在一个方面，使用的酸是柠檬酸。在另一方面，酸是HCl。在一种实施方式中，通过用酸的水溶液洗涤化合物12在有机溶剂(诸如但不限于EtOAc、DCM或iPrOAc)中的溶液，使化合物12与酸反应。在一个方面，有机溶剂是EtOAc。在一个方面，酸水溶液是10％柠檬酸水溶液。优选地，该方法还包括干燥和浓缩有机相，得到式III化合物的无定形固体形式。在另一实施方式中，化合物12的溶液用酸洗涤，以及然后溶剂交换成甲醇。将甲醇溶液加入水中形成沉淀，优选通过过滤分离，得到化合物III的无定形固体形式。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，这些定义单独地或作为较大组的一部分适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的单价直链或支链烃基。优选的烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“烯基”表示通过除去单个氢原子从烃部分衍生的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳碳双键。优选的烯基包括C2-C6烯基和C2-C8烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示通过除去单个氢原子从烃部分衍生的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳碳三键。优选的炔基包括C2-C6炔基和C2-C8炔基。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或双环或三环基团稠合、桥连或螺环系统，并且碳原子可任选地被氧亚基取代或任选被环外烯双键取代。优选的环烷基包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己烷-6-基、螺[2.3]己烷-5-基、双环[3.1.1]庚烷-3-基、螺[2.5]辛烷-4-基、以及双环[4.1.0]庚烷-3-基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键的单环或多环碳环或双或三环基团稠合、桥接或螺环系统，并且碳原子可任选是氧亚基取代的或被环外烯双键任选地取代。优选的环烯基包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
术语“杂环”或“杂环烷基”可互换使用，并且指非芳族环或双或三环基团稠合、桥连或螺环系统，其中(i)每个环系统含有独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(v)任何上述的环可以与芳环稠合，并且(vi)剩余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧亚基取代或任选被环外烯双键取代。代表性的杂环烷基基团包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这些杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(如果可能的话)。
本文所用的术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包含至少一个芳环的多环系统。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链与芳基连接的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。优选的芳基烷基包括芳基-C1-C8-烷基基团。
如本文所用的术语“杂芳基”是指包含含有选自S、O和N的至少一个环原子的至少一个5或6元芳环的单环、双环或三环基团。优选的杂芳基基团是单环或双环的。杂芳基包括具有5或6个环原子的单环基团和包含8至10个环原子的稠合双环基团。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并噻唑基等。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指亚烷基链与杂芳基基团连接。术语“取代的杂芳基烷基”是指杂芳基烷基官能团，其中杂芳基基团是取代的。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。优选的杂芳基烷基基团包括杂芳基-C1-C8-烷基基团。
如本文所用，术语“联芳基”是指由两个芳基基团、两个杂芳基基团或芳基基团和杂芳基基团组成的部分，其中两个基团通过单键连接。取代的联芳基基团是其中至少一个连接的基团具有至少一个非氢取代基的联芳基部分。联芳基基团的实例包括联苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、嘧啶基吡啶基和嘧啶基噁二唑基基团。
术语“芳基-杂环基”是指包含通过单键与杂环基连接的单环芳基或杂芳基基团的双环基团。芳基-杂环基基团的实例包括苯基-哌啶基和吡啶基-哌啶基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有指定数的碳原子通过氧原子与分子的其余部分连接的烷基，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替换一个、两个或三个或更多个氢原子，取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-芳基；C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保护的氨基、氧亚基(oxo)、硫亚基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环-烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可被另外取代。在一些情况下，取代部分中的每个取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
如本文所用，术语“任选取代的”是指所引用的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所引用的基团任选地被0个取代基取代，即所引用的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所引用的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独且独立地选自本文所述的基团。
根据本发明，任何本文所述的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
