JP2010538072A - 糖尿病を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

この出願は、糖尿病の治療のための、哺乳動物における酵素ＰＴＰ１Ｂの選択的阻害のためのステロイド化合物の使用を目的とする。
【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
［０００１］本願は、その内容全体が参照によって組み込まれる、２００７年９月６日に出願の米国特許仮出願第６０／９７０，４６７号明細書に対する優先権を主張する。
［０００２］本願は、糖尿病を治療するための、哺乳動物における酵素ＰＴＰ１Ｂの選択的阻害のための、ステロイド化合物の使用を対象とする。
［０００３］いくつかのアミノステロール化合物が、ツノザメ（ｄｏｇｆｉｓｈ ｓｈａｒｋ）（アブラツノザメ（Ｓｑｕａｌｕｓ ａｃａｎｔｈｉａｓ））の肝臓から単離されている。これらの化合物のうちの１つは、１４３６と名付けられており、その構造を図１に示す。化合物１４３６は、これまで、例えば、米国特許第５，７６３，４３０号明細書；第５，７９５，８８５号明細書；第５，８４７，１７２号明細書；第５，８４０，９３６号明細書、及び第６，１４３，７３８号明細書（それぞれ、その内容全体が参照によって組み込まれる）に記載されており、体重増加を阻害及び食欲を抑制して、動物モデルにおける体重減少をもたらすことが示されている。
［０００４］糖尿病は、米国における重大な医学的問題であり、他の先進国でも、ますますそうなりつつある。ＩＩ型糖尿病は特に、座りがちな生活様式及び高脂肪食の影響によって、主に引き起こされる。糖尿病の個人は、血清コレステロールの上昇、高血圧、（先天的なレプチン、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）、及びメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）の欠損を含めた）先天性肥満症候群、及び睡眠時無呼吸、特にピックウィック症候群におけるものなど、その個人の疾患に直接的に関連する医学的問題を被りやすい。さらに、肝臓における脂肪の蓄積は、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝硬変に進行する可能性がある。肥満性糖尿病の個人に関する別の問題は、高度に血管新生が起こるゆえに出血しやすい厚い層の脂肪組織を通して切開しなければならない手術でリスクが増大することである。この糖尿病患者が、手術のリスクが許容できるようになるだけ十分に体重を減少することができるまで、必要な手術が、延期されることがしばしばある。
［０００５］インスリンは、様々な代謝プロセスの重要な調節因子であり、血糖制御において主要な役割を果たしている。インスリンの合成及びシグナル伝達に関連する異常は、真性糖尿病をもたらす。インスリン受容体（ＩＲ）にインスリンが結合することによって、β−サブユニットの細胞内部分においていくつかのチロシン残基の迅速な自己リン酸化が起こる。インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）及びインスリン受容体基質−２（ＩＲＳ−２）を含めた他の細胞内基質のチロシンリン酸化を介してさらなるシグナルを伝達するインスリン受容体チロシンキナーゼ（ＩＲＴＫ）の最大の活性を得るためには、密接に位置した３つのチロシン残基（チロシン−１１５０ドメイン）がリン酸化されなければならない。
［０００６］タンパク質リン酸化は、細胞機能の様々な段階においてシグナルを変換及び調節するための、よく認識された細胞機序である（例えば、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｐｈｉｌ、Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ．３５３：５８３〜６０５（１９９８）；Ｃｈａｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５〜５９２（１９９４）；Ｚｈａｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｇ．３５：２１〜６８（１９９７）；Ｍａｔｏｚａｋｉ及びＫａｓｕｇａ、Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．８：１１３〜１１９（１９９６）を参照のこと）。少なくとも２つの主な認識されたクラスのホスファターゼが存在する：（１）セリン又はトレオニン部分上にリン酸基（１つ又は複数）を含有するタンパク質を脱リン酸化するもの（Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼ又は二重特異性ホスファターゼ又はＤＳＰと称される）、及び（２）アミノ酸チロシンからリン酸基（１つ又は複数）を除去するもの（タンパク質チロシンホスファターゼ又はＰＴＰアーゼ又はＰＴＰと称される）。
［０００７］いくつかの研究では、自己リン酸化されたＩＲＴＫの活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏの脱リン酸化によって、逆転できることが明確に示されており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３：１〜１５（１９９３）に概説されている）、三リン酸化されたチロシン−１１５０ドメインは、ＰＴＰアーゼの最も感受性が高い標的である。この三リン酸化されたチロシン−１１５０ドメインは、ＩＲＴＫ活性の制御スイッチとして機能すると考えられ、また、ＩＲＴＫは、ｉｎ ｖｉｖｏのＰＴＰ介在性脱リン酸化によってしっかりと調節されると考えられる（Ｆａｕｒｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１１２１５〜１１２２１（１９９２））。
