CN106535902B - 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 - Google Patents
用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106535902B CN106535902B CN201580033333.7A CN201580033333A CN106535902B CN 106535902 B CN106535902 B CN 106535902B CN 201580033333 A CN201580033333 A CN 201580033333A CN 106535902 B CN106535902 B CN 106535902B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aminosterol
- squalamine
- administered
- administration
- response
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 21
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 10
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 claims abstract description 206
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 199
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 claims abstract description 199
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 30
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 28
- WUJVPODXELZABP-FWJXURDUSA-N trodusquemine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCNCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 WUJVPODXELZABP-FWJXURDUSA-N 0.000 claims description 28
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 27
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 22
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 22
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 abstract description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- 241000251774 Squalus Species 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 22
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 20
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 19
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 19
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 17
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 16
- -1 anionic phospholipids Chemical class 0.000 description 16
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 16
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 16
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 13
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 10
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 9
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 9
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 8
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 8
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 8
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 8
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 8
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 8
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 7
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 6
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 6
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 6
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 6
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 206010049101 Rectal discharge Diseases 0.000 description 4
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 210000005216 enteric neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 4
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 2
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 2
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- JLRNRFKNAOFCFV-CXVCEABUSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JLRNRFKNAOFCFV-CXVCEABUSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 2
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCTCWZRPYFBGLQ-WMCRPSJMSA-N dirucotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RCTCWZRPYFBGLQ-WMCRPSJMSA-N 0.000 description 2
- 229950003050 dirucotide Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 2
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- SGEIEGAXKLMUIZ-ZPTIMJQQSA-N (3e)-n-[(2r)-2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy]-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C([C@H](O)CN1CCCCC1)O\N=C(\Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-ZPTIMJQQSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241001083841 Aquatica Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241001263180 Auriparus flaviceps Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108010027740 BHT 3009 Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000033986 Device capturing issue Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000235789 Hyperoartia Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000283089 Perissodactyla Species 0.000 description 1
- 241000251745 Petromyzon marinus Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000046061 Sodium-Hydrogen Exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010071051 Soft tissue mass Diseases 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000782099 Squaliformes Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086234 acetaminophen 300 mg Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011582 arimoclomol Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940092732 belladonna alkaloid Drugs 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N c49ws9n75l Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- GKEGFOKQMZHVOW-KUTGSRRKSA-M clidinium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@H]2CC[N@+](CC2)(C1)C)OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKEGFOKQMZHVOW-KUTGSRRKSA-M 0.000 description 1
- 229960005098 clidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004247 glycine and its sodium salt Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- KLHSDMQFUVANEB-MELZOAELSA-L hexadecyl-[(2r,3r)-4-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]-2,3-dimethoxybutyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C[C@@H](OC)[C@H](OC)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCC KLHSDMQFUVANEB-MELZOAELSA-L 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical class N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229940052337 quinupristin/dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000019553 satiation Nutrition 0.000 description 1
- 241001223796 sea lampreys Species 0.000 description 1
- 210000003900 secondary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N seletracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1C[C@@H](C=C(F)F)CC1=O ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950000852 seletracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940029258 sodium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000470 submucous plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical class C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007384 vagal nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Chemical class 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000012794 white bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及刺激人和动物肠神经系统活性的方法。所述方法包括口服给予氨基甾醇,诸如角鲨胺——一种从海绿角鲨分离的天然存在的氨基甾醇——或其衍生物至有需要的对象。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年6月23日提交的美国临时专利申请号62/015,657和2014年7月11日提交的美国专利申请号14/329,627的优先权。这两个申请的公开内容均通过引用被具体地并入。
发明领域
本发明涉及刺激人和动物肠神经系统的活性的方法,其可用于治疗多种疾病或状况。所述方法包括对有需要的对象口服给予角鲨胺——从海绿角鲨(Squalus acanthias)分离的天然存在的氨基甾醇——或其衍生物。所述方法导致肠的肠神经系统的受控激活。所述方法可用于治疗胃肠活动病症诸如慢性特发性便秘、阿片样物质诱导的便秘、肠易激综合征和炎性肠病;糖尿病;和神经变性疾病,诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、糖尿病神经病变、周围感觉神经病变、创伤性头部和/或脊柱损伤、中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、抑郁、癫痫和自闭症。此外,所述方法可用于治疗和预防多种恶性肿瘤,包括结肠、胰、肝、脑、男性和女性泌尿生殖道、淋巴和血液组织、肺、皮肤、乳腺、和子宫内膜的恶性肿瘤。