应理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族基团”是非芳族部分，其可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合，并且任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的，并且优选含有约1至约24个碳原子，更典型含有约1至约12个碳原子。除脂族烃基外，脂族基团还包括，例如，多烷氧基烷基，诸如聚亚烷基二醇，多胺和多亚胺，例如。这些脂族基团可以进一步被取代。应理解，可以使用脂族基团代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。
本文所用的术语“脂环族”表示通过除去单个氢原子从单环或多环饱和碳环化合物衍生的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这些脂环族基团可以进一步被取代。
显而易见的是，在本发明的各种实施方式中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基旨在是单价的或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基基团包括在上述定义中，并且适用于在本文中提供具有适当化合价的式。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的叙述包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
在某些实施方式中，本文各式的化合物限定为包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是这样的化合物，其中至少一个原子位置富含指定元素的特定同位素，其水平显着大于该同位素的天然丰度。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可以富集氘，其水平显着大于氘的天然丰度，例如，富集至至少1％，优选至少20％或至少50％的水平。例如，这种氘代化合物可以比其非氘代类似物更慢地代谢，因此当施用于受试者时表现出更长的半衰期。这些化合物可以使用本领域已知的方法合成，例如通过使用氘代起始原料。除非另有说明，否则同位素标记的化合物是药学上可接受的。
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知活化羟基以使其在合成过程中诸如在取代或消去反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用，术语“活化的羟基”是指用如上定义的羟基活化基团(包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团)活化的羟基。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指本领域已知在合成过程中保护羟基免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
本文所用的术语“被保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基团(包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基)保护的羟基。
本文所用的术语“羟基前药基团”是指本领域已知通过覆盖或掩蔽羟基以瞬时方式改变母体药物的物理化学性质，从而改变其生物学性质的前体基团。在所述合成过程之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内转变回羟基。在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the PharmaceuticalSciences；Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)以及在S.S.Dhareshwar和V.J.Stella的“Prodrugs of Alcohols and Phenols”，在V.J.Stella等人编辑的Prodrugs Challenges and Rewards Part-2,(Biotechnology:Pharmaceutical Aspects),Springer和AAPSPress,2007,pp 31-99中总体地描述了本领域已知的羟基前药基团。
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指本领域已知在合成过程中保护氨基免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去如本文所述的氨基保护基团。在T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文所用的术语“被保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基保护的氨基。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ、或δ氨基酸，包括但不限于蛋白质中发现的氨基酸或在氨基酸或蛋白质代谢中的中间体，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中，氨基酸是L-构型。在某些实施方式中，氨基酸为D-构型。在某些实施方式中，氨基酸作为本文所述化合物的取代基提供，其中氨基酸是选自由丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺基、谷氨酰胺基、天冬氨酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺基、β-谷氨酰胺基、β-天冬氨酰基、β-谷氨酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基和β-组氨酰基组成的组的残基。
术语“氨基酸衍生物”是指可衍生自天然或非天然存在的氨基酸的基团，如本文所述和举例说明的。氨基酸衍生物对于本领域技术人员是显而易见的，包括但不限于天然和非天然存在的氨基酸的酯、氨基醇、氨基醛、氨基内酯和N-甲基衍生物。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中取代基是–NRu-G(Sc)-C(O)-Q1，其中Q1是-SRv、-NRvRv或烷氧基，Rv是氢或烷基，Sc是天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，G是C1-C2烷基，Ru是氢；或者Ru和Sc与它们所连接的原子一起形成五元杂环。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中取代基是-O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2，其中Q2是氢或烷氧基，Sc是天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，且G是C1-C2烷基。在某些实施方式中，Q2和Sc与它们所连接的原子一起形成五元杂环。在某些实施方式中，G是任选取代的亚甲基，并且Sc选自由氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、氨基亚氨基氨基烷基、氨基羰基烷基、硫烷基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基硫烷基烷基和羟基芳基烷基组成的组。在实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中氨基酸衍生物为D-构型。在一种实施方式中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中氨基酸衍生物为L-构型。