［０００８］ＰＴＰ１Ｂは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究（Ｓｅｅｌｙら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１３７９〜１３８５（１９９６））と、ＰＴＰ１Ｂ中和抗体を使用したｉｎ ｖｉｖｏでの研究（Ａｈｍａｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３〜２０５０８（１９９５））で行われる両方によって、ＩＲＴＫ調節に関与する主なホスファターゼのうちの少なくとも１つと同定されている。３つの独立した研究では、ＰＴＰ１Ｂノックアウトマウスは、高脂肪食の場合に、糖耐能が増大し、インスリン感受性が増大し、体重増加が低下したことが示されている（Ｅｌｃｈｅｂｌｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４〜１５４８（１９９９）、Ｋｌａｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：５４７９〜５４８９（２０００）、及びＢｅｎｃｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ（２００６））。チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの過剰発現又は活性の変更化は、インスリン抵抗性及び糖尿病を含めた様々な障害の進行に関与する可能性がある（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４：８９７〜９３０（１９８５））。さらに、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害が、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、肥満、自己免疫異常、急性及び慢性炎症、骨粗鬆症、及び様々な形の癌などの障害の治療のために治療上有益であることを示唆する証拠が存在する（Ｚｈａｎｇ ＺＹら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２：２２３〜３３（２００３）；Ｔａｙｌｏｒ ＳＤら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３：１９９〜２１４（２００４）；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８６：３７２〜３７８（１９９４）；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：６６７４〜６６８２（１９９４）；Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．１２：１９３７〜１９４６（１９９３）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３０６５９〜３０６６７（１９９４）；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５４；７０３〜７１１（１９９７））。ホスファターゼ活性を阻害し、それによってインスリンシグナル伝達経路の脱リン酸化を阻害する薬剤は、全身のインスリン感受性を増大させる。これは、ＩＩ型糖尿病及び肥満に伴うインスリン抵抗性の治療において治療上有益である。
［０００９］さらに、脳内のニューロンＰＴＰ１Ｂは、体重、肥満症、及びレプチン作用を調節することが示されている（Ｂｅｎｃｅ ＫＫら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ８：９１７〜２４（２００６））。したがって、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤が、血液脳関門を通過することができれば、インスリンの効果の感度を高めるだけでなく、体重減少、すなわちＩＩ型糖尿病の治療、さらに肥満及びその合併症の治療における追加の利益をもたらすであろう。
［００１０］ＰＴＰ１Ｂ阻害活性を有する薬剤が有用な治療薬であろうＩ型糖尿病におけるインスリン抵抗性も報告されている。早期のＩ型糖尿病又は前糖尿病性状態におけるインスリン増感剤は、インスリンに対する感受性を増大させ、それによって、膵臓内の残留インスリン産生β細胞からのインスリンの過度な分泌の必要性を低下させる、すなわち、これらの細胞を、その後の「バーンアウト」及び死から免れさせることによって、糖尿病の開始を遅らせることができる。ＰＴＰ１Ｂの阻害剤は、腫瘍の増殖を予防することができ、したがって、癌の治療に有用であり得ることも示されている（Ｊｉａｎｇ ＺＸ及びＺｈａｎｇ ＺＹ、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２：２６３〜７２（２００８））。