发明背景
在化学上,角鲨胺呈现自然界中从未见过的胆汁酸与多胺(亚精胺)连接的结构:
角鲨胺(其结构如上所示)的发现在1993年被Michael Zasloff报道(美国专利号5,192,756)。在寻找抗菌剂时在角鲨鱼(海绿角鲨)的多个组织中发现了角鲨胺。最充足的角鲨胺来源是在海绿角鲨的肝中,虽然在其它来源中也有发现,诸如七鳃鳗(Yun等,“Identification of Squalamine in the Plasma Membrane of White Blood Cells inthe Sea lampreys,”Petromyzon marinus,”J.Lipid Res.,48(12):2579-2586(2007))。
之后很多研究表明角鲨胺显示出强大的体外抗菌活性(Salmi,Loncle等2008)。随后,发现角鲨胺显示出体外和给予动物后的抗血管生成活性(Sills,Williams等1998;Yin,Gentili等2002)。因此,角鲨胺在已知与病理性新血管形成相关的疾病状态中进行评价,诸如癌症(Sills,Williams等1998;Schiller和Bittner 1999;Bhargava,Marshall等2001;Williams,Weitman等2001;Hao,Hammond等2003;Herbst,Hammond等2003;Sokoloff,Rinker-Schaeffer等2004),和眼睛血管疾病——其包括黄斑变性(US2007/10504A12007)、早产儿视网膜病变(Higgins,Sanders等2000;Higgins,Yan等2004;US2007/10504A12007)、角膜新生血管形成(Genaidy,Kazi等2002)和糖尿病性视网膜病变(US2007/10504A12007)。
已经证明角鲨胺作为抗感染剂具有体外抗细菌和真菌的效用(Moore,Wehrli等1993;Rao,Shinnar等2000;Salmi,Loncle等2008)。角鲨胺是显示出对由阴离子磷脂组成的膜的亲和力的阳离子两亲性物质(Selinsky,Zhou等1998;Selinsky,Smith等2000)。类似于其它这样的剂——包括马加宁(magainin)和阳离子抗菌肽,角鲨胺被认为通过与通常在暴露于环境的膜表面上显示阴离子磷脂的目标微生物的膜静电相互作用、随后扰乱其功能完整性、并引起目标微生物的死亡而发挥抗菌作用(Sills,Williams等1998;Zasloff2002;Salmi,Loncle等2008)。
最近的研究已经强调了全身给予角鲨胺以预防或治疗动物中病毒感染的效果(Zasloff等″Squalamine as a broad-spectrum systemic antiviral agent withtherapeutic potential,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108(38):15978-83(2011);US(2011)12/913,648)。
作用机理。据报道,角鲨胺通过置换静电结合至带负电膜的蛋白质、引起细胞功能状态的多效性变化而在细胞水平发挥其效果(Alexander等,“Membrane surface chargedictates the structure and function of the epithelial na+/h+exchanger,”EMBOJ.,30:679-691.(2011);Yeung等,″Membrane phosphatidylserine regulates surfacecharge and protein localization,″Science,319(5860):210-3(2008);Sumioka等,″TARP phosphorylation regulates synaptic AMPA receptors through lipidbilayers,″Neuron,66(5):755-67(2009);Zasloff等,″Squalamine as a broad-spectrumsystemic antiviral agent with therapeutic potential,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108(38):15978-83(2011))。
氨基甾醇1436是从角鲨鱼分离的氨基甾醇,其在结构上与角鲨胺相关(美国专利号5,840,936;Rao,Shinnar等2000)。氨基甾醇1436凭借所提出的涉及通过1436抑制淋巴细胞特异性NHE,导致细胞因子反应性的抑制,并且随后抑制淋巴细胞支持HIV复制的能力的机理(美国专利号5,763,430),显示了组织培养中的抗HIV抗病毒活性(美国专利号5,763,430)。但是,氨基甾醇1436具有另外的与角鲨胺不同的药理特性,即强大的食欲抑制和促进剂量依赖性重量减轻(美国专利号6,143,738;Ahima等,″Appetite suppression andweight reduction by a centrally active aminosterol.″Diabetes,51(7):2099-104(2002);Patel等2002)。
先前的人体临床研究集中在角鲨胺的抗血管生成特性。处于其静脉注射形式的角鲨胺,角鲨胺乳酸盐,处于测试进行性骨化性纤维发育不良——一种结缔组织受损时会骨化的罕见疾病——的治疗的过程中。Genesis,A.,″Squalamine trial for the treatmentof fibrodysplasia ossificans progressiva initiated″,Angiogenesis Weekly,8:45(2002)。角鲨胺也经历非小细胞肺癌(I/IIA期)的治疗的试验以及通常I期药动力学研究。Herbst等,″A Phase I/IIA Trial of Continuous Five-Day Infusion of SqualamineLactate(MSI-1256F)Plus Carboplatin and Paclitaxel in Patients with AdvancedNon-Small Cell Lung Cancer 1,″Clinical Cancer Research,9:4108-4115(2003);Hao等,“A Phase I and Pharmacokinetic Study of Squalamine,an AminosterolAngiogenesis Inhibitor″,Clin Cancer Res.,9(7):2465-2471(2003)。在2005年,食品和药品管理局(Food and Drug Administration)授予角鲨胺批准用于治疗老年性黄斑变性的快速通道地位。CATE:California Assistive Technology Exchange,″CaliforniaAssistive Technology Exchange,http://cate.ca.gov/index.cfm?a=Resources&p=News&article=176,检索于2009-03-31。在2011年,Ohr Pharmaceuticals开始临床试验以评价作为滴眼剂给予、用于治疗湿性黄斑变性的角鲨胺乳酸盐,根据它们的评估,当该物质被置于角膜表面时,足够高浓度的角鲨胺可以进入视网膜。这些研究正在进行。GenaeraCorporation在2007年中止了角鲨胺在治疗癌症中的应用的试验。“前列腺癌;Genaera中止了针对囊性纤维化的LOMUCIN以及针对前列腺癌的角鲨胺的研究”,Drug Week,251页,2007-07-20;“报告描述来自Genaera Corporation的最近消息”,Biotech Business Week,1540页,(2007-09-17)。角鲨胺也在商标名称SqualamaxTM下作为膳食补充剂进行销售,虽然其没有被批准为此形式的药物并且因此不能做治疗主张。SqualamaxTM是鲨鱼肝的未分级提取物,其包含除角鲨胺外无数的未表征物质,并且角鲨胺以小于提取物总重量的0.01%存在于SqualamaxTM中。“Cyber Warning Letter”,Center for Drug Evaluation andResearch(2002-05-06),http://www.fda.gov/CDER/warn/cyber/2002/CFSANnuGen.htm;检索于2009-03-31。而且,膳食补充剂形式的角鲨胺不是药物级角鲨胺,因为药物级角鲨胺需要显著更大的生产工作。
截止到2006年,在3个I期和9个II期研究中,已经有超过300位患者以6-700mg/m2/天的范围的剂量经静脉注射给予而接受角鲨胺。Hao等,“A Phase I and pharmacokineticstudy of squalamine,an aminosterol angiogenesis inhibitor,”Clin.Cancer Res.,9:2465-71(2003);Herbst等,“A phase I/IIA trial of continuous five-day infusionof squalamine lactate(MSI-1256F)plus carboplatin and paclitaxel in patientswith advanced non-small cell lung cancer,”Clin.Cancer Res.,9:4108-15(2003);Bhargava等,“A phase I and pharmacokinetic study of squalamine,a novelantiangiogenic agent,in patients with advanced cancers,”Clin.Cancer Res.,7:3912-9(2001);和Connolly等,“Squalamine lactate for exudative age-relatedmacular degeneration,”Ophthalmol.Clin.North Am.,19:381-91(2006)。研究显示,化合物在这些早期试验中显示了可接受的安全性和有效的证据。在2006年,由于经济/战略原因,角鲨胺的研发被Genaera停止。在2011年,Ohr Pharmaceuticals开始研究作为滴眼剂给予、用于治疗视网膜眼疾病的该化合物,但是此化合物抗癌的所有研究一直处于静止阶段。
与本发明所公开的发明相关的,角鲨胺从未在人类中作为口服剂被研究,并且因此人(和其它哺乳动物)中的其药理学和生物效应仅在静脉注射给予后才是已知。动物中的广泛研究已经显示角鲨胺和氨基甾醇1436均不能以任何程度从胃肠道吸收,要求这些化合物各种先前设想的应用的肠胃外给予。氨基甾醇1436,虽然在肠胃外对狗给药时能够引起体重减轻,并且啮齿动物在口服给予时没有显示厌食活性,但是在口服递送时与其差的生物利用度是一致的。实际上,在关于角鲨胺作为治疗剂的应用的发表评论中,Genaera科学家陈述了“虽然角鲨胺乳酸盐在啮齿动物中通过皮下和腹膜内途径吸收良好,但是初步研究指出其具有差的口服生物利用度。”(Connolly等,“Squalamine lactate for exudativeage-related macular degeneration,”Ophthalmol.Clin.NorthAm.,19:381-91,(2006))。迄今,没有公开的专利申请或参考文献已记录或报告在人或动物中口服给予角鲨胺(或任意其它相关的氨基甾醇)的药理学作用。(美国专利号5,192,756;美国专利号5,637,691;美国专利号5,721,226;美国专利号5,733,899;美国专利号5,763,430;美国专利号5,792,635;美国专利号5,795,885;美国专利号5,840,740;美国专利号5,840,936;美国专利号5,847,172;美国专利号5,856,535;美国专利号5,874,597;美国专利号5,994,336;美国专利号美国专利号6,017,906;美国专利号6,143,738;美国专利号6,147,060;美国专利号6,388,108;美国专利号6,596,712;美国专利公开号2005/0261508A1 2005;美国专利号6,962,909;美国专利公开号2006/0166950A1 2006;美国专利公开号2006/0183928A1 2006;美国专利公开号2007/10504A1 2007。)
角鲨胺和相关的氨基甾醇诸如1436没有离开胃肠道进入门静脉或全身血液流。截至2014年——在报道发现角鲨胺之后约20年,其导致药物研发领域技术人员通常接受的结论:当口服给予时,角鲨胺不能为包括恶性肿瘤的系统性状况提供益处。
本领域仍然需要治疗与人和动物肠神经系统的活性刺激相关的疾病和状况的新方法。本发明满足了这个需要。
发明概述
如本文所述,本发明涉及刺激胃肠道以实现某种医疗益处的方法。所述方法包括口服给予包括一种或多种氨基甾醇的药物组合物至有需要的对象。“氨基甾醇”可以是角鲨胺或其衍生物、氨基甾醇1436或其衍生物、或从海绿角鲨分离的天然存在的氨基甾醇或其衍生物,本文统称为“角鲨胺”。所述药物组合物可以包括一种或多种药物可接受的载体。对象可以是包括人的哺乳动物。
本发明基于口服给予角鲨胺和相关的氨基甾醇(例如,氨基甾醇1436)的意料不到和史无前例的活性的发现。所述活性涉及具有治疗价值的刺激人GI道内的一系列事件。由氨基甾醇诸如角鲨胺或其衍生物刺激的系列事件涉及诱导肠分泌反应,之后是一段时间的“小肠静止(small intestinal quieting)”,和随后正常形成的排便的通道。这些事件被最佳解释为在本发明中显示的由有效口服剂量的氨基甾醇诸如角鲨胺或相关的氨基甾醇1436所控制或发起的迄今未知的生理学胃肠反应的刺激的结果(氨基甾醇诱导的GI反应)。
基于反应的药理学,以及已经参与的胃肠道的可能的已知部分,可以预测本发明方法的用途或应用。这些用途包括:(1)治疗和预防胃肠活动病症,诸如慢性特发性便秘、阿片样物质诱导的便秘、肠易激综合征、和炎性肠病;(2)治疗和预防诸如糖尿病和糖尿病神经病变的状况;(3)治疗和预防可以受益于神经保护的神经系统的病症,诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病,包括脊髓的中枢神经系统的急性创伤性损伤、中风、急性脑和/或脊柱损伤、与衰老相关的变性过程——包括记忆丧失(“老年痴呆”)、脑性麻痹、癫痫、周围感觉神经病变、和多发性硬化;(4)治疗或预防多种恶性肿瘤,特别地血管化恶性肿瘤,包括但不限于结肠、胰、肝、脑、男性和女性泌尿生殖道、淋巴和血液组织、肺、皮肤、乳腺、和子宫内膜的恶性肿瘤(如本文所述,预料不到的反应包括恶性肿瘤的消退);(5)治疗或预防抑郁,和(6)治疗或预防自闭症。
发明包括口服给予治疗有效量的角鲨胺或其衍生物、角鲨胺的异构体或前体药物、或其药学等效盐至有需要的对象,诸如哺乳动物。“有需要的对象”是患有其中“氨基甾醇诱导的GI反应”的刺激会提供治疗或医疗益处的病症的人或哺乳动物。
优选地,角鲨胺是药物级角鲨胺。组合物可以进一步包括一种或多种药学可接受的赋形剂。角鲨胺或其衍生物以足以产生预期益处或反应的量存在。
在另一个实施方式中,发明包含治疗和/或预防受益于氨基甾醇诱导的GI反应的刺激的状况的方法,所述方法包括给予治疗有效量的氨基甾醇,其可以抑制受已知诱导张力丝形成的配体刺激的内皮细胞中肌动蛋白张力丝的形成。可用于本发明方法的示例性氨基甾醇具有式I的化学结构:
其中,
W是24S-OSO3或24R-OSO3;
X是3β-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-或3α-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-;
Y是20R-CH3;和
Z是7α或7β-OH。
在本发明的另一个实施方式中,氨基甾醇是从海绿角鲨分离的天然存在的氨基甾醇(1-8)之一:
在一个实施方式中,氨基甾醇是氨基甾醇1436或角鲨胺异构体。