术语“离去基团”是指在取代反应(诸如亲核取代反应)中可被另一官能团或原子取代的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯等；以及酰氧基基团，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
当本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心时，它们产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，可定义为(R)-或(S)-，或用于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述过程由它们各自的光学活性前体制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可以在拆分剂存在下，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合进行。关于拆分的其它细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也旨在包括在内。本文中出现的任何碳碳双键的构型仅为方便起见而选择，并不旨在表示特定的构型，除非文本如此陈述；因此，本文任意描述为反式的碳碳双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可以在本文中称为患者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的这些盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，例如氨基基团的盐可以用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或用有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果适当，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明方法形成的化合物的酯，其在体内水解并包括在人体中容易分解而留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，具有过量的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下，为本发明化合物的两性离子形式。如本文所用，“前药”是指可通过代谢方式(例如通过水解)在体内转化，以提供由本发明的式描绘的任何化合物的化合物。本领域已知各种形式的前药，例如，在Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed)."Design and Application of Prodrugs,Textbook ofDrug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard,et al.,Journalof Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems,American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry AndEnzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)中所讨论的。
如本文所用，术语“治疗”是指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善，即引起疾病状态或病症的消退。治疗还可以包括抑制，即阻止现有疾病状态或病症的发展，以及缓解或改善，即引起现有疾病状态或病症的消退，例如当疾病状态或病症可能已经存在时。
如本文所用，术语“预防”是指完全或几乎完全阻止疾病状态或病症发生在患者或受试者中，尤其是当患者或受试者倾向于患有这种疾病状态或病症或有感染疾病状态或病症的风险时。
另外，本发明化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式存在或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加合形式。晶体固态的一些化合物倾向于捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态如H2O的物质之一组合形成的，这种组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化学化合物相似但在组成上略有不同的化学化合物(如用不同元素的原子替换一个原子，或存在特定官能团，或由另一个官能团替换一个官能团)。因此，类似物是在功能和外观上与所引用的化合物相似或相当的化合物。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指质子活性相对惰性的溶剂，即不起质子供体的作用。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚诸如乙醚、双甲氧基甲基醚。这些溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。非质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本文所用的术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。给质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in theTechniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且将化合物的完整性保持足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)的化合物。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。另外，各种合成步骤可以以交替的次序或顺序进行，以得到所需的化合物。另外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且反应条件的变化可以产生本发明的所需异噁唑产物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)包括，例如，R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中所描述的那些。