［００１１］ＰＴＰアーゼファミリーの酵素は、次の２つのサブ群：（１）細胞内型又は非膜貫通型ＰＴＰアーゼ、及び（２）受容体型又は膜貫通型ＰＴＰアーゼに分類することができる。大部分の既知の細胞内型ＰＴＰアーゼは、２２０〜２４０個のアミノ酸残基からなる単一の保存された触媒ホスファターゼドメインを含有する。ＰＴＰアーゼドメインの外側の領域が、細胞内ＰＴＰアーゼを細胞内に局在化するのに重要な役割を果たすと考えられている（Ｍａｕｒｏ，Ｌ．Ｊ．及びＤｉｘｏｎ Ｊ．Ｅ．、ＴＩＢＳ １９：１５１〜１５５（１９９４））。精製及び特徴づけされるべき第１の細胞内ＰＴＰアーゼは、ＰＴＰ１Ｂであった（Ｔｏｎｋｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：６７２２〜６７３０（１９８８））。細胞内ＰＴＰアーゼの他の例としては、（１）Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ（ＴＣＰＴＰ）（Ｃｏｏｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：５２５７〜５２６１（１９８９））、（２）ニューロンホスファターゼＳＴＥＰ（Ｌｏｍｂｒｏｓｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：７２４２〜７２４６（１９９１））、（３）ＰＴＰ１Ｃ／ＳＨ−ＰＴＰ１／ＳＨＰ−１（Ｐｌｕｔｚｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１１２３〜１１２７（１９９２））、（４）ＰＴＰ１Ｄ／Ｓｙｐ／ＳＨ−ＰＰＴ２／ＳＨＰ−２（Ｖｏｇｅｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：１６１１〜１６１４（１９９３）；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：１６０７〜１６１１（１９９３））が挙げられる。
［００１２］受容体型ＰＴＰアーゼは、（ａ）推定上のリガンド結合細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通部分、及び（ｃ）細胞内触媒領域からなる。受容体型ＰＴＰアーゼの推定上のリガンド結合細胞外ドメインの構造及びサイズは、かなり多岐にわたる。対照的に、受容体型ＰＴＰアーゼの細胞内触媒領域は相互に、また細胞内型ＰＴＰアーゼと非常に類似している。大部分の受容体型ＰＴＰアーゼは、２つの縦列重複した触媒的ＰＴＰアーゼドメインを有する。同定された最初のＰＴＰアーゼ受容体サブタイプは、（１）ＣＤ４５（Ｒａｌｐｈ，Ｓ．Ｊ．、ＥＭＢＯ Ｊ．６：１２５１〜１２５７（１９８７））、及び（２）ＬＡＲ（Ｓｔｒｅｕｌｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８：１５２３〜１５３０（１９８８））であった。それ以来、例えば、ＰＴＰα、ＰＴＰβ、ＰＴＰδ、ＰＴＰε、及びＰＴＰξを含めた、さらに多くの受容体サブタイプが、単離され、特徴づけられている（Ｋｒｕｅｇｅｒら ＥＭＢＯ Ｊ．９：３２４１〜３２５２（１９９０））。
［００１３］ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての使用のために、国際公開第０１／１９８３１号パンフレット、国際公開第０１／１９８３０号パンフレット、及び国際公開第０１／１７５１６号パンフレットに記載される、ヘテロアリール−及びアリール−アミノ酢酸などの薬剤が特定されているが、これらの薬剤は、ＰＴＰ１ＢとＴＣＰＴＰとの間の阻害活性に相違を示さない。さらに、ＴＣＰＴＰを阻害することに起因する潜在的な免疫抑制効果のため、ＴＣＰＴＰよりＰＴＰ１Ｂを選択的に阻害することにより、こうした非選択性に起因する望まれない副作用を減少又は排除することができるので、こうした薬剤は薬物開発により適したものになるであろう。
［００１４］したがって、ＰＴＰ１Ｂの選択的阻害によって糖尿病を安全に治療することができる薬物が必要とされている。さらに、ニューロンＰＴＰ１Ｂが阻害されると、肥満した個人において、迅速な体重減少を誘発することができ、したがって、肥満の影響を治療して、神経変性又はアルツハイマー病も予防することができる。このタイプの薬物はまた、肥満に起因する合併症、すなわち、ＩＩ型糖尿病における肥満、高血清コレステロール、（特にピックウィック症候群における）睡眠時無呼吸、及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療、並びに肥満した患者のための手術に有用であろう。最後に、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤は、癌の治療にも有用であり得る。
［００１５］本発明は、タンパク質ホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）を阻害する様々なアミノステロイドに関する。本発明はまた、これらのアミノステロイドを含有する組成物、及び哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病を治療するためのその使用方法に関する。
［００１６］本発明の一態様は、酵素ＰＴＰ１Ｂの阻害剤である以下の式のステロイド化合物、又は薬剤として許容されるその塩に関する。
Figure 2010538072
（式中：
Ｒ１＝−ＮＨ（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ６、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｈ、ピペラジン又はアミノピペリジン；
Ｒ６＝（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル又はＨ；
Ｒ７＝−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ−Ｒ８；
Ｒ８＝Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、１〜３個のＲ９基を有するベンジル又はＨ；
