CN110612105A - 氨基甲酸酯磺酸胆汁酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些化合物和药物组合物可用作FXR或TGR5调节剂。具体的，本发明涉及胆汁酸衍生物及其制备和使用方法。本发明涉及制备式(III)，式(IV)，式(V)和式(VI)的化合物的方法， 本发明还涉及制备化合物(VII)，(VIII)和(IX)的方法，

Description

氨基甲酸酯磺酸胆汁酸衍生物的制备方法
相关申请案
本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请No.62/483,044的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合于本文。
技术领域
本发明涉及用于制备可用作FXR或TGR5调节剂的生物活性分子的方法和中间体，尤其涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman,et al.,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,et al.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parks et al.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效力的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸稳态的几种基因的表达。法尼醇和衍生物，一起称为类法尼醇，最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源受体，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍及整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内的基因表达，FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子来参与旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt et al.,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki et al.,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
用作FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO 2000/037077、WO 2002/072598、WO 2003/015771、WO 2003/099821、WO 2004/00752、WO 2004/048349、WO 2005/009387、WO 2005/082925、US 2005/0054634、WO 2007/052843、WO 2007/070796、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/095174、WO 2007/140174、WO 2007/140183、US 2007/0142340、WO 2008/000643、WO 2008/002573、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2008/051942、WO 2008/073825、WO 2008/157270、US 2008/0299118、US 2008/0300235、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2009/027264、WO 2009/062874、WO 2009/127321、WO 2009/149795、US 2009/0131409、US 2009/0137554、US 2009/0163474、US 2009/0163552、US2009/0215748、WO 2010/043513、WO 2011/020615、WO 2011/117163、WO 2012/087519、WO2012/087520、WO 2012/087521、WO 2013/007387、WO 2013/037482、WO 2013/166176、WO2013/192097、WO 2014/184271、US 2014/0186438、US 2014/0187633、WO 2015/017813、WO2015/069666、WO 2016/073767、WO 2016/116054、WO 2016/103037、WO 2016/096116、WO2016/096115、WO 2016/097933、WO 2016/081918、WO 2016/127924、WO 2016/130809、WO2016/145295、WO 2016/173524、CN 106632294、CN 106588804、US 2017/0196893、WO 2017/062763、WO 2017/053826、CN 106518708、CN 106518946、CN 106478759、CN 106478447、CN106478453、WO 2017/027396、WO 2017/049172、WO 2017/049173、WO 2017/049176、WO2017/049177、WO 2017/118294、WO 2017/128896、WO 2017/129125、WO 2017/133521、WO2017/147074、WO 2017/147174、WO 2017/145041及WO 2017/156024 A1.
最近还对其他小分子FXR调节剂进行了综述(R.C.Buijsman etal.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
TGR5受体是已被鉴定为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中高度保守，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，还广泛分布于其他组织中。在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5 mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamata et al.,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takeda et al.,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。
TGR5与在不同的细胞类型中广泛表达的cAMP的细胞内积累有关。虽然这种膜受体在巨噬细胞中的激活降低了促炎细胞因子的产生，(Kawamata,Y.,et al.,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)但是脂肪细胞和肌细胞内的BA对TGR5的刺激增强能量消耗(Watanabe,M.,et al.Nature.2006,439,484-489)。后一种作用涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过局部将T4转化为T3，引起甲状腺激素活性增加。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致，当用高脂肪饮食攻击时，雌性TGR5敲除小鼠显示出显着的脂肪积累和体重增加，表明缺乏TGR5降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,et al.,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外，还报道了，与TGR5参与能量稳态相关，胆汁酸激活膜受体促进小鼠肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有上述观察，TGR5是治疗疾病的有吸引力的靶点，例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征。
除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物还可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO 01/77325和WO 02/84286)。TGR5的调节剂还提供调节胆汁酸和胆固醇稳态、脂肪酸吸收以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。
需要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂。
发明内容
本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1由以下组成的族群中所选出：
(1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
(2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
(3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
(4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
(5)取代或未取代的芳基；
(6)取代或未取代的芳基烷基；
(7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
(8)取代或未取代的杂芳基；
(9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
(10)NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立的选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代的，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环。
式(I)的化合物的优选实施方式是化合物(VII)：
式(II)的化合物的优选实施方式是化合物(VIII)：
式(II)的化合物的另一优选实施方式是化合物(IX)：
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(III)的化合物的方法，所述化合物是式(I)和式(II)的化合物所合成的中间体，
其中，PG是羟基保护基，例如但不限于乙酰基、THP、MOM、MEM、SEM、或甲硅烷基，例如TBS、TES、TMS、TIPS或TBDPS。优选的，PG是TBS。
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(IV)的化合物的方法，所述化合物是式(I)的化合物合成的中间体，
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(V)的化合物的方法，所述化合物是式(II)的化合物合成的中间体，
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(VI)的化合物的方法，所述化合物是式(II)的化合物合成中是有用的中间体，
在一实施例中，制备式(I)的化合物的方法包括步骤：
步骤1(a)，使化合物1(CDCA)转换为式(III)的化合物，
步骤2(a)，使式(III)的化合物转换为式(IV)的化合物，
步骤3(a)，使式(IV)的化合物转换为式(I)的化合物，
其中，PG和R1如先前所定义。
在一实施例中，制备式(II)的化合物的方法包括步骤：
步骤1(a)，使化合物1(CDCA)转换为式(III)的化合物，
步骤2(b)，使式(III)的化合物转换为式(V)的化合物，
步骤3(b)，使式(V)的化合物转换为式(VI)的化合物，
步骤4(b)，使式(VI)的化合物转换为式(II)的化合物，
其中，PG和R1如先前所定义。
本发明还涉及用于增加式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物的中等和大规模生产的产物产率和减少其工艺步骤的方法。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物可用于治疗慢性肝病，诸如选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱导的胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)，细菌过度生长或败血症相关胆汁淤积、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活体供体移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病，肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、结节病、威尔森氏病(Wilson's disease)、戈谢病(Gaucher'sdisease)、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症组成的组的疾病(WO2016/086218)。
