JP2018528230A - 胆汁酸誘導体の調製のための方法および中間体 - Google Patents
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Abstract
FXRおよびTGR5の両方を標的とする二重アゴニストは、様々な肝臓および代謝性疾患だけでなく、腎臓および胃腸障害の処置においても有用であり得る。本発明は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製において有用な方法および新規中間体に関する。本発明の目的は、胆汁酸誘導体および新規中間体を調製する方法を提供することである。本明細書に記載の方法および中間体の使用は、FXRおよびTGR5の両方を活性化する胆汁酸誘導体の合成に関する。
Description
胆汁酸(BA)は、脂溶性栄養分の可溶化および消化における役割がよく知られている。近年、BAは、全身的な内分泌機能とともにシグナル伝達分子として浮上してきた。BAおよびその誘導体は、いくつかの核ホルモン受容体、特にファルネソイドX受容体(FXR)を調整することが示されており、Gタンパク質共役受容体TGR5に対するアゴニストである。FXRおよびTGR5を介したシグナル伝達は、いくつかの代謝経路を調整し、BA合成および腸肝再循環だけでなく、トリグリセリド、コレステロール、グルコースおよびエネルギーホメオスタシスも制御する(Thomas,et al.Nat Rev Drug Discovery,2008,7,678−693)。
6α−エチル−3α,7α,23−トリヒドロキシ−24−ノル−5β−コラン−23−サルフェートナトリウム塩(本明細書中で「INT−767」と呼ぶ)は、FXRおよびTGR5の両方を標的とする二重アゴニストである。
INT−767は、脂肪細胞によるFXR依存性の脂質取り込みを誘導し、腸内分泌細胞によるGLP−1のTGR5依存性分泌を増加させる。糖尿病db/dbマウスおよびストレプトゾトシン投与により糖尿病を発症させたマウスにおけるコレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下により、INT−767処置のインビボでの有効性が示される(Adorini,et al.Molecular Pharmacology,2010,78,617−630)。FXRおよびTGR5の両方を標的とする二重アゴニストは、様々な肝臓および代謝性疾患だけでなく、腎臓および胃腸障害の処置においても有用であり得る。
INT−767を合成する様々な方法が、例えば国際公開第2008/002573号パンフレットおよびより最近の国際公開第2014/066819号パンフレットに記載されている。しかし、少ないステップ数で、高収率で、より高純度でINT−767を調製可能である方法が現在も必要とされている。本願はこれらの要求に対処する。
Thomas,et al.Nat Rev Drug Discovery,2008,7,678−693
Adorini,et al.Molecular Pharmacology,2010,78,617−630
本発明の目的は、胆汁酸誘導体および新規中間体を調製する方法を提供することである。本明細書中に記載の方法および中間体の使用は、FXRおよびTGR5の両方を活性化する胆汁酸誘導体の合成に関する。
一態様において、本発明は、式(A):
(式中、R1はHまたはC1〜C6アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
(a)式(B)の化合物のアルデヒドを還元剤で変換して、式(C)の化合物を調製するステップ
(式中、R2は保護基である);
(b)式(C)の化合物を硫酸化試薬で変換して、式(D)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するステップ;
(c)式(D)の化合物のC−3ヒドロキシルを脱保護するステップ
を含む方法に関する。
(式中、R1はHまたはC1〜C6アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
(a)式(B)の化合物のアルデヒドを還元剤で変換して、式(C)の化合物を調製するステップ
(式中、R2は保護基である);
(b)式(C)の化合物を硫酸化試薬で変換して、式(D)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するステップ;
(c)式(D)の化合物のC−3ヒドロキシルを脱保護するステップ
を含む方法に関する。
本発明の別の目的は、本明細書中に記載の方法において中間体として使用される新規化合物を提供することである。
一態様において、中間体は、式(B):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2は保護基である)
の化合物である。
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2は保護基である)
の化合物である。
本発明の別の目的は、式(A):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を水溶液中で溶解させるステップ;
(b)水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む方法を提供することである。
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を水溶液中で溶解させるステップ;
(b)水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む方法を提供することである。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用し得るが、適切な方法および材料を以下に記載する。材料、方法および例は、単なる例示であり、限定するものではない。
本発明の他の特徴および長所が続く詳細な記載から明らかとなろう。
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されるある一定の用語をここで集める。
本明細書および特許請求の範囲で使用されるある一定の用語をここで集める。
「C1〜C6アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐状炭化水素部分を指す。C1〜C6アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられるが限定されない。「C1〜C4アルキル」は、1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐状炭化水素部分を指す。
「DCM」という用語は、本明細書中で使用される場合、ジクロロメタンを指す。
本明細書中で使用される場合、「MTBE」という用語は、メチルtert−ブチルエーテルを指す。
「THF」という用語は、本明細書中で使用される場合、テトラヒドロフランを指す。
本明細書中で使用される場合、「EtOAc」という用語は、酢酸エチルを指す。
「Hex」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヘキサンを指す。
本明細書中で使用される場合、「WFI」という用語は、注射用の水を指す。
本明細書中で使用される場合、「TLC」という用語は、薄層クロマトグラフィーを指す。
本明細書中で使用される場合、「HPLC」という用語は、高速液体クロマトグラフィーを指す。
「Pyr」という用語は、本明細書中で使用される場合、ピリジンを指す。
本明細書中で使用される場合、「還元試薬」という用語は、例えばアルデヒドをアルコールに変換する試薬を指す。
「硫酸化試薬」という用語は、例えばアルコールを硫酸エステルに変換する試薬を指す。
本明細書中で使用される場合、「保護基」という用語は、例えば反応条件下で安定/非反応性である(例えば、反応において使用される薬剤と非反応性)、ヒドロキシル官能基を遮蔽するための適切な部分を指す。当業者は、別の官能基、例えばカルボン酸の代わりにヒドロキシル基を保護するために使用される特定の部分を認識するであろう。
「陽イオン交換」という用語は、液相中の陽イオンが、負に荷電した固形ポリマーの対イオンとして存在する別の陽イオンと交換される工程を指す。陽イオン交換は、陽イオンを分離するためにクロマトグラフィーで使用され得る。
本明細書中で使用される場合、「陽イオン交換樹脂」という用語は、通過する溶液中の陽イオンとポリマー内の特定のイオンを交換可能であるポリマーを指す。陽イオン交換樹脂は、樹脂中の陽イオンと比較して、溶液中の陽イオンに対する親和性がより高い。陽イオン交換樹脂はポリスチレンスルホン酸塩に基づき得る。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ナトリウム、リチウムもしくはカリウム塩から選択されるアルカリ金属塩またはカルシウムもしくはマグネシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を含むが限定されない塩基付加塩を指す。塩基付加塩は、アンモニウム、メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、リジン、アルギニン、N−メチルグルカミンおよびコリンを含むが限定されない無機および有機アミン塩をさらに含む。