Ｒ９＝−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
Ｒ２＝−ＯＨ又はＨ；
Ｒ３＝−ＯＨ又はＨ；
Ｒ４＝−ＯＨ又はＨ；
Ｒ５＝
Figure 2010538072
Ｒ１０＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ５アルキル）
［００１７］本発明の別の態様は、表１に列挙される化合物から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
［００１８］本発明の別の態様は、表１に列挙される化合物と、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物である。
［００１９］本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトにおける糖尿病を治療又は予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の上式の化合物又は表１に列挙される化合物を投与することを含む方法である。
［００２０］本発明の別の態様は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害によって仲介される、哺乳動物における障害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の上式の化合物又は表１の化合物を投与することを含む方法である。
［００２１］例示的な実施形態では、上式の化合物又は表１の化合物の投与によって治療される障害には、ＩＩ型糖尿病における肥満、高血清コレステロール、睡眠時無呼吸、及び非アルコール性脂肪性肝炎が含まれるが、それだけには限らない。
ＭＳＩ−１７０１及び１８７３で処置したｏｂ／ｏｂマウスは、生理食塩水で処置した対照と比較して、空腹時血糖値が低いことを示す図である。 図３中のデータをもたらしたブドウ糖負荷試験のグラフである。 ＭＳＩ−１７０１及び１８７３で処置したｏｂ／ｏｂマウスは、生理食塩水で処置した対照よりも、ブドウ糖負荷試験において有意に速く応答することを示す図である。 ＭＳＩ−１４３６は、ラット視床下部において、ＩＲβのインスリン刺激性チロシンリン酸化のレベルを増大させることができることを示す図である。
［００２６］表１に列挙した化合物は、列挙した化合物の薬剤として許容されるすべての塩を含むことが意図される。さらに、任意の所与の炭素原子での立体化学が規定されていない場合、それぞれ個々の立体異性体及びラセミ混合物が包含されることが意図される。
［００２７］本発明のアミノステロイドは、単独で、又は医薬組成物の一部として投与することができる。本発明に従ってｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで使用するための医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含む、１種又は複数の生理的に許容される担体を使用して、従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、それだけには限らない。
［００２８］本発明の医薬組成物はまた、担体に加えて、安定剤、保存剤、及び／又は補助剤を任意選択で含むことができる。当業者に知られている典型的な担体、安定剤、及び補助剤の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版（２００５）（その内容全体が参照によって組み込まれる）を参照のこと。
［００２９］任意選択で、当業者に知られている他の治療法を本発明のアミノステロイドの投与と組み合わせることができる。２種以上のアミノステロイドが、単一の組成物中に存在することができる。
［００３０］本発明のアミノステロイドのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、治療の過程全体を通して、単回投与、多回投与、連続的、又は断続的に実施することができる。用量は、単回用量又は分割された１日用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇとの間の範囲である。投与の最も有効な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療に使用する組成物、治療の目的、治療する標的細胞、及び治療する対象によって変動することとなる。単回又は多回投与は、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて実施することができる。
［００３１］本発明のアミノステロイドを含有する医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、（経皮、エアロゾル、眼、口内、及び舌下を含めて）局所、（皮下、筋肉内、静脈内を含めて）非経口、腹腔内、並びに肺を含めた、任意の適切な経路によって投与することができる。好ましい経路は、レシピエントの状態及び年齢、並びに治療される疾患によって変動することとなることが理解されよう。
［００３２］経口投与については、本発明のアミノステロイドは、これを、当分野でよく知られた薬剤として許容される担体と組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。こうした担体によって、本発明の化合物は、治療する患者が経口摂取するための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化できるようになる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択ですりつぶし、必要に応じて適切な添加剤を加えた後、顆粒の混合物を加工し、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含めた、糖などの充填剤；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、並びにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