具体实施方式
本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1如先前所定义。
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R1为取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的3至12元杂环烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R1为取代或未取代的苯基；或取代或未取代的吡啶基。
在某些实施方案中，本发明涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R1是取代或未取代的或取代或未取代的
在另一个实施方案中，本发明涉及制备化合物(VII)的方法，
在另一个实施方案中，本发明涉及制备化合物(VIII)的方法，
在另一个实施方案中，本发明涉及制备化合物(IX)的方法，
在一个实施方案中，方案1中列出了步骤1(a)。所述方法包括：步骤1(a)(i)，用C1-C6的链烷醇酯化鹅去氧胆酸(CDCA，化合物1)以生产化合物2，优选的是甲醇或乙醇，更优选的是甲醇；步骤1(a)(ii)，在合适的羟基保护剂和亲电子卤素源的存在下，使化合物2与强碱反应，以制备化合物3；步骤1(a)(iii)，消除化合物3中的R2基团以产生化合物4；步骤1(a)(iv)，使化合物4脱保护，得到化合物5；步骤1(a)(v)：保护化合物5以生成化合物6；步骤1(a)(vi)，氧化分解并氧化化合物6，以生成化合物(III)。
方案1：
其中，PG是先前定义的；PG1是羟基保护基，其优选选自甲硅烷基，例如但不限于TMS、TES、TBS、TIPS和TBDPS；及R2选自Cl，Br和I。优选的PG1是TMS。优选的，PG是TBS。R6是C1-C6烷基，优选的是甲基或乙基，更优选的是甲基。
步骤2(a)如方案2所述进行。因此，在步骤2(a)(i)中，化合物(III)与氯甲酸酯试剂R3OC(O)Cl反应生成酸酐化合物7，然后进行步骤2(a)(ii)，还原化合物7以生成化合物(IV)。
方案2：
其中，PG是先前定义的；R3是烷基，优选的是C1-C6烷基，例如但不限于甲基，乙基，异丙基或异丁基。优选的R3是异丁基。
结合步骤1(a)(i)-1(a)(vi)和2(a)(i)-2(a)(ii)，将更好地理解本发明，其中PG，PG1，R2及R3如先前所定义，除非另有说明。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，本发明的方法可以通过取代合适的反应物来实施，并且步骤本身的顺序可以改变。
步骤1(a)(i)，将化合物1转化为化合物2：
步骤1(a)(i)是CDCA与烷基醇的酯化反应，优选C1-C6-链烷醇，更优选甲醇，如本领域已知的，例如Tetrahedron，57(8)，1449-1481；2001中所述的程序。
步骤1(a)(ii)，将化合物2转化为化合物3：
步骤1(a)(ii)是通过中间体甲硅烷基乙烯酮缩醛2a的卤化来将化合物2转化为化合物3。通过在合适的羟基保护剂PG1-X存在下使化合物2与强碱(例如但不限于LDA)反应，直接使甲硅烷基乙烯酮缩醛中间体2a原位生成，其中X选自Cl，Br，I和OTf。优选的羟基保护剂是TMS-Cl。一方面，温度介于-100℃至-50℃之间。一方面，温度介于-90℃至-60℃之间。一方面，温度介于-80至-70℃之间。甲硅烷基乙烯酮缩醛中间体2a与亲电卤化试剂例如但不限于Br2，I2，I-Cl，I-Br，NBS，NIS和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应以得到化合物3。优选的亲电子卤化试剂为I2。
步骤1(a)(iii)，将化合物3转化为化合物4：
步骤1(a)(iii)是从化合物3中除去H-R2以形成化合物4。在溶剂或溶剂混合物中，例如但不限于THF、DCM、乙腈或甲苯，化合物3用合适的有机碱处理，例如但不限于DIPEA，Et3N，DBU，DBN或DABCO，优选的有机碱是DBU。在一个优选的方面，溶剂是THF。在优选的方面，步骤1(a)(ii)的化合物3无需进一步纯化即可直接使用。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
步骤1(a)(iv)，将化合物4转化为化合物5：
步骤1(a)(iv)是去除化合物4的保护基PG1以形成化合物5。可以在本领域已知的合适的脱保护条件下去除保护基。例如，可以通过脱保护剂例如但不限于TBAF、或例如HCl的酸除去PG1。优选地，化合物4在非质子溶剂中用酸处理。在步骤1(a)(iv)的优选方面，来自步骤1(a)(iii)的化合物4不经进一步纯化直接使用。优选地，化合物4在质子惰性溶剂例如但不限于THF、1，4-二恶烷、MTBE、Et2O或两者的混合物中用例如HCl的酸进行处理。优选的溶剂是1，4-二恶烷。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。在又一个优选的方面，化合物4在1，4-二恶烷溶液中于室温下用HCl进行处理以得到化合物5。化合物5可以通过柱色谱法纯化，得到化合物5。化合物5纯化后，化合物1转化为化合物5的总产率大于60％。
步骤1(a)(v)，将化合物5转化为化合物6：
步骤1(a)(v)是用合适的羟基保护剂PG-X保护化合物5的3-羟基，其中X是在有机碱例如但不限于咪唑、TEA、DIPEA的存在下的合适的离去基团(leaving group)，优选为Cl，Br，I或OTf，以生成化合物6。优选的羟基保护剂是TBS-Cl。优选的有机碱是咪唑。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
步骤1(a)(vi)，将化合物6转化为化合物III：
步骤1(a)(vi)是在化学计量(stoichiometric)的氧化剂的存在下，例如但不限于NaIO4、n-Bu4N+IO4-和NMO)，用合适的催化剂，例如但不限于RuCl3，进行化合物6的二羟基化、氧化裂解和7-OH氧化，以生成化合物(III)。反应在合适的碱例如但不限于K2CO3、Na2CO3和2,6-二甲基吡啶的存在下进行。优选的氧化剂是NaIO4。优选的碱是K2CO3。所述反应在溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于H2O，CCl4，CH3CN或EtOAc。优选的溶剂是H2O、CH3CN或EtOAc的混合物。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。化合物(III)可以从有机溶剂或溶剂混合物，例如但不限于己烷/EtOAc中进行结晶化，以提供纯度大于95％的化合物(III)。
步骤2(a)(i)，将化合物(III)转化为化合物7：
步骤2(a)(i)是化合物(III)与氯甲酸酯R3OCOCl在有机碱(例如但不限于TEA或DIPEA)存在下的反应，以产生混合酸酐7。步骤2(a)(i)优选在非质子溶剂例如但不限于DCM中进行。优选的，氯甲酸酯是氯甲酸异丁酯，其中R3是异丁基。优选的有机碱是TEA。化合物7被分离出并且无需纯化即可用于下一步反应。
步骤2(a)(ii)，将化合物7转化为化合物(IV)：
步骤2(a)(ii)是化合物7与合适的还原剂，例如但不限于NaBH4、LiBH4、LiAlH4或DIBAL的反应，以产生化合物(IV)。步骤2(a)(ii)优选在质子和非质子溶剂的混合物中进行，例如但不限于水和THF的混合物。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
在一个实施方案中，步骤2(b)是如方案3中所述来进行。所述方法包括：步骤2(b)(i)，将化合物(III)同时进行TBS脱保护和酯化以产生化合物8；步骤2(b)(ii)，在合适的羟基保护剂存在下，使化合物8与强碱反应，生成烯醇醚化合物9；步骤2(b)(iii)，化合物9与乙醛反应生成化合物10；步骤2(b)(iv)，将化合物10氢化以生成化合物11；步骤2(b)(v)：使化合物11与碱在质子性溶剂或质子性溶剂和非质子性溶剂的混合物中反应，生成化合物(12)；步骤2(b)(vi)，保护化合物12以生成化合物(V)。
方案3：
其中，PG如先前所定义；PG3是选自甲硅烷基的羟基保护基，例如但不限于TMS、TES、TBS、TIPS和TBDPS。优选的PG3是TMS。R6如先前所定义。
结合步骤2(b)(i)至2(b)(vi)将更好地理解本发明，其中除非另有说明，否则PG，PG3和R3如先前所定义。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，本发明的方法可以通过取代合适的反应物来实施，并且步骤本身的顺序可以改变。
步骤2(b)(i)，将化合物(III)转化为化合物8：
步骤2(b)(i)是酯化并去除化合物(III)的PG保护基，以形成化合物8。优选的保护基是TBS。可以在本领域已知的合适的脱保护条件下除去保护基。例如，保护基可以通过脱保护剂除去，例如但不限于例如HCl的酸。优选的，化合物(III)在C1-C6链烷醇中用酸处理，优选在MeOH或EtOH，更优选在MeOH中。所述反应可以在25℃至100℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为35℃至80℃。在另一个优选的方面，反应温度为约50℃。可以通过再结晶(recrystallization)来纯化化合物8，以提供纯度大于95％的化合物8。
步骤2(b)(ii)，将化合物8转化为化合物9：
步骤2(b)(ii)是在碱的存在下，在例如但不限于DCM和THF的非质子溶剂中，使化合物8与甲硅烷基化剂反应，从而形成甲硅烷基醚化合物9。
在步骤2(b)(ii)的一方面，甲硅烷基化剂是TMSCl，碱是强有机碱，例如但不限于NaHMDS、LiHMDS或LDA，并且反应在较低的温度下进行，例如-78℃。
在步骤2(b)(ii)的另一个优选方面，甲硅烷基化剂是TMSOTf，并且在-20℃至30℃的反应温度下与例如但不限于TEA或DIPEA的有机碱一起使用。在一个优选的方面，反应温度为约-5℃至约15℃。在另一方面，温度为约0℃。TMSOTf与化合物8的摩尔比优选为3至12之间。一方面，摩尔比为3至6之间。一方面，摩尔比为4.5至5.5之间。
在一个优选的方面，化合物9无需纯化即可直接用于步骤2(b)(iii)。
在进行步骤2(b)(iii)之前，优选从步骤2(b)(ii)中除去粗化合物9中的残留水分，以控制化合物9的分解。将步骤2(b)(ii)溶解在非质子溶剂中，例如但不限于DCM、庚烷、己烷或甲苯，并用水充分洗涤以除去痕量(trace amount)的碱。通过与无水质子惰性溶剂(例如DCM，己烷，庚烷，甲苯或THF)共蒸馏，将水含量限制在<0.5％(卡尔费舍尔滴定法(Karl Fisher titration))。
步骤2(b)(iii)，将化合物9转化为化合物10：
步骤2(b)(iii)是化合物9与乙醛的醇醛缩醛反应，以生成中间体化合物9a，然后在路易斯酸(例如但不限于BF3Et2O或Ti(OiPr)4。在步骤2(b)(iii)的一方面，路易斯酸是BF3Et2O。所述反应在非质子溶剂，例如但不限于DCM中进行。反应温度优选为约-78℃至25℃。一方面，反应温度为约-78℃至约-50℃。在另一个优选的方面，反应温度为约-60℃。
化合物9与乙醛在约-78℃至约-50℃反应后(步骤2(b)(iii)(a))，最初形成醛醇产物化合物9a作为主要产物。然后，将甲醇添加到反应混合物中，以淬灭(quench)所述反应并促进消除反应，从而形成烯烃化合物10(步骤2(b)(iii)(b))。或者，使反应在较高温度下进行，例如从-10℃到室温，无需添加甲醇以促进烯烃形成，从而提供化合物10。
在步骤2(b)(iii)的一方面，化合物10是E-和Z-烯烃异构体的混合物，如以下化合物10A的结构所示。E/Z比可以为1/1到大于9/1(>9/1)。
可以通过柱色谱法纯化化合物10，以提供纯度大于95％的化合物10。在一个优选的方面，化合物10可以不经纯化直接用于步骤2(b)(iv)。
在步骤2(b)(iii)的一方面，获得作为主要异构体的E-异构体化合物10(E-异构体10大于80％且Z-异构体小于20％)。在另一方面，E-异构体大于90％，Z-异构体小于10％。在另一方面，E-异构体大于95％，Z-异构体小于5％。
在步骤2(b)(iii)的一方面，粗产物10含有少于5％的酮化合物8。在另一方面，粗产物10含有少于3％的酮化合物8。粗产物10包含少于2％的酮化合物8。
步骤2(b)(iv)，将化合物10转化为化合物11：
在步骤2(b)(iv)中，将来自步骤2(b)(iii)的化合物10通过催化氢化转化为化合物11以还原烯烃。在步骤2(b)(iv)的一方面，已经通过柱色谱法纯化了来自步骤2(b)(iii)的化合物10。在步骤2(b)(iv)的优选方面，在步骤2(b)(iii)处理后所获得的粗产物10不经纯化直接使用。在步骤2(b)(iv)的一方面，粗产物10同时包含E-和Z-烯烃异构体(10A)。Z-异构体的百分比优选为0％至50％。
