JP7010979B2 - 腸の腸内分泌系を関連疾患又は病状の処置のために刺激する方法及び組成物 - Google Patents
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Description
Wは、24S-OSO3又は24R-OSO3であり、
Xは、3β-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-又は3α-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-であり、
Yは、20R-CH3であり、
Zは、7α又は7β-OHである]
の化学構造を有する。
以下の定義は、本明細書を通じて使用されるある特定の用語の理解を容易にするために提供される。
作用メカニズム。スクアラミンは、負に荷電した膜に静電的に結合したタンパク質に置き換わることにより、細胞の機能的状態に多面的変化を生じさせて、細胞レベルでその効果を奏することが報告されている。Alexanderら、 「Membrane surface charge dictates the structure and function of the epithelial na+/h+ exchanger,」 EMBO J.、 30:679~691頁 (2011)、Yeungら、 「Membrane phosphatidylserine regulates surface charge and protein localization,」 Science、319(5860): 210~3頁 (2008)、Sumiokaら、 「TARP phosphorylation regulates synaptic AMPA receptors through lipid bilayers,」 Neuron、66(5): 755~67 (2009)、及びZasloffら、 「Squalamine as a broad-spectrum systemic antiviral agent with therapeutic potential,」 Proc. Natl. Acad. Sci. USA、108(38): 15978~83頁 (2011)を参照。開示された発明に関して、スクアラミン及び他のアミノステロール、例えばアミノステロール1436は、腸のエンテロサイトに移行すると考えられている。アミノステロールの存在は、エンテロサイト内の応答、例えば、水及び塩の再吸収に対する作用を誘導する。次いでアミノステロールは、腸内神経系のある特定のニューロンが(特定のトランスポーターを介して)入る粘膜固有層に移行され、提唱される静電的メカニズムにより、最終的に電気的活性化を誘導する。大量のアミノステロールは、その後、糞便が排泄される腸の内腔に押し戻されるようである。
スクアラミンの経口投与に対するGI管の予測し得なかった薬理学的応答に基づいて、いくつかの予期し得なかった及び先例のない適用を理解することができる。
・血管作用性腸ペプチド:アルツハイマー病(Whiteら 2010)、パーキンソン病(Delgado and Ganea、2003)、頭部外傷(Gressens、Marretら、1997)、多発性硬化症(Gonzalez-Rey、Fernandez-Martinら 2006)
・GLP-1:パーキンソン病(Li、Perryら 2009)、頭部外傷(Li, Perryら 2009)、アルツハイマー病((Li、Perryら 2009)
・CCK:てんかん(Tirassa、Costaら 2005)
アミノステロール、例えば、スクアラミン及びその誘導体、例えば、限定されないが、アミノステロール1436は、ヒトを含む哺乳動物の胃腸管から吸収されない。結果として、本発明は、アミノステロールを、ヒト全身循環に導入することなく、どのようにアミノステロール誘導GI応答を刺激するかを教示する。これは、関連する、例えばアミノステロール及びその誘導体の注射投与に関連する公知の毒性が本発明で開示される使用では問題にはならないので有意義なことである。加えて、まだ分かっていない潜在的な毒性(生殖性に対する作用など)に関する問題は、本発明の経口投与プロトコルではより問題が少ない。
本発明は、アミノステロール誘導GI応答の刺激から利益を得る病状を処置する方法に関する。本方法は、1つ以上のアミノステロール又はその薬学的に等価な塩の治療有効量を、必要とする対象に経口的に投与することを含む。「必要とする対象」は、病状、例えば限定されないが、過敏性腸症候群、オピオイド誘発性便秘、炎症性腸疾患、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢による認知症、ハンチントン舞踏病、糖尿病性のニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、頭部傷害及び/又は脊椎外傷、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、うつ、てんかん並びに自閉症のリスクのある又は罹患しているヒト又は動物である。加えて、アミノステロール誘導GI応答を誘発する状態下でアミノステロールを経口的に投与することは、アミノステロールが血流に入ることのできない状況において、ある特定のヒト悪性病変に退行を誘導させることができる。同様に、1つ以上のアミノステロールの長期経口投与は、悪性病変の出現を予防する。