［００３３］吸入による投与については、本発明のアミノステロイドは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いる、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー調製の形で送達されることが好都合である。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。該化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有する、例えば吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジを調製することができる。
［００３４］アミノステロイドは、注入による非経口投与、例えば、ボーラス注射又は持続注入のために製剤化することもできる。注入のための製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中に、又は保存剤が添加された多回投与容器中に提供することができる。該組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形をとることができ、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤、安定化剤、増粘剤、分散剤、又はそれらの混合物などの製剤化を含有することができる。
［００３５］非経口投与用の製剤としては、水溶性の形の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性の注射用懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶媒又は媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。任意選択で、懸濁液はまた、適切な安定剤、又は調製化合物の溶解度を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用剤を含有することもできる。好ましい実施形態では、本発明のアミノステロイドを、デキストロースなどの５％糖溶液に溶解した後、非経口的に投与する。
［００３６］注射のために、本発明のアミノステロイドを、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は生理食塩緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与については、透過すべき障壁に適した浸透剤を、製剤中に使用する。こうした浸透液は一般に、当技術分野で知られている。
［００３７］該アミノステロイドを、例えば、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は保留浣腸などの直腸用組成物中に製剤化することもできる。
［００３８］該アミノステロイドを、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせることもできる。
［００３９］さらなる説明を行わなくとも、当業者は、前述の説明及び以下の実例を使用して、本発明の化合物を作製及び利用し、特許請求された方法を実施できると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指し示すものであり、いかなる形であれ、開示の残部を限定するものと解釈されるべきではない。
［００４０］実施例１−ステロイド類似体によるＰＴＰ１Ｂの阻害
［００４１］ステロイド類似体を、市販品として入手できる完全長のチロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害について試験した。１０μＭのステロイド類似体の存在下で、ＰＴＰ１Ｂの活性を阻害する各類似体の能力を測定した。この分析は、パラ−ニトロ−フェニル−ホスフェート（ｐＮＰＰ）、すなわち、ホスファターゼ活性を評価するための非特異的基質を使用する。ホスファターゼ活性は、ｐＮＰＰのＰ−ニトロフェノール（ｐＮＰ）への加水分解を触媒するＰＴＰ１Ｂの能力に基づいていた。活性は、４０５ｎｍでの単一点分光吸光度（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）（色素性生成物であるパラニトロフェノール（ｐＮＰ）の吸光度）を使用して測定した。阻害剤の非存在下で観察される最大応答のｐＮＰ形成に対する、阻害剤の存在下でのｐＮＰ形成の部分応答によって、ステロイド類似体によるチロシンホスファターゼ活性の阻害率を決定した。これらの分析の結果を、表１、Ｃ列に示し、これは、５μＭ濃度で５０％よりも大きい阻害を引き起こす多くの類似体を示す。
［００４２］実施例２−ステロイド類似体によるＴＣＰＴＰの阻害
［００４３］ステロイド類似体を、免疫応答の阻害によるその潜在毒性の指標としての、チロシンホスファターゼＴＣＰＴＰを阻害するその能力についても試験した。ＴＣＰＴＰ阻害アッセイは、酵素として完全長ＴＣＰＴＰを使用し、阻害剤が２００μＭの濃度であったこと以外は、ＰＴＰ１Ｂ分析と同様に行った。ＴＣＰＴＰ阻害分析の結果を、表１、Ｄ列に示し、これは、２０倍高い濃度でさえ、阻害されるＴＣＰＴＰが５０％未満である３つの化合物を示す。
