JP2017178951A - Ｐｔｐ１ｂ関連疾患の処置のためのアミノステロイド化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】糖尿病、肥満、血清高コレステロール、睡眠時無呼吸症及び非アルコール性脂肪性肝炎から選択される障害の処置の為の化合物及び前記化合物を含む組成物の提供。
【解決手段】蛋白質ホスファターゼＩＢ（ＰＴＰＩＢ）を阻害する下式で表されるアミノステロイド化合物、又はその薬学的に許容される塩。タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害が介在する哺乳動物における前記障害の処置方法。
Figure 2017178951

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、１９９９年１月５日に発行された米国特許第５，８５６，５３５号および２００８年９月８日に出願された米国特許出願公開番号２０１０−０３２４００４に関連する。両文献は、引用によりその全体を本明細書中に包含される。
発明の技術分野
本発明は、糖尿病のようなタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）関連疾患の処置のための、哺乳動物における酵素ＰＴＰ１Ｂの選択的阻害のためのアミノステロイド化合物の使用に関する。
発明の背景
タンパク質リン酸化は、細胞機能の種々の段階にてシグナルを伝達および調節するための細胞機構としてよく認識されている（例えば、Hunter, Phil, Trans. R. Soc. Lond. B. 353: 583-605 (1998); Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555-592 (1994); Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21-68 (1997); Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113-119 (1996)を参照のこと）。少なくとも２種の主要なホスファターゼクラスが認識されている：（１）セリンまたはスレオニン部分上にリン酸基を含むタンパク質を脱リン酸化するもの（Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼまたは二重特異性ホスファターゼ（ＤＳＰ）と呼ばれる）、および（２）アミノ酸チロシンからリン酸基を除去するもの（タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅまたはＰＴＰ）と呼ばれる）。
いくつかの研究は、自己リン酸化型インスリン誘導性受容体チロシンキナーゼ（ＩＲＴＫ）の活性が、ＰＴＰａｓｅに最も感受性の標的である三リン酸化チロシン−１１５０ドメインのインビトロでの脱リン酸化により不活性化され得ることを明確に示唆している（Goldstein, Receptor 3: 1-15 (1993)を参照）。この三リン酸化チロシン−１１５０ドメインは、ＩＲＴＫ活性の制御スイッチとして機能し、ＩＲＴＫは、インビボでのＰＴＰ介在脱リン酸化により厳密に制御されると考えられている（Faure et al., J. Biol. Chem. 267: 11215-11221 (1992)）。
ＰＴＰ１Ｂは、インビトロで行われた研究（Seely et al., Diabetes 45: 1379-1385 (1996))およびインビボで行われた研究(Ahmad et al., J. Biol. Chem. 270: 20503-20508 (1995)）の両方のＰＴＰ１Ｂ中和抗体を用いて行われた研究を通して、ＩＲＴＫ制御に関係する主要なホスファターゼの少なくとも１種として同定された。３つの独立した研究は、ＰＴＰ１Ｂノックアウトマウスが、高脂肪食餌で飼育したとき、耐糖能の増大、インスリン感受性の増大および体重増加の低下を起こすことを示した（Elchebly et al., Science 283: 1544-1548 (1999), Klaman et al., Mol. Cell. Biol. 20: 5479-5489 (2000), and Bence et al., Nature Med (2006)）。チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの過剰発現または変化した活性は、インスリン抵抗性疾患および糖尿病を含む種々の障害の進行の原因となり得る（Ann. Rev. Biochem. 54: 897-930 (1985)）。さらに、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、急性および慢性炎症ならびに骨粗鬆症のような障害の処置のために治療上有益であることを示唆する証拠がある（Zhang Z. Y. et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2: 223-33 (2003); Taylor S. D. et al., Expert Opin. Investig. Drugs 3:199-214 (2004); J. Natl. Cancer Inst. 86: 372-378 (1994); Mol. Cell. Biol. 14: 6674-6682 (1994); The EMBO J. 12: 1937-1946 (1993); J. Biol. Chem. 269: 30659-30667 (1994); and Biochemical Pharmacology 54: 703-711(1997)）。