催化氢化在催化剂存在下进行，所述催化剂例如但不限于钯上碳(Pd/C)，Pd(OAc)2、Pd(OH)2和PtO2。优选的催化剂是Pd/C。所述Pd/C的钯含量可在约5％至约10％的范围内。催化剂的量可以在约1mol％至约10mol％的范围内。氢源可以是但不限于氢气和甲酸铵。氢气的压力优选在大气压至约500psi的范围内。在步骤2(b)(iv)的一方面，氢气的压力是大气压。在一方面，氢气的压力为约50至约150psi。反应温度优选为约5℃至约120℃。一方面，反应温度为约5℃至约80℃。在步骤2(b)(iv)的一方面，反应温度为约20℃至约50℃。一方面，反应温度为约25℃。所述反应可以在质子或非质子溶剂或两种溶剂的混合物中进行。合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和THF。在步骤2(b)(iv)的一方面，溶剂是甲醇和THF的混合物。在步骤2(b)(iv)的另一方面，使用乙醇和THF混合物作为溶剂。
在某些实施方案中，化合物11是6α-乙基异构体和6β-乙基异构体的混合物。在某些实施方案中，6β-乙基异构体是产物中的主要异构体。在步骤2(b)(iv)的一方面，粗化合物11含有少于20％的6α-乙基异构体。在步骤2(b)(iv)的一方面，粗化合物11含有少于10％的6α-乙基异构体。在步骤2(b)(iv)的一方面，粗化合物11含有少于5％的6α-乙基异构体。化合物11无需纯化即可直接用于步骤2(b)(v)。
尽管以上将化合物11显示为6β-乙基异构体，但是在化合物是6α和6β-乙基异构体的混合物的实施方案中，其可以表示为以下化合物11A。
步骤2(b)(v)，将化合物11转化为化合物12：
步骤2(b)(v)是化合物11在碱性条件下的6β-乙基异构体向6α-乙基异构体(化合物12)的差向异构。在步骤2(b)(v)的一方面，从步骤2(b)(iv)获得的粗产物无需进一步纯化而用于步骤2(b)(vi)，其中所述粗产物同时包含6β-乙基异构体和6α-异构体。
碱可以是但不限于氢氧化钠或氢氧化钾。一方面，碱是氢氧化钠水溶液。在步骤2(b)(vi)的一方面，碱是50％氢氧化钠在水中的溶液。
在步骤2(b)(v)的一方面，步骤2(b)(iv)的粗产物在通过过滤除去催化剂如Pd/C后，直接用于步骤2(b)(v)。在步骤2(b)(v)的一方面，在除去催化剂和溶剂之后使用粗产物11。
步骤2(b)(v)优选在质子溶剂例如但不限于甲醇或乙醇，或质子和非质子溶剂的混合物，例如但不限于甲醇或乙醇和四氢呋喃的混合物中进行。
在步骤2(b(v))的一方面，溶剂是乙醇；在步骤2(b)(v)的另一方面，溶剂是甲醇。在步骤2(b)(v)的另一方面，溶剂是乙醇和THF的混合物。在步骤2(b)(v)的另一方面，溶剂是甲醇和THF的混合物。化合物12无需纯化即可直接用于步骤2(b)(vi)。
步骤2(b)(vi)，将化合物12转化为化合物(V)：
步骤2(b)(vi)是用合适的羟基保护剂PG-X保护化合物12的3-羟基和酸，其中X是合适的离去基团，优选为Cl、Br、I或OTf。在有机碱例如但不限于咪唑、TEA、DIPEA的存在下产生中间体化合物12a，随后在质子溶剂中用合适的碱将羧酸脱保护以产生化合物(V)。优选的羟基保护剂是TBS-Cl。优选的有机碱是咪唑。优选的碱是K2CO3。优选的质子溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
化合物(V)可以结晶自有机溶剂或有机溶剂的混合物，例如但不限于己烷/CH2Cl2，以提供纯度大于95％的化合物(V)。
在一个实施方案中，如方案4中所述进行步骤3(b)。所述方法包括步骤3(b)(i)，使化合物(V)与合适的酰化试剂反应以产生化合物13；和步骤3(b)(ii)，还原化合物13，得到化合物(VI)。
方案4：
其中R3如先前所定义。
本申请的方法尚未在本领域中报道。在US 2016/0289262中从奥贝胆酸开始的6步中描述了化合物(VI)的合成。在US 2013/0345188中报道了从KLCA开始的6个步骤中奥贝胆酸的合成。总的来说，制备醇化合物(VI)的已知方法涉及由KLCA进行的12步合成。所述先前的方法包括低产率的步骤，并且需要多个柱色谱步骤，这是昂贵的并且不适合大规模商业化。另外，使用了几种有毒和危险的试剂。本发明制备化合物(V)的方法从化合物(III)开始以六个步骤进行，具有良好的总收率，并且仅需要一次柱色谱操作。关键的中间体，例如化合物12，可以通过高纯度的结晶获得。通过结晶也可以得到高纯度的化合物(V)。化合物(V)可通过混合酸酐形成然后还原而转化为化合物(VI)。
步骤3(b)(i)，将化合物(V)转化为化合物13：
步骤3(b)(i)是化合物(V)与合适的氯甲酸酯R3OCOCl在例如但不限于TEA或DIPEA的有机碱存在下的反应，以产生混合酸酐13。步骤3(b)(i)可以在非质子溶剂例如但不限于DCM中进行。优选的氯甲酸酯是氯甲酸异丁酯，其中R3是异丁基。优选的有机碱是TEA。化合物13以粗品形式分离，无需进一步纯化即可使用。
步骤3(b)(ii)，将化合物13转化为化合物(VI)：
步骤3(b)(ii)是化合物13与合适的还原剂例如但不限于NaBH4、LiBH4、LiAlH4或DIBAL的反应以产生化合物(VI)。步骤3(b)(ii)优选在质子和非质子溶剂的混合物中进行，例如但不限于水和THF的混合物。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
可以通过柱色谱法纯化化合物VI，以提供纯度大于95％的化合物VI。
制备式(I)的化合物的方法：
本发明还包括以方案5所示的方式从化合物(IV)开始制备式(I)化合物的方法。
方案5：
其中，R4为咪唑-1-基，烷基-O-芳基-O，Cl或CCl3；R1如先前定义。
步骤3(a)(i)，将化合物(IV)转化为化合物14：
步骤3(a)(i)包括通过在有机碱的存在下使化合物(IV)与由15E表示的化合物，(其中R4为咪唑-)，进行反应，以使化合物(IV)转化为式14的化合物，其中R4是1-基、烷基-O-芳基-O、Cl或CCl3，且R1如先前所定义。所述反应优选在非质子溶剂中进行，例如但不限于THF、DCM或甲苯。在一个优选的方面，反应溶剂是THF。合适的有机碱包括但不限于三乙胺和二异丙基乙胺。可以添加范围为1mol％至50mol％的DMAP以促进反应。反应温度优选为约0℃至约80℃。一方面，所述反应在约0℃下进行。在另一方面，所述反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，反应在约50℃下进行。
优选地，化合物15E中的R4为咪唑-1-基，MeO-，EtO-或PhO-。更优选的，R4是PhO-。
步骤3(a)(ii)，将式14的化合物转化为式(I)：
步骤3(a)(ii)是去除化合物14的PG保护基以形成化合物(I)，其中R1如先前所定义。可以在本领域已知的合适的脱保护条件下除去PG保护基。优选的PG保护基是TBS。优选的，通过脱保护剂以除去保护基，例如但不限于TBAF、或例如HCl的酸。优选地，化合物14在质子溶剂中用酸处理。优选地，化合物14在例如但不限于MeOH、EtOH、i-PrOH、H2O或两者的混合物的质子溶剂中用例如HCl的酸进行处理。优选的溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
制备化合物(VII)的方法：
本发明的方法还包括按照方案6所述的方法，从化合物(IV)开始制备化合物(VII)的方法。
方案6：
所述方法包括在有机碱存在下，用适当的试剂，例如选自15A，15B，15C和15D的试剂，将醇化合物(IV)转化为氨基磺酸磺酰酯16；
一方面，试剂是15B，其可以通过使磺酰胺化合物15A与CDI反应而形成。
在另一方面，所述试剂是磺酰基氨基甲酸酯化合物15C，其中R5是烷基或芳基，优选是甲基、乙基或苯基。优选的试剂是15D。
一方面，醇化合物(IV)在例如但不限于THF，DCM或甲苯的非质子溶剂中与15D反应。在一个优选的方面，反应溶剂是THF。合适的有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺。可以添加范围为1mol％至50mol％的DMAP以促进反应。反应温度优选为约0℃至约80℃。一方面，所述反应在约0℃下进行。在另一方面，所述反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，所述反应在50℃下进行。可以通过柱色谱法纯化化合物16，以提供纯度大于95％的化合物16。
一方面，化合物16与脱保护剂，例如但不限于TBAF，或例如HCl的酸进行反应。优选地，化合物16在质子溶剂中用酸处理。优选地，化合物16在例如但不限于MeOH、EtOH、i-PrOH、H2O或两者的混合物的质子溶剂中，用例如HCl的酸进行处理。优选的溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。化合物(VII)可以通过柱色谱法纯化，以提供纯度大于95％的化合物(VII)。
制备式(II)化合物的方法：
本发明还包括由方案7所示的化合物(VI)开始制备式(II)的化合物的方法。
方案7：
步骤4(b)(i)，将化合物(VI)转化为式17的化合物：
其中R1和R4如先前所定义。优选地，化合物15E中的R4为咪唑-1-基，MeO-、EtO-或PhO-。更优选地，R4为PhO-。
所述反应优选的在非质子溶剂中进行，例如但不限于THF、DCM或甲苯。在一个优选的方面，反应溶剂是THF。合适的有机碱包括但不限于，三乙胺、二异丙基乙胺和DMAP。反应温度优选为约0℃至约80℃。一方面，所述反应在约0℃下进行。在另一方面，所述反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，所述反应在约50℃下进行。
步骤4(b)(ii)，将式17的化合物转化为式(II)的化合物：
步骤4(b)(ii)是去除式17化合物的PG保护基以形成化合物(II)，其中PG和R1如先前所定义。PG保护基可以在合适的脱保护条件下去除。在本领域中是已知的。优选的PG保护基是TBS。优选地，所述保护基被脱保护剂，例如但不限于TBAF，或例如HCl的酸所除去。优选地，在质子溶剂中用酸处理式17的化合物。优选地，在例如但不限于MeOH、EtOH、i-PrOH、H2O或两者的混合物的质子溶剂中，用例如HCl的酸处理式17的化合物。优选的溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。
制备化合物(VIII)的方法：
本发明的方法还包括按照方案8所述的方法，从化合物(VI)开始制备化合物(VIII)的方法。
方案8：
所述方法包括将醇化合物(VI)转化为氨基磺酸磺酰基化合物18，然后脱保护以产生化合物(VIII)。对于方案8描述的方法的条件与先前对于方案7所定义的条件相同。
所述方法包括在有机碱存在下用适当的试剂(例如，选自15A-15D)将化合物(VI)的醇转化为氨基磺酸磺酰基酯18。
一方面，试剂是15B，其可以通过使磺酰胺化合物15A与CDI反应而形成。
在另一方面，试剂可以是磺酰基氨基甲酸酯化合物15C，其中R5为烷基或芳基，优选为甲基、乙基或苯基。优选的试剂是15D。
一方面，醇化合物(VI)在例如但不限于THF，DCM或甲苯的非质子溶剂中与15D反应。在一个优选的方面，反应溶剂是THF。合适的有机碱包括但不限于三乙胺和二异丙基乙胺。可加入范围为1mol％至50mol％的DMAP以促进反应。反应温度优选为约0℃至约80℃。一方面，所述反应在约0℃下进行。在另一方面，所述反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，所述反应在50℃下进行。可以通过柱色谱法纯化化合物18，以提供纯度大于95％的化合物18。
一方面，化合物18与脱保护剂，例如但不限于TBAF，或例如HCl的酸反应。优选地，化合物18在质子溶剂中用酸处理。优选地，化合物18在例如但不限于MeOH、EtOH、i-PrOH、H2O或两者的混合物的质子溶剂中用酸例如HCl处理。优选的溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。化合物(VIII)可以通过柱色谱法纯化，以提供纯度大于95％的化合物(VIII)。
制备化合物(IX)的方法：
本发明的方法还包括按照方案9所述的方法，从化合物(VI)开始制备化合物(IX)的方法。
方案9：
所述方法包括在有机碱存在下，用合适的试剂，例如化合物20A，20B，20C或20D中的一种，将化合物(VI)或化合物(VIb)的醇转化为氨基磺酸磺酰基化合物(19)，
一方面，试剂是20B，其可以通过使磺酰胺化合物20A与CDI反应而形成。
在另一方面，试剂可以是磺酰基氨基甲酸酯化合物20C，其中R5为烷基或芳基，优选为甲基、乙基或苯基。优选的试剂是20D。
一方面，化合物(VI)的醇在例如但不限于THF，DCM或甲苯的非质子溶剂中与20D反应。在一个优选的方面，反应溶剂是THF。合适的有机碱包括但不限于，三乙胺、二异丙基乙胺和DMAP。反应温度优选为约0℃至约80℃。一方面，所述反应在约0℃下进行。在另一方面，所述反应在约室温(约25℃)下进行。在另一方面，所述反应在50℃下进行。化合物19可以通过柱色谱法纯化以提供纯度大于95％的化合物19。
一方面，化合物19与脱保护剂，例如但不限于TBAF，或例如HCl的酸反应。优选地，化合物19在质子溶剂中用酸处理。优选地，化合物19在例如但不限于MeOH、EtOH、i-PrOH、H2O或两者的混合物的质子溶剂中用例如HCl的酸处理。优选的溶剂是MeOH。所述反应可以在-10℃至50℃的温度范围内进行。在一个优选的方面，反应温度为0℃至30℃。在另一个优选的方面，反应温度为约25℃。化合物(IX)可以通过柱色谱法纯化，以提供纯度大于95％的化合物(IX)。