本发明化合物可以通过本文描述的合成方法附加各种官能团来修饰，以增强选择性生物学性质。这些修饰包括增加对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透，增加口服利用度，增加溶解度以允许通过注射给药，改变代谢和改变排泄率的那些。
缩写
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写为：
Ac为乙酰基；
AcOH为乙酸；
ACN为乙腈；
AIBN为偶氮二异丁腈；
aq.为水性(水溶液)；
Boc2O为二碳酸二叔丁酯；
Boc为叔丁氧羰基；
BPO为过氧化苯甲酰；
Bz为苯甲酰；
Bn为苄基；
t-BuOK为叔丁醇钾；
Bu3SnH为三丁基氢化锡；
盐水为氯化钠的水溶液；
n-BuLi为正丁基锂；
i-BuLi为异丁基锂；
t-BuLi为叔丁基锂；
t-BuOH为叔丁醇；
Bu4NBr为四丁基溴化铵；
Bu4NCl为四丁基氯化铵；
Bu4NI为四丁基碘化铵；
Cbz为苄氧羰基；
CDI为羰基二咪唑；
DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCC为N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCE为1,2-二氯乙烷；
DIBAL-H为二异丁基氢化铝；
DIPEA或(i-Pr)2EtN为N,N-二异丙基乙胺；
戴斯-马丁氧化剂(戴斯-马丁高碘烷)为1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂呋喃-3-(1H)-酮；
DMAP为4-二甲氨基-吡啶；
DME为1,2-二甲氧基乙烷；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物；
EDC为N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺；
EDC·HCl为N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc为乙酸乙酯；
EtOH为乙醇；
Et2O为乙醚；
eq.为当量；
Fmoc为9-芴基甲氧羰基；
HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
hrs为小时；
KHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
Ph为苯基；
PhLi为苯基锂；
LDA为二异丙基氨基锂；
LiHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
MOM为甲氧基甲基；
MEM为2-甲氧基乙氧基甲基；
MTBE为甲基叔丁基醚；
Ms为甲磺酰基；
min为分钟；
NaHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
NMO为N-甲基吗啉N-氧化物；
o/n为过夜；
PDC为重铬酸吡啶鎓；
i-PrOAc为乙酸异丙酯；
Ph为苯基；
PMB为对甲氧基苄基；
RT或rt为室温；
sat.为饱和的；
SEM为(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBAF为四丁基氟化铵；
TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基；
TEA或Et3N为三乙胺；
TFA或CF3COOH为三氟乙酸；
THF为四氢呋喃；
TMEDA为N,N,N',N'-四甲基乙二胺；
TPP或PPh3为三苯基膦；
Ts为甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3；
TsOH为对甲苯磺酸；
TMS为三甲基甲硅烷基；
TMSCl为三甲基甲硅烷基氯；
TMSOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
TBS为叔丁基(二甲基)甲硅烷基；
TBSCl为叔丁基(二甲基)氯硅烷；
TES为三乙基甲硅烷基；
TBDPS为叔丁基(二苯基)甲硅烷基；
TIPS为三异丙基甲硅烷基；
THP为四氢吡喃基；
TTMSS或(Me3Si)3SiH为三(三甲基甲硅烷基)硅烷
TBME为叔丁基甲基醚；
Tf2O为三氟甲磺酸酐；
TLC为薄层色谱；
(TMS)2NH为六甲基二硅氮烷；
TMSOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
TPAP为四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3为三苯基膦；
TrCl为三苯基氯甲烷。
本文使用的未在上面具体描述的所有其他缩写应符合本领域普通技术人员将要附加的含义。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，其全部内容均通过引用明确地并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、因特网网站、数据库、专利和专利公布。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而不是限制本发明的范围。对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以做出这些包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些的改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
实施例1.由化合物1制备化合物2-E。
在N2下，向50L烧瓶中的化合物1(2.5kg，6.4mol，1.0当量)的无水THF(20.0L，8v)和无水DMF(5.0L，2v)溶液中分批加入咪唑(2.6kg，38.4mol，6.0当量)以保持内部温度低于5℃。缓慢加入TBSCl(2.10kg，14.1mol，2.2当量)的无水甲苯(2.5L，1v)溶液，以保持内部温度低于10℃。将反应混合物在15±5℃搅拌～2小时，并通过HPLC监测，直到化合物1为≤0.5％。
加入甲醇(5.0L，2.0v)和K2CO3(442.0g，3.2mol，0.5当量)，并将反应混合物在20±5℃下搅拌～2小时，直至HPLC指示3,24-双-TBS中间体完全转化为化合物2-E。