酵素のＰＴＰａｓｅファミリーは、（１）細胞内または非膜貫通型ＰＴＰａｓｅ、および（２）受容体型または膜貫通型ＰＴＰａｓｅの２つの下位群に分類され得る。最もよく知られている細胞内型ＰＴＰａｓｅは、２２０−２４０アミノ酸残基からなる単一の保存された触媒ホスファターゼドメインを含んでいる。ＰＴＰａｓｅドメインの細胞外領域は、細胞内ＰＴＰａｓｅを細胞内に局在させることに重要な役割を果たすと考えられている（Mauro, L. J. and Dixon J. E., TIBS 19: 151-155 (1994)）。精製および特徴付けされた最初の細胞内ＰＴＰａｓｅは、ＰＴＰ１Ｂであった（Tonks et al., J. Biol. Chem. 263: 6722-6730 (1988)）。細胞内ＰＴＰａｓｅの他の例としては、（１）Ｔ細胞ＰＴＰａｓｅ（ＴＣＰＴＰ）（Cool et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5257-5261 (1989)）、（２）ニューロンホスファターゼ ＳＴＥＰ（Lombroso et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7242-7246 (1991))、（３）PTP1C/SH-PTP1/SHP-1 (Plutzky et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1123-1127 (1992))、および（４）PTP1D/Syp/SH-PPT2/SHP-2 (Vogel et al., Science 259: 1611-1614 (1993); Feng et al., Science 259: 1607-1611(1993)）が挙げられる。
受容体型ＰＴＰａｓｅは、（ａ）推定リガンド結合細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通部分、および（ｃ）細胞内触媒領域からなる。受容体型ＰＴＰａｓｅの推定リガンド結合細胞外ドメインの構造および大きさは、かなり多岐に亘っている。一方、受容体型ＰＴＰａｓｅの細胞内触媒領域は、相互に、そして細胞内ＰＴＰａｓｅに対して高度に相同である。殆どの受容体型ＰＴＰａｓｅは、２つの縦列に反復する触媒ＰＴＰａｓｅドメインを有する。最初に同定されたＰＴＰａｓｅ受容体サブタイプは、（１）ＣＤ４５（Ralph, S. J., EMBO J. 6: 1251-1257 (1987))、および（２）LAR (Streuli et al., J. Exp. Med. 168:1523-1530 (1988)）であった。その後、より多くの受容体サブタイプが同定され、特徴付けされ、例えば、ＰＴＰα、ＰＴＰβ、ＰＴＰδ、ＰＴＰεおよびＰＴＰξが挙げられる（Krueger et al. EMBO J. 9: 3241-3252 (1990)）。
ＷＯ０１／１９８３１、ＷＯ０１／１９８３０、およびＷＯ０１／１７５１６に記載のヘテロアリール−およびアリール−アミノ酢酸類のような複数の物質がＰＴＰ１Ｂ阻害剤として使用するために同定されているが、これらの物質は、ＰＴＰ１ＢおよびＴＣＰＴＰ間の阻害活性の分離を示さない。さらに、ＴＣＰＴＰの阻害によりもたらされる免疫抑制作用の可能性のため、ＴＣＰＴＰよりもＰＴＰ１Ｂの選択的阻害が、このような非選択性に起因する望まれない副作用をかかる物質が軽減または排除し得るように、これらの物質を創薬により適したものとするはずである。
故に、ＰＴＰ１Ｂを選択的に阻害し得る薬剤が必要とされている。加えて、ニューロンＰＴＰ１Ｂが阻害されるとき、肥満者に急激な体重減少がもたらされ得て、それにより、さらに肥満の影響を処置し、神経変性疾患またはアルツハイマーを予防し得る。このタイプの薬物は、肥満、ＩＩ型糖尿病における肥満、血清高コレステロール、睡眠時無呼吸症（とりわけ、ピックウィック症候群）、非アルコール性脂肪性肝炎および肥満患者の外科手術によってもたらされる合併症の処置に有用であり得る。
発明の概要
本発明は、タンパク質ホスファターゼＩＢ（ＰＴＰＩＢ）を阻害する種々のアミノステロイド化合物に関する。本発明はまた、これらのアミノステロイド化合物を含む組成物、例えば薬学的に許容される組成物など、および哺乳動物、特にヒトにおけるＰＴＰ１Ｂ関連疾患を処置するためのそれらの使用方法に関する。
本発明の一面は、以下の式
Figure 2017178951
［式中、
Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ６、Ｈ、
Figure 2017178951
であり、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３−芳香族基、−（ＣＨ２）０−３−ヘテロ芳香族基またはＨであり、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−芳香族基、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−ヘテロ芳香族基またはＨであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、またはＨであり、
Ｒ３は、−ＯＨ、ＮＨ−Ｒ８、メチルスルホン、硫化メチルまたはＨであり、
Ｒ８は、アセチル、−ＳＯ２−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｒ５は、
Figure 2017178951
である。］
で示される酵素ＰＴＰ１Ｂの阻害剤であるアミノステロイド化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の一例示的態様において、化合物は、上記の式のうち、
Ｒ１が、
Figure 2017178951
 であり、
Ｒ３が、−ＯＨまたは−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ５が、
Figure 2017178951
 である化合物である。
本発明の態様は、以下の式
Figure 2017178951
［式中、
Ｘ１は、
Figure 2017178951
であり、
Ｘ２は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｘ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＳＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｘ４は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｘ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である。］
で示される酵素ＰＴＰ１Ｂの阻害剤であるアミノステロイド化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の態様は、以下の式
Figure 2017178951
［式中、
Ｘ６は、
Figure 2017178951
であり、