在另一个实施方案中，本发明还包括以式(10)所示的化合物(VIb)为原料制备式(II)的化合物的方法，并且如式11所示的制备化合物(VIb)的方法。
方案10：
方案11：
定义：
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，这些定义单独地或作为较大组的一部分适用于整个说明书和权利要求书中使用的术语。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的单价直链或支链烃基。优选的烷基包括C1-C6烷基和C1-C8烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；且C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“烯基”表示通过除去单个氢原子从烃部分衍生的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳碳双键。优选的烯基包括C2-C6烯基和C2-C8烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示通过除去单个氢原子从烃部分衍生的单价基团，其中烃部分具有至少一个碳碳三键。优选的炔基包括C2-C6炔基和C2-C8炔基。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或双环或三环基团稠合、桥连或螺环系统，并且碳原子可任选地被氧亚基取代或任选被环外烯双键取代。优选的环烷基包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；且C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己烷-6-基、螺[2.3]己烷-5-基、双环[3.1.1]庚烷-3-基、螺[2.5]辛烷-4-基、以及双环[4.1.0]庚烷-3-基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键的单环或多环碳环或双或三环基团稠合、桥接或螺环系统，并且碳原子可任选是氧亚基取代的或被环外烯双键任选地取代。优选的环烯基包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；且C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
术语“杂环”或“杂环烷基”可互换使用，并且指非芳族环或双或三环基团稠合、桥连或螺环系统，其中(i)每个环系统含有独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(v)任何上述的环可以与芳环稠合，并且(vi)剩余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧亚基取代或任选被环外烯双键取代。代表性的杂环烷基基团包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、四氢呋喃基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这些杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(如果可能的话)。
本文所用的术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包含至少一个芳环的多环系统。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链与芳基连接的官能团，例如-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。优选的芳基烷基包括芳基-C1-C8-烷基基团。
如本文所用的术语“杂芳基”是指包含含有选自S、O和N的至少一个环原子的至少一个5或6元芳环的单环、双环或三环基团。优选的杂芳基基团是单环或双环的。杂芳基包括具有5或6个环原子的单环基团和包含8至10个环原子的稠合双环基团。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并异恶唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并噻唑基等。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指亚烷基链与杂芳基基团连接。术语“取代的杂芳基烷基”是指杂芳基烷基官能团，其中杂芳基基团是取代的。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。优选的杂芳基烷基基团包括杂芳基-C1-C8-烷基基团。
如本文所用，术语“联芳基”是指由两个芳基基团、两个杂芳基基团或芳基基团和杂芳基基团组成的部分，其中两个基团通过单键连接。取代的联芳基基团是其中至少一个连接的基团具有至少一个非氢取代基的联芳基部分。联芳基基团的实例包括联苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、嘧啶基吡啶基和嘧啶基恶二唑基基团。
术语“芳基-杂环基”是指包含通过单键与杂环基连接的单环芳基或杂芳基基团的双环基团。芳基-杂环基基团的实例包括苯基-哌啶基和吡啶基-哌啶基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有指定数的碳原子通过氧原子与分子的其余部分连接的烷基，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替换一个、两个或三个或更多个氢原子，取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-芳基；C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保护的氨基、氧亚基(oxo)、硫亚基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环-烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NHC3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-SC2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。应理解，芳基、杂芳基、烷基、环烷基等可被另外取代。在一些情况下，取代部分中的每个取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
如本文所用，术语“任选取代的”是指所引用的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所引用的基团任选地被0个取代基取代，即所引用的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所引用的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独且独立地选自本文所述的基团。
根据本发明，任何本文所述的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
应理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族基团”是非芳族部分，其可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合，并且任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的，并且优选含有约1至约24个碳原子，更典型含有约1至约12个碳原子。除脂族烃基外，脂族基团还包括，例如，多烷氧基烷基，诸如聚亚烷基二醇，多胺和多亚胺，例如。这些脂族基团可以进一步被取代。应理解，可以使用脂族基团代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。
本文所用的术语“脂环族”表示通过除去单个氢原子从单环或多环饱和碳环化合物衍生的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这些脂环族基团可以进一步被取代。
显而易见的是，在本发明的各种实施方式中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基旨在是单价的或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基基团包括在上述定义中，并且适用于在本文中提供具有适当化合价的式。
本文所用的术语“羟基保护剂”是由PG-X，PG1-X或PG3-X表示的化合物，其中PG，PG1和PG3如本文所定义，并且X是合适的离去基团，优选的是卤素、烷基磺酸盐或氟代烷基磺酸盐。优选地，X是Cl，Br，I或三氟甲磺酸酯(OTf)，其中PG，PG1或PG3为甲硅烷基的羟基保护剂在本文中可替代地称为“硅烷化剂”。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的叙述包括所述原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指本领域已知在合成过程中保护羟基免受不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地除去如本文所述的羟基保护基团。T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
本文所用的术语“被保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基团(包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基)保护的羟基。
当本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心时，它们产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，可定义为(R)-或(S)-，或用于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述过程由它们各自的光学活性前体制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可以在拆分剂存在下，通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合进行。关于拆分的其它细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也旨在包括在内。本文中出现的任何碳碳双键的构型仅为方便起见而选择，并不旨在表示特定的构型，除非文本如此陈述；因此，本文任意描述为反式的碳碳双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的这些盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。
Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，例如氨基基团的盐可以用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或用有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果适当，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所用，术语“治疗”是指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善，即引起疾病状态或病症的消退。治疗还可以包括抑制，即阻止现有疾病状态或病症的发展，以及缓解或改善，即引起现有疾病状态或病症的消退，例如当疾病状态或病症可能已经存在时。
如本文所用，术语“预防”是指完全或几乎完全阻止疾病状态或病症发生在患者或受试者中，尤其是当患者或受试者倾向于患有这种疾病状态或病症或有感染疾病状态或病症的风险时。
另外，本发明化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式存在或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