然后将反应混合物冷却至5℃并通过缓慢加入HCl水溶液(2N，9.3L，3.7v)来调节至pH～7，以保持内部温度低于15℃。通过加入10wt％的柠檬酸水溶液(12.5L，2.5v)将pH进一步调节至4-5。将混合物用甲苯(25L，10v)萃取一次。分离有机层，用水(2×10kg，2×4v)洗涤并浓缩至～3v。加入4v庚烷，将混合物浓缩至～3v。加入另外的4v庚烷，将混合物浓缩至～5v。将含有大量白色固体悬浮物的所得溶液冷却至15±5℃并过滤。将滤饼用庚烷(2.5L，1v)洗涤，并在40±5℃下高真空干燥16小时，得到所需化合物2-E(2.9kg，产率89.8％，HPLC，ELSD纯度：99.0％)，为白色固体。
实施例2.由化合物2-E制备化合物3-E。
将化合物2-E(103g，～204mmol)溶解在烧瓶中的无水甲苯(800mL，8v)中，在整个反应过程中连续施加氮气吹扫。加入DIPEA(71.3mL，409mmol，2当量)，并将所得混合物加热至～85℃。逐滴加入DPPA(62g，225mmol，1.1当量)的无水甲苯(160mL，2v)溶液，以在加入过程中保持内部温度为～85±5℃。在约2-3hr完成DPPA的加入后，将反应混合物在～85℃再加热2～3hr。然后加入BnOH(24.35g，225mmol，1.1当量)，接着加入DBU(62.3g，409mmol，2当量)。
将得到的混浊混合物在室温搅拌过夜，然后通过缓慢加入10％柠檬酸水溶液(800mL，10v)在<25℃下淬灭。将混合物用甲苯(400mL，5v)萃取一次并分离。用10％柠檬酸水溶液(800mL，10v)、H2O(2×10v)、饱和NaHCO3水溶液(800mL，10v)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并在高真空下进一步干燥，得到粗化合物3-E(124.5g，含有～4％的BnOH)，其直接用于下一步骤。LC-MS,ES+(m/z):627.50(M+NH4 +)。
实施例3.由化合物3-E制备化合物4-E。
在室温下，向上一步的粗化合物3-E(～112g，～183mmol)的MeOH(500ml，4.4v)溶液中加入37％HCl水溶液(1.26mL)。～30分钟后固体产物开始沉淀出来。在室温下搅拌过夜后，通过过滤收集所得固体沉淀物，采用冷MeOH(～50至100mL，0.5v至1v)冲洗，并在30℃下高真空干燥过夜，得到白色结晶固体的化合物4-E(56.8g，从KCLA的4步的总收率为62.4％，HPLC纯度＝99.4％@UV 210nm)。LC-MS,ES+(m/z):513.37(M+NH4 +)。
实施例4.由化合物4-E制备化合物5-E。
在0℃，在N2下，向化合物4-E(45g，91mmol)和三乙胺(101mL，726mmol，8当量)的无水CH2Cl2(900mL，20v)溶液中逐滴加入TMSOTf(82mL，454mmol，5当量)30min，以保持内部温度低于5℃。在0℃下搅拌～2小时后，TLC显示sm完全消耗。然后，在3小时内将反应溶液在0℃下缓慢地加入到饱和NaHCO3溶液的溶液(400毫升，～9V)中，以将内部温度保持在<10℃。分离所得有机层并用水(3×1L)、盐水(500mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余油状物重新溶解在己烷(1L)中并用水(1L)、饱和NaHCO3(800mL)、水(800mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并在高真空下进一步干燥，得到化合物5-E(62.7g)，为白色固体，将其直接用于下一步骤。
实施例5.由化合物5-E制备化合物6-E。
在-60℃(内部温度)下，在N2下，向化合物5-E(61g，～81mmol)的无水DCM(570mL，～9v)溶液中加入冷CH3CHO(12.09mL，214mmol，2.5当量)，然后缓慢逐滴加入BF3.Et2O(54.3mL，428mmol，5当量)，使内部温度保持为低于-60℃。
在-60℃下搅拌2-3hr后(LC-MS和HPLC表明形成初始羟醛缩合HO中间体为主要产物)，在20min内逐滴加入MeOH(120mL，2v)以淬灭反应。使所得混合物缓慢升温至10℃至15℃。搅拌过夜后，通过将混合物加入到0℃的预冷的饱和NaHCO3溶液(1L)中来淬灭反应。分离有机层并用H2O(300mL)、盐水(300mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物6-E，为灰白色固体(47.4g)。LC-MS,ES+(m/z):539.46(M+NH4 +)。粗化合物6-E直接用于下一步骤。
实施例6：由化合物6-E制备化合物9-E
方法A
在室温下(约25℃)，向化合物6-E(10g，～19.1mmol，来自前一步骤的粗产物)在THF(30mL，3v)和EtOH(30mL，3v)的混合物中加入Pd/C(含50％水，以干基计10％Pd，1.02g，0.48mmol，0.025当量)。将反应混合物在室温在H2气囊下搅拌3hr，并通过LC-MS和HPLC监测。完成后，将催化剂通过celite过滤并用EtOH(2×10mL)冲洗，含有化合物7的滤液直接用于下一步骤。LC-MS,ES+(m/z):390.34(M+1)。
在室温下向含有化合物7(～19.1mmol)的THF(30mL)/EtOH(50mL)的250mL圆底烧瓶中加入50％NaOH水溶液(3.04mL，57.5mmol，3当量)。将反应混合物在N2下在60℃下加热，并通过LC-MS和HPLC监测。2-3hr后，HPLC和LC-MS表明化合物8完全形成。LC-MS,ES+(m/z):390.34(M+1)。
用冰水浴将含有化合物8(～19.1mmol)的反应混合物冷却至0℃。分批加入NaBH4(2.54g，67.1mmol，3.5当量)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，并通过HPLC和LC-MS监测。如果仍有化合物8，则将反应加热至35℃数小时以推动反应完成。如果需要，还可以添加额外的NaBH4(最高至1当量)。在化合物8完全消耗后，将反应冷却至0℃并通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(～200mL)来淬灭反应。将得到的混合物用DCM(200mL)萃取一次，再用20％MeOH的DCM溶液(240mL)萃取一次。在室温下向合并的有机层中，在搅拌下逐滴加入2NHCl的醚溶液(30mL，60mmol，～3当量)。将所得混合物在35℃(水浴温度)减压下缓慢浓缩，以除去～200mL溶剂。浓缩过程中形成大量无色固体。将得到的混合物用DCM(200mL)稀释，再次浓缩，以除去～200mL溶剂。35℃下将另外～50mL的DCM加入至含有大量无色固体产物的剩余的混合物中，并将混合物缓慢冷却至室温过夜以完成结晶过程。通过过滤收集固体产物，用DCM(3×)冲洗，干燥，得到化合物9-E HCl盐，为无色固体(6.8g，从化合物4-E的5步收率为83％)。化合物9-E：LC-MS,ES+(m/z):392.35(M+1)。
方法B.