「薬学的に許容可能な担体」という句は、当技術分野で認められおり、何らかの対象組成物をある器官または身体の一部分から別の器官または身体の一部分へと運ぶかまたは輸送することに関与する、例えば薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば液体もしくは固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などを含む。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、一般に安全で無毒性で、生物学的にも他の面でも望ましくないものではない医薬組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を指し、獣医学での使用ならびにヒトの医薬での使用に対して許容可能な賦形剤を含む。
「溶媒和物」は、本明細書中で使用される場合、化学量論的または非化学量論的量の何れかの溶媒を含有する式(A)の化合物の溶媒付加形態を指す。一部の化合物は、結晶性固相において固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1個以上の水分子と、水がH2Oとしてその分子状態を保持する物質のうちの1つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは1つ以上の水和物を形成可能である。
「医薬組成物」は、式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する処方物である。一実施形態において、本医薬組成物はバルクまたは単位剤型である。単位剤型は、例えばカプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単ポンプまたはバイアルを含む様々な形態の何れかである。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、本発明の化合物またはその塩の処方物)の量は有効量であり、関与する特定の処置に従い変動する。当業者にとって当然のことながら、例えば患者の年齢および状態に依存して、投与量に対して従来的な変更を行うことが必要であり得る。投与量は投与経路にも依存する。経口、眼内、眼、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などを含め、様々な経路が企図される。本願の化合物の局所または経皮投与のための剤型としては、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入薬が挙げられる。別の実施形態において、活性化合物は、薬学的に許容可能な担体と、必要とされる何らかの保存剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。
本明細書中で定義される場合、「代謝産物」という用語は、式(A)の化合物のグルクロン酸抱合および硫酸化誘導体を指し、1つ以上のグルクロン酸または硫酸部分が化合物に連結される。グルクロン酸部分は、化合物のヒドロキシル基(例えば、3−ヒドロキシルおよび/または7−ヒドロキシル)とのグリコシド結合を通じて化合物と連結され得る。本化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基(すなわち、3−ヒドロキシルまたは7−ヒドロキシル)の硫酸化を通じて形成され得る。代謝産物の例としては、式(A)の化合物の、3−O−グルクロニド、7−O−グルクロニドおよび3−O−7−O−グルクロニドおよび式(A)の化合物の、3−硫酸塩、7−硫酸塩および3,7−重硫酸塩誘導体が挙げられるが限定されない。
「処置すること」という用語は、本明細書中で使用される場合、疾患状態または状態を、緩和する、和らげる、軽減する、排除する、調節する、または改善する、すなわち疾患状態または状態の退行を引き起こすことを指す。
「予防すること」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に患者または対象が疾患状態もしくは状態を発症し易いかまたは疾患状態もしくは状態に罹患するリスクがある場合に、完全にまたはほぼ完全に、患者または対象において疾患状態または状態の発症を阻止することを指す。予防はまた、例えば疾患状態または状態が既に存在し得る場合、疾患状態または状態の発症を阻害すること、すなわち疾患状態または状態の発症を抑止すること、および疾患状態または状態を緩和または改善すること、すなわち疾患状態または状態の退行を引き起こすことも含み得る。
「リスクを低下させる」という句は、本明細書中で使用される場合、特に対象が中枢神経系疾患、炎症性疾患および/または代謝性疾患を発症し易い場合、患者において中枢神経系疾患、炎症性疾患および/または代謝性疾患が起こる可能性または確率を低下させることを指す。
本明細書中で使用される場合、「約」または「およそ」などの用語は、数値と一緒に使用される場合、その用語が指すかまたは関連する数値よりも大きいかもしくは小さい数値の範囲を含み得る。例えば、この範囲は、その用語が指すかまたは関連する数値よりも、5%小さい〜5%大きい、4%小さい〜4%大きい、3%小さい〜3%大きい、2%小さい〜2%大きい、または1%小さい〜1%大きい、数値を含み得る。例えば、「約5」は、4.5〜5.5、4.55〜5.45、4.6〜5.4、4.65〜5.35、4.7〜5.3、4.75〜5.25、4.8〜5.2、4.85〜5.15、4.9〜5.1または4.95〜5.05の数値を含み得る。
本発明の方法
一態様において、本発明は、式(A):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
(a)式(B)の化合物のアルデヒドを還元試薬で変換して、式(C)の化合物を調製するステップ
(式中、R2は保護基である);
(b)式(C)の化合物を硫酸化試薬で変換して、式(D)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するステップ;
(c)式(D)の化合物のC−3ヒドロキシルを脱保護するステップ
を含む方法に関する。
一態様において、本発明は、式(A):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
(a)式(B)の化合物のアルデヒドを還元試薬で変換して、式(C)の化合物を調製するステップ
(式中、R2は保護基である);
(b)式(C)の化合物を硫酸化試薬で変換して、式(D)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するステップ;
(c)式(D)の化合物のC−3ヒドロキシルを脱保護するステップ
を含む方法に関する。
一実施形態において、本発明の方法により調製される化合物は、式(A)の化合物(式中、R1はC1〜C4アルキルである)である。別の実施形態において、R1は、メチル、エチルまたはプロピルである。また別の実施形態において、R1はエチルである。
一実施形態において、本発明の方法により調製される化合物は、式(A)の化合物(式中、C−7ヒドロキシルはアルファ−配向性である)である。一実施形態において、C−7ヒドロキシルはベータ−配向性である。
また別の実施形態において、本発明の方法により調製される化合物は、式(A)の化合物(式中、R1はC1〜C4アルキルであり、C−7ヒドロキシルはアルファ−配向性である)である。一実施形態において、R1はエチルであり、C−7ヒドロキシルはアルファ−配向性である。
一実施形態において、本発明の方法により調製される化合物は、式(A)の化合物(式中、R2保護基は、C(O)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、任意選択により置換されるアリールオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、エトキシエチルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチルおよびシリルエーテルから選択される)である。一実施形態において、シリルエーテルは、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよびtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから選択される。一実施形態において、R2保護基は、ベンゾイルまたはアセチルである。一実施形態において、R2保護基は、C(O)C1〜C4アルキルである。一実施形態において、R2保護基はアセチルである。
一実施形態において、ステップ(a)中の還元試薬は、NaBH4、NaCNBH3、LiBH4、(i−Bu2AlH)2または有機ボランである。一実施形態において、還元試薬はNaBH4である。一実施形態において、還元試薬のモル比は、約3当量〜約2当量である。別の実施形態において、モル比は約2.2当量である。
ステップ(a)における還元は、適切な溶媒を使用することにより行われる。一実施形態において、還元はアルコール性溶媒中で行われる。一実施形態において、アルコール性溶媒はメタノールである。一実施形態において、アルコール性溶媒はイソプロパノールである。一実施形態において、アルコール性溶媒はエタノールである。
一実施形態において、ステップ(a)における還元は、約2時間〜約48時間の時間で、例えば、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間ならびにその中間のあらゆる時間増分で行われる。