术语“路易斯酸”是指从碱接受电子对并与碱形成共价键的物质。也由WielyInterscience出版的第4版“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”中由JerryMarch所定义。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加合形式。晶体固态的一些化合物倾向于捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与其中水保持其分子状态如H2O的物质之一组合形成的，这种组合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化学化合物相似但在组成上略有不同的化学化合物(如用不同元素的原子替换一个原子，或存在特定官能团，或由另一个官能团替换一个官能团)。因此，类似物是在功能和外观上与所引用的化合物相似或相当的化合物。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指质子活性相对惰性的溶剂，即不起质子供体的作用。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚诸如乙醚、双甲氧基甲基醚。这些溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。非质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专着中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本文所用的术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域技术人员公知的，并且对于特定的化合物和反应条件，个别溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于诸如例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。给质子溶剂的其它讨论可以在有机化学教科书或专业专着中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties andMethods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in theTechniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且将化合物的完整性保持足够长的时间以用于本文详述的目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)的化合物。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。另外，各种合成步骤可以以交替的次序或顺序进行，以得到所需的化合物。另外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且反应条件的变化可以产生本发明的所需异恶唑产物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)包括，例如，R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中所描述的那些。
本发明化合物可以通过本文描述的合成方法附加各种官能团来修饰，以增强选择性生物学性质。这些修饰包括增加对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透，增加口服利用度，增加溶解度以允许通过注射给药，改变代谢和改变排泄率的那些。
缩写：
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写为：
Ac为乙酰基；
AcOH为乙酸；
ACN为乙腈；
aq.为水性(水溶液)；
BA为胆汁酸；
盐水(Brine)为水中的氯化钠溶液；
n-BuLi为正丁基锂；
cAMP为环状单磷酸腺苷；
CDCA为鹅去氧胆酸；
CDI为羰基二咪唑；
CTX为脑腱黄瘤病；
D2为2型碘甲状腺素去碘酶；
DABCO为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；
DBN为1,5-二氮杂双环[4.3.0]非-5-烯；
DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCM为二氯甲烷；
DIBAL为氢化二异丁基铝；
DIPEA或(i-Pr)2EtN为N,N-二异丙基乙胺；
戴斯-马丁高碘烷为1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂呋喃-3-(1H)-酮；
DMAP为4-二甲氨基-吡啶；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲基亚砜；
DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物；
EtOAc为乙酸乙酯；
EtOH为乙醇；
Et2O为乙醚；
eq.为当量；
FXR为法尼醇x受体；
GLP-1为胰高血糖素样肽1
hrs为小时；
IBX为2-碘氧基苯甲酸；
KHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
KLCA为7-酮胆石酸；
OTf或三氟甲磺酸(triflate)为三氟甲磺酸盐；
Ph为苯基；
LDA为二异丙基氨基锂；
LiHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
min为分钟；
MOM为甲氧基甲基；
MEM为甲氧基乙氧基甲基；
NAFLD为非酒精性脂肪肝；
NaHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
NASH为非酒精性脂肪性肝炎；
NBS为N-溴琥珀酰亚胺；
NIS为N-碘琥珀酰亚胺；
NMO为N-甲基吗啉N-氧化物；
o/n为过夜；
PBC为原发性胆汁性肝硬化；
PCC为氯铬酸吡啶鎓；
PDC为重铬酸吡啶鎓；
Pd/C为碳载钯；
PNAC为肠外营养相关的胆汁淤积；
PSC为原发性硬化性胆管炎；
i-PrOAc为乙酸异丙酯；
psi为每平方英寸的磅数；
rt为室温；
sat.为饱和的；
SEM为2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；
TBAF为四丁基氟化铵；
TBDPS为叔丁基二苯基甲硅烷基；
TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基；
TEA或Et3N为三乙胺；
TES为三乙基甲硅烷基；
TFA或CF3COOH为三氟乙酸；
THF为四氢呋喃；
THP为四氢吡喃基；
TIPS为三异丙基甲硅烷基；
TMS为三甲基甲硅烷基；
TMSCl为三甲基甲硅烷基氯；
TMSOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
TBME或MTBE为叔丁基甲基醚；
TLC为薄层色谱。
本文使用的未在上面具体描述的所有其他缩写应符合本领域普通技术人员将要附加的含义。
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，其全部内容均通过引用明确地并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、因特网网站、数据库、专利和专利公布。
范例：
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而不是限制本发明的范围。对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以做出这些包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些的改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
实施例1：由化合物1制备化合物2。
在2L烧瓶中向MeOH(607mL，6v)中的化合物1(101.2g，258mmol，1.0eq)的溶液加入乙酰氯(2.0g，1.8mL，25.8mmol，0.1eq)反应，所述反应进行搅拌18小时。减压浓缩反应物，并与THF(2×300mL)共蒸馏。将得到的残余物在真空下干燥，得到105g的粗产物化合物2(HPLC纯度：99.6％)，其为含有THF的无色无定形固体。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.84(q，J＝3.1Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.45(tt，J＝11.1，4.4Hz，1H)，2.34(ddd，J＝15.3，10.1，5.2Hz，1H)，2.28–2.13(comp，2H)，2.03–1.92(comp，3H)，1.87–1.76(comp，4H)，1.74–1.58(comp，5H)，1.55–1.04(comp，10H)，0.99(dd，J＝14.2、3.4Hz，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例2：由化合物2制备化合物3。
在-78℃下向无水THF(143mL，2.7v)的二异丙胺(53.5g，75.0mL，529mmol，4.1eq)的溶液中逐滴加入正丁基锂(206mL的2.5M己烷溶液，516毫摩尔，4.0当量)。所述反应在-78℃下搅拌15分钟，随后加入TMCSI(84.0g，99.0mL，774mmol，6.0eq)。在-78℃下逐滴加入在无水THF(322mL，6.2v)中的化合物2(52.5g，129mmol，1.0eq)的溶液。将所述反应温热至室温，并搅拌3小时。将反应冷却至-78℃，并逐滴加入在无水THF(401mL，7.6v)中的I2(45.8g，181mmol，1.4eq)的溶液。将反应在-78℃下搅拌0.5小时。将反应倒入10％NH4Cl水溶液(600mL)中，并用MTBE(600mL)稀释。分离各层，并用MTBE(2×300mL)萃取水层。合并的有机层用10％Na2S2O3水溶液(2×400mL)、盐水(brine)(400mL)洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到118g黄色胶状的粗化合物3。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。化合物3被分离为约1：1的非对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.48(dd，J＝12.3，3.8Hz，0.5H)，4.37(dd，J＝11.2，4.0Hz，0.5H)，3.79–3.72(comp，6H)，3.41(tt，J＝10.2，4.5Hz，1H)，2.60–2.47(m，0.5H)，2.32(q，J＝13.1Hz，1H)，2.18(ddd，J＝14.4、11.1、2.7Hz，0.5H)，1.99-1.71(comp，6H)，1.70-0.95(comp，14H)，0.92(d，J＝6.4Hz，1.5H)，0.89(d，J＝6.5Hz，1.5H)，0.86(d，J＝5.1Hz，3H)，0.67(s，1.5H)，0.59(s，1.5H)，0.16(s，9)H)，0.10(s，9H)。
实施例3：由化合物3制备化合物4。
在无水THF(1071mL，12.3v)的粗化合物3(87g，129mmol，1.0eq)的溶液中加入DBU(58.7g，58.1mL，386mmol，3.0eq)，并将反应进行搅拌48小时。用10％NH4Cl水溶液(600mL)淬灭反应，并用MTBE(600mL)稀释。分离各层，并用MTBE(2×300mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并浓缩，得到80g棕色胶状的粗化合物4。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.84(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，5.72(d，J＝15.6Hz，1H)，3.76(qd，J＝6.8，6.0，3.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.40(tt，J＝10.8，4.6Hz，1H)，2.39–2.18(comp，2H)，2.00–1.11(m，18H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04–0.90(comp，2H)，0.86(s，3H)，0.65(s，3H)，0.10(s，9H)，0.07(s，9H)。
实施例4：由化合物4制备化合物5。
在无水THF(334mL，4.7v)的粗化合物4(70.6g，129mmol，1.0eq)的溶液中加入4MHCl的1，4-二恶烷(33.4mL，0.47v)溶液，并将反应进行搅拌16小时。减压浓缩反应物，并与DCM(1×400mL)共蒸馏。所得棕色胶状物通过柱色谱纯化，用己烷/丙酮(5％丙酮→35％丙酮，2×330克柱(g column))洗脱，得到化合物5(32.2g，80.0mmol，4个步骤的产率为62％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.83(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，5.73(dd，J＝15.6，0.9Hz，1H)，3.84(q，J＝3.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.51–3.40(m，1H)，2.33–2.13(comp，2H)，2.03–1.91(comp，2H)，1.91–1.78(comp，2H)，1.78–1.57(comp，4H)，1.55–1.11(comp，11H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(td，J＝14.1，3.3Hz，1H)，0.90(s，3H)，0.69(s，3H)。