步骤6b-1，将化合物6-E的EtOH(10v)溶液，湿的10％Pd/C(50％水，25％wt)加入氢化反应器中，小规模使用10wt％Pd/C。将反应器抽真空，然后在氮气氛下惰化，然后施加氢气压力至2-3个大气压。重复施加氢气压力至2-3个大气压的过程3次。将溶液在25±5℃和2-3个大气压氢气氛下搅拌约12小时。
通过HPLC(和LC-MS)监测反应，直到化合物6-E含量≤0.5％&化合物7含量≤0.5％。化合物7-E和化合物7在常规HPLC方法中是分不开的。过滤并收集滤液，用2v EtOH洗涤滤饼，将有机溶液浓缩至2.0v，将MTBE(4v)&2N HCl的MTBE(5v，通过将HCl气体溶解在MTBE中新鲜制备)到另一个烧瓶中并冷却至0±5℃，将来自步骤8的溶液(EtOH溶液，2v)在低于5℃下缓慢逐滴加入至MTBE(4v)&2N HCl的MTBE(5v)的溶液中，在0-5℃下搅拌4小时，缓慢加入5V MTBE，在0-5℃搅拌1小时，过滤，收集滤饼并用2v MTBE洗涤，在30±5℃在真空下干燥滤饼，得到化合物7-E，为白色固体(480g，3步的产率为～80％；HPLC(ELSD)＝98.5％)。
步骤6b-2，加入化合物7-E和EtOH(7v)，冷却至20±5℃，加入50％NaOH水溶液(10.0当量，总NaOH为5.0当量)，加热至65-70℃，在60℃下搅拌12小时，通过HPLC(ELSD)监测，直到化合物7-E≤0.5％，冷却至0±5℃，用6N HCl在0±5℃调节pH＝7-8，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼并用2v EtOH洗涤，收集并合并滤液，在下一步骤直接使用滤液作为化合物8。
步骤6b-3，将化合物8的EtOH溶液加入到烧瓶中，冷却至10±5℃，在30分钟中在10±5℃分批加入NaBH4(4.0当量)，在25±5℃下搅拌4小时，通过HPLC-ELSD监测反应，直至化合物8的含量≤0.5％，冷却至0±5℃，用饱和NaHCO3(10v)淬灭反应，加入20v DCM，分离，用DCM/MeOH＝5/1(10v)萃取水相，合并有机层，将它冷却到0±5℃，加入2N HCl的MTBE(4.0当量)，在20±5℃下搅拌3小时，浓缩至2v，加入MTBE(10v)，浓缩至4v；该溶液是浑浊的，加入6V MTBE，冷却至0±5℃；0±5℃下搅拌1小时，过滤，得到化合物9-E的粗产物(～500g)。重结晶过程：在55±5℃下在EtOH中溶解粗化合物9-E(2.5v)，得到澄清的溶液，在55±5℃下逐滴加入MTBE(7.5v)，形成浑浊溶液，2小时内冷却至10±5℃，在10±5℃下搅拌2小时，过滤并用MTBE洗涤滤饼(40mL，1v)，在30±5℃下真空干燥滤饼，得到化合物9-E，为白色固体(270克，两步收率56％。HPLC(ELSD)纯度为98.6％，通过CAD的HPLC纯度为92.8％)。
实施例7：((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氨基甲酸苯酯(10D)的制备
在0℃下，向4-(叔丁基)苯磺酰胺10A(20g，94mmol)和三乙胺(32.7ml，234mmol，2.5当量)的无水DCM(200mL)溶液中分批加入氯甲酸苯酯(14.12ml，113mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌4-6hr后，将反应混合物用DCM(～300mL)稀释，并用H2O(2×200mL)，10％柠檬酸(2×200mL)，盐水(200mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机层在～35℃下减压浓缩至～100mL。大量固体产物结晶出来，将所得浆液冷却至室温过夜。通过过滤收集固体沉淀物，用冷DCM(3×10mL)冲洗，干燥，得到所需产物((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氨基甲酸苯酯10D(19.5g，75％收率)。LC-MS,ES-(m/z):332.10(M-1)。
实施例8：由化合物9-E合成化合物(III)。
方法A：
在0℃下，向化合物9-E HCl盐(1g，～2.1mmol)和三乙胺(0.83mL，5.99mmol，3当量)在干燥THF(8mL，8v)中的混合物中加入((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氨基甲酸苯酯(10D)(666mg，2.0mmol，～0.95当量)。在0℃下搅拌～5min后，除去冰/水浴，将反应混合物在室温下搅拌～3小时，并通过HPLC和LC-MS监测。完成后，用EtOAc(～30mL)稀释反应混合物。分离有机层并用H2O(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)、H2O(30mL)、10％柠檬酸水溶液(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到粗化合物(III)(1.4g)，其直接在下一步中使用，用于成盐。LC-MS,ES-(m/z):629.40(M-1)。