一実施形態において、ステップ(a)における還元は、約−10℃〜約15℃の温度、例えば−10℃、−5℃、0℃、3℃、5℃、7℃および10℃ならびにその中間のあらゆる温度増分で行われる。一実施形態において、還元は約5℃で行われる。
別の実施形態において、ステップ(b)の硫酸化試薬は、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリメチルアミン、三酸化硫黄トリエチルアミン、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド、三酸化硫黄ピリジンポリマー結合(すなわち、ポリ(4−ビニルピリジン)三酸化硫黄)、クロロスルホン酸、発煙硫酸またはスルファミン酸から選択される。一実施形態において、硫酸化試薬は三酸化硫黄トリメチルアミンである。一実施形態において、硫酸化試薬は、三酸化硫黄トリエチルアミンである。一実施形態において、硫酸化試薬は三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミドである。一実施形態において、硫酸化試薬は、硫黄ピリジン錯体ポリマー結合(すなわち、ポリ(4−ビニルピリジン)三酸化硫黄)である。一実施形態において、硫酸化試薬は発煙硫酸である。一実施形態において、硫酸化試薬は三酸化硫黄ピリジンである。ある実施形態において、硫酸化試薬のモル比は、約1.3当量〜約1.0当量である。別の実施形態において、モル比は約1.05当量である。
一実施形態において、ステップ(b)の変換は、約30分間〜約3時間の時間で、例えば、30分間、45分間、1時間、1.5時間、2時間、3時間ならびにその中間のあらゆる時間増分で行われる。
一実施形態において、ステップ(c)の脱保護は、塩酸を使用して酸性条件下で行われる。一実施形態において、脱保護は、アンバーリストH+樹脂を用いて行われる。一実施形態において、アンバーリストH+樹脂の比率は、式(D)の化合物の量に関して、約1.0wt./wt.%〜約0.3wt./wt.%である。別の実施形態において、比率は約0.5wt./wt.%である。
一実施形態において、本発明の方法により調製される化合物は化合物7B:
である。
である。
一実施形態において、本方法は、化合物7Bを化合物7C:
に変換することをさらに含む。
に変換することをさらに含む。
一実施形態において、化合物7Cへの変換は、アンモニウムを含有する塩基性水溶液中で化合物7Bを溶解させることによって調製される。一実施形態において、塩基性溶液は水酸化アンモニウム水溶液である。一実施形態において、塩基性溶液は約28%水酸化アンモニウム水溶液である。一実施形態において、水酸化アンモニウム水溶液は、変換中、>8のpHを維持する。
一実施形態において、本方法は、化合物7Cを化合物7:
に変換することをさらに含む。
に変換することをさらに含む。
一実施形態において、化合物7への変換は、
(a)水溶液中で化合物7Cを溶解させるステップ;
(b)水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む。
(a)水溶液中で化合物7Cを溶解させるステップ;
(b)水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む。
別の態様において、本方法は、式(E)の化合物を変換して、式(B)の化合物を調製すること:
をさらに含む。
をさらに含む。
一実施形態において、式(E)の化合物をオゾンで処理し、続いてトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドを添加する。別の実施形態において、オゾンは酸素を含有する。一実施形態において、ジメチルスルフィドを使用する。別の実施形態において、トリフェニルホスフィンを使用する。一実施形態において、トリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドのモル比は、約1.3当量〜約1当量である。別の実施形態において、モル比は約1.12当量である。一実施形態において、変換はアルコール性溶媒中で行われる。一実施形態において、アルコール性溶媒はメタノールである。一実施形態において、変換は、約−70℃〜約−50℃の温度、例えば−70℃、−65℃、−60℃、−55℃および−50℃ならびにその中間のあらゆる温度増分で行われる。
別の態様において、本方法は、式(F)の化合物のC−3ヒドロキシルを保護して、式(E)の化合物を調製すること:
をさらに含む。
をさらに含む。
一実施形態において、式(F)の化合物を無水酢酸で処理する。一実施形態において、無水酢酸のモル比は、約2.0当量〜約1当量である。別の実施形態において、モル比は約1.66当量である。一実施形態において、変換はジメチルアミノピリジにより触媒される。別の実施形態において、変換においてピリジンが使用される。別の実施形態において、変換はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で行われる。一実施形態において、変換は30℃を下回る温度で行われる。
一態様において、本方法は、式(G)の化合物を変換して、式(F)の化合物を調製すること:
をさらに含む。
をさらに含む。
一実施形態において、式(G)の化合物をp−トルエンスルホン酸で処理する。一実施形態において、p−トルエンスルホン酸のモル比は、約0.1当量〜約0.02当量である。別の実施形態において、モル比は約0.05当量である。一実施形態において、変換はアルコール性溶媒中で行われる。一実施形態において、アルコール性溶媒はエタノールである。一実施形態において、変換は、約50℃〜約90℃の温度、例えば、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃および90℃ならびにその中間のあらゆる温度増分で行われる。
別の態様において、本方法は、式(H)の化合物を変換して、式(G)の化合物を調製すること:
をさらに含む。
をさらに含む。
一実施形態において、式(H)の化合物をフェニルマグネシウムブロミドで処理する。別の実施形態において、フェニルマグネシウムブロミドのモル比は、約2当量〜約6当量である。別の実施形態において、モル比は約5当量である。一実施形態において、変換は、非プロトン溶媒中で行われる。一実施形態において、非プロトン溶媒はテトラヒドロフランである。一実施形態において、変換は、約25℃〜約70℃の温度、例えば25℃、30℃、40℃、50℃、60℃および70℃ならびにその中間のあらゆる温度増分で行われる。
一態様において、本方法は、式(I)の化合物を変換して、式(H)の化合物を生成させること:
をさらに含む。
をさらに含む。
一実施形態において、C1〜C6アルコールを用いて式(I)の化合物をエステル化する。一実施形態において、C1〜C6アルコールは、メタノールまたはエタノールである。一実施形態において、C1〜C6アルコールはメタノールである。別の実施形態において、変換は酸で触媒される。別の実施形態において、H+Dowex樹脂によって酸が送達される。一実施形態において、変換は、約55℃〜約85℃の温度、例えば55℃、65℃、75℃および85℃ならびにその中間のあらゆる温度増分で行われる。
本発明の別の目的は、本明細書中に記載の方法において中間体として使用される新規化合物を提供することである。一態様において、中間体は式(B):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2は保護基である)の化合物である。
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2は保護基である)の化合物である。
一実施形態において、中間体は、式(B)の化合物(式中、R1はC1〜C4アルキルである)である。別の実施形態において、R1はメチル、エチルまたはプロピルである。また別の実施形態において、R1はエチルである。一実施形態において、C−7ヒドロキシルはアルファ−配向性である。一実施形態において、C−7ヒドロキシルはベータ−配向性である。一実施形態において、R2保護基は、C(O)C1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、任意選択により置換されるアリールオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ピバロイル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、エトキシエチルエーテル、p−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル、ジメトキシトリチル、メトキシトリチルおよびシリルエーテルから選択される。一実施形態において、シリルエーテルは、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよびtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから選択される。一実施形態において、R2保護基はベンゾイルまたはアセチルである。一実施形態において、R2保護基はC(O)C1〜C4アルキルである。一実施形態において、R2保護基はアセチルである。
一実施形態において、式(B)の化合物は、
である。
である。
本発明の別の目的は、式(A):
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を水溶液中で溶解させるステップ;