Wは、24S-OSO3又は24R-OSO3であり、
Xは、3β-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-又は3α-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-であり、
Yは、20R-CH3であり、
Zは、7α又は7β-OHである]
の化学構造を有しうる。
[実施例1]
この実施例の目的は、「アミノステロール誘導GI応答」として参照される胃腸の挙動に対する、スクアラミン/アミノステロール1436の投与の薬理学的効果を評価することであった。
この実施例の目的は、胃腸の挙動に対するスクアラミン/アミノステロール1436投与の薬理学的効果を評価することであった。
この実施例の目的は、胃腸の挙動に対するスクアラミン/アミノステロール1436投与の薬理学的効果を評価することであった。
この実施例の目的は、胃腸の挙動に対するスクアラミン/アミノステロール1436投与の薬理学的効果を評価することであった。
この実施例の目的は、胃腸の挙動に対するスクアラミン/アミノステロール1436投与の薬理学的効果を評価することであった。
この実施例の目的は、完全なアミノステロール誘導GI応答を誘発するために十分な用量で経口的に投与されたスクアラミンが、GLP-1の血流への放出を刺激するかどうかを判断することであった。
対照応答
1.対象(コーカサス人種、男性、66歳、BMI:2.2、医学的疾病はなし)を一晩絶食させた 2.18ゲージのIVカテーテルを、R褥瘡性骨窩(decubitus fossa)に移植した。
3.血液試料は、9:30A、11A、11:30A、12:30P、1:30P、2P、2:30、3、3:30、4:30、5:30に回収した
4.空のカプセル及び水を10:30Aにて
5.脂質/炭水化物の食事(2枚の白パン、それぞれ5.5gmのバター)を2Pにて
6.血液試料:2mlをBecton-Dickenson Protease阻害Biomarkerチューブに、3mlを標準red top血液回収チューブに入れた。
7.全ての試料は3000rpm×15で直ぐにスピンし、血清又は血漿を1.5mlエッペンドルフに分割し、次いで-80℃で保存した
1.対象を対照応答後3日間休息させ、4日間再評価した。
2.一晩絶食させた
3.IVカテーテルを移植した
4.試料を、10,11,11:30,12:30、1:30、2:30、3、3:30、4:30、5:30に回収した
5.スクアラミンカプセル200mgを10:30Aにて
6.パン及びバターを2Pにて。
7.血液試料を、対照の試験と同様に、回収及び処理した。
スクアラミン応答:臨床
軽度の頭痛のエピソード 11A~12:15
軽度の吐き気のエピソード 1:45
水様性下痢の排泄:2P、2:20、2:36、3:15
この実施例の目的は、過敏性腸症候群(IBS)に対する経口的に投薬されたスクアラミンの効果を評価することであった。
この実施例の目的は、パーキンソン病に関連する便秘に対する経口的に投薬されたスクアラミンの効果を評価することであった。
・引きずりを伴うゆっくりとした歩行..断続的にしゃがむことが必要
・発音が乏しい....彼の会話を理解することは困難..停止
・ゆっくりとしたぎこちない動きを伴って食べながら用具を使用
・少しマスク様の表情、無意識の咀嚼の動き
・認知機能(記憶、機知)は3ヶ月前の観察より劣る
・バランスは不安定
・気分は落ち込んでいる
・嚥下は時々困難と記述
・食品の咀嚼は遅い
・筆跡は小さい
この実施例の目的は、通常のパーキンソン病に関連する便秘及びGI障害を示さず、「パーキンソン様」症候群である可能性が高い個体におけるパーキンソン病に関連する神経学的徴候に対する、経口的に投薬されたスクアラミンの効果を評価することであった。
ヒト対象で観察される臨床応答で予測されるような、スクアラミンが腸内神経系で作用するという仮説を試験するための実験をマウスで実施した。
結腸運動及び腔内圧に対するスクアラミンの効果を判断するための実験を実施した。
スクアラミンが、結腸内で作用し運動及び分泌に影響を及ぼすニューロンである結腸の内在性一次求心性ニューロン(IPAN)を刺激することができるかどうかを判断するための実験をマウスで実施した。
スクアラミンが、IPANを直接的又は間接的に刺激するかどうかを判断するための実験を行った。
この実施例の目的は、負の表面電位を示す膜からアルファ-シヌクレインを置き換えるスクアラミンの能力を実証することであった。
スクアラミンが、オピオイド誘発性便秘の処置に効能を奏するかどうかを判断するための実験を行った。
この実施例の目的は、アミノステロール誘導GI応答を刺激することが、処置不能で切除不能の病期4bの結腸がんに競合的退行を誘導するために有用であることを実証することであった。
この実施例の目的は、子宮内膜がんの退行を誘導するためにアミノステロール誘導GI応答を刺激することの有用性を実証することであった。
この実施例の目的は、病期4bの膵臓がんの退行を誘導するために、アミノステロール誘導GI応答を刺激することの有用性を実証することであった。
この実施例の目的は、脳腫瘍の退行を誘導するために、AIRを刺激することの有用性を実証することであった。
この実施例の目的は、リンパ腫の抑制を誘導するために、アミノステロール誘導GI応答を刺激することの有用性を実証することであった。