在本发明的另一个实施方式中,氨基甾醇是通过医药化学修饰以提高生物分布、给予容易度、代谢稳定性、或其任意组合的角鲨胺或另一种天然存在的氨基甾醇的衍生物。在另一个实施方式中,角鲨胺或氨基甾醇被修饰以包括以下的一种或多种:(1)通过磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、或选择防止硫酸盐部分的代谢去除和胆固醇侧链的氧化的其它阴离子部分取代硫酸盐;(2)通过非可代谢的极性取代基,诸如氟原子置换羟基,以防止其代谢氧化或共轭;和(3)取代各种环氢原子以阻止类固醇环系统的氧化或还原代谢。
在另一个实施方式中,氨基甾醇包括甾醇核和连接甾醇上任意位置的多胺,以便分子显示至少+1的净电荷,该电荷由多胺贡献。
在另一个实施方式中,氨基甾醇包括胆汁酸核和连接在胆汁酸上任意位置的多胺,以便分子显示由多胺贡献的净正电荷。
在本发明的某些实施方式中,所述方法包括给予角鲨胺或其衍生物约0.1至约20mg/kg体重的有效每日剂量。在某些实施方式中,有效剂量可以通过限定需要引起氨基甾醇诱导的GI反应的初始剂量,即,需要刺激恶心和分泌性腹泻的初始剂量而确立。
组合物可以通过任意药学可接受的方法给予,包括但不限于口服给予。
本发明的方法可以进一步包括结合至少一种另外活性剂给予角鲨胺或其衍生物以实现相加或协同效应。此类另外的剂可以通过选自伴随地、作为混合物、分别地和同时地或并行地、和分别地和相继地的方法进行给予。
在本发明的一个实施方式中,口服剂型是液体、胶囊或片剂,其被设计以在胃、小肠上段、或肠的更远端部分以适合实现预期治疗益处的溶解速率崩解。
在本发明的另一个实施方式中,在口服给予后的对象的血流中实质上没有检测到氨基甾醇。
以上本发明的概要和以下本发明的详细描述均为示例性和说明性的,并且旨在提供发明所要保护的另外详细内容。通过以下本发明的详细描述,其它目的、优点和新颖特点对本领域技术人员是容易明显的。
附图描述
图1显示腔内角鲨胺增加肠系膜神经发射频率。图1A显示抽吸电极多单元记录(suction electrode multiunit recording)的代表性图形。图1A的插入图显示在更快的时基(1ms)上的胞外动作电位(40V)。图1B显示在1分钟bins期间平均的多单元发射频率的柱形图。在开始记录后11分钟通过重力进料将角鲨胺施用至腔中。图1C显示5个单独实验的在3分钟期间平均的尖峰频率的在前和在后数据。对照代表应用角鲨胺之前的背景放电,并且峰给出了3分钟期间在响应的峰处的平均发射频率。
图2A显示角鲨胺的腔内应用对小鼠结肠移行性复合运动(MMC)峰压力波没有明显效果,即便图2B显示从口至肛门的MMC传播速度增加。
图3显示IPAN成员电位的代表性记录。在简短地(20ms)将一股50μL的角鲨胺应用至上皮上后,角鲨胺引起持续10至30分钟的突发动作电位。
发明详述
本发明涉及在口服给予角鲨胺或其衍生物、或氨基甾醇1436或其衍生物后在人胃肠道中刺激定型药理学反应(氨基甾醇诱导GI反应)的方法。本发明基于包括角鲨胺和氨基甾醇1436的氨基甾醇的已知和预测性质是意想不到和令人惊奇的。特别地,发明允许以文献中没有先例的方式对肠神经系统发挥药理学控制。此能力所提供的的实用性包括其中肠系统以此方式的激活可具有益处的所有应用。这些应用包括GI状况,其将会受益于小肠“静止”(类似于通常所称的“回肠制动”)时期的强加,或受益于对通过给予氨基甾醇强加的氨基甾醇特异性激活的肠神经系统的直接作用。
可以用根据本发明的方法治疗的状况的实例包括糖尿病,其中食物穿过小肠的延时通过会降低营养物吸收速率并且其次降低内分泌胰腺的应激。可以使用根据本发明的方法治疗的其它状况包括肠易激综合征、阿片样物质诱导的便秘、和炎性肠病,其中小肠平滑肌的舒缓会提供痉挛蠕动活动的减轻。但是可以用根据本发明的方法治疗的其它状况包括会受益于氨基甾醇对肠神经元的直接效果和它们与固有层内的免疫细胞的通讯,以及通往中枢神经系统的更高中心的迷走神经传入的刺激的神经变性疾病,诸如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症、糖尿病神经病变、周围感觉神经病变、创伤性头部和/或脊柱损伤、中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、抑郁、癫痫和自闭症。最后,根据本发明的方法也可用于治疗和预防多种恶性肿瘤,其包括例如任意血管化恶性肿瘤,诸如结肠、胰、肝、脑、男性和女性泌尿生殖道、淋巴和血液组织、肺、皮肤、乳腺、和子宫内膜的恶性肿瘤。意想不到的益处包括恶性肿瘤的消退。
I.定义
提供以下定义以促进贯穿此说明书使用的某些术语的理解。
如本文所使用的,术语“氨基甾醇”包含如本文所述的角鲨胺或其衍生物、角鲨胺的异构体或前体药物、氨基甾醇1436或其衍生物、氨基甾醇1436的异构体或前体药物、或从海绿角鲨分离的天然存在的氨基甾醇或其衍生物。可用于发明的“氨基甾醇”也包含本文所描述的任意氨基甾醇化合物的药学等效盐。这些化合物和其药学可接受的盐在本文中统称为“角鲨胺”和“氨基甾醇”。因此,如本文所使用的术语“氨基甾醇”旨在包含包括角鲨胺和已知天然存在的氨基甾醇两者的更广泛种类。
如本文所使用的,“约”会被本领域普通技术人员所理解并且会在其所使用的上下文中一些程度地改变。如果存在对本领域普通技术人员不清楚的术语的使用在其所使用的上下文中被给出,则“约”将意味着至多加或减特定术语的10%。
如本文所使用的,″治疗活性″或″活性″可指其效果与人中所想要的治疗结果一致的活性,或指在非人哺乳动物中或其它物种或生物体中想要的效果。可在体内或体外测量治疗活性。例如,可在细胞培养中测定想要的效果。
如本文所使用的,词语“治疗有效量”应该指提供给予显著数量的需要此类治疗的对象的药物的特定药理学反应的药物剂量。着重指出,在特定情况下给予特定对象的药物的治疗有效量将不总是对本文所描述的治疗状况/疾病有效,即便此剂量被本领域那些技术人员认为是治疗有效量。
II.作用机理
作用机理。据报道,角鲨胺通过置换静电结合至带负电膜的蛋白质,引起细胞功能状态的多效改变而在细胞水平发挥其效果。参见Alexander等,“Membrane surface chargedictates the structure and function of the epithelial na+/h+exchanger,”EMBOJ.,30:679-691.(2011);Yeung等,″Membrane phosphatidylserine regulates surfacecharge and蛋白质localization,″Science,319(5860):210-3(2008);Sumioka等,″TARPphosphorylation regulates synaptic AMPA receptors through lipid bilayers,″Neuron,66(5):755-67(2009);和Zasloff等,″Squalamine as a broad-spectrumsystemic antiviral agent with therapeutic potential,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108(38):15978-83(2011)。关于公开的发明,认为角鲨胺和其它氨基甾醇,诸如氨基甾醇1436,被输送至肠上皮细胞中。氨基甾醇的存在引起肠上皮细胞内的反应,包括对水和盐重吸收的影响。氨基甾醇随后被输送至固有层中——其中它随后进入肠神经系统的某些神经元(通过特异性转运子)并且最后,通过提出的静电机理引起电激活。大部分氨基甾醇随后很可能被泵回至肠腔中,其中其以粪便的形式被排泄。
已知角鲨胺获得进入神经细胞,中和这些细胞的负静电表面电位,并且改变电通道活性(Sumioka等2009)。假设,角鲨胺可以以与皮质颗粒神经元中已经发现的类似的方式进入和影响肠神经系统的神经元的表现(Sumioka等2009)。此外,已知角鲨胺通过相同机理抑制涉及人小肠中水和盐重吸收的钠氢交换子(Alexander等2011)。
如以下实施例3所述,最佳口服给药似乎在空胃上。由于其物理性质,角鲨胺被预期与食物紧密结合,和不能与肠上皮细胞相互作用。只有当食物材料被消化时才释放角鲨胺。这将发生在更远端肠中。
基于反应的定型性质和某些人胃肠激素的已知性质和已知存在于人GI道和中枢神经系统之间的通讯,在氨基甾醇诱导GI反应下面的的生理学事件可以被具体化。观察到的反应可以被分成3个阶段。
阶段I:恶心。此阶段在口服摄取氨基甾醇后约1至约3小时内开始,并且持续约30分钟。阶段II和III(参见以下)可以被需要刺激有意识的恶心感觉以下的剂量引起,所以有意识经历不是全部氨基甾醇诱导GI反应的需要的要素。需要引起恶心的剂量大于需要开始阶段II和III的剂量。人们提出,给予角鲨胺或氨基甾醇1436后的恶心感觉是通过肠壁内刺激的迷走神经传入的直接刺激脑干的结果。反应的定型性质和其短暂的持续时间的可预测性暗示氨基甾醇通过特定机理刺激特定组的肠神经元。恶心是次于非特异性粘膜损伤的效果,将预期在强度、开始出现和持续时间方面更多的可变性。
基于恶心的定时,作用的部位很可能接近小肠、十二指肠和/或空肠。可能的,更高剂量的氨基甾醇所经历的恶心产生于肠的肠嗜铬细胞(其释放组胺和血清素)、L-细胞(GLP-1)、K-细胞(GIP)、和I-细胞(CCK)的排放物,各个均释放已知系统循环、在血流中显示短暂的寿命、并且引起恶心的激素。
在实施例6中,显示口服给予的角鲨胺不会引起GLP-1释放至健康人的血流中,并且因此很可能阶段I产生于脑中的恶心中心的迷走神经传入刺激。这种解释由实施例10(图1)所支持,其中显示将角鲨胺应用至小鼠结肠导致流过迷走神经的传入臂的电信号的刺激。
阶段II:来自肠的净流体损失:如果足够大剂量的氨基甾醇被口服给予,则对象将经历小体积水状流体的直肠排出物。排出物是清晰、水状性质的并且关于其腔内流体流量的处理反映出肠的增加分泌反应或减少吸收反应。VIP(vasoactive intestinal peptide;血管活性肠肽)是良好表征的神经肽,存在于肠神经系统内并且熟知引起此类分泌反应。假定,阶段I中肠神经系统的放电触发了肠神经系统内VIP表达神经元的激活,导致由空肠内的肠上皮细胞处理的流体的改变。可选地,氨基甾醇可以抑制在肠上皮细胞腔表面上表达的III型钠氢交换子(NHE-3),其是负责从肠吸收钠和水的主要转运子。
据先前报道,角鲨胺通过静电机理抑制NHE-3转运子,其中角鲨胺经特定转运子进入上皮细胞(Alexander等2011),并且这是以上描述的关于要求保护的方法的相同机理。为了进入肠神经系统,氨基甾醇首先必须穿过将肠腔与肠壁分开的上皮层,肠神经系统的神经元位于其中。假定,角鲨胺和其它活性氨基甾醇主要通过转运至上皮细胞中,之后是该分子从该细胞的随后离开而穿过上皮。在角鲨胺留在细胞中的一段时间期间(以及很可能一段时间后),预期NHE-3转运子被抑制,并且因此影响对肠区段内的流体流量的效果。反应持续时间和可重复的释放体积暗示反应是自我限制的,可能通过涉及肠神经系统的负/抑制反馈回路,或作为从上皮细胞清除化合物和随后恢复正常功能的结果。不管机理如何,分泌反应的定型和剂量依赖的性质暗示氨基甾醇的给予以高度特异性的方式刺激小肠。
阶段III:肠活动。角鲨胺对小和大肠活动和肌紧张均具有独特的药理学效应。在水状排出物后,在更大角鲨胺剂量(例如200mg,虽然如本文所述的其它更大剂量可以被使用)后,肠进入持续2-3天之间的“静止”时期。在较低角鲨胺剂量时,“静止”期持续时间按比例减小。在此期间,肠不是无活性的(“肠梗阻”),因为其将随后口服给予阿片类麻醉药。存在肠鸣音,并且气被间歇地传递。食欲接近正常,虽然其原则上会轻微减少。感觉到进餐后的胃胀。在此阶段期间,人不会经历胃气胀、腹部不适、腹痛、恶心、或发胀感。在具有更频繁的肠模式的个体中粪便经过延迟将被认为“不正常”。此阶段以无紧迫性软便经过结束——对比于在“便秘”期后观察到的。此阶段是角鲨胺对肠神经系统的直接效应,随着化合物向直肠移动渐进地刺激肠神经系统,和/或通过肠内角鲨胺的存在引起的脑激活的结果,导致由脑指导的改变肠活动的传出信号。
此阶段暗示称为“回肠制动”的减少的肠活动的状况。其在生理学上被设计以减慢肠活动来增强营养物提取。某些肠激素诸如GLP-1显示此药理学活性。事实上,GLP-1和其类似物在治疗糖尿病的益处大部分被认为是源自GLP-1和其类似物的减慢来自肠的营养物进入到肝中,并且从而减少需要匹配营养物流入的胰岛素分泌速率的能力。但是,如实施例6中所示,口服给予角鲨胺不会刺激在血流中测量的GLP-1的释放。也可以被解释为肠神经内的VIP能神经元激活的结果。从这些神经元的VIP释放是针对肠壁肌肉层的并且对肠的肌肉收缩具有已知的放松效果。人们认为此机理是最合理的。此机理可如此产生:通过角鲨胺的存在直接刺激这些神经元,或非直接地经来自指向脑的肠神经系统的特定信号的刺激,其反过来发送出从肠神经释放VIP的信号。
由于角鲨胺并非吸收自GI道,所以其在口服摄取后缓慢移向直肠。随着角鲨胺在小肠内向远端行进,角鲨胺刺激下面的上皮(增加腔的流体含量)并且刺激下面的肠神经系统。在约2至约3天的过程里,角鲨胺运动至结肠中并且最后其以粪便排出导致其药理学活性的终止和先前肠功能的恢复。
角鲨胺对结肠的效果似乎不同于对小肠的效果。特别地,基于受治疗的人中产生的粪便的柔软性质,似乎角鲨胺增加了结肠活动,其作为氨基甾醇诱导的GI反应的部分。此外,小鼠中的研究(实施例11,图2)证实角鲨胺刺激结肠活动。因此,虽然小肠活动似乎减慢,但是结肠活动似乎增强,补偿性调整肠内的净流体流量以保证正常硬度(consistency)的粪便。
III.氨基甾醇诱导的GI反应的有益结果
基于对口服给予角鲨胺的GI道未预料的药理学反应,可以理解数个意料之外和史无前例的应用。
慢性特发性便秘、阿片样物质诱导的便秘、肠易激综合征和炎性肠病:这些共同状况的基本病因尚未可知。两大类肠易激综合征存在,一个特征为腹泻,另一个特征为便秘。其中更有效的治疗是血清素类似物,其作用于肠神经系统以刺激流动性(以便秘形式)或抑制它(以腹泻形式)。口服氨基甾醇治疗IBS可以“重启”肠神经系统。显然地,在腹泻形式的情况下,给药应当强加约2至约5天的肠静止/静默周期,其预期会减小小肠运送。在便秘形式的情况下,对小肠的肌肉放松效果的强加和GI道的结肠流动性的刺激可以引入常态。净肠分泌的刺激伴随强加小肠和大肠“受控的”活动模式会在慢性便秘背景中提供益处。类似地,根据本发明的方法可以在阿片样物质诱导的便秘的背景中提供益处,其中分泌被抑制、蠕动性收缩变得不协调、并且结肠活动被明显减小,因为口服氨基甾醇给予应该解决这些问题。
糖尿病:GLP-1类似物在治疗糖尿病中的应用已被良好建立。这些化合物减小胰岛素需求和趋于将整个胰岛素滴定变得平缓。GLP-1化合物种类产生其益处的机理仍存争议,其中一些争论存在于促进胰岛素分泌的支持,而其它争论支持“回肠制动”的有益效果。因此,利用口服给予一种或多种氨基甾醇,以触发氨基甾醇诱导的GI反应的根据本发明的方法应该证明连同糖尿病管理中的胰岛素/和胰岛素促分泌素一起是有益的。
神经变性病症:所提出的角鲨胺引起氨基甾醇诱导GI反应的机理涉及肠神经系统内神经的直接刺激,和通过迷走神经的传入神经流向脑的电流的刺激。分散于脑内的中央和神经束的迷走神经的传入的刺激将预期刺激脑自身内一系列神经肽的释放。在氨基甾醇给药后继续强加回肠制动数天,证明氨基甾醇引起的肠/CNS相互作用的时间长度在单一给药角鲨胺后必须是可操作的。
此外,角鲨胺进入肠神经系统的神经中可以在其中某些蛋白质的积累被认为具有因果关系的变性状况中提供直接益处。具体地,在帕金森氏病中,α-突触核蛋白的积累被认为在与状况有关的神经元损伤中起作用。α-突触核蛋白是具有阳离子N-末端的蛋白质并且可以与其被表达的神经细胞的内膜静电相互作用。由于角鲨胺可以进入神经细胞并中和这些膜表面的负表面电位,所以角鲨胺和相关的氨基甾醇具有置换来自神经内的膜位点的α-突触核蛋白的能力,并且因此,中断了疾病的病理生理学。此原理在实施例14中表明。
癌症治疗:上皮细胞和肠神经元之间的复杂相互作用暗示本发明的方法可以影响癌症的生长和传播。在动物和人中的近期研究已强烈暗示恶性肿瘤必须与自主神经系统建立通讯。从角鲨胺刺激的肠神经系统中传出的增强流量的电信号可以扰乱恶性肿瘤和自主神经系统的分区之间的有效通讯。事实上,如实施例14-19中所示,在角鲨胺自身不进入血流的情况下,引起氨基甾醇诱导的GI反应与当前无法医治的恶性肿瘤的显著消退有关,并且因此氨基甾醇必须以非直接的方式起作用。可以利用本发明的方法治疗的恶性肿瘤的实例包括但不限于血管化恶性肿瘤,和/或结肠、胰、肝、脑、男性和女性泌尿生殖道、淋巴和血液组织、肺、皮肤、乳腺、和子宫内膜的恶性肿瘤。所有这些癌症已知会受到通过淋巴和血管系统转移性扩散的影响,我们认为其受到自主神经系统的作用影响的过程。