实施例5：由化合物5制备化合物6。
在0℃下，在无水THF(166mL，5.2v)和DMF(33.2mL，1v)中的化合物5溶液(32.2g，80.0mmol，1.0eq)和咪唑(10.8g，159mmol，2.0eq)加入TBSC1(13.2g，88.0mmol，1.2eq)。将反应温热至室温，并搅拌3小时。完成后，将反应浓缩以除去大部分THF。用MTBE(300mL)和H2O(300mL)稀释。分离各层，并将有机层用10％柠檬酸水溶液(150mL)、H2O(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(150mL)、H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤。干燥(MgSO4)、过滤、并浓缩有机层，以得到粗化合物6(44g)，其为无色无定形固体。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.83(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，5.73(d，J＝15.5Hz，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.71(s，3H)，3.48–3.38(m，1H)，2.26(td，J＝8.8，6.2Hz，1H)，2.19(td，J＝13.3，11.1Hz，1H)，2.02–1.10(comp，19H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.89(s，3H)，0.87(s，9H)，0.68(s，3H)，0.04(s，6H)。
实施例6：由化合物6制备化合物(III)。
在EtOAc(227mL，5.4v)和CH3CN(227mL，5.4v)中的化合物6(41.3g，80.0mmol，1.0eq)的溶液中加入在H2O(341mL，8.3v)中的K2CO3(110g，796mmol，10.0eq)溶液。加入RuCl3水合物(0.90g，4.0mmol，0.05当量)，随后加入NaIO4(170g，796mmol，10.0当量)，并将反应物剧烈搅拌o/n直至没有剩余原料通过HPLC。将反应混合物过滤并将固体用EtOAc冲洗。用10％柠檬酸水溶液(600mL)淬灭滤液。分离各层，并将水层用EtOAc(250mL)萃取。用水(2×400mL)，盐水(400mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩至约400mL。加入约400mL的庚烷，并将混合物在38℃下在减压下缓慢浓缩以将总体积减少至约100mL。将所得混合物冷却至室温并过滤以收集固体，用己烷冲洗。重复所述结晶过程一次，以生产第二批材料。在总化合物(III)中(12.0g，25.1mmol，产率76％)为褐色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.56(tt，J＝10.4，4.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝12.3，5.7Hz，1H)，2.45–2.39(m，1H)，2.39–2.32(m，1H)，2.27(dtt，J＝10.1，7.2，3.6Hz，1H)，1.99–1.75(m，5H)，1.67–1.25(comp，11H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(s，3H)，1.16–1.07(m，1H)，0.99(qd，J＝12.1，6.3Hz，1H)，0.86(s，9H)，0.67(s，3H)，0.03(s，6H)。
实施例7：由化合物(III)制备化合物8。
在0℃下，将氯甲酸异丁酯(10.51mL，81mmol)逐滴添加至DCM(225mL)的化合物(III)(32.2g，67.5mmol)和Et3N(14.12mL，101mmol)的溶液中。将反应在0℃下搅拌30分钟。用MBTE(500mL)稀释反应液，用水(2x 500mL)，盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到橙色胶状化合物8，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.04(d，J＝6.7Hz，2H)，3.55(tt，J＝10.4，4.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝12.6，6.0Hz，1H)，2.50(dq，J＝10.3，6.8Hz，1H)，2.36(t，J＝11.3Hz，1H)，2.27(dddd，J＝12.9，10.1，7.1，3.2Hz，1H)，2.11–1.32(comp，15H)，1.31-1.24(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.17-1.09(m，1H)，1.07–0.99(m，1H)，1.00-0.94(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，0.86(s，9H)，0.68(s，3H)，0.03(s，6H)。
实施例8：由化合物8制备化合物(IV)。
在0℃下，将NaBH4(5.11g，135mmol)加入到在THF(270ml)/H2O(67.5ml)的化合物8(38.9g，67.5mmol)的溶液中。将反应在0℃下搅拌0.5h，并添加第二部分NaBH4(5.11g，135mmol)。将反应搅拌过夜，缓慢升温至室温。通过TLC和HPLC反应完成。将反应冷却至0℃，用EtOAc(300mL)稀释，并用10％柠檬酸(300mL)淬灭。分离各层，水层用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用己烷/丙酮(0％丙酮→25％丙酮，330克柱)洗脱)以得到化合物(IV)(26.2g，56.4mmol，84％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.83(q，J＝3.1Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.48–3.38(m，1H)，3.35(dd，J＝10.5，7.1Hz，1H)，2.19(td，J＝13.3，11.0Hz，1H)，2.03–1.73(comp，5H)，1.72–1.08(comp，15H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(td，J＝14.5，3.3Hz，1H)，0.89(s，3H)，0.88(s，9H)，0.67(s，3H)，0.04(s，6H)。
实施例9：化合物15D的合成。
于0℃下，在无水CH2Cl2(673mL，10v)的2,2-二甲基苯并甲烷-6-磺酰胺(65g，269mmol，1.0当量)和Et3N(82g，113mL，808mmol，3.0当量)的悬浮液中加入PhOCOCl(50.6g，40.6mL，323mmol，1.2eq)。将反应在0℃下搅拌3小时。完成后，将反应用CH2Cl2(400mL)稀释。将混合物用冷的H2O(1000mL)、冷的10％柠檬酸水溶液(2×500mL)和盐水(1000mL)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩有机层至总体积约500mL。加入己烷(500mL)，并将溶液浓缩至总体积约250mL。将混合物冷却至室温。过滤收集得到的沉淀物，用己烷(3×100mL)冲洗，并在真空下干燥以得到呈棕褐色固体的化合物15D(72.5g，HPLC，ELSD纯度：98.8％，HPLC UV 240纯度：85.7％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85–7.74(m，2H)，7.58(s，1H)，7.40–7.29(m，2H)，7.27–7.18(m，1H)，7.11–7.02(m，2H)，6.86(t，J＝8.6Hz，1H)，2.82(t，J＝6.7Hz，2H)，1.84(t，J＝6.7Hz，2H)，1.36(d，J＝2.1Hz，6H)。
实施例10：由化合物(IV)制备化合物17。
将化合物15D(17.46g，48.3mmol)在室温下添加至无水THF(188mL)的化合物(IV)(21.8g，46.9mmol)和三乙胺(19.61ml，141mmol)的溶液中。所述反应混合物是以澄清的溶液开始。约一个小时后，形成大量固体沉淀。在室温搅拌约2小时后，将反应混合物用MTBE(150mL)稀释，并在35℃下搅拌约45分钟，以使固体沉淀物老化。然后将浆液混合物在减压下缓慢浓缩以除去约80mL的溶剂。将剩余的具有固体沉淀物的溶液缓慢冷却至室温，并老化过夜。然后通过过滤收集固体，用MTBE冲洗，并在高真空下干燥以提供约30g以NEt3盐形式的良好固体化合物17。将获得的化合物17，NEt3盐(约30g)分配在EtOAc的500mL/10％柠檬酸(300mL)中。把有机层分离，并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到化合物17(27.7g，87％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75–7.64(m，2H)，7.36(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.81–3.68(m，2H)，3.39(m，1H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，2.14(td，J＝13.2，11.1Hz，1H)，1.97–1.67(m，6H)，1.67–1.32(m，10H)，1.31(s，6H)，1.31-0.99(m，6H)，0.97-0.87(m，4H)，0.84(s，12H)，0.60(s，3H)，0.00(s，6H))。
实施例11：由化合物17制备化合物(VII)。
在室温下将在MeOH(5mL)的浓HCl(294mg，2.98mmol)的预混合溶液滴加到在MeOH(120mL)中的化合物17(21.84g，29.8mmol)的溶液中。将反应在室温搅拌约30分钟，并通过TCL和HPCL监测。完成后，加入50％NaOH(239mg，2.98mmol)的水(1mL)溶液，并将反应混合物浓缩至干燥。将粗固体通过硅胶色谱法纯化(220g SiO2，100％己烷至50％丙酮/己烷，产物从约50％丙酮/己烷中析出)，得到化合物(VII)(15g，产率81％)。LC-MS(m/z，ES-)：616.33[M-1]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79–7.68(m，2H)，7.32(s，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.5，3.3Hz，1H)，3.87–3.74(m，2H)，3.48(m，1H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，2.28–2.13(m，1H)，2.04–1.89(m，2H)，1.88-1.79(m，4H)，1.78–1.59(m，4H)，1.55(s，3H)，1.48–1.36(m，3H)，1.36(s，6H)，1.37–1.23(m，3H)，1.25–1.06(m，3H)，1.05–0.92(m，4H)，0.90(s，3H)，0.65(s，3H)。
实施例12：由化合物(III)制备化合物9。
在0℃下，在MeOH(91mL，6v)的化合物(III)(15.2g，31.9mmol，1.0eq)的悬浮液中逐滴加入AcCl(12.5g，11.3mL，159mmol，5.0eq)。将所得溶液在50℃加热24小时。将反应浓缩，并将得到的棕色固体在EtOAc(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(250mL)之间分配。将各层分离，并用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩有机层至约100mL。己烷(150毫升)，并将所述混合物在40℃下浓缩至约100mL的总体积。将所得悬浮液冷却至室温，并放置过夜。过滤沉淀物，用己烷冲洗，得到化合物9(8.9g，23.6mmol，74％产率)，其为无色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.65(s，3H)，3.67-3.58(m，1H)，2.85(ddd，J＝12.7，6.1，1.1Hz，1H)，2.48–2.33(m，2H)，2.22(dddd，J＝13.0，10.2，7.2，3.3Hz，1H)，2.01–1.66(m，7H)，1.66–1.53(m，3H)，1.54–1.45(m，3H)，1.45–1.11(m，10H)，1.04–0.92(m，1H)，0.92–0.80(m，1H)，0.67(s，3H)。
实施例13：由化合物9制备化合物10。