Ｘ２は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｘ７は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｘ４は、−ＯＨまたはＨであり、
Ｘ８は、−ＯＨまたはＨである。］
で示される酵素ＰＴＰ１Ｂの阻害剤であるアミノステロイド化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に記載の全ての化学構造式中、記号
Figure 2017178951
 で示される結合は、特定の炭素原子における結合の両方の立体異性の配置、すなわち、
Figure 2017178951
 を表すことが意図される。
本発明の別の面は、表１に列記される特定の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物である。
本発明の別の面は、上記の何れかの式で示される化合物または表１に列記される特定の化合物から選択される化合物、および希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
本発明の別の面は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害により処置される哺乳動物における障害の処置方法であって、上記の何れかの式で示される化合物または表１の特定の化合物から選択される化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法である。
例示的態様において、上記の何れかの式で示される化合物または表１の特定の化合物の投与により処置される障害としては、ＩＩ型糖尿病における肥満、血清高コレステロール、睡眠時無呼吸症および非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。
発明の詳細な説明
上記の式で示される化合物および表１に記載される化合物に包含される化合物は、該記載された化合物の全ての薬学的に許容される塩を含むことが意図される。加えて、何れかの所定の炭素原子における立体化学が記載されていないとき、各個々の立体異性体ならびにラセミ混合物が包含されることが意図される。構造式中に立体化学を示すために、太い線（くさび形）は紙面から前方へ突き出る（手前へ伸びる）結合を示し、他方、破線は、紙面から後方へ出る（奥へ伸びる）結合を示す。
本明細書に記載の「アルキル」は、直鎖および分枝状炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチルおよびイソプロピルを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の「ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびモルホリンを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の「芳香族基」は、ベンゼン、ナフタレンおよびアントラセンを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の「ヘテロ芳香族基」は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾールおよびイミダゾールを含むが、これらに限定されない。
本発明のアミノステロイド化合物は、単独で、または医薬組成物の一部として投与され得る。本発明に従いインビトロまたはインビボで使用するための医薬組成物は、活性化合物の医薬製剤品への加工を容易にする添加剤および助剤であって、薬学的に使用可能なものを含む１種またはそれ以上の生理学的に許容される担体を用いて常套法により製剤され得る。好適な製剤は、選択した投与経路によって変わる。担体または添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールを含むポリアルキレングリコールのようなポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
担体に加えて、本発明の医薬組成物は、任意に、安定化剤、防腐剤および／またはアジュバントを含んでいてもよい。当業者に公知の典型的な担体、安定化剤およびアジュバントの例については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)を参照のこと。この文献は、引用によりその全体を本明細書中に包含される。
任意に、当業者に公知の他の治療剤は、本発明のアミノステロイド化合物の投与と併用され得る。２種以上のアミノステロイドが単一の組成物中に存在してもよい。
本発明のアミノステロイド化合物のインビボ投与は、処置コースの全体に亘って単回投与、持続的または間欠的な反復投与で達成され得る。投与量は、単回用量または分割された１日用量中、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療に用いる組成物、治療の目的、処置される標的細胞および処置される対象によって変わり得る。単回投与または複数回投与は、処置する医師によって選択される投与量レベルおよびパターンで行われてよい。
本発明のアミノステロイド化合物を含む医薬組成物は、経口的、経直腸的、経鼻的、局所的（経皮、エアロゾル、点眼、口腔および舌下を含む）、非経腸的（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、腹腔内および肺内投与を含む何れかの好適な経路により投与されてよい。好ましい投与経路は、患者（レシピエント）の病状および年齢、ならびに処置される特定の疾患によって変わることが認識され得る。
経口投与のために、本発明のアミノステロイド化合物は、それらを当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせて容易に製剤され得る。かかる担体は、本発明の化合物を、処置されるべき患者に経口摂取されるために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤可能とする。経口用医薬品は、活性化合物を固体の添加剤と組み合わせて、任意に、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を好適な助剤を添加後に加工し、所望により、錠剤またはドラジェコア（dragee core）を得ることにより得られる。好適な添加剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類のような充填剤；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物が挙げられる。要すれば、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤が添加されてよい。