(b)その水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む方法に関する。
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を水溶液中で溶解させるステップ;
(b)その水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む方法に関する。
一実施形態において、式(A)の化合物のナトリウム塩は、遊離塩基から調製される。一実施形態において、式(A)の化合物のナトリウム塩は、アンモニウム塩から調製される。一実施形態において、式(A)の化合物のナトリウム塩は、ピリジニウム塩から調製される。別の実施形態において、陽イオン交換樹脂は、Diaion樹脂Na+型である。一実施形態において、陽イオン交換樹脂に通す前に、ステップ(a)の水溶液をメチルtert−ブチルエーテル/2−メチル−テトラヒドロフランの混合物で洗浄する。別の実施形態において、陽イオン交換樹脂に通す水溶液を凍結乾燥させる。別の実施形態において、凍結乾燥生成物を研磨ろ過して(polish filtered)、硫酸ナトリウムを除去する。一実施形態において、逆相クロマトグラフィーによって式(A)の化合物のナトリウム塩をさらに精製する。
一態様において、本願の方法は、実質的に純粋な式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を生成させる。「純度」という用語は、本明細書中で使用される場合、当技術分野で一般的に使用される分析方法(例えば、HPLC)に基づく、式(A)の化合物の量を指す。純度は、化合物の「有機的」純度に基づき、水、溶媒、金属、無機塩などの何らかの量の尺度を含まない。一実施形態において、HPLCにおけるピーク下面積を比較することによって、式(A)の化合物の純度を参照標準物質の純度と比較する。一実施形態において、式(A)の化合物の純度は約96%を超える。一実施形態において、式(A)の化合物の純度は約98%を超える。例えば合成される式(A)の化合物の純度は、96.0%、96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97.0%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%である。例えば合成される式(A)の化合物の純度は、98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%である。例えば合成される式(A)の化合物の純度は、98.0%、98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%である。例えば合成される式(A)の化合物の純度は、98.5%、99.0%または99.5%である。一実施形態において、純度はHPLCにより決定される。
本願は、安全であり、大規模に式(A)の化合物を産生させる高純度の式(A)の化合物の合成のための方法を提供する。一実施形態において、本願の方法は、高収率および純度(>98%)である式(A)の化合物を生成させる。
医薬組成物
本願は、経口投与のための式(A)の化合物をさらに提供する。一実施形態において、本処方は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防および処置のための経口投与である。
本願は、経口投与のための式(A)の化合物をさらに提供する。一実施形態において、本処方は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防および処置のための経口投与である。
経口投与に適切な処方物は、それぞれ所定量の1つ以上の式(A)の化合物を含有する、錠剤、カプセル、カシェー(薬物を与えるために薬剤師により使用されるウエハカプセル)、薬用キャンディーなどの不連続単位として;粉剤または顆粒剤として;水性または非水性液体中の液剤または懸濁液として;または水中油または油中水エマルションとして提供され得る。
本願の処方物は、必要とされる割合で、何らかの適切な方法によって、一般的には1つ以上の式(A)の化合物を液体または微粉化固形担体またはその両方と均一で密に混合し、次いで必要に応じて得られた混合物を所望の形態に成形することによって、調製され得る。
例えば、錠剤は、1つ以上の式(A)の化合物の粉剤または顆粒剤および1つ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密接な混合物を圧縮することによって、または粉末化活性成分および不活性液体希釈剤の密接な混合物を鋳型成形することによって調製され得る。
例えば、対象の体重、例えば約50kg〜約100kgのヒト、に基づき標的用量レベルに到達するために、1個以上の錠剤を投与し得る。
上記で具体的に述べられる成分に加えて、本願の経口処方物は、問題となる処方のタイプを考慮して、薬学分野の技術者にとって既知の他の物質を含み得る。経口処方物は適切に香味剤を含み得る。
一実施形態において、本願は、1つ以上の式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の製剤処方に関し、1つ以上の式(A)の化合物は本願の工程により作製される。別の実施形態において、本処方物は経口投与される。
一実施形態において、本処方物は錠剤形態である。別の実施形態において、本処方物は、1つ以上の式(A)の化合物および微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コーティング材料またはコロイド状二酸化ケイ素から選択される1つ以上の成分を含む。一実施形態において、コーティング材料はOpadry(登録商標)コーティング材料である。
本明細書中で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別段の指示がない限り、重量に基づく。パーセント二量体不純物は、一般的に分析的HPLCにより定量される場合、面積パーセントに基づく。
治療方法
式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、様々な医学的目的に有用である。式(A)の化合物は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防または処置のための方法において使用し得る。一実施形態において、疾患または状態は、胆道閉鎖、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性の線維症による肝損傷、肝線維症およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管系疾患から選択される。一実施形態において、式(A)の化合物は、トリグリセリド低下および/またはHDL上昇のための方法において使用され得る。式(A)の化合物の他の効果としては、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、ALT、ASTおよびGGTを低下させることが挙げられる。一実施形態において、本願は、1つ以上の式(A)の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し、ここで1つ以上の式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は本願の方法により作製される。
式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、様々な医学的目的に有用である。式(A)の化合物は、FXRおよび/またはTGR5介在性疾患および状態の予防または処置のための方法において使用し得る。一実施形態において、疾患または状態は、胆道閉鎖、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性の線維症による肝損傷、肝線維症およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心血管系疾患から選択される。一実施形態において、式(A)の化合物は、トリグリセリド低下および/またはHDL上昇のための方法において使用され得る。式(A)の化合物の他の効果としては、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、ALT、ASTおよびGGTを低下させることが挙げられる。一実施形態において、本願は、1つ以上の式(A)の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関し、ここで1つ以上の式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は本願の方法により作製される。
一実施形態において、本化合物または医薬組成物は、経口、非経口または局所投与される。一実施形態において、本化合物または医薬組成物は経口投与される。
一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患している対象において線維症を阻害するための方法であって、有効量の1つ以上の式(A)の化合物またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関し、ここで1つ以上の式(A)の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、本願は、胆汁うっ滞性状態に罹患していない対象において線維症を阻害するための方法であって、対象に有効量の1つ以上の式(A)の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで1つ以上の式(A)の化合物は本願の方法により作製される。一実施形態において、阻害しようとする線維症は、FXRが発現される器官で生じる。