［００４４］実施例３−糖尿病マウスにおける体重、血糖値、及び経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に対するステロイド類似体の影響
［００４５］ステロイド類似体のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を決定するために、Ｄｂ／ｄｂ（Ｌｅｐｒｄｂ）マウスモデルを使用した。Ｄｂ／ｄｂマウスは、抗糖尿病薬剤のスクリーニングのために広範囲に使用されている。Ｄｂ／ｄｂマウスを、ｉｐ注入により、合計４回の投与について、３日おきに、生理食塩水、又は５若しくは１０ｍｇ／ｋｇのステロイド類似体で処置した。研究中の各群について、体重、糖耐能、及び空腹時血中糖値を測定した。各群のＮは、少なくとも４匹であった。すべての試薬及び実験動物は、市販品として入手できる。
［００４６］体重測定は、試験第０日に開始し、各群について毎日、３０日間まで行った。試験第０日の元の体重に対して、試験第Ｘ日の体重の部分応答としての体重の変化の割合を算出した。体重の減少を示す動物は、下の実施例４でＭＳＩ−１４３６について示すように、ステロイド類似体がニューロンＰＴＰ１Ｂを阻害していることを示唆する。表１、Ｇ列は、いくつかの１４３６類似体についての体重の変化（％）を示す。ＭＳＩ−１４３１は、１４３６と同様に、体重減少を引き起こすが、１７０１及び１８７３は、ＰＴＰ１Ｂを阻害することが可能であるが、体重減少を引き起こさないことがわかる。
［００４７］試験第１３日目に、すべての動物群を、終夜、絶食させた。試験第１４日目に、２５μＬの全血を収集し、ブドウ糖分析器を使用して、ブドウ糖レベル（ｍｇ／ｄＬ）について分析した。生理食塩水対照と比較したＦＢＧレベルの有意な減少を、図１及び表１、Ｄ列に、ＭＳＩ−１４３１、１４３６、１７０１、１８１４、及び１８７３について示す。
［００４８］また、試験第１４日目に、糖耐能を評価するためにＯＧＴＴを実施した。時間０で、経口ブドウ糖チャレンジ（１．５ｇ／ｋｇ）を、経口胃管栄養法によって投与した。ブドウ糖負荷後０、１５、３０、６０、９０、１２０分の時点で、２５μｌの全血を動物の尾静脈から採取し、ブドウ糖分析器を使用して、ブドウ糖レベルを測定した。時間に対してブドウ糖濃度をプロットした（図２）。ブドウ糖変動の時間曲線の基線上曲線下面積（ＡＢＡＵＣ）を台形則分析を使用して決定した。生理食塩水対照と比較したＡＢＡＵＣの有意な減少（ｐ＜０．０５）を、図３及び表１、Ｆ列に、ＭＳＩ−１４３１、１４３６、１７０１、１８１４、及び１８７３について示す。
［００４９］実施例４ ラット視床下部におけるＩＲ−βのリン酸化に対するＭＳＩ−１４３６の影響
［００５０］雄ＳＤラットを、１群４匹のラットを含む８群に分けた。すべてのラットに、通常のげっ歯類食及び通常の水道水を無制限に与えた。第０日目に、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇのＭＳＩ−１４３６又は０．９％生理食塩水を、腹腔内（ｉ．ｐ．）注入で投与した。ラットを、第０日目から第１日目まで終夜絶食させた。１日目に、動物に、０．９％生理食塩水又は１００Ｕ／ｋｇのインスリンをｉ．ｐ．で投与した。投与の１５又は３０分後に（第１日目）、動物を屠殺し、視床下部を採取し、１．５ｍＬのエッペンドルフ管に移し、液体窒素で凍結させた。さらなる分析まで、サンプルを−８０℃で保管した。視床下部をプールし（群あたり３〜４個）、２ｍＬのホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）バイアル及びダンス型（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジェナイザー中で、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を加えた１ｍＬの組織抽出試薬中でホモジナイズした。ライセートを、４℃で１０分間遠心分離し（１４，０００ｒｐｍ）、上清を新しい１．５ｍＬエッペンドルフ管に移した。ライセート（５００μｇ）は、４℃でインスリン受容体βについて終夜、免疫沈降させた。次いで、これらのサンプルを、標準のプロトコルに従って、４℃で４時間、プロテインＡに結合させた。次いで、サンプルを、ＲＩＰＡ／エンピゲン（Ｅｍｐｉｇｅｎ）緩衝液で４回洗浄し、４×ＬＤＳサンプル緩衝液中に溶出させた。溶出後、サンプルを、５分間９５℃で煮沸した。
［００５１］各サンプルからの５００μｇの全タンパク質を、１．５ｍｍの４〜１２％ビス−トリス・ノベックス（Ｎｏｖｅｘ）ゲル上に装填し、１×ＭＯＰＳ緩衝液中で、約１時間１７５Ｖで流した。ゲルは、ノベックス転写ブロット装置中で、４℃及び１０Ｖでニトロセルロース膜に終夜転写し、翌朝、室温で１時間、５％ＢＳＡ中でブロッキングした。次に、この膜を、１％ＢＳＡ中に１μｇ／μＬに希釈した抗ｐＴｙｒ ４Ｇ１０一次抗体中で、室温で２時間保温した。ＴＢＳＴ中で３回の１０分間洗浄した後、この膜を、１％ＢＳＡ中に１：８０，０００に希釈したヤギ抗マウス二次抗体中で、室温で１時間保温した。最後に、この膜を、ＴＢＳＴ中で３×１０分、ピコ純水中で５×２分洗浄し、スーパーシグナルウェストピコ（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ）ＥＣＬ試薬を使用して顕色させた。膜は、様々な時点でフィルムに露出させた。関心が持たれているバンドの濃度測定分析を、イメージＪ（ＩｍａｇｅＪ）を使用して実施した。ＩＲβバンドに対するｐＴｙｒ−ＩＲβバンドの比を、エクセル（Ｅｘｃｅｌ）で計算し、ＩＲリン酸化の倍率変化を決定した。データは、ＭＳＩ−１４３６での処置が、視床下部におけるインスリン刺激されたＩＲ−βで認められるホスホチロシンの量をほぼ２倍にすることを示す（図４）。この場合に推測されるのは、ＭＳＩ−１４３６が、血液脳関門を視床下部へと通過し、ＰＴＰ１Ｂに対する阻害によって、ＩＲ−β上の蛍光体−チロシンの量を増大させたということである。