吸入投与のために、本発明のアミノステロイド化合物は、好適な噴射剤（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、二酸化炭素または他の好適なガスの使用とともに、加圧式容器またはネブライザーからエアロゾルスプレー形(aerosol spray presentation)の形態で好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹き入れ器（insufflator）で使用する、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンのような好適な粉末塩基との粉末混合物を含有して製剤され得る。
アミノステロイド化合物は、注射、例えば、ボーラス注入または持続点滴による非経腸投与用に製剤され得る。注射用製剤は、防腐剤を添加して、例えば、アンプルまたは多回投与容器で、単位投与量形態として提供され得る。組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような形態をとることができ、溶媒、殺菌剤、懸濁化剤、安定化剤、濃化剤、分散剤またはそれらの混合物のような製剤用助剤を含んでいてよい。
非経腸投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、好適な油性注射懸濁液として製造され得る。好適な親油性溶媒またはビークルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドもしくはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。任意に、該懸濁液はまた、好適な安定化剤または化合物の溶解性を増加し、高濃度溶液の製造を可能にする物質を含み得る。例示的態様において、本発明のアミノステロイド化合物は、非経腸投与される前にデキストロースのような５％糖溶液に溶解される。
注射のために、本発明のアミノステロイド化合物は、水溶液として製剤され、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液のような生理的に適合する緩衝液を含んでよい。経粘膜投与のために、浸透すべきバリアに適当な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
アミノステロイド化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのような常用の坐薬基剤を含んで、坐薬または停留浣腸剤のような経直腸組成物に製剤され得る。
アミノステロイド化合物はまた、少なくとも１種の付加的治療剤と組み合わされ得る。
さらなる記載なしで、当業者は、上記々述および以下の実施例を用いて、本発明の化合物を製造および利用し、また特許請求の範囲の方法を実施することが可能であると考えられる。以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであり、如何なる場合においても本発明の開示全体を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例１−アミノステロイド類縁体によるＰＴＰ１Ｂの阻害
アミノステロイド類縁体を、市販されている完全長チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂに対する阻害について試験した。各類縁体のＰＴＰ１Ｂ活性の阻害能を、５μＭのアミノステロイド類縁体の存在下で測定した。アッセイには、ホスファターゼ活性を評価する非特異的基質であるパラ−ニトロ−フェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）を用いる。ホスファターゼ活性は、ＰＴＰ１ＢがｐＮＰＰをｐ−ニトロフェノール（ｐＮＰ）に加水分解する触媒能に基づいた。活性は、吸光度４０５ｎｍ（色原体、パラ−ニトロフェノール（ｐＮＰ）の吸光度）での単一点を用いて測定した。アミノステロイド類縁体によるチロシンホスファターゼ活性の％阻害は、阻害剤不存在下で観察されるｐＮＰ形成の最大反応と比較して、阻害剤存在下でのｐＮＰ形成の部分反応により決定された。これらのアッセイの結果を表１に示し、多くの類縁体が、５μＭ濃度で５０％を超える阻害をもたらすことが示される。
実施例２−アミノステロイド類縁体によるＴＣＰＴＰの阻害
アミノステロイド類縁体はまた、免疫反応の阻害によるそれらの潜在毒性を示すチロシンホスファターゼＴＣＰＴＰの阻害能についても試験した。ＴＣＰＴＰ阻害アッセイを、完全長ＴＣＰＴＰを２００μＭ濃度で酵素および阻害剤として用いること以外、ＰＴＰ１Ｂアッセイと同様の方法で行った。ＴＣＰＴＰ阻害アッセイの結果を表１、カラム４に示し、３つの化合物が、２０倍以上の濃度でさえ、５０％未満のＴＣＰＴＰ阻害を示す。
実施例３−糖尿病マウスにおける体重、血中グルコース濃度および経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に対するアミノステロイド類縁体の効果
アミノステロイド類縁体のインビボ効果を決定するために、ｏｂ／ｏｂ（Ｌｅｐｏｂ）マウスモデルを用いた。Ｏｂ／ｏｂマウスは、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬のスクリーニングのために広く使用されている。Ｏｂ／ｏｂマウスを、食塩水または５もしくは１０ｍｇ／ｋｇのアミノステロイド類縁体の何れかを、３日毎に計４回の腹腔内投与により処理した。体重、耐糖能および空腹時血中グルコース濃度を、実験中に各群について測定した。各群には、少なくとも４匹の動物がいた。全ての反応材および実験動物は、市販されている。