方法B：
向500mL圆底烧瓶中加入化合物9-E(30g，HCl盐，～70mmol，通过HPLC-CAD的HPLC纯度92.8％)、甲苯(6v，180mL)和异丙醇(3v，90mL)，形成白色悬浮液，加入三乙胺(30mL，3当量)，以形成浑浊的混合物，用冰/水浴冷却至～5℃，分批加入化合物10D(22.2g，1当量.)，轻微放热，温度升高约1℃，温热至室温并在室温搅拌过夜。通过LC-MS和HPLC的IPC表明反应完成，用乙酸乙酯(10v，300mL)稀释。用10％柠檬酸水溶液(300mL)和水(300mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到粗化合物(III)，为白色泡沫/胶状物(～65g)，其原样用于下一步骤。
实施例9a：合成化合物12，化合物(III)的二乙胺盐。
向化合物(III)(1.4g，～2.1mmol，来自实施例8，方法A的最后一步的粗产物)的丙酮溶液(7mL,5v)中加入二乙胺(0.31mL，3.0mmol，1.5当量)。将所得溶液静置于室温下以允许晶体形成。～48小时后，通过过滤收集所得无色结晶固体，用冷丙酮(2×1.5mL)冲洗，得到化合物12，为无色结晶固体(1.1g，从化合物8-E的2步收率～67％)。LC-MS,ES-(m/z):629.40(M-1)。
实施例9b：化合物12的重结晶。
将来自实施例9a的化合物12溶解在MeOH(～4V)中以形成浅黄色溶液，然后将溶液真空浓缩(浴温～35℃)，得到粘稠浅黄色浆状物。加入丙酮(～8v至～10V)，并将所得混合物加热至35℃，并加入化合物12晶种。然后将溶液缓慢冷却至室温并在室温下老化18h，过滤，用冷丙酮洗涤。将湿滤饼干燥，得到化合物12(通过HPLC-CAD的HPLC纯度96.8％)，为白色固体。通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)表征产物。
实施例10：由化合物12合成化合物(III)。
方法A：
将化合物12(500mg，0.71mmol)溶解在EtOAc(20mL，40v)中并用10％柠檬酸(2×15mL)、H2O(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至干，得到化合物(III)(440mg，98％收率)，为无色固体。LC-MS,ES-(m/z):629.40(M-1)。
方法B：
向反应器中加入化合物12(215g)、乙酸乙酯(10v，2.1L)和10％柠檬酸水溶液(6v，1.2L)。将混合物搅拌15分钟并分离各层。用水(6v×2，1.2L×2)洗涤有机层。然后在减压下将有机层溶剂交换为甲醇(400mL×3次)，得到甲醇溶液(～1L)。通过0.2μm串联过滤器对溶液进行精过滤。向带夹套的反应器中加入水(3L，～15v)并加热至40℃。缓慢加入甲醇溶液，形成白色浆液。将白色浆液在40℃下老化1h，缓慢冷却至室温，并且然后在室温下进一步老化18h。将该浆液通过带有滤纸的烧结漏斗真空过滤，并用水(～200mL，～1v)洗涤，得到湿滤饼(407g)。将滤饼在37℃下在真空下(具有小的N2流)干燥48h直至恒重，得到化合物III(180.1g，94％产率)，为白色固体。产物的XRPD图表明它是无定形固体。
虽然已经参考其优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所包含的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (20)

1.一种制备式I化合物的无定形固体形式的方法：
其中，
R1选自由以下组成的组：
1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
5)取代或未取代的芳基；
6)取代或未取代的芳基烷基；
7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
8)取代或未取代的杂芳基；
9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；
所述方法包括以下步骤：
a)使7-酮基石胆酸与羟基保护试剂反应，以产生化合物2；
其中PG1是羟基保护基团；
b)在R4CH2OH存在下使化合物2与叠氮化物源反应，以产生化合物3：
其中R4是取代或未取代的苯基；
c)使化合物3脱保护以产生化合物4：
d)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，以产生化合物5：
其中PG2是硅烷基基团；
e)使化合物5与乙醛在路易斯酸存在下反应，以产生化合物6：
f)氢化化合物6以产生化合物7：