この実施例の目的は、肉腫の退行を誘導するために、アミノステロール誘導GI応答を刺激することの有用性及び投薬により達成される方法を実証することであった。
本発明はまた、以下に関する。
[項目1]
薬学的に許容される等級の少なくとも1つのアミノステロール又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を含む組成物の、アミノステロール誘導GI応答の刺激から利益を得る病状又は障害を処置又は予防する方法における使用であって、
使用が、組成物の経口投与を含み、
少なくとも1つのアミノステロール又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体が、組成物中に、有益な効果を生ずるために十分な量で存在している、使用。
[項目2]
病状が、胃腸運動の障害である、項目1に記載の使用。
[項目3]
障害又は病状が、慢性特発性便秘、過敏性腸症候群、オピオイド誘発性便秘、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、項目2に記載の使用。
[項目4]
病状が、糖尿病又は糖尿病性ニューロパチーである、項目1に記載の使用。
[項目5]
病状又は障害が、神経系に関連し、神経保護から利益を得ることができる、項目1に記載の使用。
[項目6]
病状又は障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、中枢神経系に対する急性外傷性損傷、脳卒中、急性頭部損傷、脊椎損傷、加齢に伴う変性プロセス、加齢による認知症、脳性麻痺、てんかん、末梢性感覚ニューロパチー、及び多発性硬化症からなる群から選択される、項目5に記載の使用。
[項目7]
病状又は障害が、うつ、てんかん又は自閉症である、項目1に記載の使用。
[項目8]
病状又は障害が、悪性病変である、項目1に記載の使用。
[項目9]
悪性病変が、血管形成されている及び転移性である、項目8に記載の使用。
[項目10]
悪性病変が、結腸、膵臓、肝臓、脳、男性及び女性泌尿生殖器、リンパ及び血管組織、肺、皮膚、胸、及び子宮内膜からなる群から選択される、項目8又は9に記載の使用。
[項目11]
化合物が、ストレス線維形成を誘導することが公知のリガンドによって刺激された内皮細胞におけるアクチンストレス線維の形成を阻害することができ、式I:
Wは、24S-OSO 3 又は24R-OSO 3 であり、
Xは、3β-H 2 N-(CH 2 ) 4 -NH-(CH 2 ) 3 -NH-又は3α-H 2 N-(CH 2 ) 4 -NH-(CH 2 ) 3 -NH-であり、
Yは、20R-CH 3 であり、
Zは、7α又は7β-OHである]
の化学構造を有するアミノステロールである、項目1から10のいずれか一項に記載の使用。
[項目12]
アミノステロールが、アブラツノザメ(Squalus acanthias)から単離される関連化合物(化合物1~8):
[項目13]
アミノステロールが、アミノステロール1436である、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目14]
アミノステロールが、スクアラミン異性体である、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目15]
アミノステロールが、ステロール核と、分子がポリアミンの寄与による少なくとも+1の正味の電荷を示すようにステロールのいずれかの位置に結合しているポリアミンとを含む、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目16]
アミノステロールが、胆汁酸核と、分子がポリアミンの寄与による少なくとも+1の正味の電荷を示すように胆汁酸のいずれかの位置に結合しているポリアミンとを含む、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目17]
アミノステロールが、(1)スルフェート部分の代謝的除去及びコレステロール側鎖の酸化を回避するための、スルフェートのスルホネート、ホスフェート、カルボキシレート、又は他の選択されたアニオン性部分による置換、(2)代謝的酸化又は抱合を防ぐための、ヒドロキシル基の非代謝性極性置換基、例えばフッ素原子による置き換え、並びに (3)ステロイド環系の酸化的又は還元的代謝を防ぐための様々な環水素原子の置換、のうちの1つ以上を含むように改変されている、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目18]
アミノステロールが、体内分布、投与の容易性、代謝安定性、又はその任意の組合せを改善するように医化学を通じて改変されたスクアラミン又は天然アミノステロールの誘導体である、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
[項目19]
有効一日投与量が、約0.1~約20mg/kg体重である、項目1から18のいずれか1項に記載の使用。
[項目20]
有効用量が、アミノステロール誘導GI応答を誘導するのに必要な初期用量を定めることによって確立され、初期用量が腸管活動の変化、吐き気、分泌性下痢、又はその任意の組合せを刺激するために必要な初期用量である、項目1から19のいずれか一項に記載の使用。
[項目21]
スクアラミン又はアミノステロールが、相加的又は相乗的効果のいずれかを達成するために少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせて投与される、項目1から20のいずれか一項に記載の使用。