一実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、アルカリホスファターゼ、7−グルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)および5’ヌクレオチダーゼの血清レベルの異常な上昇を有するものとして定義される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、少なくとも1つの臨床症状とともに現れるものとしてさらに定義される。別の実施形態において、症状はかゆみ(そう痒)である。別の実施形態において、線維症は、肝線維症、腎臓線維症および腸線維症からなる群から選択される。別の実施形態において、胆汁うっ滞性状態は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘導性胆汁うっ滞、遺伝性胆汁うっ滞および妊娠の肝内胆汁うっ滞からなる群から選択される。別の実施形態において、対象は、原発性肝臓および胆道癌、転移性癌、敗血症、長期にわたる完全静脈栄養、嚢胞性線維症および肉芽腫性肝臓疾患からなる群から選択される疾患または状態を伴う胆汁うっ滞性状態に罹患していない。
一実施形態において、対象は、B型肝炎;C型肝炎;肝寄生虫症;移植後細菌、ウイルスおよび真菌感染;アルコール性肝臓疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミドまたはアミオダロンにより誘発される肝臓疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III、IV、VI、IXおよびX型糖原病;α1−アンチトリプシン欠乏;ツェルウェーガー症候群;チロシン血症;フルクトース血症;ガラクトース血症;バッド・キアリ症候群、静脈閉塞性疾患または門脈血栓症を伴う血管撹乱;および先天性肝線維症からなる群から選択される疾患を伴う肝線維症を有する。
一実施形態において、対象は、クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎からなる群から選択される疾患を伴う腸線維症を有する。
一実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎からなる群から選択される疾患を伴う腎臓線維症を有する。
次の実施例は、本発明のある一定の実施形態を説明するものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。
実施例1.式(I)
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物の合成:
式(I)の化合物は当業者により容易に調製され得る。特に、本発明の化合物は、米国特許第号7,786,102号明細書および同第7,994,352号明細書で公開されている手順に従い調製され得る。
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物の合成:
式(I)の化合物は当業者により容易に調製され得る。特に、本発明の化合物は、米国特許第号7,786,102号明細書および同第7,994,352号明細書で公開されている手順に従い調製され得る。
実施例2.化合物1の合成
化合物1は、国際公開第2013/192097号パンフレットで公開される手順に従い調製され得る。この手順において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン酸(KCLA)を市販の出発材料として使用した。
化合物1は、国際公開第2013/192097号パンフレットで公開される手順に従い調製され得る。この手順において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン酸(KCLA)を市販の出発材料として使用した。
実施例3.化合物7(INT−767)の合成
出発材料として化合物1を使用した。大まかには、化合物1の側鎖酸を炭素1個、短縮した。得られたアルコールを硫酸エステルに変換し、さらにはナトリウム塩に変換した。具体的には、化合物1をエステル化し、続いてグリニャール反応を行う(それぞれステップ1および2)ことによって、カルビノール化合物3が得られた。脱水(ステップ3)および酢酸保護(ステップ4)後、得られた化合物4をオゾン処理し(ステップ5A)、還元し(ステップ5B)、カラムクロマトグラフィーによって精製(ステップ5C)した。ステップ6を3ステップ:ステップ6A(スルホン化)、ステップ6B(脱保護および塩の切り換え)およびステップ6C(Na+塩への変換、凍結乾燥、Na2SO4除去および再凍結乾燥)に分離した。
出発材料として化合物1を使用した。大まかには、化合物1の側鎖酸を炭素1個、短縮した。得られたアルコールを硫酸エステルに変換し、さらにはナトリウム塩に変換した。具体的には、化合物1をエステル化し、続いてグリニャール反応を行う(それぞれステップ1および2)ことによって、カルビノール化合物3が得られた。脱水(ステップ3)および酢酸保護(ステップ4)後、得られた化合物4をオゾン処理し(ステップ5A)、還元し(ステップ5B)、カラムクロマトグラフィーによって精製(ステップ5C)した。ステップ6を3ステップ:ステップ6A(スルホン化)、ステップ6B(脱保護および塩の切り換え)およびステップ6C(Na+塩への変換、凍結乾燥、Na2SO4除去および再凍結乾燥)に分離した。
ステップ1.化合物2の合成
反応容器に化合物1(1.064kg、1eq.)、H+Dowex(化合物1に対して10重量%)およびメタノール、(12.5vol.)を入れた。19〜20時間にわたり内容物を穏やかな還流温度(約65℃)で撹拌し、TLC[6:4酢酸エチル:ヘキサン(EtOAc:Hex)、リンモリブデン酸(PMA)染色]ならびにHPLC分析によって反応が完了したとみなされた。約25℃に冷却したら、内容物をろ過し、ろ紙を2体積のメタノール(MeOH)で洗浄した。速度が顕著に低下するまでろ液を濃縮した。次に、残留メタノールを除去するために、濃縮物をDCM(4vol.)中で再溶解させ、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。DCM溶媒交換/濃縮を繰り返した。濃縮液を10vol.のDCMで希釈した後、21%炭酸ナトリウム(2vol.)を添加し、内容物を45分間撹拌した。有機層を分離し、再び反応容器に入れ、塩化ナトリウム飽和溶液(ブライン)で抽出した。相カット(phase cut)後、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、再び反応容器に入れた。濃縮後、留出速度が顕著に低下するまで、無水テトラヒドロフラン(THF)(2vol.)を用いて濃縮液の溶媒交換を行い、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。溶媒交換を3〜4回繰り返すか、または濃縮試料IPCが≦500ppm MeOHおよび≦1250ppm DCMであることが明らかになるまで繰り返した。濃縮液を約2vol.の無水THFで希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ2に対する当量を計算した。
反応容器に化合物1(1.064kg、1eq.)、H+Dowex(化合物1に対して10重量%)およびメタノール、(12.5vol.)を入れた。19〜20時間にわたり内容物を穏やかな還流温度(約65℃)で撹拌し、TLC[6:4酢酸エチル:ヘキサン(EtOAc:Hex)、リンモリブデン酸(PMA)染色]ならびにHPLC分析によって反応が完了したとみなされた。約25℃に冷却したら、内容物をろ過し、ろ紙を2体積のメタノール(MeOH)で洗浄した。速度が顕著に低下するまでろ液を濃縮した。次に、残留メタノールを除去するために、濃縮物をDCM(4vol.)中で再溶解させ、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。DCM溶媒交換/濃縮を繰り返した。濃縮液を10vol.のDCMで希釈した後、21%炭酸ナトリウム(2vol.)を添加し、内容物を45分間撹拌した。有機層を分離し、再び反応容器に入れ、塩化ナトリウム飽和溶液(ブライン)で抽出した。相カット(phase cut)後、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、再び反応容器に入れた。濃縮後、留出速度が顕著に低下するまで、無水テトラヒドロフラン(THF)(2vol.)を用いて濃縮液の溶媒交換を行い、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。溶媒交換を3〜4回繰り返すか、または濃縮試料IPCが≦500ppm MeOHおよび≦1250ppm DCMであることが明らかになるまで繰り返した。濃縮液を約2vol.の無水THFで希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ2に対する当量を計算した。
ステップ2.化合物3の合成