因此,本文公开的发明教导了如何刺激肠神经系统以实现在很多不同疾病中的某些有益效果,并且导致了在引起氨基甾醇诱导的GI反应的状况下通过给予氨基甾醇诸如角鲨胺或其衍生物,神经保护益处可以使得个体被如此治疗的可能性。
所提到的状况是其中神经保护激素的诱导可以提供预防性或治疗性益处的那些状况。这些状况包括,例如,帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、肌萎缩侧索硬化、包括脊髓的中枢神经系统的急性创伤性损伤、老化的神经变性过程、早期脑性麻痹、癫痫、周围感觉神经病变、糖尿病神经病变、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、抑郁和自闭症。此外,通过在引起氨基甾醇诱导的GI反应的状况下给予角鲨胺,在口服给予的角鲨胺没有进入血流的背景下,可以引起某些人恶性肿瘤消退。
神经变性疾病的动物模型中的实验已经证明很可能在展开氨基甾醇诱导的GI反应期间神经系统内释放的若干神经肽的神经保护益处。这些包括:
·血管活性肠肽:阿尔茨海默氏(White等2010);帕金森氏(Delgado and Ganea,2003);头部创伤(Gressens,Marret等,1997);多发性硬化(Gonzalez-Rey,Fernandez-Martin等2006)
·GLP-1:帕金森氏(Li,Perry等2009);头部创伤(Li,Perry等2009);阿尔茨海默氏(Li,Perry等2009)。
·CCK:癫痫(Tirassa,Costa等2005)
人中临床研究已经证明若干病症中迷走神经刺激的益处,并且作为由氨基甾醇诱导GI反应引起的迷走神经传入激活的结果,若干状况可以被认为口服氨基甾醇给予可以为其提供临床益处,诸如抑郁、癫痫和自闭症。
IV.氨基甾醇作为氨基甾醇诱导的GI反应的刺激剂的有益药理学性质
氨基甾醇,诸如角鲨胺和其衍生物,包括但不限于氨基甾醇1436,不从包括人在内的哺乳动物的胃肠道吸收。因此,本发明教导如何刺激氨基甾醇诱导的GI反应而不将氨基甾醇引入人全身循环中。这是重要的,因为已知与例如,氨基甾醇和其衍生物的可注射给予有关的毒性不是本发明中公开的应用所关注的。此外,关于尚未可知的潜在毒性(对生育的影响等)的问题将受到本发明的口服给予方案的较少关注。
在本发明的一个实施方式中,在口服给予后对象的血流中实质上没有可检测水平的给予的氨基甾醇。在本发明的另一个实施方式中,在口服给予后对象的血流中存在优选少于约10ng/ml的给予的氨基甾醇,其在口服给予后约1-约12小时之间测量。
保持氨基甾醇于肠腔内允许氨基甾醇诱导的GI反应的最优协调结合(orchestration)。由于对表征为阶段III的肠活动的影响被启动,和小肠内的肠活动被减慢,所以氨基甾醇向远侧通行被减慢。因此,氨基甾醇诱导的GI反应的强度将由“正反馈回路”保持,借此小肠活动减慢延长作用时间直到其到达其被最后排出的结肠,导致氨基甾醇诱导的GI反应的终止。
重复给药方案通过氨基甾醇从肠的清除速率进行定时。假设,在初始“装载”剂量后的某一时间,随着物质传播穿过肠壁表面并且向远处行进,氨基甾醇的表面浓度将会减少。在以下描述的实例中,在单一200mg口服给药角鲨胺或氨基甾醇1436后,氨基甾醇诱导的GI反应似乎持续约4天。在第4天第二次给药约100mg,随后相继每4天给药约100mg,将表示一个被设计以保持肠中稳态的表面浓度的合理方案。
有效给药方案也可以基于观察口服给药后至少约1-约2小时肠行为的改变所需要的剂量进行临床建立。肠行为的改变包括正常排便频率、大便硬度、肠的感知活性、恶心、或水状直肠排出物通道的改变。有效口服给药一般落在约10mg至约400mg之间。
给药可以为一天一次,或在一天期间划分多个时间段。
示例性给药方案包括,但不限于:(1)以“低”初始每日剂量开始,和逐渐增加每日剂量直到剂量达到获取肠神经系统激活的证据,其中“低”剂量为约10-约100mg每人,和最终有效每日剂量是在约25-约1000mg/人之间;(2)以“高”初始剂量开始,其必然会刺激肠神经系统,并且减少随后的每日给药至获取肠行为的临床可接受改变所需要的每日给药,其中“高”每日剂量为在约50-约1000mg/人之间,和随后更低的每日口服剂量为在约25-约500mg/人之间;(3)周期性给药,其中可以用确定能够获取氨基甾醇诱导反应的初始剂量,每约2、约3、约4、约5、约6天一次、或一周一次递送有效剂量。
口服给药应该继续至少直到临床状况已解决。为了确立继续给药的需要,治疗可以被中断并且重新评价状况。如果需要,口服给予应该被重新开始。口服给药的周期可以为约1、约2、约3、或约4周;约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、或约12个月,或约1、约2、约3、约4、或5年,或更长。
未能获取氨基甾醇诱导的GI反应将暗示给予的剂量不充分,和将暗示继续滴定直到观察到GI反应。给药可以自较低至较高剂量进行,伴随着监测每日增加的GI反应。有效剂量为引起完全GI反应的剂量。低剂量的过度氨基甾醇诱导的GI反应将证明敏感性并且将会指导更低剂量的适当给药。
氨基甾醇诱导的GI反应对口服给予氨基甾醇的敏感性很可能是由于数个变量:(1)氨基甾醇吸收至粘膜层中,将降低可用于扩散至上皮表面上的氨基甾醇的游离浓度,从而减少给予的口服给药的反应的效果;和(2)上皮壁的渗透性增加(易漏),其发生在感染、过敏性肠病后、和肠炎症状态中。在此环境中,氨基甾醇正常转运穿过上皮——其被分子受控的进入并且随后从内衬上皮细胞离开而促进——将会被防止。化合物将会泄漏穿过上皮屏障,并且将肠壁内的神经网络暴露于异常高的浓度。因此,过度的反应可提供上皮渗透性状态的诊断印象。
V.可用于本发明的方法的组合物
本发明涉及治疗受益于氨基甾醇诱导的GI反应的刺激的状况的方法。所述方法包括口服给予治疗有效量的一种或多种氨基甾醇或其药学等效盐至有需要的对象。“有需要的对象”是在濒临如下状况的风险或遭受如下状况的人或动物,所述状况包括,但不限于肠易激综合征、阿片样物质诱导的便秘、炎性肠病、糖尿病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、糖尿病神经病变、周围感觉神经病变、创伤性头部和/或脊柱损伤、中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、抑郁、癫痫和自闭症。此外,在引起氨基甾醇诱导的GI反应的状况下通过口服给予氨基甾醇,在氨基甾醇没有进入血流的背景下,可以引起某些人恶性肿瘤消退。类似地,慢性口服给予一种或多种氨基甾醇应该阻止恶性肿瘤的出现。
Zasloff等的美国专利号6,962,909“Treatment of neovascularizationdisorders with squalamine”公开了多种氨基甾醇,其公开内容通过引用被具体并入。包括美国专利号6,962,909中描述的那些氨基甾醇的本领域已知的任意氨基甾醇可以在本发明中使用,只要氨基甾醇携带由多胺部分产生的至少+1的净正电荷。
在另一个实施方式中,氨基甾醇包括胆汁酸核和连接在胆汁酸的任意位置的多胺,以便分子显示由多胺贡献的净正电荷。
在另一个实施方式中,发明包含治疗本发明描述的状况的方法,其包括口服给予治疗有效量的可以抑制由已知诱导张力丝形成的配体刺激的内皮细胞中的肌动蛋白张力丝形成的一种或多种氨基甾醇。氨基甾醇可以具有式I的化学结构:
其中,
W是24S-OSO3或24R-OSO3;
X是3β-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-或3α-H2N-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-;
Y是20R-CH3;和
Z是7α或7β-OH。
可以在本发明的方法中使用的示例性氨基甾醇包括,但不限于,从海绿角鲨分离的已知的氨基甾醇(化合物1-8):
角鲨胺的变体或衍生物可具有一种或多种不会改变角鲨胺活性的化学修饰。类似地,类似的修饰可以对上述其他已知天然存在的氨基甾醇进行。角鲨胺的“变体”或“衍生物”或天然存在的氨基甾醇,其中“模仿”部分原始结构的原始空间和电荷特征的药物化学领域熟知的修饰已被引入,以提高氨基甾醇的治疗特性。一般而言,引入此类修饰以影响新陈代谢和生物分布。此类变体或衍生物的实例包括,但不限于(1)通过磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、或选择以防止硫酸盐部分的代谢去除和胆固醇侧链的氧化的其它阴离子部分取代硫酸盐;(2)通过非可代谢的极性取代基,诸如氟原子置换羟基,以防止其代谢氧化或共轭;和(3)取代各种环氢原子以阻止类固醇环系统的氧化或还原代谢。
可用于本发明的方法的组合物包括至少一种氨基甾醇。在一个实施方式中,用于本发明的方法的组合物包括:(a)至少一种药物级氨基甾醇;和任选地(b)至少一种选自无机磷酸盐、无机焦磷酸盐、和有机磷酸盐的磷酸盐,其中氨基甾醇被配制为磷酸盐的弱水溶性盐。在本发明的另一个实施方式中,磷酸盐是无机聚磷酸盐,和磷酸盐的数目可以为3(三聚磷酸盐)至400的范围。在另一个实施方式中,磷酸盐是包括2-甘油磷酸酯的有机磷酸盐。在另一个实施方式中,氨基甾醇选自:(a)角鲨胺或其药学可接受的盐或衍生物;(b)角鲨胺异构体;(c)氨基甾醇1436;(d)包括甾醇或胆汁酸核和连接在甾醇或胆汁酸任意位置的多胺的氨基甾醇,以便分子显示至少+1的净电荷,电荷由多胺贡献;(e)氨基甾醇,其为通过医药化学修饰以提高生物分布、给予容易度、代谢稳定性、或其任意组合的角鲨胺的衍生物;(f)修饰以包括以下一种或多种的氨基甾醇:(i)通过磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、或选择以防止硫酸盐部分的代谢去除和胆固醇侧链的氧化的其它阴离子部分取代硫酸盐;(ii)通过非可代谢的极性取代基,诸如氟原子置换羟基,以防止其代谢氧化或共轭;和(iii)取代各种环氢原子以阻止类固醇环系统的氧化或还原代谢;(g)可以抑制被已知引起张力丝形成的配体刺激的内皮细胞中的肌动蛋白张力丝的形成的氨基甾醇,其具有式I(上面的)的化学结构。
在一个实施方式中,本发明的方法可以使用氨基甾醇1436(Zasloff,Williams等2001)作为磷酸、聚磷酸、或有机磷酸酯的不溶性盐的制剂。在另一个实施方式中,氨基甾醇可以由多胺被化学地连接至其的甾醇或胆汁酸核组成,其显示至少+1的净正电荷。本发明可以体现在包括磷酸盐悬浮剂或作为用于口服给予的片剂的制剂。作为口服制剂,角鲨胺磷酸盐会在胃肠道中缓慢溶解,并且不使肠的内衬经受会以其它方式刺激或损伤器官的高局部浓度。
剂型。制剂可方便地存在于单位剂型中并且可通过任意药学领域所熟知的方法进行制备。任意药学可接受的剂型可在本发明的方法中利用,例如,组合物可以被配制成(a)选自液体分散剂、凝胶、喷雾剂、冻干制剂、片剂、胶囊的剂型;和/或(b)配制成选自可控释放制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲式释放制剂、和混合的立即释放和可控释放制剂的剂型;或(c)(a)和(b)的任意组合。
示例性剂型是口服给予剂型,诸如片剂或胶囊。此方法包括使氨基甾醇与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言,制剂通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者结合,并且随后,如果需要,使产品成型来进行制备。
本发明的制剂或组合物可被与说明书或包装插页一起包装,或与说明书或包装插页一起被包括在试剂盒中。例如,此说明书或包装插页可告知推荐的储存条件,诸如考虑到氨基甾醇保存期限的时间、温度和光。此说明书或包装插页也可告知氨基甾醇的具体优点,诸如易于储存可需要在受控的医院、诊所或办公室条件之外的场地使用的制剂。
氨基甾醇组合物液也可以被包括在营养品中。例如,氨基甾醇组合物可在自然产品中被给予,包括获自表达α-甲胎蛋白融合蛋白的转基因哺乳动物的奶或奶产品。此组合物也可以包括获自表达氨基甾醇的转基因植物的植物或植物产品。氨基甾醇也可以以粉末或片剂形式提供,其中具有或没有其它已知的添加剂、载体、填充剂和稀释剂。在ScottHegenhart的Food Product Design:1993年12月中描述了示例性营养品。
氨基甾醇组合物将以与良好的医疗实践一致的形式被配制和给药,考虑个体患者的临床情况(尤其单独用氨基甾醇治疗的副作用)、给药方法、给药时间安排、和医师已知的其它因素。针对本文目的的“有效量”因此通过这些考虑而确定。
有效给药方案可以基于在口服给药后至少约1-约2小时观察肠行为的改变所需要的剂量。肠行为的改变包括正常排便频率、大便硬度、肠的感知活性、恶心、或水状直肠排出物通道的改变。有效口服给药通常落在约10mg至约400mg之间。
给药可以是一天一次,或在一天期间划分多个时间段。
有效给药方案可以部分地通过测量口服给予的氨基甾醇的排泄速率并且将其与临床症状和迹象关联来建立。示例性给药方案包括,但不限于:(1)以“低”初始每日剂量开始,并且逐渐增加每日剂量直到剂量达到获取肠神经系统激活证据的剂量,其中“低”剂量是约10-约100mg每人,并且最终有效每日剂量在约25-约1000mg/人之间;(2)以“高”初始剂量开始,其必然刺激肠神经系统,并且减少随后每日给药至获取肠行为的临床可接受改变所需的剂量,其中“高”每日剂量为在约50-约1000mg/人之间,和随后的较低每日口服给药是在约25-约500mg/人之间;(3)周期性给药,其中有效剂量可以以能够获取氨基甾醇诱导反应所确定的初始剂量每约2、约3、约4、约5、约6天递送一次、或每周递送一次。
口服给药应当继续至少直到临床状况已经解决。为了证实继续给药的需要,治疗可以被中断并且重新评价状况。如果需要,口服给予应该被重新开始。口服给药的周期可以为约1、约2、约3、或约4周;约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、或约12个月,或约1、约2、约3、约4、或5年,或更长。
在本发明的其它实施方式中,角鲨胺的首次或初始“大”剂量(每人)可以选自约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750、约775、约800、约825、约850、约875、约900、约925、约950、约975、约1000、约1025、约1050、约1075、约1100、约1125、约1150、约1175、约1200、约1225、约1250、约1275、约1300、约1325、约1350、约1375、约1400、约1425、约1450、约1475、约1500、约1525、约1550、约1575、约1600、约1625、约1650、约1675、约1700、约1725、约1750、约1775、约1800、约1825、约1850、约1875、约1900、约1925、约1950、约1975、和约2000mg。在本发明的其它实施方式中,角鲨胺的第二次较小剂量(每人)少于首次或初始剂量并且可以选自约10、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750、约775、约800、约825、约850、约875、约900、约925、约950、约975、和约1000mg。最后,在本发明的其它实施方式中,周期性角鲨胺剂量(每人)可以选自约10、约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750、约775、约800、约825、约850、约875、约900、约925、约950、约975、和约1000mg。
用于治疗给药的任意药物可以是无菌的。通过经无菌的过滤膜(例如,0.2微米膜)过滤而容易地实现无菌性。
本发明还提供药物包装或试剂盒,其包括由用于本发明的方法的氨基甾醇组合物的一种或多种成分填充的一种或多种容器,包括由适量的作为将被溶解的粉末、或作为无菌溶液的磷酸盐填充的容器。与此类容器(一种或多种)结合的可以是以由调整药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式的通知,所述通知反映了针对人给药的生产、使用或销售机构的批准。此外,氨基甾醇可与其它治疗化合物结合使用。