[項目22]
さらなる活性剤が、
(a)付随的に、
(b)混合物として、
(c)別個及び同時に又は併行して、並びに
(d)別個及び連続的に
からなる群から選択される方法を介して投与される、項目21に記載の使用。
[項目23]
組成物が、意図する治療利益を達成するために適切な溶解速度で、胃、小腸上部、又はより遠位の腸の部分のいずれかで崩壊するように設計された液剤、カプセル剤又は錠剤の経口剤形である、項目1から22のいずれか一項に記載の使用。
[項目24]
アミノステロールが、経口投与後の対象の血流中で実質的に検出されない、項目1から23のいずれか一項に記載の使用。
[項目25]
組成物がさらに少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、項目1から24のいずれか一項に記載の使用。
[項目26]
対象がヒトである、項目1から25のいずれか一項に記載の使用。
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Claims (18)
- 対象におけるアミノステロール誘導GI応答の刺激から利益を得る病状又は障害の処置又は予防における使用のための、薬学的に許容される等級の少なくとも1つのアミノステロール又はその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、病状又は障害が、神経系に関連し、神経保護から利益を得ることができるものであり、
(a)前記使用が組成物の経口投与を含み、及び
(b)少なくとも1つのアミノステロール又は薬学的に許容される塩が、組成物中に、有益な効果を生ずるために十分な量で存在しており、
(c)アミノステロールが、スクアラミン若しくはその塩又はアミノステロール1436若しくはその塩であり、及び
(d)病状又は障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、中枢神経系に対する急性外傷性損傷、脳卒中、急性頭部損傷、脊椎損傷、加齢による認知症、脳性麻痺、てんかん、又は末梢性感覚ニューロパチーである、
組成物。 - アミノステロールがアミノステロール1436又はその塩である、請求項1に記載の組成物。
- アミノステロールがスクアラミン又はその塩である、請求項1に記載の組成物。
- 病状又は障害がアルツハイマー病である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害がハンチントン病である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害が脳性麻痺である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害がてんかんである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害が、加齢による認知症である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害が、末梢性感覚ニューロパチーである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 病状又は障害が、中枢神経系に対する急性外傷性損傷、脳卒中、急性頭部損傷、及び/又は脊椎損傷である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 有効一日投与量が、約0.1~約20mg/kg体重である、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 有効用量が、アミノステロール誘導GI応答を誘導するのに必要な初期用量を定めることによって確立され、初期用量が腸管活動の変化、吐き気、分泌性下痢、又はその任意の組合せを刺激するために必要な初期用量である、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
- アミノステロールが、相加的又は相乗的効果のいずれかを達成するために少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせて投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- さらなる活性剤が、
(a)付随的に、
(b)混合物として、
(c)別個及び同時に又は併行して、並びに
(d)別個及び連続的に
からなる群から選択される方法を介して投与される、請求項13に記載の組成物。 - 組成物が、意図する治療利益を達成するために適切な溶解速度で、胃、小腸上部、又はより遠位の腸の部分のいずれかで崩壊するように設計された液剤、カプセル剤、又は錠剤の経口剤形である、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。
- 経口投与後の約1時間から約12時間に対象の血流中で検出される投与されたアミノステロールが約10ng/ml未満である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項1~17のいずれか一項に記載の組成物。
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