Figure 2010538072
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Claims (10)

  1. 以下からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
    Figure 2010538072
  2. 請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
  3. 哺乳動物における糖尿病を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の次式の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
    Figure 2010538072
    （式中：
    Ｒ１＝−ＮＨ（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ６、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｈ、ピペラジン又はアミノピペリジン；
    Ｒ６＝−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル又はＨ；
    Ｒ７＝−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ−Ｒ８；
    Ｒ８＝Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、１〜３個のＲ９基を有するベンジル又はＨ；
    Ｒ９＝−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
    Ｒ２＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ３＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ４＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ５＝
    Figure 2010538072
    Ｒ１０＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ５アルキル）
  4. 哺乳動物における糖尿病を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
  5. 糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３又は４に記載の方法。
  7. タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害によって仲介される、哺乳動物における障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の次式の化合物、又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
    Figure 2010538072
    （式中：
    Ｒ１＝−ＮＨ（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ６、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｈ、ピペラジン又はアミノピペリジン；
    Ｒ６＝−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル又はＨ；
    Ｒ７＝−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ−Ｒ８；
    Ｒ８＝Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、１〜３個のＲ９基を有するベンジル又はＨ；
    Ｒ９＝−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
    Ｒ２＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ３＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ４＝−ＯＨ又はＨ；
    Ｒ５＝
    Figure 2010538072
    Ｒ１０＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ５アルキル）
  8. タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害によって仲介される、哺乳動物における障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
  9. 障害が、肥満、高血清コレステロール、睡眠時無呼吸、及び非アルコール性脂肪性肝炎から選択される、請求項７又は請求項８に記載の方法。
  10. 肥満が、ＩＩ型糖尿病に関連する請求項９に記載の方法。
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