反応容器#1に前のステップからのTHF中の化合物2を入れた。wt.%を考慮して、溶液を無水THFで希釈して、全部で約17体積の無水THFとした。反応容器#2に、フェニルマグネシウムブロミド(THF中1.0M)(5eq.)を入れ、ラインを最小で約1vol.の無水THFですすいだ。温度を<65℃に維持しながら、発熱反応が起こり、反応容器温度が約60℃にゆっくりと変化するような速度で反応容器#1の内容物(すなわち、基質)をゆっくりと#2中のグリニャール溶液に入れた。添加(および最小の無水THFでのラインのすすぎ)が完了したら、反応混合物を1時間撹拌し、TLC(6:4 EtOAc:Hex、PMA染色ならびにHPLC分析によって完了したとみなされた。反応容器#3に約12.5vol.の3N HCl溶液を入れ、2〜5℃に冷却した。内部温度を≦15℃に維持するような速度で、#3中のHCl溶液に、#2からの反応混合物をゆっくりと逆不活性化(reverse quenched)した。反応停止させた反応混合物を約15℃で45分間撹拌し続けた。撹拌を停止させ、層を分離し、相カット(phase cut)を行った。水相に約10vol.のメチルt−ブチルエーテル(MTBE)を入れ、約20分間にわたり混合物を激しく撹拌した。撹拌停止後、相を分離し、水相を再びMTBE(約7.5vol.)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(約7.5vol.)で抽出し、相カット(phase cut)を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。留出速度が顕著に低下するまで、ろ過した溶液を濃縮した。無水エタノール(4vol.)を添加し、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。エタノール溶媒交換を繰り返し、濃縮液を約4vol.の無水エタノールで希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ3に対する当量を計算した。
反応容器#1に前のステップからのTHF中の化合物2を入れた。wt.%を考慮して、溶液を無水THFで希釈して、全部で約17体積の無水THFとした。反応容器#2に、フェニルマグネシウムブロミド(THF中1.0M)(5eq.)を入れ、ラインを最小で約1vol.の無水THFですすいだ。温度を<65℃に維持しながら、発熱反応が起こり、反応容器温度が約60℃にゆっくりと変化するような速度で反応容器#1の内容物(すなわち、基質)をゆっくりと#2中のグリニャール溶液に入れた。添加(および最小の無水THFでのラインのすすぎ)が完了したら、反応混合物を1時間撹拌し、TLC(6:4 EtOAc:Hex、PMA染色ならびにHPLC分析によって完了したとみなされた。反応容器#3に約12.5vol.の3N HCl溶液を入れ、2〜5℃に冷却した。内部温度を≦15℃に維持するような速度で、#3中のHCl溶液に、#2からの反応混合物をゆっくりと逆不活性化(reverse quenched)した。反応停止させた反応混合物を約15℃で45分間撹拌し続けた。撹拌を停止させ、層を分離し、相カット(phase cut)を行った。水相に約10vol.のメチルt−ブチルエーテル(MTBE)を入れ、約20分間にわたり混合物を激しく撹拌した。撹拌停止後、相を分離し、水相を再びMTBE(約7.5vol.)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(約7.5vol.)で抽出し、相カット(phase cut)を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。留出速度が顕著に低下するまで、ろ過した溶液を濃縮した。無水エタノール(4vol.)を添加し、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。エタノール溶媒交換を繰り返し、濃縮液を約4vol.の無水エタノールで希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ3に対する当量を計算した。
ステップ3.化合物3Aの合成
反応容器に前ステップからの無水エタノール中の化合物3を入れた。wt.%を考慮して、9〜10体積に等しい総量の無水エタノールを得るために、溶液を無水エタノールで希釈した。p−トルエンスルホン酸(0.05eq)を添加し、反応物を75℃に16時間加熱した。TLC(4:6 EtOAc:Hex、PMA染色)ならびにHPLC分析によって、反応完了を判定した。内容物を<20℃に冷却した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(0.1eq.)を入れた。反応混合物をその元の体積の約1/4に濃縮し、DCM(7vol.)で希釈した。次に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(7vol.)を添加し、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、相カット(phase cut)を行った。有機層にブライン(3vol.)を入れた。混合物を激しく撹拌し、相を分離し、相カット(phase cut)を行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。無水THF(4vol.)を添加し、希釈した溶液を留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。無水THF溶媒交換/濃縮を繰り返した。濃縮液を無水THF(4vol.)中で希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ4に対する当量を計算した。
反応容器に前ステップからの無水エタノール中の化合物3を入れた。wt.%を考慮して、9〜10体積に等しい総量の無水エタノールを得るために、溶液を無水エタノールで希釈した。p−トルエンスルホン酸(0.05eq)を添加し、反応物を75℃に16時間加熱した。TLC(4:6 EtOAc:Hex、PMA染色)ならびにHPLC分析によって、反応完了を判定した。内容物を<20℃に冷却した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(0.1eq.)を入れた。反応混合物をその元の体積の約1/4に濃縮し、DCM(7vol.)で希釈した。次に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(7vol.)を添加し、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、相カット(phase cut)を行った。有機層にブライン(3vol.)を入れた。混合物を激しく撹拌し、相を分離し、相カット(phase cut)を行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。無水THF(4vol.)を添加し、希釈した溶液を留出速度が顕著に低下するまで濃縮した。無水THF溶媒交換/濃縮を繰り返した。濃縮液を無水THF(4vol.)中で希釈し、ドラムに滴下し、重量を測定し、wt.%を決定してステップ4に対する当量を計算した。
ステップ4.化合物4の合成
反応容器に前ステップからの無水THF中の化合物3Aを入れた。wt.%を考慮して、約6体積に等しい総量のTHFを得るために、溶液をさらなるTHFで希釈した。ピリジン(1.66eq.)および無水酢酸(1.66eq.)を添加した。ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.07eq.)を個別の容器中で10vol.THF(DMAPに対する)中で溶解させ、反応温度≦30℃に維持しながら反応混合物にゆっくりと入れた。反応物を16時間にわたり25℃で保持した。TLC(4:6 EtOAc:Hex、PMA染色)ならびにHPLC分析によって、反応完了を判定した。完了時に、反応物を0〜5℃に冷却し、クエンチ温度≦25℃に維持しながら、水(2vol.)でゆっくりと反応停止させた。撹拌を停止し、層を分離した。相カット(phase cut)後、水層をDCMで2回(それぞれ2vol.および1vol.)抽出し、合わせた有機層を1N HCl(4vol.)、9%重炭酸ナトリウム水溶液(2vol.)およびブライン(2vol.)の順に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。
反応容器に前ステップからの無水THF中の化合物3Aを入れた。wt.%を考慮して、約6体積に等しい総量のTHFを得るために、溶液をさらなるTHFで希釈した。ピリジン(1.66eq.)および無水酢酸(1.66eq.)を添加した。ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.07eq.)を個別の容器中で10vol.THF(DMAPに対する)中で溶解させ、反応温度≦30℃に維持しながら反応混合物にゆっくりと入れた。反応物を16時間にわたり25℃で保持した。TLC(4:6 EtOAc:Hex、PMA染色)ならびにHPLC分析によって、反応完了を判定した。完了時に、反応物を0〜5℃に冷却し、クエンチ温度≦25℃に維持しながら、水(2vol.)でゆっくりと反応停止させた。撹拌を停止し、層を分離した。相カット(phase cut)後、水層をDCMで2回(それぞれ2vol.および1vol.)抽出し、合わせた有機層を1N HCl(4vol.)、9%重炭酸ナトリウム水溶液(2vol.)およびブライン(2vol.)の順に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。