在0℃下，在DCM(154mL，17v)的化合物9(8.7g，23.1mmol，1.0eq)和Et3N(18.7g，25.8mL，185mmol，8.0eq)的溶液中加入TMSOTf(25.7g，逐滴加入20.9mL，116mmol，5.0eq)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后倒入冷的饱和NaHCO3溶液中(300mL)，并用DCM(150mL)稀释。分离各层，并将有机层用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物在己烷(300mL)和水(150mL)之间分配。分离各层，并将有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗化合物10(11.1g)，其为无色无定形固体。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。用于H-NMR的CDCl3用K2CO3预处理以避免酸介导的化合物10分解。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.61(dd，J＝5.9，1.9Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.44-3.35(m，1H)，2.31(dq，J＝10.2，6.9Hz，1H)，1.88–1.75(m，3H)，1.73–1.64(m，2H)，1.62-1.50(m，3H)，1.48–1.37(m，3H)，1.37–1.02(m，7H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(td，J＝14.2，3.2Hz，1H)，0.72(s，3H)，0.58(s，3H)，0.04(s，9H)，-0.00(s，9H)。
实施例13：由化合物10制备化合物11。
在-78℃下，在DCM(107mL，10v)的化合物10(11.1g，21.3mmol，1.0eq)和乙醛(2.3g，3.0mL，53.3mmol，2.5eq)中逐滴加入BF3·OEt2(13.2mL，107mmol，5.0eq)。将反应在-78℃下搅拌4小时，然后逐滴加入MeOH(40mL)。将反应温热至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液(250mL)小心淬灭及用DCM(150mL)稀释。分离各层，并用DCM(1×150mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色无定形固体的粗化合物11(8.7g，HPLC纯度：98.7％，E/Z异构体的混合物)。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z，ES+)：403.29[M+H]。
实施例15：由化合物11制备化合物12。
向MeOH(71mL，12.4v)的粗化合物11(8.6g，21.3mmol，1.0eq)的溶液中加入10％Pd/C(50％H2O，2.3g，0.25wt)。将所述反应抽真空并用H2(3×)回填。将反应搅拌72小时，用EtOAc稀释，并通过(商标名)过滤。浓缩滤液，得到粗化合物12(8.1g，HPLC纯度：98.0％)，其为无色无定形固体。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.58(s，3H)，3.53-3.47(m，1H)，2.49(dd，J＝12.0，10.7Hz，1H)，2.35(dq，J＝10.4，6.8Hz，1H)，2.19-2.04(m，1H)，1.93-1.79(m，3H)，1.79-1.64(m，4H)，1.64-1.54(m，3H)，1.53-1.35(m，4H)，1.32–1.15(m，3H)，1.15(s，3H)，1.13(q，J＝7.2Hz，2H)，0.92-0.82(m，1H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(s，3H)。
实施例16：由化合物12制备化合物13。
在MeOH(99mL，12.3v)和H2O(24.7mL，3.1v)的粗化合物12(8.0g，19.8mmol，1.0eq)的溶液中加入50％NaOH水溶液(7.9mL，98.9mmol，5.0eq)，将反应在60℃下搅拌24小时。将反应冷却至0℃，并用1M HCl调节至酸性(pH约为1-2)。用EtOAc(3×200mL)萃取含水混合物。将合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到粗化合物13(7.5g，HPLC纯度：98.0％)，其为浅黄色无定形固体。所述物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.45-3.36(m，1H)，2.55(q，J＝6.2Hz，1H)，2.34–2.16(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.85-1.52(m，8H)，1.36(dddt，J＝23.7，9.8，5.5，3.3Hz，3H)，1.29-1.18(m，1H)，1.17-1.06(m，9H)，1.06-0.91(m，2H)，0.90–0.72(m，2H)，0.66(t，J＝7.4Hz，3H)，0.54(s，3H)。
实施例17：由化合物13制备化合物(V)。
在0℃下，在THF(65.9mL，8.5v)和DMF(16.5mL，2.1v)的粗化合物13(7.7g，19.8mmol，1.0当量)的溶液中加入咪唑(8.1g，119mmol，6.0eq)和TBSCl(6.6g，43.5mmol，2.2eq)。除去冰浴，并将反应在室温下搅拌18小时。加入甲醇(16.5mL，2.1v)和K2CO3(1.4g，9.9mmol，0.5eq)，并将反应搅拌2小时。用10％柠檬酸水溶液(200mL)小心地酸化反应，并用EtOAc(200mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层用H2O(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体。所述固体从CH2Cl2/己烷中再结晶，得到化合物(V)(7.1g，5步骤的产率71％，HPLC纯度：98.2％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.78(bs，1H)，3.50-3.43(m，1H)，2.63(q，J＝6.3Hz，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.26 2.19(m，1H)，1.91-1.82(m，3H)，1.81–1.65(m，3H)，1.64–1.27(m，8H)，1.25-1.16(7H)，1.14-1.07(m，2H)，1.01–0.86(m，3H)，0.83(s，9H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，0.65(s，3H)，-0.00(s，6H)。
实施例18：由化合物(V)制备化合物15。
在0℃下，在DCM(46.9mL，6.6v)的化合物(V)(7.1g，14.1mmol，1.0eq)的溶液中加入Et3N(2.1g，2.9mL，21.1mmol，1.5eq)和氯甲酸异丁酯(2.3g，2.2mL，16.9mmol，1.2eq)，将反应在0℃下搅拌30分钟。将反应物用MBTE(150mL)稀释，并用水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗化合物15(9.0g，HPLC纯度：99.1％)，为二氯甲烷。橙色无定形固体。粗样品无需进一步纯化即可直接用于下一步。
实施例19：由化合物15制备化合物(VI)。
在0℃下，在THF(47mL，5.5v)和H2O(23mL，2.7v)的粗制化合物15(8.5g，14.1mmol，1.0eq)的溶液中加入NaBH4(1.1g，28.1mmol，2.0eq)，将反应在0℃下搅拌30分钟。加入NaBH4(1.1g，28.1mmol，2.0eq)，并将反应搅拌过夜，缓慢升温至室温。将反应冷却至0℃，用EtOAc(85mL)稀释，并用10％柠檬酸(85mL)小心淬灭。分离各层，水层用EtOAc(2×40mL)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到浅黄色无定形固体的粗化合物(VI)(6.9g，HPLC纯度：95.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.71–3.52(m，2H)，3.44–3.20(m，2H)，1.91(dt，J＝12.3，2.9Hz，1H)，1.76(dtd，J＝20.6，10.0，4.5Hz，4H)，1.62(ddp，J＝9.8，6.8，3.8，3.0Hz，2H)，1.58–1.27(m，8H)，1.27–1.05(m，5H)，1.00(d，J＝6.6Hz，2H)，0.94(dd，J＝14.3，3.6Hz，1H)，0.90-0.85(m，4H)，0.84(s，9H)，0.63(s，3H)，-0.00(s，6H)。
实施例20：由化合物(VIb)制备化合物18b。
在室温下向THF(180mL)的(VIb)(22.33g，39.5mmol)和15D(20g，55.3mmol)的搅拌的溶液中加入TEA(8.26ml，59.3mmol)，然后加入DMAP(0.966g，7.91mmol)。将所得混合物加热至50℃，并在50℃搅拌2h，冷却至室温，用3％柠檬酸淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(100/0至70/30，15分钟)，得到白色泡沫状产物的32.2g的化合物18b。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.71–7.61(m，2H)，7.19–7.16(m，1H)，6.83–6.72(m，1H)，4.06(dd，J＝10.3，3.4Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.5、8.1Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.26(dt，J＝10.9、6.7Hz，1H)，2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，1.88–1.70(m，5H)，1.74–1.46(m，4H)，1.46–1.36(m，4H)，1.35–1.13(m，12H)，1.09(m，4H)，0.99–0.91(m，2H)，0.95-0.76(m，9H)，0.92-0.74(m，21H)，0.81(s，9H)，0.54(s，3H)，0.00(s，9H)，-0.03(s，6H)。
实施例21：由化合物18b制备化合物(VIII)。
在室温下向MeOH(180ml)的18b(32g，38.4mmol)的搅拌的溶液中加入HCl(0.316ml，3.84mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用0.6ml的6N NaOH淬灭并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/丙酮(100/0至50/50，20分钟)，得到化合物(VIII)，为白色固体(21g，85％)。LC-MS(m/z，ES-)：644.36[M-1]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.71–7.55(m，3H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.76–3.57(m，2H)，3.34(tt，J＝10.5，5.1Hz，1H)，2.75(t，J＝6.7Hz，2H)，1.88–1.70(m，5H)，1.74–1.46(m，4H)，1.46–1.36(m，4H)，1.35–1.13(m，12H)，1.09(m，4H)，0.99–0.91(m，2H)，0.95–0.76(m，9H)，0.57(s，3H)。
实施例22：合成20A。
在0℃(冰浴)(放热)下，将MeCN(75ml)的6-氯吡啶-3-磺酰氯(50g)的溶液滴加到NH4OH水溶液(28-30％，125ml)中。加入后，移去冰浴，并将反应混合物再搅拌45分钟，然后再次冷却至0℃，用水淬灭并用37％HCl(120ml)酸化至pH 1-2。混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物(40g)在高真空下干燥过夜，并直接用于下一步。
首先将粗产物6-氯吡啶-3-磺酰胺(79g)悬浮在EtOH(560ml)中，然后缓慢加入哌啶(85ml)。将所得混合物回流22小时，冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体(3小时老化(aging后)，并用EtOH冲洗，并干燥。通过与水混合，过滤并用水洗涤来进一步纯化固体，然后干燥以得到呈白色固体的化合物20A(94g，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，3.64(dd，J＝6.5，4.4Hz，4H)，1.64(qd，J＝6.2，5.8，3.4Hz，2H)，1.53(tq，J＝7.9，4.8，4.1Hz，4H)。