根据本发明的药物组合物也可包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、和其它赋形剂。此类赋形剂是本领域所已知的。填充剂的实施例包括乳糖一水合物、无水乳糖、和各种淀粉;粘合剂的实例包括各种纤维素和交联的聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素,诸如PH101和PH102、微晶纤维素、和硅化微晶纤维素(ProSolv SMCCTM)。包括作用于将被压缩的粉末的流动性的剂的适合的润滑剂可包括胶体二氧化硅,诸如200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硅胶。增甜剂的实施例可包括任意天然或人工增甜剂,诸如蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素(cyclamate)、阿斯巴甜、和安赛蜜。调味剂的实施例为(商标为MAFCO)、泡泡糖食用香料、和水果食用香料等。防腐剂的实施例包括山梨酸钾、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸和其盐,其它对羟基苯甲酸的酯诸如对羟基苯甲酸丁酯、醇诸如乙醇或苄醇、酚化合物诸如苯酚,或季化合物诸如苯扎氯铵。
适合的稀释剂包括药学可接受的惰性填充剂,诸如微晶纤维素、乳糖、二元钙磷酸盐、糖类、和/或任意上述混合物。稀释剂的实施例包括微晶纤维素,诸如PH101和PH102;乳糖诸如乳糖一水合物、无水乳糖、和DCL21;磷酸氢钙诸如甘露醇;淀粉;山梨糖醇;蔗糖;和葡萄糖。
适合的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交联甲羧纤维素钠、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、和其混合物。泡腾剂的实施例包括泡腾伴侣诸如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适合的有机酸包括,例如,柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和褐藻酸和酸酐和酸盐。适合的碳酸盐和碳酸氢盐包括,例如,碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐。可选地,仅可存在泡腾伴侣的碳酸氢钠成分。
联合治疗。在本发明的方法中,氨基甾醇组合物可被单独给予或与其它治疗剂结合给予。如上所示,本发明的方法可用于治疗和/或预防本文所描述的状况,其包括但不限于慢性特发性便秘、阿片样物质诱导的便秘、肠易激综合征、炎性肠病、糖尿病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、糖尿病神经病变、周围感觉神经病变、脑性麻痹、癫痫、糖尿病神经病变、创伤性头部和/或脊柱损伤、中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、和某些恶性肿瘤。因此,已知可用于治疗这些状况的任意活性剂可以在本发明的方法中使用,和与本发明的方法中使用的氨基甾醇组合物组合给予,或分别地或相继地给予。
例如,在治疗肠易激综合征的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗IBS或相关症状的药物共同给予或组合,诸如盐酸阿洛司琼用于便秘的纤维补充剂或缓泻药或减轻腹泻的药物,诸如地芬诺酯和阿托品或洛哌丁胺止痉挛药被通常指定用于治疗IBS,其帮助控制结肠肌肉痉挛和减轻腹痛。抗抑郁剂可缓解一些IBS的症状。但是,止痉挛药和抗抑郁剂均可以使便秘恶化,所以一些医生也会开松弛膀胱和肠中肌肉的药物,诸如颠茄生物碱组合和鲁米那和利眠宁和克利溴铵
在治疗炎性肠病的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗炎性肠病或相关症状的药物共同给予或组合,诸如氨基水杨酸盐、皮质甾类、免疫调节剂、抗肿瘤坏死因子(TNF)剂、和抗生素。示例性氨基水杨酸盐包括但不限于水杨酸偶氮磺胺吡啶马沙拉嗪奥撒拉嗪和巴柳氮示例性皮质甾类包括但不限于甲基强的松龙、泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、醋酸氢化可的松、倍他米松、可的松、泼尼松龙、和氟羟氢化泼尼松。示例性免疫调节剂包括但不限于6-巯基嘌呤(6-MP,)和硫唑嘌呤示例性抗TNF剂包括但不限于英夫利昔单抗示例性抗生素包括但不限于甲硝哒唑和环丙沙星。抗生素剂的其它实例包括但不限于氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、青霉素类、聚肽类、多粘菌素、喹诺酮类、磺胺类、四环素类、和其它类(例如,砷凡纳明、氯霉素、可林达霉素、林可霉素、乙氨丁醇、磷毒素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝哒唑、莫匹罗星、硝基呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普汀、利福平(在美国为Rifampin)、甲砜霉素、替硝唑、氨苯砜、和lofazimine)。这些种类抗生素的实例包括但不限于 或 B、 (旧)、(旧)、 (复方新诺明)(TMP-SMX)、和四环素。
在治疗包括1型和2型糖尿病两者的糖尿病或糖尿病神经病变的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗糖尿病或相关症状的药物共同给予或组合,诸如胰岛素(ular胰岛素和NPH胰岛素,或合成的胰岛素类似物)(例如,)和口服抗高血糖药物。口服抗高血糖药物包括但不限于(1)双胍类诸如二甲双胍(2)磺脲类诸如醋磺己脲、氯磺丙脲格列美脲格列吡嗪甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、和格列本脲(3)氯茴苯酸类诸如瑞格列奈和那格列奈(4)噻唑烷二酮类诸如罗格列酮和吡格列酮(5)α-葡萄糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖和米格列醇(6)二肽基肽酶-4抑制剂诸如磷酸西他列汀(7)胰高血糖素样肽激动剂诸如艾塞那肽和(8)胰淀素类似物诸如普兰林肽
在治疗帕金森氏病的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗帕金森氏病或相关症状的药物共同给予或组合,诸如左旋多巴(经常与多巴脱羧酶抑制剂或COMT抑制剂组合)、多巴胺激动剂和MAO-B抑制剂。示例性多巴脱羧酶抑制剂是卡比多巴和苄丝肼。示例性COMT抑制剂是托卡朋和恩他卡朋。多巴胺激动剂包括,例如,溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲、和罗替戈汀。MAO-B抑制剂包括,例如,司来吉兰和雷沙吉兰。通常用于治疗帕金森氏病的其它药物包括,例如,用于精神病的金刚烷胺、抗胆碱能类、氯氮平,用于痴呆的胆碱脂酶抑制剂,和用于日间嗜睡的莫达非尼。
在治疗阿尔茨海默氏病的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗阿尔茨海默氏病或相关症状的药物共同给予或组合,诸如谷氨酸盐、抗精神病药物、石杉碱甲、乙酰胆碱脂酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂诸如美金刚( 和)。乙酰胆碱脂酶抑制剂的实例是多奈哌齐加兰他敏和利凡斯的明
在治疗亨廷顿舞蹈症的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗亨廷顿舞蹈症或相关症状的药物共同给予或组合,诸如指定帮助控制与亨廷顿舞蹈症有关的情感和运动问题的药物。此类药物包括但不限于(1)抗精神病药物,诸如氟哌啶醇和氯硝西泮,(2)用于治疗张力失调的药物,诸如乙酰胆碱调节药物(苯海索、苯托品和盐酸普环啶);GABA调节药物(地西泮劳拉西泮氯硝西泮和巴氯芬);多巴胺调节剂(左旋多巴/卡比多巴溴隐亭(parlodel))、利血平、丁苯那嗪;抗痉挛剂(卡马西平和肉毒杆菌毒素和(3)用于治疗抑郁的药物(氟西汀、舍曲林、和去甲替林)。通常用于治疗HD的其它药物包括金刚烷胺、丁苯那嗪、多巴胺阻断剂、和辅酶Q10。
在治疗周围感觉神经病变的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗周围感觉神经病变或相关症状的药物共同给予或组合。周围感觉神经病变是指周围神经系统的神经损伤,其可由疾病或神经创伤或系统性疾病的副作用引起。通常用于治疗此状况的药物包括但不限于神经营养因子-3、三环抗抑郁剂(例如,阿米替林)、抗癫痫治疗剂(例如,加巴喷丁或丙戊酸钠)、合成大麻素类(纳比隆)和吸入的大麻、鸦片衍生物、和普瑞巴林
在治疗创伤性头部和/或脊柱损伤的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗创伤性头部和/或脊柱损伤或相关症状的药物共同给予或组合,诸如镇痛剂(对乙酰氨基酚、NSAID、水杨酸类、和阿片类药物诸如吗啡和鸦片)和麻痹剂(paralytics)。
在治疗中风的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗中风或相关症状的药物共同给予或组合,诸如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、和抗凝血剂(例如,阿替普酶、华法林、达比加群)。
在治疗肌萎缩侧索硬化的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗肌萎缩侧索硬化或相关症状的药物共同给予或组合,诸如利鲁唑KNS-760704(普拉克索的对映异构体)、奥利索西(TRO19622)、他仑帕奈、阿莫氯醇(Arimoclomol)、帮助减小疲劳、缓解肌肉痉挛、控制强直、减少唾液和痰过多、控制疼痛、抑郁、睡眠障碍、吞咽困难、和便秘的药物。
在治疗多发性硬化的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗多发性硬化或相关症状的药物共同给予或组合,诸如皮质甾类(例如,甲基强的松龙)、血浆置换(plasmapheresis)、芬戈莫德干扰素β-1a(和)、干扰素β-1b醋酸格列默米托蒽醌、那他珠单抗阿仑单抗达克珠单抗利妥昔单抗、地瑞考肽(dirucotide)、BHT-3009、克拉屈滨、富马酸二甲酯、雌三醇、芬戈莫德、拉喹莫德、米诺环素、他汀类、西罗莫司特立氟胺、纳曲酮、和维生素D类似物。
在治疗脑性麻痹的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗脑性麻痹或相关症状的药物共同给予或组合,诸如肉毒杆菌毒素A注射剂。
在治疗癫痫的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗癫痫或相关症状的药物共同给予或组合,诸如抗痉挛剂(例如,卡马西平氯氮卓氯硝西泮乙琥胺非氨酯磷苯妥英加巴喷丁拉科酰胺拉莫三嗪左乙拉西坦奥卡西平鲁米那苯妥英普瑞巴林扑米酮硫加宾托吡酯丙戊酸半钠丙戊酸和唑尼沙胺氯巴占氨己烯酸瑞替加滨、布瓦西坦、塞曲西坦(seletracetam)、地西泮劳拉西泮三聚乙醛咪达唑仑戊巴比妥乙酰唑胺孕酮、促肾上腺皮质激素(ACTH,)、各种促肾上腺皮质类固醇激素(泼尼松)、和溴化物。
在治疗抑郁的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常指定用于治疗抑郁的药物共同给予或组合,诸如三环抗抑郁剂的任意种类、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、和血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
在治疗恶性肿瘤的方法中,氨基甾醇组合物可以与通常用于治疗恶性肿瘤的药物共同给予或组合。这些包括所有已知的癌症药物,诸如但不限于在http:// www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/alphalist上截至2014年5月5日所列出的那些药物,其通过引用被具体地并入。
组合物可被伴随地,例如,作为混合物,分别地但同时地或并存地;或相继地给予。这包括其中结合剂作为治疗混合物被一起给予的呈现,并且也包括其中结合剂被分别地但同时地给予的过程,例如,如通过单独的静脉注射线进入同一个体。″组合″给药进一步包括单独给予首先所给的化合物或剂的一种,随后给予其次所给的化合物或剂。选择的方案可以被并行地给予,因为氨基甾醇诱导的反应的激活不需要氨基甾醇系统性吸收进入血流,并因此消除了氨基甾醇和给予的药物之间的可能系统性的药物-药物相互作用的忧虑。
提供以下实施例以示例本发明。但是,应该理解,本发明不限制于这些实施例中描述的具体条件或细节。遍及本说明书,对包括美国专利的公开可用的文件的任何和所有引用通过引用被具体地并入。
实施例
实施例1
此实施例的目的是评价角鲨胺/氨基甾醇1436给予对胃肠行为的药理学效应,被称为“氨基甾醇诱导的GI反应”。
制备明胶胶囊用于口服给予。胶囊用虫胶包被以防止它们在胃内释放。此外,由于角鲨胺和相关的氨基甾醇具有抗菌活性,所以肠溶衣阻止药物改变胃的微生物种群。其中胶囊应当溶解的近端小肠正常地是几乎无菌的,因此不会由氨基甾醇的存在而在微生物学上明显地扰动。角鲨胺二乳酸盐粉末,99%纯度,或1436盐酸盐,99%纯度,被手动添加至0号(用于200mg剂量)或1号(用于100mg剂量)明胶胶囊。不添加赋形剂。胶囊用5%虫胶(80%丙酮/20%乙醇)二次包被并且用前干燥。
在早晨空胃时用水将包被的明胶胶囊中的200mg的角鲨胺(乳酸盐,无赋形剂)口服给予至人类男性。如Zasloff等2011中描述的合成角鲨胺。2小时内经历恶心,持续约30分钟。在2.5小时时,经历增加的蠕动(“隆隆响的肠”),持续若干分钟。在约3小时时,约200ml的清水状排泄物通过直肠。第二次发作发生在3.2小时。此次发作后,肠听起来安静。随后没有经历恶心或不舒服。食欲接近正常。尽管正常进食,但在没有经历不舒服时的2.5天期间粪便未通过。在此静止期间后通过的第一次粪便是软并且相对小的——考虑摄取的食物和间隔时间。在角鲨胺给予约4天后恢复平常的肠功能。
结果:由于此个体的正常肠行为是每24小时约1次排便,所以可以判断,200mg的角鲨胺乳酸盐减小正常小肠活动2.5倍。正常的大便硬度(尽管排便延迟)反映了肠液体分泌和吸收的补偿性生理调节,和结肠活动,足以保证粪便物质正常的含水量。
实施例2
此实施例的目的是评价角鲨胺/氨基甾醇1436给予对胃肠行为的药理学效应。
在早晨空胃时用水将明胶胶囊中的200mg的1436(HCl盐,无赋形剂)口服给予至人类男性。在1小时内经历增加的蠕动,而无恶心。在2小时时,约100ml的清水状腹泻,在2.75小时、3小时、3.25小时、和4小时再次发生,伴有渐进的减少的排出液体体积。第一次粪便在3.5天时排出,硬度正常。在此期间对象没有经历腹部不适、胃气胀等。在给予氨基甾醇1436约4.5天后恢复平常的肠功能。
基于此研究,可以判断,200mg的氨基甾醇1436(HCl盐)已减小小肠活动3.5倍。如在给予角鲨胺后所记录的,第一次排出的大便具有正常硬度,尽管排便延迟。
实施例3
此实施例的目的是评价角鲨胺/氨基甾醇1436给予对胃肠行为的药理学效应。
在傍晚饱餐后将明胶胶囊中的200mg的角鲨胺(乳酸盐,无赋形剂)口服给予至人类男性。在整晚或之后的早晨没有察觉与给予角鲨胺相关的胃肠反应。在早晨排出了正常粪便。
此反应暗示最佳口服给药应该是在胃空时。此外,此观察暗示角鲨胺在小肠近端而不是远端使氨基甾醇诱导的GI反应开始。由于其物理性质,角鲨胺预期与食物紧密结合,并且无法与肠上皮细胞相互作用。
实施例4
此实施例的目的是评价角鲨胺/氨基甾醇1436给予对胃肠行为的药理学效应。
如第一个实施例给予200mg的角鲨胺至人类男性。收集给予后6天的所有粪便。随后用60%乙腈和1%HCl过夜萃取粪便。收集上清液并且在所公开的程序后通过薄层色谱评估角鲨胺的存在。可以从粪便中回收大约80%的剂量。
考虑到萃取的损失和效率,和角鲨胺在小鼠和狗中已知的低生物利用度,可以得出结论,最后在GI道观察到的效果归因于角鲨胺和肠上皮和神经元细胞之间的直接相互作用。
实施例5
此实施例的目的是评价角鲨胺/氨基甾醇1436给予对胃肠行为的药理学效应.