ステップ5A.化合物5の合成
DCM(5.7vol.)およびメタノール(1.5vol.)を用いて、反応容器に化合物4を入れた。撹拌し、均一になったら、反応混合物を−65〜70℃に冷却した。溶液が緑色/青色に変色するまで、温度を≦−60℃に維持しながらオゾン(オゾン生成装置を介する)を溶液に泡立てて通気した。少量をトリフェニルホスフィン(TPP)で反応停止させ、TLC(2:8、EtOAc:Hex)およびHPLCにより分析することによって、反応完了を確認する。添加中、クエンチ温度≦−50℃に維持しながら、DCM(基質に対して0.7vol.)中で予め溶解させたトリフェニルホスフィン(1.12eq.)の溶液で、得られた中間体オゾニドを非常にゆっくりと反応停止させた。反応混合物の温度を0±5℃までゆっくりと上昇させた(約6時間にわたる)。内部温度<5℃に維持しながら水(4.8vol.)をゆっくりと添加した。混合物を分離容器に移し、有機層を分離した。水層をDCM(2vol.)で逆抽出し、相カット(phase cut)を行い、合わせた有機層をブライン(1.1vol.)で洗浄し、相カット(phase cut)を行い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮乾固させた。
DCM(5.7vol.)およびメタノール(1.5vol.)を用いて、反応容器に化合物4を入れた。撹拌し、均一になったら、反応混合物を−65〜70℃に冷却した。溶液が緑色/青色に変色するまで、温度を≦−60℃に維持しながらオゾン(オゾン生成装置を介する)を溶液に泡立てて通気した。少量をトリフェニルホスフィン(TPP)で反応停止させ、TLC(2:8、EtOAc:Hex)およびHPLCにより分析することによって、反応完了を確認する。添加中、クエンチ温度≦−50℃に維持しながら、DCM(基質に対して0.7vol.)中で予め溶解させたトリフェニルホスフィン(1.12eq.)の溶液で、得られた中間体オゾニドを非常にゆっくりと反応停止させた。反応混合物の温度を0±5℃までゆっくりと上昇させた(約6時間にわたる)。内部温度<5℃に維持しながら水(4.8vol.)をゆっくりと添加した。混合物を分離容器に移し、有機層を分離した。水層をDCM(2vol.)で逆抽出し、相カット(phase cut)を行い、合わせた有機層をブライン(1.1vol.)で洗浄し、相カット(phase cut)を行い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮乾固させた。
ステップ5Bおよび5C.化合物6の合成
200プルーフのエタノール(2vol.)を使用して反応容器に化合物5を入れた。撹拌して均一になったら、反応混合物を0±5℃に冷却した。反応温度≦5℃を維持するような速度で、混合物に水素化ホウ素ナトリウム(2.2eq.)を少量ずつ入れた。反応物を15±5℃に温めた後、TLC(4:6、EtOAc:Hex)およびHPLCによって分析して反応が完了したと判断した。反応混合物を0±5℃に冷却した後、温度≦5℃に維持しながら、1N HCl(約4.5〜5vol.)を滴下により添加することによって反応を停止させた(反応停止の終了までpHを監視;所望のpH=2)。内容物を分離容器に移し、DCM(2.7vol.)を添加した。有機層を分離し、水層をDCM(2vol.)で逆抽出し、相カット(phase cut)を行い;合わせた有機層をブライン(1.3vol.)で洗浄し、相カット(phase cut)を行い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮乾固させた。EtOAcおよびHexでの勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、純粋な分画を濃縮して、純粋な化合物6を提供した(約70%全体収率)。
200プルーフのエタノール(2vol.)を使用して反応容器に化合物5を入れた。撹拌して均一になったら、反応混合物を0±5℃に冷却した。反応温度≦5℃を維持するような速度で、混合物に水素化ホウ素ナトリウム(2.2eq.)を少量ずつ入れた。反応物を15±5℃に温めた後、TLC(4:6、EtOAc:Hex)およびHPLCによって分析して反応が完了したと判断した。反応混合物を0±5℃に冷却した後、温度≦5℃に維持しながら、1N HCl(約4.5〜5vol.)を滴下により添加することによって反応を停止させた(反応停止の終了までpHを監視;所望のpH=2)。内容物を分離容器に移し、DCM(2.7vol.)を添加した。有機層を分離し、水層をDCM(2vol.)で逆抽出し、相カット(phase cut)を行い;合わせた有機層をブライン(1.3vol.)で洗浄し、相カット(phase cut)を行い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮乾固させた。EtOAcおよびHexでの勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、純粋な分画を濃縮して、純粋な化合物6を提供した(約70%全体収率)。
ステップ6.化合物7Aの合成
DCM(5.5vol.)を使用して反応容器に化合物6(250.8g、1eq.)を入れた。撹拌して均一になったら、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.05eq.)を1回で入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLCにより分析して完了したと判断した。反応内容物をロータリーエバポレーター(rotovap)に移し、ほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(MeOH)(0.4vol.)を添加した後、得られた溶液を濃縮乾固させた。泡状の固形物をMeOH(0.4vol.)で再希釈し、シリカプラグに通してMeOHを用いて溶出した(化合物6に対して約8/1wt./wt.%)。TLCにより判定された生成物を含有する全分画(9:1、DCM:MeOH)を真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルカラムを介して精製して、93%収率;98%純度で329.8gの純粋な化合物7Aを得た。
DCM(5.5vol.)を使用して反応容器に化合物6(250.8g、1eq.)を入れた。撹拌して均一になったら、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.05eq.)を1回で入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、HPLCにより分析して完了したと判断した。反応内容物をロータリーエバポレーター(rotovap)に移し、ほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(MeOH)(0.4vol.)を添加した後、得られた溶液を濃縮乾固させた。泡状の固形物をMeOH(0.4vol.)で再希釈し、シリカプラグに通してMeOHを用いて溶出した(化合物6に対して約8/1wt./wt.%)。TLCにより判定された生成物を含有する全分画(9:1、DCM:MeOH)を真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルカラムを介して精製して、93%収率;98%純度で329.8gの純粋な化合物7Aを得た。
ステップ6B.化合物7Bの合成
無水変性EtOH(11.9vol.)を使用して、反応容器に化合物7Aを入れた。水(2.8体積当量)およびアンバーリストH+樹脂(化合物7Aに対して0.5wt./wt.%)を添加した後、反応混合物を40±5℃で60〜70時間にわたり撹拌した。HPLC分析によって反応が完了したと判断した。反応内容物を室温に冷却し、(樹脂を除去するために)ろ過し、ロータリーエバポレーターに移し、ほぼ濃縮乾固させた。
無水変性EtOH(11.9vol.)を使用して、反応容器に化合物7Aを入れた。水(2.8体積当量)およびアンバーリストH+樹脂(化合物7Aに対して0.5wt./wt.%)を添加した後、反応混合物を40±5℃で60〜70時間にわたり撹拌した。HPLC分析によって反応が完了したと判断した。反応内容物を室温に冷却し、(樹脂を除去するために)ろ過し、ロータリーエバポレーターに移し、ほぼ濃縮乾固させた。
残留酢酸の除去:各ロトバップフラスコに水(約3.2/1、wt./wt.%水/フラスコの内容量の質量)を入れた。内容物をほぼ濃縮乾固させた。前に入れた量と同量の水を入れ、濃縮乾固させることによって、この操作を繰り返した。1H NMR相対積分(relative integration)、wt./wt.%によって残留酢酸を調べた。
ステップ6C.化合物7Cの合成
各ロトバップフラスコに水(各フラスコに前に入れた量と同量)を入れた後、各フラスコにpH=10になるまで28%水酸化アンモニウムを入れた。各ロトバップフラスコの内容物をほぼ濃縮乾固させた。再び、同量の水を各フラスコに入れ、pH=10になるまで28%水酸化アンモニウムも入れた。濃縮乾固後(または観察される蒸留水が最小量となるまで)、使用した各ロトバップフラスコの試料を残留ピリジン(GC)に対して供した。