０日目から３０日目まで各群について毎日体重測定を行った。体重の％変化を、０日目の元の体重と比較してＸ日目の体重の部分反応として計算した。体重減少を示す動物は、ＭＳＩ−１４３６（米国特許出願番号第１２／６７６，７０１号）に示される通り、アミノステロイド類縁体がニューロンＰＴＰ１Ｂを阻害することを示唆している。表１、カラム７は、インビボで試験されたアミノステロイドについての体重の％変化（％ＢＷ）を示す。インビトロでＰＴＰ１Ｂを阻害するそれらの能力にもかかわらず、体重減少を生じ得なかったことから、それらはニューロンＰＴＰ１Ｂと結合しないかもしれないことが示唆される。
１３日目に全ての動物群を一晩絶食した。１４日目に全血２５μＬを集め、グルコース分析器を用いてグルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）を分析した。食塩水コントロールと比較した空腹時血中グルコース（ＦＢＧ）濃度の顕著な低下は、インビボで試験したアミノステロイドのいずれでも見られなかった（表１、カラム６）。
１４日目、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行い、耐糖能を評価した。０時点で、経口グルコース暴露（１．５ｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。グルコース投与後０、１５、３０、６０、９０、および１２０分時点で、全血２５μｌを動物の尾静脈から採取し、グルコース濃度をグルコース分析器を用いて測定した。グルコース濃度対時間をプロットし、血糖変動時間曲線の曲線下ベースライン上面積（ＡｂＡＵＣ）を、台形公式分析を用いて決定した。食塩水コントロールと比較したＡｂＡＵＣの顕著な減少（ｐ＜０．０５）が、ＭＳＩ−２５２０、−２５２７、−２５０７、−２５１１、−２５１０および−２５３２で見られた（表１、カラム５）。
Figure 2017178951
Figure 2017178951
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Figure 2017178951
Figure 2017178951
Figure 2017178951
Figure 2017178951
Figure 2017178951

Claims (9)

  1. 以下からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2017178951
    Figure 2017178951
    Figure 2017178951
  2. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  3. タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害が介在する哺乳動物における障害の処置方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  4. 式
    Figure 2017178951
    ［式中、
    Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ６、Ｈ、
    Figure 2017178951
    であり、
    Ｒ６は、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３−芳香族基、−（ＣＨ２）０−３−ヘテロ芳香族基またはＨであり、
    Ｒ７は、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−芳香族基、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−ヘテロ芳香族基またはＨであり、
    Ｒ２は、−ＯＨ、またはＨであり、
    Ｒ３は、−ＯＨ、ＮＨ−Ｒ８、メチルスルホン、硫化メチルまたはＨであり、
    Ｒ８は、アセチル、−ＳＯ２−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
    Ｒ４は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｒ５は、
    Figure 2017178951
    である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式
    Figure 2017178951
    ［式中、
    Ｘ１は、
    Figure 2017178951
    であり、
    Ｘ２は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｘ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＳＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＣＨ３であり、
    Ｘ４は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｘ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式
    Figure 2017178951
    ［式中、
    Ｘ６は、
    Figure 2017178951
    であり、
    Ｘ２は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｘ７は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｘ４は、−ＯＨまたはＨであり、
    Ｘ８は、−ＯＨまたはＨである。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害が介在する哺乳動物における障害の処置方法であって、治療的有効量の請求項４、５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  8. 該障害が、糖尿病、肥満、血清高コレステロール、睡眠時無呼吸症および非アルコール性脂肪性肝炎からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 請求項４、５または６に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
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