如第一个实施例将100mg的角鲨胺以胶囊的形式口服给予。恶心和水状腹泻均未经历。但是,引起了持续2天的“肠静止”期间,其后排出了正常形成的粪便。
这些结果教导了肠活动的减少可以在较低剂量的角鲨胺时发生,而没有有意识的恶心感觉和腹泻的出现。粪便的软硬度(尽管其延迟的通过时间)暗示在氨基甾醇诱导的GI反应的背景下的腔液体交换在生理学上匹配以适应小肠活动的减少。
实施例6
此实施例的目的是确定是否以足以引起完全的氨基甾醇诱导的GI反应的剂量口服给予的角鲨胺会刺激GLP-1释放至血流中。
包含肠激素的肠内分泌细胞已知对它们在肠腔中接触的多种刺激响应,并且将激素释放至粘膜下层中并且随后至血流中。特别地,GLP-1——L-细胞的产物——已知对小肠具有动力效应,其与口服给予角鲨胺后观察到的效应类似。在此实施例中,给予脂质/碳水化合物餐,其已知会引起GLP-1释放至血流中。存在或不存在角鲨胺时比较GI道对于进餐的GLP-1反应,其中利用基于ELISA的免疫测定测量GLP-1的血液水平。
基本方案如下:
对照反应
1.对象(高加索人男性,66岁,BMI:2.2,无医学疾病)被禁食一晚上
2. 18规格的IV导管被植入R卧位窝(R decubitus fossa)
3.在9:30A、11A、11:30A、12:30P、1:30P、2P、2:30、3、3:30、4:30、5:30时抽取血液样本
4.在10:30A时,空的胶囊和水
5.在2P时,脂质/碳水化合物餐(2片白面包,每片具有5.5gms黄油)
6.血液样本:2ml进入Becton-Dickenson蛋白酶抑制的生物标记管;3ml进入标准红顶血液收集管
7.所有样品即刻以3000rpm旋转x15,并且血清或血浆等分至1.5ml微量离心管(eppendorfs),并且随后储存在-80℃
角鲨胺反应
1.对象休息3天并且在对照反应后4天再次评价
2.禁食一晚上
3.植入IV导管
4.在10、11、11:30、12:30、1:30、2:30、3、3:30、4:30、5:30时抽取样本
5.在10:30A时,角鲨胺胶囊,200mg
6. 2P时,面包和黄油
7.收集血液样本并且按照对照研究处理
结果:
角鲨胺反应:临床
轻度头痛发作11A-12:15
轻微恶心发作1:45
水状腹泻的排便:2P、2:20、2:36、3:15
GLP-1分析(总免疫反应的GLP-1):利用Millipore ELISA试剂盒(产品分类编号EZGLP1T-36K)。试剂盒中提供的标准曲线证实了0->20pM之间的线性反应。结果显示在表1中。没有观察到角鲨胺对来自小肠的GLP-1的释放的明显效应。
此实施例证实口服给予的角鲨胺不会在药理学上刺激肠内分泌细胞表达GLP-1的分泌,以及对肠活动的效应不能是继发于存在水平升高的GLP-1的结果。
实施例7
此实施例的目的是评价口服给药的角鲨胺对肠易激综合征(IBS)的效果。
66岁女性(其它方面健康)自从幼年便患有“混合”型IBS。状况特征为在排出粪便后未能感觉“干净(cleared)”;偶尔痉挛;腹胀和“发胀”感。状况使她全天都“感觉到她的肠”,并且经常中断她的睡眠。她在厕所试图缓解自己通常是无效的,留给她的感觉是“仍然不得不去厕所”。
第1天,个体在空胃时用水口服给予单一200mg角鲨胺胶囊。2小时内,她经历恶心,在3小时时她呕吐,稍后接着经直肠排出约200ml的澄清排泄物。经过3.5小时,恶心已经过去。她正常地进食午餐和晚餐。单一给药的情况下她经历了自第1天至第5天的“肠静止”,而没有痉挛或紧急情况。她睡得比在很多年里睡得更好。在第4天第一次排出粪便,粪便是软的并且容易排出,并且随后在第5、6、7、和8天相继地排便。第6天开始,她开始经历先前的GI症状。到第8天,她平时的GI症状复发。
第二次给药试验在第15天开始,其中给予了50mg胶囊。没有经历恶心和排泄。经历了肠静止的感觉。在第17天排出粪便。在第19天给予25mg胶囊。到第21天,先前的IBS症状复发。认为每隔一天给药50mg是最佳方案。个体保持每隔一天口服50mg的给药安排。
在给药的第10个月,个体不再经历IBS症状。粪便具有正常硬度。睡眠不再被紧急排便中断。个体认为治疗使得情绪改善并且是产生“幸福感”的原因。粪便相比先前记录的略小,并且一般一天排便一次。
此实施例证明本发明用于治疗肠易激综合征的实用性并且制定了有效给药方案。
实施例8
此实施例的目的是评价口服给药角鲨胺对与帕金森氏病有关的便秘的效果。
70岁男性(其它方面健康)患有帕金森氏病约5年时间。他有严重的便秘并且遭受频繁发作的痉挛。这些GI症状与在帕金森氏中描述的症状类似并且不可以医学上地或通过饮食调整而减轻。他的药物包括5粒L-DOPA/DDC胶囊/天和睡前1-2粒罗匹尼罗。此时他的神经状态如下,在L-DOPA给药约1小时后——当他出现充分供应多巴胺的时间点——进行确定:
·拖着脚缓慢行走,需要间歇地蹲下
·发音差,难以理解他的话,断断续续
·在使用餐具吃饭时动作缓慢、笨拙
·脸似乎有点像面具;不自觉地做着咀嚼动作
·认知功能(记忆、智力)少于先前观察的3个月
·平衡性不稳定
·心情沮丧
·注意到吞咽有时困难
·咀嚼食物缓慢
·字迹小
在第1天开始口服给予200mg角鲨胺胶囊。在早饭前的上午连同L-DOPA服用胶囊。没有经历恶心和水状排泄。在第1天排出若干湿润粪便。200mg胶囊在第2天给药后2小时引起水状腹泻,但是到第3天给药排泄减弱。在第13天,保持随后的给药为每隔一天200mg,伴有较小程度的恶心。无水状排泄。在约第30天,对象调整为每隔一天100mg,并且保持此方案约9.5个月。
给予角鲨胺的治疗反应是渐进和客观明显的,如表2中详细所示
此实施例暗示口服给予角鲨胺在帕金森氏病中具有治疗益处并且制定了有效给药方案。评定是出现2个潜在目标。第一个是黑质内产生多巴胺的细胞。第二个是神经系统线路的功能性。当对象被供应充足的多巴胺(外源性(exogeneously)给予)时,角鲨胺似乎恢复了神经系统的功能,允许接近正常功能。氨基甾醇给药方案可能停止多巴胺产生组织的进一步退化,或甚至可能恢复一些另外的生产能力,但如果是这样,这种效果相比于整体神经行为的恢复不太明显。
神经系统恢复的进行似乎开始于GI道,最受影响的目标可能是肠神经系统。在若干周内使便秘消退。稍晚些,注意到发音的改善。之后是手臂和腿运动。最后改善平衡性。
实施例9
此实施例的目的是评价口服给药角鲨胺对于个体——没有平常帕金森氏相关便秘和GI病症和可能的“帕金森氏样”综合征——中与帕金森氏病有关的神经病学体征的效果。
个体是男性,59岁。他是专攻成瘾性的精神科专家。运动障碍在53岁时开始。最初诊断为多发性硬化。呈现的症状是抑郁和难以控制坐在椅子上的动作。他会“扑通”地坐上而没有制动动作。MRI显示许多弥漫性病变分散在整个皮层,其似乎保持稳定。用L-DOPA治疗引起了坐下困难的一些矫正,导致推定诊断为帕金森氏病。增加息宁(Sinemet)的剂量,随后添加罗匹尼罗,继续治疗。退化继续(尽管L-DOPA剂量超过10-11片/天),添加罗匹尼罗(5x2mg和4x1mg,每日)和金刚烷胺。针对抑郁他靠Wellbutryn。没有GI病症历史,和肠功能据说正常。
个体与妻子和2个孩子在家生活。他必须驾车去工作。走路不稳。他的话几乎不可理解。脸和面具一样。没有明显颤抖。走路踌躇。对象先前跌倒(或绊倒)若干次并且使用手杖。表3总结了给药方案和观察结果。
此实施例暗示角鲨胺可以在没有注意到开始的胃肠症状的患有帕金森氏样综合征的个体中提供治疗益处。
实施例10
实验在小鼠中进行以检验角鲨胺在肠神经系统起作用的假设,如通过人对象中观察到的临床反应所推测的。
在适当和批准的麻醉下,将小鼠的远端结肠连同肠系膜从腹部外部化。肠系膜血管和淋巴被仔细地从肠系膜神经——包含迷走神经(传出和传入)和脊髓传入神经的结构——切开。切断神经,并且游离端(其接收来自肠的信号)被引至封装银电极的毛细管中,连同检测和放大自肠经过肠系膜神经脉冲的弱电信号需要的适当的电子。如图1所见,将角鲨胺引至结肠腔中导致自肠神经系统指向脑的电活动增加。浓度为3、10、30和100μM的角鲨胺被评价。角鲨胺应用的反应在30μM可辨识,但是强大和可重复的反应在100μM时首次明显。在后面的浓度,成功进行了5个实验并且均揭示角鲨胺引起肠系膜神经多单元发射频率(firing frequency)的增加。配对实验是对照记录期间的平均放电速率(firing rate)与角鲨胺的峰值反应期间的三分钟时间段的比较。利用配对t检验进行统计学比较。角鲨胺将背景放电率从(平均值±SD)2.0±1.2增加至5.2±3.1Hz(P=0.03)。开始放电增加的延迟为4.4±4.1min,同时放电率的峰值的延迟增加12±7.5min(图1)。
此实施例教导了给予至肠腔的角鲨胺刺激肠神经元,并且这些神经元中的一些可以将电流发送至CNS中心。这支持了口服给予角鲨胺在迷走神经内传入电流的刺激可以提供治疗益处的那些状况中的实用性。
实施例11
进行实验以检测角鲨胺对结肠活动和腔内压力的效果。
将结肠段从小鼠切离,并且一端附接至封装压力传感器的玻璃管。摄像机记录该段的可见收缩。当角鲨胺被添加至结肠腔时,收缩频率增加约2倍,代表向直肠运动的协调蠕动波。这些波的峰值压力与先前角鲨胺应用观察到的那些没有不同。数据在图2中显示。
此实施例证明角鲨胺具有“抗便秘”性质。此动物模型用于证实,例如,阿片类,诸如洛哌丁胺的便秘诱导性质。此实施例支持了角鲨胺在特征为延迟的结肠活动的人病症中的实用性。
实施例12
在小鼠中进行实验以确定角鲨胺是否可以刺激结肠的内在初级传入神经元(IPAN),所述神经元在结肠内起作用以影响活动性和分泌。
在此实验中,小鼠结肠的外膜层被剥离,暴露IPAN。结肠壁的肠肌层神经丛内的个体IPAN利用膜片钳装置修补。这些细胞代表自肠通讯感觉数据的主要神经元群体。它们与肠内各种神经网络形成突触,所述神经网络影响肌肉和分泌活性,以及与迷走神经端连接。给予角鲨胺30μM至腔(通过50ms的“一股”溶液施加)导致电活性非常持久(10min)的爆发(图3)。
此实施例显示这些位于结肠腔表面附近的关键感觉细胞的神经末梢可以检测角鲨胺并且电学地响应,具有强大的、长期存在的信号。而且,此实施例显示角鲨胺对肠活动和肌肉收缩(和可能的分泌)的效应很可能是继发于IPAN刺激的结果,其反过来通讯至肠肌层和粘膜下神经丛。
实施例13
进行实验以确定角鲨胺是否直接或间接地刺激IPAN。
在此实施例中,进行如实施例12中所描述的相同步骤,除了在应用角鲨胺至腔之前剥离结肠的上皮层。记录来自个体IPAN的信号。浓度低至1uM的角鲨胺立刻可以刺激强大的反应;当存在完整上皮时,定量(和定性)地类似于30-100倍更高的浓度。
此实施例清晰地显示角鲨胺与肠的神经元直接相互作用以刺激活性。如果化合物间接地作用于神经系统,即,通过刺激肠嗜铬细胞以释放神经递质诸如血清素或组胺——其反过来刺激神经细胞上它们的受体,则剥离上皮会引起相反的结果,即角鲨胺响应性丧失。此实施例支持了角鲨胺在细胞内膜净表面电位的减少可以获取益处的神经系统疾病治疗中——诸如在帕金森氏病中来自神经元质膜的α-突触核蛋白的置换中——的实用性。
实施例14
此实施例的目的是证明角鲨胺置换来自显示负表面电位的膜的α-突触核蛋白的能力。
α-突触核蛋白与由DOPE(50%)、DOPS(30%)、DOPC(20%)组成的囊泡的制剂混合。脂质浓度为2.4mM;N-末端乙酰化α-突触核蛋白的浓度为10μM。该相互作用之后接着是圆二色谱。角鲨胺的浓度以40μM增量增加。随着角鲨胺浓度增加,观察到α-突触核蛋白膜结合数量线性减小,反映对于带负电磷脂,角鲨胺比α-突触核蛋白具有更高亲和力。在脂质与角鲨胺为15∶1的比,观察到α-突触核蛋白的完全置换。将角鲨胺单独添加至α-突触核蛋白溶液对圆二色谱没有影响。
此实施例证明角鲨胺具有生理上减小膜结合的α-突触核蛋白的浓度的能力。因此,此实施例支持给予角鲨胺和相关的氨基甾醇在α-突触核蛋白/膜相互作用被认为引起病理的状况中,诸如在帕金森氏病中的实用性。β-淀粉样蛋白——与阿尔茨海默氏有关的蛋白质——如同α-突触核蛋白,已知结合于阴离子磷脂;从此实施例的结果看,将合乎逻辑地设想,角鲨胺和其它相关的氨基甾醇应该从其目标膜将β-淀粉样蛋白置换,支持了其在阿尔茨海默氏病治疗中的实用性。
实施例15
进行实验以确定是否角鲨胺在阿片样物质诱导的便秘治疗中显示功效。
正常对象在第1天上午8点开始给药1片可待因30mg/对乙酰氨基酚300mg,并且在第2天和第3天重复给药。正常排便频率为1次或更多次大便/天,正常形成。在第1天服用可待因之前,对象在上午排出正常粪便。从开始给药至第3天上午8点给药,没有排便。无痉挛;一些气。第2天傍晚有一些发胀感。
在9:15A时,对象被给予200mg角鲨胺胶囊。约10分钟内,对象喝了一杯咖啡并吃了一些饼干。无恶心。无清晰直肠流体。在11:15A时,对象在正常紧急情况下排出大的软的、成形良好的粪便。第二次更小的粪便在12:30时排出。第三次,大的水状粪便在7P排出。对象体会到肠缓解的感觉。对结肠活动的迅速效果似乎不像角鲨胺对于结肠的直接作用,而可能是肠神经系统刺激的下游结果。在第4天,30mg可待因。不给予角鲨胺。7P排出了正常体积的松散粪便。
此实施例暗示氨基甾醇诱导的GI反应可以压倒阿片类对GI功能的抑制效果。而且,此实施例提供了在阿片样物质诱导的便秘的背景下角鲨胺和相关的氨基甾醇可以发挥治疗益处的证据。
实施例14
此实施例的目的是证明刺激氨基甾醇诱导的GI反应以引起无法医治、不可切除的4b期结肠癌症完全消退的实用性。
65岁白人男性,其表现有若干个月期间的腹胀、腹痛、和进行性体重减轻。放射影像学研究显示广泛弥散的肿块遍及腹部。探索性外科手术操作显示粘液胰癌分布广的移植物,贯穿腹膜,在肝上和肝内,并且覆盖其它主要器官而没有清晰的原发肿瘤。由于癌症的程度,决定关闭并且没有进一步治疗,除了被建议对症处理和生命终期护理。
个体开始服用总共每日剂量为50mg的角鲨胺,每日两次给予25mg,作为分散在苹果酱中的粉末。在开始角鲨胺治疗后大约6个月,个体又由于在他右肾上肿块的机会识别再次到医院。肾被外科手术移除,并且在手术操作期间探查腹膜。未见肿瘤。肾上的肿块为良性囊肿。每天继续用角鲨胺治疗5年。个体没有再发生癌症。对象在83岁死于心肌梗死。
实施例15
此实施例的目的是证明刺激氨基甾醇诱导的GI反应以引起子宫内膜癌消退的实用性。
66岁白人女性,其表现为腹部不适并且存在可触及的腹部肿块。放射影像学研究表明存在子宫肿块和许多受影响的结节从锁骨上延伸到腹膜。外科手术移除子宫和卵巢,之后化学疗法。随后,发现粘附到远端结肠的大的肿瘤,连同另外结节。进行结肠切除术连同腹膜局部辐照。
由于癌症的进展和先前经历的不良反应,个体决定停止所有的化学疗法。对象在2012年8月开始以胶囊形式口服角鲨胺。到2013年3月,通过PET/CT成像未见恶性肿瘤的证据。在2013年7月,靠近右输尿管出现小的肿瘤,并且第二个连接于左侧降结肠。角鲨胺的剂量被升高至100mg/天(以两个分开的剂量)。在2013年10月,照射靠近输尿管的肿瘤。在2013年2月,结肠附近的小肿块通过PET/CT保持活跃,略大于2013年7月第一次注意时,并且没有观察到另外的转移。个体保持服用角鲨胺100mg/天。她在其他方面非常健康。
实施例16
此实施例的目的是证明刺激氨基甾醇诱导的GI反应以引起4b期胰腺癌消退的实用性。
67岁白人女性,其表现为腹部不适、体重减轻、和全身乏力。在大量的医学会诊后,做出了胰腺癌的诊断。对象用化学疗法进行治疗并且经历几个不良反应,其包括腹水和胸腔积液。在2013年7月,PET/CT显示在胰头和胰尾内存在肿块,连同肝中的若干肿瘤和许多活性周围淋巴结。在2013年8月,对象在亚利桑那的TGEN被临床试验评价,但由于胰、肝、和结节中明显的大量癌症而没有被收治。
在2013年8月下旬,对象开始50mg/天,随后一周后增加至100mg/天。对象开始每月一次的顺铂和5-FU循环。在2013年12月上旬的PET/CT扫描显示所有先前活跃的癌症的PET强度大幅减小。2014年2月的PET/CT扫描显示包括淋巴结的所有PET活性肿块完全消失。个体表现的整体水平继续改善,但是腹水和胸腔积液仍存。腹膜液的细胞学对异常细胞仍然是否定的。已停止所有并行的化学疗法。继续角鲨胺治疗。
实施例17
此实施例的目的是证明刺激AIR以引起脑肿瘤消退的实用性。
63岁白人男性,其表现为头痛和记忆丧失。放射影像学研究表明存在大的星形胶质母细胞瘤。肿瘤通过手术部分切除,之后局部辐照。对象被置于评价依维莫司和替莫唑胺的临床方案。
在2013年10月中旬,对象开始以100mg单一剂量服用角鲨胺胶囊。2013年12月上旬,MRI显示肿瘤肿块已减小约20%,并且2014年2月初的第二次研究显示剩余肿瘤继续收缩至其手术/辐照后其体积的60%。继续角鲨胺治疗。
实施例18
此实施例的目的是证明刺激氨基甾醇诱导的GI反应以引起淋巴瘤消退的实用性。
92岁白人女性,其具有2年的进行性痴呆和虚弱历史和表现为大量颈部、腋窝和腹股沟淋巴结病,并伴有全身乏力、嗜睡和疼痛。临床化学表明轻微高钙血症、多克隆免疫球蛋白增多、和血液中无异常细胞。颈部区域的MRI显示大量腺病,具有若干大如核桃的结节。她脚的皮肤是一种非漂白亮粉色的色调,直到具有分散的棕紫红色皮疹的踝部。个体被提供生命终期护理。
在2013年12月末,个体开始服用每日剂量为一个50mg角鲨胺胶囊。以前便秘的肠开始运动。皮疹在3天内清除。开始服用角鲨胺后的第4天,开始地塞米松的短期疗程以治疗高钙血症,并且刺激食欲。20mg(4天)、16mg(2天)、8mg、4mg(2天)、随后每日2mg。截至1周,注意到结节尺寸明显减小。2014年1月中旬,注意到右侧虚弱,涉及手臂和腿;诊断为轻微中风。2014年2月底的体检表明无可触及的颈部结节。感觉平的左下颌下淋巴结具有正常尺寸和硬度。重复的临床化学研究证明多克隆丙种球蛋白病的完全消退并且重回正常血清值。继续角鲨胺治疗。
实施例19
此实施例的目的是证明刺激氨基甾醇诱导的GI反应以引起肉瘤的消退的实用性并得出给药方法。