各ロトバップフラスコに水(各フラスコに前に入れた量と同量)を入れた後、各フラスコにpH=10になるまで28%水酸化アンモニウムを入れた。各ロトバップフラスコの内容物をほぼ濃縮乾固させた。再び、同量の水を各フラスコに入れ、pH=10になるまで28%水酸化アンモニウムも入れた。濃縮乾固後(または観察される蒸留水が最小量となるまで)、使用した各ロトバップフラスコの試料を残留ピリジン(GC)に対して供した。
ステップC.化合物7の合成
水(6.4vol.)を使用して、分離容器に化合物7Cを入れた。MTBE/2−メチルテトラヒドロフランの混合物を4/1体積(全部で4.9vol.)添加し、1分間撹拌した後、相を分離した。水相にMTBE(2.5vol.)を添加し、混合物を1分間撹拌し、その後相カット(phase cut)した。ロータリーエバポレーターを介して水相を濃縮し、水(含まれる各フラスコに対して約3〜4vol.)で希釈し、再濃縮した。水溶媒交換/濃縮を繰り返し、残渣を水(約3vol.)中で再溶解し、イオン交換カラム(Diaion樹脂Na+型、8.1/1、wt./wt.樹脂/化合物7C)にゆっくりと通した。色(褐色〜淡褐色)を含有する分画を濃縮乾固(またはほぼ濃縮乾固)させ、水(4.35vol.)で希釈し、凍結乾燥させた。凍結乾燥機サイクル完了(およびKF≦5%)後、軽いスラリーが観察されるまで、無水エタノール(3.8〜4.0vol.)を含有する反応容器に得られた綿毛状の固形物を添加した。溶液を研磨ろ過して(polish filtered)、微量の硫酸ナトリウム副産物を除去した。濃縮乾固後、残渣を水(4vol.)で希釈し、濃縮乾固させた(残留EtOHを除去)。水(4.35vol.)で残渣を希釈した後、溶液を再び凍結乾燥に供した。高解像度エレクトロスプレーイオン化質量分析によって化合物7(C25H43O6S)の陰イオンの分子量を確認したところ、471.28m/eであった。この工程によって、HPLC(ELSD)により、99%純度の、316.1gの化合物7が得られた。同じ工程により調製した化合物7の他のバッチでは、HPLCにより約72%収率および99.2%の純度で化合物7が得られた。
水(6.4vol.)を使用して、分離容器に化合物7Cを入れた。MTBE/2−メチルテトラヒドロフランの混合物を4/1体積(全部で4.9vol.)添加し、1分間撹拌した後、相を分離した。水相にMTBE(2.5vol.)を添加し、混合物を1分間撹拌し、その後相カット(phase cut)した。ロータリーエバポレーターを介して水相を濃縮し、水(含まれる各フラスコに対して約3〜4vol.)で希釈し、再濃縮した。水溶媒交換/濃縮を繰り返し、残渣を水(約3vol.)中で再溶解し、イオン交換カラム(Diaion樹脂Na+型、8.1/1、wt./wt.樹脂/化合物7C)にゆっくりと通した。色(褐色〜淡褐色)を含有する分画を濃縮乾固(またはほぼ濃縮乾固)させ、水(4.35vol.)で希釈し、凍結乾燥させた。凍結乾燥機サイクル完了(およびKF≦5%)後、軽いスラリーが観察されるまで、無水エタノール(3.8〜4.0vol.)を含有する反応容器に得られた綿毛状の固形物を添加した。溶液を研磨ろ過して(polish filtered)、微量の硫酸ナトリウム副産物を除去した。濃縮乾固後、残渣を水(4vol.)で希釈し、濃縮乾固させた(残留EtOHを除去)。水(4.35vol.)で残渣を希釈した後、溶液を再び凍結乾燥に供した。高解像度エレクトロスプレーイオン化質量分析によって化合物7(C25H43O6S)の陰イオンの分子量を確認したところ、471.28m/eであった。この工程によって、HPLC(ELSD)により、99%純度の、316.1gの化合物7が得られた。同じ工程により調製した化合物7の他のバッチでは、HPLCにより約72%収率および99.2%の純度で化合物7が得られた。
化合物7をまた逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した。本手順は、WFI(10.1vol.)中で化合物7を溶解させることを伴い、半径方向圧縮型のBiotage Flash 400L逆相カラム装置上に載せた。WFIに対するHPLCグレードアセトニトリル(ACN)比の勾配をゆっくりと上昇させ、HPLCによって分画を分析して、所望の純粋な分画(>90〜100%純度)を判定した。次いで、凍結乾燥機に入れるのに合理的な体積まで純粋な分画を濃縮した(そのままでのHPLCアッセイ(wt/wt%)は103.5%であった)。
Claims (21)
- 式(A)
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって;
(a)式(B)の化合物のアルデヒドを還元剤で変換して、式(C)の化合物を調製するステップ
(式中、R2は保護基である);
(b)式(C)の化合物を硫酸化試薬で変換して、式(D)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するステップ;
(c)式(D)の化合物のC−3ヒドロキシルを脱保護するステップ
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、R1がC1〜C4アルキルであり、C−7ヒドロキシルがアルファ−配向性である、方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、R2が−C(O)C1〜C4アルキルである、方法。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の方法であって、前記式(A)の化合物が薬学的に許容可能な塩として調製される、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記式(A)の化合物が化合物7B:
である、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、化合物7Bを化合物7C:
に変換することをさらに含む、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、化合物7Cを化合物7:
に変換することをさらに含む、方法。 - 請求項1〜7の何れか1項に記載の方法であって、ステップ(a)中の前記還元試薬が、NaBH4、NaCNBH3、LiBH4、(i−Bu2AlH)2および有機ボランから選択される、方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、ステップ(b)における前記硫酸化試薬が、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリメチルアミン、三酸化硫黄トリエチルアミン、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド、ポリ(4−ビニルピリジン)三酸化硫黄、クロロスルホン酸、発煙硫酸またはスルファミン酸から選択される、方法。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記R2がアセチルであり、ステップ(c)における前記脱保護が酸性条件下で行われる、方法。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の方法であって、式(E)の化合物を変換して、式(B)の化合物を調製すること:
をさらに含む、方法。 - 請求項11に記載の方法であって、式(F)の化合物のC−3ヒドロキシルを保護して、式(E)の化合物を調製すること:
をさらに含む、方法。 - 請求項12に記載の方法であって、式(G)の化合物を変換して、式(F)の化合物を調製すること:
をさらに含む、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、式(H)の化合物を変換して、式(G)の化合物を調製すること:
(式中、R3はC1〜C6アルキルである)
をさらに含む、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、式(I)の化合物を変換して、式(H)の化合物を生成させること:
(式中、R3はC1〜C6アルキルである)
をさらに含む、方法。 - 式(B)
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2は保護基である)の化合物。 - 請求項16に記載の化合物であって、
である、化合物。 - 式(A)
(式中、R1は、HまたはC1〜C6アルキルである)の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
(a)式(A)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を水溶液中で溶解させるステップ;
(b)前記水溶液を陽イオン交換樹脂に通すステップ
を含む、方法。 - 請求項18に記載の方法であって、イオン交換カラムが2価陰イオン樹脂Na+型である、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、式(A)の化合物のナトリウム塩の凍結乾燥をさらに含む、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、逆相クロマトグラフィーによる式(A)の化合物のナトリウム塩を精製することをさらに含む、方法。
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