g)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，以产生化合物8：
h)还原化合物8，以产生化合物(II)；并且所述化合物(II)可任选地用酸进一步酸化：
i)任选地使化合物(II)与HA反应以形成盐9，其中HA是酸，
j)使化合物(II)或所述盐9与磺酰胺试剂反应，以形成式(I)化合物：
k)用二乙胺处理所述式(I)化合物，以产生式(IV)化合物：
以及
l)用酸处理所述式(IV)化合物，从而产生所述式(I)化合物的无定形形式。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，所述羟基保护试剂是TBSCl。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤b)中，所述叠氮化物源是DPPA。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤c)中，化合物3通过与HCl在甲醇中反应脱保护。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤d)中，所述硅烷化剂是TMSOTf。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤e)中，所述路易斯酸是BF3 .Et2O。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤g)中，所述碱是NaOH。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤h)中，所述还原剂是NaBH4。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤j)中，所述磺酰胺试剂用10E表示，
其中，R1如权利要求1中所限定。
11.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤j)中，所述磺酰胺试剂选自式10A、10B、10C和10D的化合物：
其中，R5是烷基或芳基。
12.式3的化合物，
其中，PG1是羟基保护基团，且R4是苯基或取代的苯基。
13.式4的化合物，
其中，R4是苯基或取代的苯基。
14.式5的化合物，
其中，PG2是硅烷基基团，且R4是苯基或取代的苯基。
15.式6的化合物，
其中，R4是苯基或取代的苯基。
16.下式的化合物，
或其盐。
17.下式的化合物，
或其盐。
18.式IV的化合物，
其中，
R1选自由以下组成的组：
1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
5)取代或未取代的芳基；
6)取代或未取代的芳基烷基；
7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
8)取代或未取代的杂芳基；
9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环。
19.一种制备式I化合物的方法：
其中，
R1选自由以下组成的组：
1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
5)取代或未取代的芳基；
6)取代或未取代的芳基烷基；
7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
8)取代或未取代的杂芳基；
9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
10)NR2R3；其中，R2和R3各自独立地选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代地，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；
所述方法包括以下步骤：
a)用二乙胺处理式(I)化合物，以产生式(IV)化合物：
以及
b)用酸处理所述式(IV)化合物，从而产生式(I)化合物的无定形形式。
20.一种制备化合物(II)的方法，
包括以下步骤
a)使7-酮基石胆酸与羟基保护试剂反应，以产生化合物2；
其中，PG1是羟基保护基团；
b)在R4CH2OH存在下使化合物2与叠氮化物源反应，以产生化合物3：
其中，R4是取代或未取代的苯基；
c)使化合物3脱保护以产生化合物4：
d)使化合物4与硅烷化剂在碱存在下反应，以产生化合物5：
其中，PG2是硅烷基基团；
e)使化合物5与乙醛在路易斯存在下反应，以产生化合物6：
f)氢化化合物6以产生化合物7：
g)使化合物7与碱在质子溶剂或质子溶剂与非质子溶剂的混合物中反应，以产生化合物8：
以及
h)还原化合物8，从而产生化合物(II)。
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