实施例23：由20A制备化合物20D。
在0℃下，将氯甲酸苯酯(24.95ml，199mmol)滴加到在DCM(400ml)的20A(40g，166mmol)和TEA(69.3ml，497mmol)的悬浮液中。在加入氯甲酸苯酯期间(约中途)，悬浮液逐渐变得清澈，然后再次混浊。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后用DCM(700mL)稀释，用水(2×700mL)和10％柠檬酸(2×400mL)洗涤，迅速分离有机层(第二次用10％柠檬酸洗涤后迅速形成沉淀)，并将形成的固体(老化30分钟后)滤出并用DCM冲洗、干燥，以得到29g化合物20D。将滤液浓缩至200mL，将固体过滤并用DCM冲洗，干燥，得到另外19g的化合物20D(总共48g，产率80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.71(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.40–7.30(m，2H)，7.27–7.18(m，1H)，7.13–7.05(m，2H)，6.58(dd，J＝9.4，0.7Hz，1H)，3.70(t，J＝5.4Hz，4H)，1.77-1.59(M，6H)。
实施例24：由化合物(VIb)制备化合物19b。
在室温下向THF(354mL)的20D(22.83g，63.2mmol)的溶液中添加化合物(VIb)(34g，60.2mmol)、三乙胺(25.2ml，181mmol)和DMAP(0.735g，6.02)毫摩尔)。将所得浆液加热至50℃并搅拌4小时(混合物几乎是透明的)，然后冷却至室温，并用EtOAc(1000mL)稀释。将混合物用3％柠檬酸和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/丙酮(100/0至65/35，25分钟)，得到化合物19b(49g，约93％产率)，为含有少量酚的白色泡沫(副产品)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.19–7.14(m，1H)，6.62(d，J＝9.4Hz，1H)，4.08(dd，J＝10.4、3.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.73–3.61(m，1H)，3.56(d，J＝2.6Hz，1H)，3.51(s，1H)，3.27(td，J＝10.8、5.3Hz，1H)，1.94–1.58(m，12H)，1.54–1.45(m，2H)，1.44(s，1H)，1.38(s，1H)，1.39–1.25(m，2H)，1.28–1.11(m，3H)，1.14–0.93(m，3H)，0.97–0.84(m，4H)，0.79(d，J＝10.3Hz，16H)，0.78-0.74(m，6H)，0.57(d，J＝11.6Hz，1H)，0.55(s，2H)，0.00(s，9H)，-0.03(s，6H)。
实施例25：由化合物19b制备化合物(IX)。
在室温下向MeOH(294ml)的19b(49g，58.9mmol)的溶液中加入HCl(37％)(1.450ml，17.66mmol)。将所得混合物搅拌3h，然后用在2ml水中的氢氧化钠(50％)(0.933ml，17.66mmol)中和，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/丙酮(100/0至50/50，15分钟)，得到白色泡沫状产物，将其用乙醇追踪3次以除去残留的丙酮。将所得的白色泡沫冻干7天，得到化合物(IX)(32g，84％)。LC-MS(m/z，ES+)：646.39[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，4.33(d，J＝18.4Hz，1H)，4.05(d，J＝5.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.6，3.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.6，7.0Hz，1H)，3.68(t，J＝5.5Hz，4H)，3.52–3.41(m，2H)，3.14(s，1H)，1.89–1.74(m，2H)，1.74–1.60(m，6H)，1.61–1.51(m，6H)，1.44(td，J＝14.7，8.4Hz，4H)，1.41–1.25(m，2H)，1.28–1.00(m，7H)，1.02–0.88(m，2H)，0.92-0.79(m，9H)，0.59(s，3H)。
虽然已经参考其优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所包含的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (18)

1.一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于：
其中：
R1由以下组成的族群中所选出：
(1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
(2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
(3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
(4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
(5)取代或未取代的芳基；
(6)取代或未取代的芳基烷基；
(7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
(8)取代或未取代的杂芳基；
(9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
(10)NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立的选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代的，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；
所述方法包含：
步骤(1a)，使化合物1转换为化合物(III)，
其中PG是羟基保护基团；
步骤(2a)，使化合物(III)转换为化合物(IV)，
及
步骤(3a)，使化合物(IV)转换为化合物(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R1是
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1a)包括：
步骤(1ai)，在酸催化下将化合物1与C1-C6-链烷醇反应生成化合物2，
其中，R6是C1-C6-烷基；
步骤(1aii)，在羟基保护剂的存在下，使化合物2与强碱反应，生成式2a的化合物，
以及使式2a的化合物与卤化剂反应以生成化合物3，
其中：
PG1是羟基保护基团；及
R2选自于Br，I和Cl；
步骤(1aiii)，使化合物3与有机碱反应以消除HR2并生成化合物4，
步骤(1aiv)，使化合物4脱保护以产生化合物5，
步骤(1av)，使化合物5与羟基保护剂反应以生成化合物6，
及
步骤(1avi)，在碱的存在下氧化裂解并氧化化合物6，以生成式(III)的化合物，
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤(2a)包括：
步骤(2ai)，在碱的存在下，使化合物(III)与式R3OC(O)Cl的化合物反应，生成化合物7，
其中，R3是烷基；及
步骤(2aii)，使化合物7还原以生成化合物(IV)，
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3a)包括：
步骤(3ai)，使化合物IV与式15E的化合物反应，
其中R4是咪唑-1-基、烷基-O-芳基-O，Cl或-CCl3，在有机碱的存在下，产生式14的化合物，
及
步骤(3aii)，使式14的化合物脱保护以产生式(I)的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(3ai)是在非质子传递溶剂中于约0℃至约80℃的温度下进行。
7.一种制备式(II)的化合物的方法，其特征在于：
其中：
R1由以下组成的族群中所选出：
(1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
(2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
(3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
(4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
(5)取代或未取代的芳基；
(6)取代或未取代的芳基烷基；
(7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
(8)取代或未取代的杂芳基；
(9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
(10)NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立的选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代的，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；
所述方法包含：
步骤(1a)，使化合物1转换为式(III)的化合物，
其中PG是羟基保护基团；
步骤(2b)，使式(III)的化合物转换为式(V)的化合物，
步骤(3b)，使式(V)的化合物转换为式(VI)的化合物，
及
步骤(4b)，使式(VI)的化合物转换为式(II)的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：R1是
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述步骤(1a)包括：
步骤(1ai)，在酸催化下将化合物1与C1-C6-链烷醇反应生成化合物2，
其中，R6是C1-C6-烷基；
步骤(1aii)，在羟基保护剂的存在下，使化合物2与强碱反应，生成式2a的化合物，
以及使式2a的化合物与卤化剂反应以生成化合物3，
其中：
PG1是羟基保护基团；及
R2选自于Br，I和Cl；
步骤(1aiii)，使化合物3与有机碱反应以消除HR2并生成化合物4，
步骤(1aiv)，使化合物4脱保护以产生化合物5，
步骤(1av)，使化合物5与羟基保护剂反应以生成化合物6，
及
步骤(1avi)，在碱的存在下氧化裂解并氧化化合物6，以生成式(III)的化合物，
10.如权利要求7至9任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(2b)包括：
步骤(2bi)，在酸催化下使化合物(III)与C1-C6-链烷醇反应以生成化合物8，
步骤(2bii)，在碱的存在下使化合物8与甲硅烷基化剂反应以生成化合物9，
其中PG3是甲硅烷基；
步骤(2biii)，在路易斯酸存在下，使化合物9与乙醛反应生成化合物10，
步骤(2biv)，使化合物10氢化以生成化合物11，
步骤(2bv)，在质子溶剂中或者在质子溶剂和非质子溶剂的混合物中，使化合物11与碱反应生成化合物12，
及
步骤(2bvi)，使化合物12与羟基保护剂反应以生成式(V)的化合物。
11.如权利要求7至10任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3b)包括：
步骤(3bi)，使式(V)的化合物与式R3OC(O)Cl的化合物反应以产生式13的化合物，
其中，R3是烷基；及
步骤(3bii)，使化合物13还原以产生式(VI)的化合物。
12.如权利要求7至11任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4b)包括：
步骤(4bi)，使化合物VI与式15E的化合物反应，
其中R4是咪唑-1-基、烷基-O-芳基-O，Cl或-CCl3，在有机碱的存在下，产生式17的化合物，
及
步骤(4bii)，使式17的化合物脱保护以产生式(II)的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤(4bii)是在非质子传递溶剂中于约0℃至约80℃的温度下进行。
14.如权利要求5或12所述的方法，其特征在于：式15E的化合物选自化合物15A，化合物15B，化合物15C和化合物15D：
其中R5是烷基或芳基。
15.如权利要求5或12所述的方法，其特征在于：式15E的化合物选自化合物20A，化合物20B，化合物20C和化合物20D：
其中R5是烷基或芳基。
16.如权利要求1至15任一项所述的方法，其特征在于：PG是TBS。
17.如权利要求3及9至13任一项所述的方法，其特征在于：R6是甲基。
18.如权利要求3及9至13任一项所述的方法，其特征在于：R6是甲基，以及PG是TBS。
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