22岁的人由于胚胎横纹肌肉瘤的复发而被看出。在20岁时,他注意到左腹股沟处有肿块。MRI表明软组织肿块;活检显示肿块是梭形细胞胚胎横纹肌肉瘤。肿块被手术切除。随后用化疗剂的混合物治疗患者。数月后,发现肿块在左腹股沟复发。再次切除肿块。数月后,在腹股沟中注意到获得肿瘤,在左肺中存在大的肿块。
患者开始服用100mg角鲨胺胶囊数天,无任何显著的GI症状。增加剂量至每天200mg,同样没有任何GI反应。在每天300mg时,注意到清楚的效果,是在给药2小时后轻微恶心,随后在当天稍晚时排便。在开始给药3周后,手术移除肺肿瘤,并且显示由于血管损伤的大量内出血;继续给药。手术过后2个月,既没有肺肿瘤的迹象,也没有腹股沟的任何软组织肿瘤复发的迹象。
***
对本领域技术人员明显的是可以对本发明的方法和组合物进行多种修饰和改变,而不脱离本发明的精神和范围。因此,期望本发明覆盖本发明的修饰和改变,条件是它们在所附权利要求和它们的相等物的范围内。
参考文献
Ahima等,″Appetite suppression and weight reduction by a centrallyactive aminosterol.″Diabetes,51(7):2099-104(2002).
Akhter等,″Squalamine,a novel cationic steroid,specifically inhibitsthe brush-border Na+/H+exchanger isoform NHE3.″Am.J.Physiol.,276(1Pt 1):C136-44(1999).
Alexander等,“Membrane surface charge dictates the structure andfunction of the epithelial na+/h+exchanger.EMBO J.,30:679-691.(2011)
Bhargava等,″A phase I and pharmacokinetic study of squalamine,a novelantiangiogenic agent,in patients with advanced cancers,″Clin.Cancer Res.,7(12):3912-9(2001).
Delgado等,″Neuroprotective effect of vasoactive intestinal peptide(VIP)in a mouse model of Parkinson′s disease by blocking microglialactivation.″Faseb.J.,17(8):944-6(2003).
Genaidy等,″Effect of squalamine on iris neovascularization inmonkeys.″Retina,22(6):772-8(2002).
Gonzalez-Rey等,″Therapeutic effect of vasoactive intestinal peptideon experimental autoimmune encephalomyelitis:down-regulation of inflammatoryand autoimmune responses,″Am.J.Pathol.,168(4):1179-88(2006)
Gressens等,″Vasoactive intestinal peptide prevents excitotoxic celldeath in the murine developing brain,″J.Clin.Invest.,100(2):390-7(1997).
Hao等,″A Phase I and pharmacokinetic study of squalamine,anaminosterol angiogenesis inhibitor,″Clin.Cancer Res.,9(7):2465-71(2003).
Herbst等,″A phase I/IIA trial of continuous five-day infusion ofsqualamine lactate(MSI-1256F)plus carboplatin and paclitaxel in patients withadvanced non-small cell lung cancer,″Clin.Cancer Res.,9(11):4108-15(2003).
Higgins等,″Squalamine improves retinal neovascularization,″Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,41(6):1507-12(2000).
Higgins等,″Regression of retinopathy by squalamine in a mouse model,″Pediatr.Res.,56(1):144-9(2004).
Li等,″Squalamine and cisplatin block angiogenesis and growth of humanovarian cancer cells with or without HER-2gene overexpression,″Oncogene,21(18):2805-14(2002).
Li等,″GLP-1receptor stimulation preserves primary cortical anddopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke andParkinsonism,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(4):1285-90(2009).
MacDonald,D.(1995).″Squalamine for STDs.″Abstract no F7 35th ICAACconference.
Moore等,″Squalamine:an aminosterol antibiotic from the shark,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90(4):1354-8(1993).
Rao等,″Aminosterols from the dogfish shark Squalus acanthias,″J.Nat.Prod.,63(5):631-5(2000).
Salmi等,″New stereoselective titanium reductive amination synthesisof 3-amino and polyaminosterol derivatives possessing antimicrobialactivities,″Eur.J.Med.Chem.,43(3):540-7(2008).
Salmi等,″Squalamine:an appropriate strategy against the emergence ofmultidrug resistant gram-negative bacteria?″PLoS ONE,3(7):e2765(2008).
Schiller,J.H.和G.Bittner,″Potentiation of platihum antitumor effectsin human lung tumor xenografts by the angiogenesis inhibitor squalamine:effects on tumor neovascularization,″Clin.Cancer Res.,5(12):4287-94(1999).
Selinsky等,″Squalamine is not a proton ionophore,″Biochim.Biophys.Acta.,1464(1):135-41(2000).
Selinsky等,″The aminosterol antibiotic squalamine permeabilizes largeunilamellar phospholipid vesicles,″Biochim.Biophys.Acta.,1370(2):218-34(1998).
Sills等,″Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth invivo and perturbs embryonic vasculature,″Cancer Res.,58(13):2784-92(1998).
Sokoloff等,″Adjunctive therapy for men with high risk localized andlocally advanced prostate cancer:targeting disseminated tumor cells,″J.Urol.,172(6Pt 2):2539-44(2004).
Steinberg,B.E.和S.Grinstein,″Pathogen destruction versusintracellular survival:the role of lipids as phagosomal fate determinants,″J.Clin.Invest.,118(6):2002-11(2008).
Sumioka等,″TARP phosphorylation regulates synaptic AMPA receptorsthrough lipid bilayers,″Neuron,66(5):755-67(2009).
Tirassa等,″CCK-8prevents the development of kindling and regulatesthe GABA and NPY expression in the hippocampus of pentylenetetrazole(PTZ)-treated adult rats,″Neuropharmacology,48(5):732-42(2005).
US 2005/0261508A1:“Aminosterol Compounds useful as inhibitors of thesodium/proton exchanger(NHE),pharmaceutical methods,and compositionsemploying such inhibitors,and processes for evaluating the NHE-inhibtoryefficacy of compounds,”Zasloff等,公开于11/24/05.
US 2006/0166950A1:“Treatment of neovascularization disorders withsqualamine,”Zasloff等,公开于6/27/2006
US 2006/0183928A1:“Aminosterol Compounds useful as inhibitors of thesodium/proton exchanger(NHE),pharmaceutical methods,and compositionsemploying such inhibitors,and processes for evaluating the NHE-inhibtoryefficacy of compounds”,公开于8/17/2006
US 2007/10504A1:“Polymorphic and Amorphous salt forms of squalaminedilactate”Chellquist,Doubleday,Gilbert,Zhang,McLane,Armbruster,Levitt,公开于1/11/07
US 2011/0097303:“Methods and Compositions for Treating and PreventingViral Infections,”公开于4/28/11,Zasloff
美国专利号5,192,756:“Aminosterol antibiotic,”Zasloff,Moore,Wehrli,Issued 3/9/93
美国专利号5,637,691(1993):“Steroid derivatives,pharmaceuticalcompositions containing them,and their use as antibiotics and disinfectants”,Frye,Zasloff,Kinney,Moriarty.
美国专利号5,721,226(1998):“Methods for treating angiogenesis usingsqualamine and squalamine steroid derivatives,”Frye,Zasloff,Kinney,Moriarty,Collins
美国专利号5,733,899(1998):“Methods for treating infections usingsteroid based pharmaceutical compositions,”Frye,Zasloff,Kinney,Moriarty,Collins
美国专利号5,763,430(1998):“Method of treating a viral infection byadministering a steroid compound,”Zasloff.
美国专利号5,792,635(1998):“Method of inhibiting the sodium-protonexchanger NHE3and method of inhibiting growth by administering squalamine,”Zasloff.
美国专利号5,795,885(1998):“Method of Inhibiting proliferation ofcells by administering an aminosterol compound,”Zasloff,Shinnar,Kinney,Anderson,Williams,McLane.
美国专利号5,834,453(1998):“Methods for the manufacture and use ofantimicrobial sterol conjugates,”Regen(Leheigh Univ).
美国专利号5,840,740(1998):“Aminosterol compounds and a method oftreating infection using the aminosterol compounds,”Zasloff,Shinnar,Kinney,Rao.
美国专利号5,840,936(1998):“Aminosterol compounds useful as inhibitorsof the sodiun/proton exchanger(NHE),”Zasloff,Shinnar,Rao,Kinney.
美国专利号5,847,172(1998):“Certain Aminosterol compounds andPharmaceutical compositions including these compounds,”Zasloff,Shinnar,Kinney,Jones.
美国专利号5,856,535(1999):“Aminosterol ester compounds,”Zasloff,Kinney,Jones.
美国专利号5,874,597(1999):“Certain Aminosterol compounds andpharmaceutical compositions including these compounds,”Jones,Issued 2/23/99.
美国专利号5,994,336(1999):“Method of inhibiting proliferation ofcells by administering an aminosterol compound,”Zasloff,Shinnar,Kinney,Rao,Issued 11/30/99.
美国专利号6,017,906(2000):“Polyamine conjugates for treatment ofinfection,”Mintz,CS et al Intercardia,Inc.,Issued 1/25/00
美国专利号6,143,738(2000):“Therapeutic uses for an aminosterolcompound,”Zasloff,Issued 11/7/00
美国专利号6,147,060(2000):“Treatment of carcinomas using squalaminein combination with other anti-cancer agents,”Zasloff,Williams,Issued 11/14/00
美国专利号6,388,108(2002):“Aminosterol compounds and uses thereof,”Rao,Feibush,Kinney,Zasloff,Noecker,Issued 5/14/02.
美国专利号6,596,712(2003):“Treatment of carcinomas using squalaminein combination with other anticancer agents or modalities,”Zasloff,Williams,Sokoloff,Issued 7/22/03.
美国专利号6,962,909(2005):“Treatment of neovascularization disorderswith squalamine,”Zasloff,Shinnar,Kinney,Jones,Issued 11/8/05.
Verdin等,″Characterization of a common high-affinity receptor forreovirus serotyPes 1and 3on endothelial cells,″J.Virol.,63(3):1318-25(1989).
White等,″Therapeutic potential of vasoactive intestinal peptide andits receptors in neurological disorders,″CNS Neurol.Disord.Drug Targets,9(5):661-6(2010).
Williams等,″Squalamine treatment of human tumors in nu/nu miceenhances platinum-based chemotherapies,″Clin.Cancer Res.,7(3):724-33(2001).
WO 96/08270(1996):“Method for inhibiting sexually transmitteddiseases using Magainin antimicrobials or Squalamine Compounds,”Jacob,Zasloff,Williams,Bedi.
Yeung等,″Membrane phosphatidylserine regulates surface charge andprotein localization,″Science,319(5860):210-3(2008).
Yin等,″Antiangiogenic treatment delays chondrocyte maturation andbone formation during limb skeletogenesis,″J.Bone Miner.Res.,17(1):56-65(2002).
Zasloff,M.,″Antimicrobial peptides of multicellular organisms,″Nature,415(6870):389-95(2002).
Zasloff等,″A spermine-coupled cholesterol metabolite from the sharkwith potent appetite suppressant and antidiabetic properties,″Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.,25(5):689-97(2001).
Zasloff等,″Squalamine as a broad-spectrum systemic antiviral agentwith therapeutic potential,″Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108(38):15978-83(2011).
Claims (11)
1.包括药学可接受等级的至少一种氨基甾醇、或其药学可接受的盐的组合物在制备用于治疗或预防有需要的对象中受益于氨基甾醇诱导的GI反应的刺激的状况或病症的药物中的应用,并且其中所述状况或病症涉及神经系统并且可以受益于神经保护,其中
(a)所述应用包括口服给予所述组合物;
(b)所述至少一种氨基甾醇、或其药学可接受的盐以足以产生有益效果的量存在于所述组合物中;
(c)所述氨基甾醇是角鲨胺或其盐或者氨基甾醇1436或其盐;和
(d)所述状况或病症是帕金森氏病。
2.权利要求1所述的应用,其中所述氨基甾醇是氨基甾醇1436。
3.权利要求1所述的应用,其中所述氨基甾醇是角鲨胺。
4.权利要求1至3任一项所述的应用,其中有效每日给药量是0.1至20mg/kg体重。
5.权利要求1至3任一项所述的应用,其中有效剂量通过限定需要引起所述氨基甾醇诱导的GI反应的初始剂量进行制定,其为需要刺激肠活性的变化、恶心、分泌性腹泻、或其任意组合的初始剂量。
6.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述氨基甾醇与至少一种另外活性剂结合给予以实现相加或协同效应。
7.权利要求6所述的应用,其中所述另外活性剂通过选自以下的方法给予:
(a)伴随地;
(b)作为混合物;
(c)分别地和同时地或并行地;和
(d)分别地和相继地。
8.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述组合物是液体、胶囊或片剂的口服剂型,所述剂型被设计在胃、小肠上段、或肠的更远端部分以适合实现预期治疗益处的溶解速率崩解。
9.权利要求1至3任一项所述的应用,其中口服给予后1至12小时在所述对象的血流中检测到小于10ng/ml给予的氨基甾醇。
10.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述组合物进一步包括至少一种药学上可接受的载体。
11.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述对象是人。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110489234.7A CN113559108A (zh) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462015657P | 2014-06-23 | 2014-06-23 | |
US62/015,657 | 2014-06-23 | ||
US14/329,627 US10040817B2 (en) | 2013-10-03 | 2014-07-11 | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same |
US14/329,627 | 2014-07-11 | ||
PCT/US2015/036935 WO2015200195A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110489234.7A Division CN113559108A (zh) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106535902A CN106535902A (zh) | 2017-03-22 |
CN106535902B true CN106535902B (zh) | 2021-05-25 |
Family
ID=54869043
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110489234.7A Pending CN113559108A (zh) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 |
CN201580033333.7A Active CN106535902B (zh) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110489234.7A Pending CN113559108A (zh) | 2014-06-23 | 2015-06-22 | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US10040817B2 (zh) |
EP (1) | EP3157531B1 (zh) |
JP (2) | JP6692300B2 (zh) |
CN (2) | CN113559108A (zh) |
BR (1) | BR112016029917A2 (zh) |
CA (1) | CA2951720C (zh) |
CY (1) | CY1124554T1 (zh) |
DK (1) | DK3157531T3 (zh) |
ES (1) | ES2878077T3 (zh) |
HR (1) | HRP20211005T1 (zh) |
HU (1) | HUE054828T2 (zh) |
LT (1) | LT3157531T (zh) |
MX (2) | MX2016017368A (zh) |
PL (1) | PL3157531T3 (zh) |
PT (1) | PT3157531T (zh) |
RS (1) | RS62064B1 (zh) |
SI (1) | SI3157531T1 (zh) |
WO (1) | WO2015200195A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10040817B2 (en) * | 2013-10-03 | 2018-08-07 | Enterin Laboratories, Inc. | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same |
US20160058730A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of teriflunomide |
WO2018222665A1 (en) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Enterin Laboratories, Inc. | Methods and compositions for preventing or treating inflammatory diseases |
MA50094A (fr) * | 2017-09-08 | 2020-07-15 | Enterin Inc | Méthodes de traitement des troubles du sommeil, des perturbations du sommeil et de symptômes associés à l'aide de compositions d'aminostérol |
WO2019089365A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Enterin Laboratories, Inc. | New squalamine solid forms and methods of making the same |
EP3773600A4 (en) * | 2018-03-27 | 2021-12-29 | Enterin, Inc. | Methods and compositions for treating hallucinations and conditions related to the same |
KR20210009422A (ko) * | 2018-06-13 | 2021-01-26 | 엔테린, 인코포레이티드 | 노화-관련 신경변성의 진행 및/또는 발현을 치료 및/또는 예방하는 방법 및 조성물 |
US20210260078A1 (en) * | 2018-08-03 | 2021-08-26 | Philadelphia | Low dosage intranasal aminosterol dosage forms and methods of using the same |
US20210315907A1 (en) * | 2018-08-03 | 2021-10-14 | Enterin, Inc, | Compositions and methods for treating brain-gut disorders |
WO2020028810A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Enterin Laboratories | Compositions and methods for treating brain-gut disorders |
US11464789B2 (en) | 2018-08-03 | 2022-10-11 | Enterin, Inc. | Aminosterol compositions and methods of using the same for treating schizophrenia |
EP4007581A4 (en) * | 2019-08-02 | 2023-10-25 | Enterin, Inc. | DOSAGE PROTOCOLS AND REGIMES FOR AMINOSTEROL TREATMENT |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002028411A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192756A (en) | 1992-03-18 | 1993-03-09 | The Children's Hospital Of Pennsylvania | Aminosterol antibiotic |
US5352682A (en) | 1993-03-08 | 1994-10-04 | Digestive Care Inc. | Compositions containing salts of bile acid-aminosalicylate conjugates |
ES2123133T3 (es) | 1993-03-10 | 1999-01-01 | Magainin Pharma | Derivados esteroidianos, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados esteroidianos y utilizacion de estos ultimos como antibioticos o desinfectantes. |
US5840740A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
US5856535A (en) | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
AU3512595A (en) | 1994-09-13 | 1996-03-29 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds |
US5834453A (en) | 1995-05-30 | 1998-11-10 | Lehigh University | Methods for the manufacture and use of antimicrobial sterol conjugates |
US6143738A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
US5840936A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
US5874597A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5795885A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
US5792635A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
US5763430A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
US5847172A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5994336A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
DE69631527T2 (de) * | 1995-06-07 | 2004-09-23 | Genaera Corp. | Aminosterinverbindungen als inhibitoren der natrium/proton-pump, pharmazeutische methoden und präparaten davon |
US5744453A (en) | 1996-01-05 | 1998-04-28 | Mintz; Clifford S. | Polyamine conjugates for treatment of infection |
CA2252584C (en) | 1996-04-26 | 2008-06-10 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents |
US6596712B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-07-22 | Genaera Corporation | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities |
JP2002515035A (ja) | 1996-05-17 | 2002-05-21 | ジェネーラ・コーポレーション | アミノステロール化合物の治療学的使用 |
US7410959B1 (en) * | 2000-07-13 | 2008-08-12 | Genaera Corporation | Therapeutic uses for aminosterol compounds |
WO1998019682A1 (en) | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and uses therefor |
DE69937301T2 (de) | 1998-08-12 | 2008-08-14 | Genaera Corp. | Aminosterolderivate und ihre verwendungen |
US6288089B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-09-11 | Michael Zawada | Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases |
AU2002230398A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-29 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
PT2942082T (pt) * | 2002-01-28 | 2019-06-06 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Antagonistas do recetor de a2a para utilização no tratamento de distúrbios de movimento |
AU2003298514A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
ES2727284T3 (es) | 2005-04-25 | 2019-10-15 | Enterin Inc | Formas de sales polimórficas y amorfas de dilactato de escualamina |
EP3293195A1 (en) * | 2007-09-06 | 2018-03-14 | OHR Pharmaceutical, Inc. | Compounds for use in treating diabetes |
US8247435B2 (en) * | 2009-02-19 | 2012-08-21 | Thornthwaite Jerry T | Formulations for treating human and animal diseases |
US8729058B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-05-20 | Michael Zasloff | Methods and compositions for treating and preventing viral infections |
WO2011066260A2 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
KR102057812B1 (ko) | 2012-04-20 | 2019-12-19 | 오에이치알 파마서티컬, 인코포레이티드 | Ptp1b 연관 질병의 치료용 아미노스테로이드 |
CN102813659A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-12 | 贵阳中医学院 | 20α-二甲胺基- 2α-羟基-3β-惕洛酰胺基-5α-孕甾烷的用途 |
JP6434916B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-12-05 | マウント デザート アイランド バイオロジカル ラボラトリー | 組織の再生の刺激および促進 |
US10040817B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-08-07 | Enterin Laboratories, Inc. | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same |
-
2014
- 2014-07-11 US US14/329,627 patent/US10040817B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-22 ES ES15811714T patent/ES2878077T3/es active Active
- 2015-06-22 HU HUE15811714A patent/HUE054828T2/hu unknown
- 2015-06-22 RS RS20210819A patent/RS62064B1/sr unknown
- 2015-06-22 SI SI201531637T patent/SI3157531T1/sl unknown
- 2015-06-22 CN CN202110489234.7A patent/CN113559108A/zh active Pending
- 2015-06-22 EP EP15811714.3A patent/EP3157531B1/en active Active
- 2015-06-22 PT PT158117143T patent/PT3157531T/pt unknown
- 2015-06-22 BR BR112016029917A patent/BR112016029917A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-06-22 JP JP2016574402A patent/JP6692300B2/ja active Active
- 2015-06-22 LT LTEP15811714.3T patent/LT3157531T/lt unknown
- 2015-06-22 CA CA2951720A patent/CA2951720C/en active Active
- 2015-06-22 DK DK15811714.3T patent/DK3157531T3/da active
- 2015-06-22 WO PCT/US2015/036935 patent/WO2015200195A1/en active Application Filing
- 2015-06-22 CN CN201580033333.7A patent/CN106535902B/zh active Active
- 2015-06-22 MX MX2016017368A patent/MX2016017368A/es unknown
- 2015-06-22 PL PL15811714T patent/PL3157531T3/pl unknown
-
2016
- 2016-12-20 MX MX2021005489A patent/MX2021005489A/es unknown
-
2017
- 2017-05-24 US US15/604,527 patent/US10208080B2/en active Active
- 2017-05-24 US US15/604,452 patent/US10196420B2/en active Active
- 2017-05-24 US US15/604,489 patent/US10208079B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-13 US US16/035,537 patent/US10633413B2/en active Active
- 2018-07-18 US US16/039,294 patent/US11440936B2/en active Active
- 2018-12-13 US US16/219,848 patent/US10975116B2/en active Active
- 2018-12-13 US US16/219,879 patent/US20190185513A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-14 US US16/220,860 patent/US20190194244A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-21 JP JP2020007206A patent/JP7010979B2/ja active Active
-
2021
- 2021-06-24 HR HRP20211005TT patent/HRP20211005T1/hr unknown
- 2021-06-28 CY CY20211100573T patent/CY1124554T1/el unknown
-
2022
- 2022-04-01 US US17/711,891 patent/US20220220148A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002028411A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Xenoport, Inc. | Compounds for sustained release of orally delivered drugs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Squalamine Reverses Age and Loperamide Associated Dysmotility in a Mouse Biomarker Model ofConstipation";Kunze, W et al.;《GASTROENTEROLOGY》;20140531;第146卷(第5期);摘要 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106535902B (zh) | 用于刺激肠内分泌系统以治疗与其相关的疾病或状况的方法和组合物 | |
US20210338691A1 (en) | Methods for treating sleep disorders, sleep disturbances, and related symptoms using aminosterol compositions | |
Camilleri | Pharmacology of the new treatments for lower gastrointestinal motility disorders and irritable bowel syndrome. | |
CA2893427C (en) | Methods for treating gi tract disorders | |
JP2017506244A (ja) | ノルイボガイン及び関連化合物を用いた治療方法 | |
US20230142366A1 (en) | Novel polymorphic forms of metopimazine | |
US20110244057A1 (en) | Combination therapies with topiramate for seizures, restless legs syndrome, and other neurological conditions | |
EP3060214A2 (en) | Cns stimulant and opioid receptor antagonist combination as a non- addictive, non-aversive and synergistic anti-obesity treatment | |
US9844554B2 (en) | Prodrugs of metopimazine | |
US20200038413A1 (en) | Methods of treating parkinson's disease using aminosterol compositions | |
CN101208095A (zh) | 瑞波西汀在治疗疼痛中的应用 | |
US20200038414A1 (en) | Methods of treating constipation using aminosterol compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Pennsylvania, USA Applicant after: Intel Corp. Address before: Pennsylvania, USA Applicant before: Intel Laboratories Inc. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210118 Address after: Pennsylvania, USA Applicant after: Intel Laboratories Inc. Address before: Pennsylvania, USA Applicant before: M - Zagreb slooth |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |