JP2010500285A - Fxr媒介疾患または状態の予防または治療のためのfxrリガンドとしての胆汁酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、胆汁うっ滞性障害の治療のために使用され得るファルネソイドX受容体(FXR)モジュレータ、特に、C6がエチルを含みかつC24カルボキシ基が硫酸基へ変換されている胆汁酸誘導体に関する。
ファルネソイドX受容体(FXR)は、最初にラット肝臓cDNAライブラリから同定されたオーファン核内受容体であり(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)(非特許文献1))、これは、昆虫エクジソン受容体に最も密接に関連する。FXRは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンについての受容体を含む、リガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである(DJ. Mangelsdorf, et al., Cell 83:841-850 (1995)(非特許文献2))。ノザンおよびインサイチュー分析によって、FXRは、肝臓、腸、腎臓および副腎において最も豊富に発現されることが示されている(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)(非特許文献1)およびW. Seol, et al., Mol. Endocrinnol. 9:72-85 (1995)(非特許文献3))。FXRは、9-シスレチノイン酸受容体(RXR)とのヘテロ二量体としてDNAへ結合する。FXR/RXRヘテロ二量体は、逆方向反復配列として組織化されかつ単一のヌクレオチドによって隔てられたコンセンサスAG(G/T)TCA(IR-1モチーフ)の2つの核内受容体半部位から構成される応答エレメントへ優先的に結合する(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)(非特許文献1))。初期の報告では、ラットFXRは、マイクロモル濃度のファルネソイド、例えば、ファルネソールおよび幼若ホルモンによって活性化されることが示された(BM. Forman, et al., Cell 81:687-693 (1995)(非特許文献1))。しかし、これらの化合物は、マウスおよびヒトFXRを活性化せず、内因性FXRリガンドの性質は不明のままである。いくつかの天然胆汁酸は、生理的濃度でFXRへ結合しかつこれを活性化する(PCT WO 00/37077(特許文献1)、2000年6月29日に公開))。そこで議論されるように、FXRリガンドとして役立つ胆汁酸としては、ケノデオキシコール酸(CDCA)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、ならびにこれらの胆汁酸のタウリンおよびグリシン複合体が挙げられる。
第1局面によれば、本発明は、式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはアミノ酸複合体を提供する:
式中、Rは、水素またはα-ヒドロキシであり、
7位のヒドロキシ基は、αまたはβ位にある。
本発明は、一般式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはアミノ酸複合体に関する:
式中、Rは、水素またはα-ヒドロキシであり、
7位のヒドロキシ基は、αまたはβ位にある。
化学
融点をBuchi 535電熱装置で測定し、補正しない。NMRスペクトルをBruker AC 200 MHz分光器(spectromer)で得て、化学シフトを100万分の1(ppm)で報告した。使用する略字は、以下の通りである:s、一重線;bs、ブロードな一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;m、多重線;q、四重線;t、三重線。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(0.040〜0.063 mm)を使用して行った。TLCを、シリカゲル60 F-254(Merck)が予めコーティングされたTLCプレートにおいて行った。スポットを、ホスホモリブデート試薬(EtOH中5%溶液)で可視化した。反応を窒素雰囲気下で行った。
ジオキサン(12 ml)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.74 ml, 19 mmol)を、ジオキサン(55 ml)中のp-トルエンスルホン酸(115 mg, 0.6 ml)および6α-エチル-7-ケトリトコール酸(5.0 g, 12 mmol)の溶液へ徐々に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水(40 ml)を添加し、混合物を真空下で部分的に濃縮し、EtOAc(4×25 ml)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(1×50 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させ、6 gの化合物2が得られた。粗誘導体を、さらなる精製なしに、次の工程について使用した。
300 wタングステンランプでの照射下で、CCl4(75 ml)中のヨウ素(5 g, 20 mmol)を、CCl4(200 ml)中の2(5.5 g, 11 mmol)および四酢酸鉛(4.9 g, 11 mmol)の溶液へ滴下した。反応混合物を、色が恒常的となるまで(18時間)、撹拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。有機相を5%Na2S2O3溶液、5%NaOH、ブライン(15 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテル(light petroleum)/EtOAc 95/5の混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4.6 gの化合物3(収率40%)が得られた。
化合物3(2.2 g, 3.8 mmol)を、室温で一晩、THF(50 ml)中のHCl 37%の溶液中で撹拌した。反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液(20 ml)、H2O(20 ml)、ブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させ、1.4 gの化合物4(収率80%)が得られた。粗誘導体を、さらなる精製なしに、次の工程について使用した。
CH2Cl2(30 ml)中の4(1.4 g, 2.8 mmol)の溶液へ、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(496 mg, 3.22 mmol)およびイミダゾール(230 mg, 3.36 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3(30 ml)の飽和溶液、ブライン(30 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機相を真空下で蒸発させ、1.5 gの化合物5(収率87%)が得られた。粗誘導体を、さらなる精製なしに、次の工程について使用した。
アセトン(12 ml)中の5(1.2 g, 1.96 mmol)の溶液へ、Ag2CO3(1.1 g, 3.9 mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流し、次いで室温へ冷却し、セライトで濾過し、アセトンで洗浄し、合わせた有機相を濃縮して、1 gの化合物6が得られた。粗誘導体を、さらなる精製なしに、次の工程について使用した。
THF(50 ml)およびH2O(12.5ml)の混合物中の6(1 g, 1.96 mmol)の溶液へ、NaBH4(740 mg, 19.6 mmol)を添加し、混合物を室温で1時間30分撹拌した。反応溶液を真空下で部分的に濃縮し、CHCl3(3×20 ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×50 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残渣を、移動相としてCH2Cl2:MeOH 99:1の混合物を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.8 gの7(収率81%)が得られた。
-3℃で冷却したTHF(7 ml)中の7(0.5 g, 0.99 mmol)の溶液へ、Et3N(0.3 ml, 2.1 mmol)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。ClSO3H(0.1 ml, 1.5 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水(10 ml)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×15 ml)で抽出し、無水物Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗スルフェート誘導体を、さらなる精製なしに、次の工程について使用した。
アセトン(8 ml)中の8(0.5 g, 0.77 mmol)の溶液へ、PdCl2(CH3CN)2(10 mg, 0.05 eq)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、移動相としてMeOH/H2O 8/2混合物を使用する中圧Lichroprep RP-8によって精製し、0.115 gの9、mp 118〜121℃が得られた。
アセトン(4 ml)およびH2O(0.08 ml)の混合物中の8(0.4 g, 0.72 mmol)の溶液へ、PdCl2(CH3CN)2(10 mg, 0.05 eq)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を10%NaOHのメタノール性溶液で2時間処理した。得られた混合物を真空下で濃縮し、移動相としてCH3OH/H2O(7:3)の混合物を使用する液体中圧精製へ供し、0.09 gの10(収率25%)が得られた。
生物学的活性
まず、UPF-987が、ケノデオキシコール酸(CDCA)と比較して、FXR調節遺伝子(FXR-regulated gene)を調節するかどうかを検証するために、試験を行った。CDCAは、ファルネソイドX受容体(FXR;NR1H4)の内因性リガンドとして機能する主要な胆汁酸である。Pellicciari R., et al. J Med Chem. 2002 15;45:3569-72に記載される、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、FXR活性に対するUPF-987の生物学的活性をまず試験した。
UPF-987がFXRモジュレータでありかつ差次的な活性を発揮するかどうかを立証するために、ヒトHepG2細胞を、UPF-987、CDCA(天然FXRリガンド)、および強力なFXRリガンドであるその6-エチル-誘導体6-ECDCAへ暴露した。次いで、FXR応答遺伝子に対するこれらのリガンドの効果を、定量的逆転写PCR(qRT-PCR)によって調べた。
インビボでのUPF-987によるFXR標的遺伝子の調節
背景
化合物9はUPF-987とも呼ぶ。FXRは、胆汁酸代謝ならびに脂質/コレステロールおよびグルコース恒常性に関与する遺伝子の転写調節において重要な役割を果たす。これらの相互作用の調節は、非常に複雑であり、転写回路を自己調節するための複数のフィードバックループを含む。アゴニスト性およびアンタゴニスト性リガンドの重複範囲、ならびにFXRによって他の代謝性核内受容体と共有される標的遺伝子(例えば、PPARおよびLXR)の重複範囲は、保護的応答を誘発する二重の安全機構として役立ち得、その結果、1つの経路が損傷される場合でさえ、サルベージ経路が引き継ぐ。代謝性核内受容体の推定上の収束および発散機能の複雑性に不可欠であるのは、FXRモジュレータから種々の様式で補充される、それらの転写コアクチベーターおよびコリプレッサーである。
動物
6〜8週齢の雌性Balb/cマウスを、Charles River(Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA)から得た。動物に、標準的なペレット食(chow pellet diet)を与え、自由に水へアクセスさせ、12時間明/暗サイクルに維持した。この研究における全ての手順は、動物のケアについての政府のガイドラインに従うthe Animal Study Committees of the University of Perugia(イタリア)によって承認された。動物を6-ECDCA 5 mg/Kg/日の腹腔内注射によって5日間処置し、一方、対照動物をビヒクル(メチルセルロース)のみで処置した。実験の最後に、マウスを屠殺し、肝臓を切除し、FXR標的遺伝子のリアルタイムPCR分析を行った。
UPF-987を5 mg/kgの用量で4日間、インタクトなマウスへインビボ投与することによって、肝臓においてBSEPおよびSHPが強力に誘発された。上記で議論した予備的なインビトロアッセイとなお矛盾する標的遺伝子発現データを推奨するにもかかわらず、観察されたインビボデータは、Cyp7a1の強力なダウンレギュレーション(60〜70%減少)を示唆している。UPF-987はまた、肝臓においてSREBP-1cを90%阻害しかつFAS mRNA発現を減少させた(図5)。
大腸炎のTNBSマウスモデルにおけるUPF-987抗炎症活性の評価
材料および方法
大腸炎モデル
ハプテンTNBSの結腸内適用は、げっ歯動物において急性および慢性大腸炎を引き起こす。TNBS大腸炎における粘膜炎症は、顕著な好中球浸潤を有し、しかしまた、CCR1+およびCCR5+マクロファージおよび単球の流入ならびに顕著なIL-12およびIFN-依存性Tリンパ球(Th1)活性化を含む。組織病理学的特徴は、ヒトクローン病、貫壁性炎症、肉芽腫、亀裂潰瘍および「スキップ病巣」(正常粘膜の領域によって隔てられた潰瘍形成の領域)と似ている。TNBS大腸炎は、クローン病についての確立した革新的な治療を試験するための有用な前臨床モデルとして役立つ。
動物を下痢の様子、体重減少、および生存について毎日モニタリングした。実験の最後に、生存していたマウスを屠殺し、血液サンプルを心穿刺によって回収し、7 cmの結腸断片を切除し、重さを量り、肉眼的損傷を評価した。
TNBS(0.5 mg/マウス)の直腸内投与によってBALB/cマウス(8週齢)において大腸炎を誘発した。3時間後から開始し、5日間24時間間隔で継続して、マウスにUPF-987(0.3−1−3mg/kg)またはビヒクル(メチルセルロース1%)を腹腔内投与した。各グループは5または7匹のマウスからなった。試験薬物またはビヒクルの最終投与後18時間で、マウスを屠殺した。大腸炎の重篤度を、肉眼的外観を評価することによって採点した。後者は、組織における顆粒球浸潤の指標である。大腸炎の肉眼的採点は、Fiorucciらによって詳細に記載されており、0(正常)〜4(重篤な損傷)スケールでのブラインドスコアリングを含んだ。体重および便の硬さを、研究の最初と最後に記録した。前述されるように、組織サンプルを各マウスの遠位結腸から回収し、処理した。
結腸を、解剖顕微鏡下(×5)で検査し、炎症を反映する基準(例えば、充血、腸の肥厚化、および潰瘍形成の範囲)に基づいて0〜10のスケールで肉眼的病巣について格付けした。
マウス結腸遺伝子発現を、前述したように定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって評価した。トータルRNAを、遠位結腸から採取した試料から単離した。NCBIデータベースからの公開された配列データを使用し、PRIMER3-OUTPUTソフトウエアを使用して、下記のプライマーを設計した。
ラット胆汁うっ滞モデル(ANIT)におけるUPF-987の効能の評価
背景
胆汁うっ滞は、肝臓損傷を引き起こし最終的には胆管線維症および肝硬変へ導く、細胞傷害性胆汁酸の肝内蓄積を生じさせる。胆汁うっ滞性肝臓損傷は、種々の内因性肝臓保護機構によって打ち消される。このような防衛機構は、肝臓胆汁酸取り込みおよびデノボ胆汁酸合成の抑制を含む。さらに、フェーズIおよびII胆汁酸解毒が誘発され、胆汁酸をより親水性とする。小管エクスポートシステムを介しての「オルソグレード(orthograde)」エクスポートに加えて、これらの化合物はまた、体循環中への基底外側の「代替」エクスポートシステムとその後の腎排出を介して排泄される。親水性胆汁酸の受動的糸球体濾過、能動的腎尿細管分泌、および尿細管胆汁酸再吸収の抑制は、胆汁うっ滞の間、腎臓胆汁酸排出を促進する。基礎をなす分子機構は、主に転写レベルで、核内受容体および他の転写因子を含む複雑なネットワークによって媒介される。今までのところ、ファルネソイドX受容体FXR、プレグナンX受容体PXR、およびビタミンD受容体VDRが、胆汁酸についての核内受容体と同定されている。しかし、胆汁酸に対する内因性適応応答は、胆汁うっ滞において、肝臓損傷を完全には予防し得ない。従って、さらなる治療的戦略、例えば、核内受容体の標的化活性化が、毒性胆汁酸に対する肝臓防衛を増強するために必要とされる。
動物
Wistarラット研究は、the Animal Study Committee of the University of Perugiaによって承認された。雄性Wistarラット(200〜250 g)を、Charles River Breeding Laboratories(Portage, MI)から得、12時間の明/暗サイクルにおいて標準的な実験ラット食に維持した。
第1ラットグループ(N=6)を、毎日、胃管栄養を介してANIT 100 mg/kg(胆汁うっ滞インデューサ)によって処置し、第2および第3グループ(N=6)を、毎日、胃管栄養を介してANIT 100 mg/kgならびに腹腔内へのUPF-987 5および3 mg/kgによって処置した。対照ラット(N=4)にビヒクル(生理学的溶液I. P.)を投与した。研究の最後に、ラットをペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg i.p.)での麻酔下において屠殺し、心穿刺によって末期的に採血し、実験のために肝臓を切除しかつ重さを量り、血液サンプルを採取した。
ラット遺伝子発現を、本明細書において前述したように、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって評価した。NCBIデータベースからの公開された配列データを使用し、PRIMER3-OUTPUTソフトウエアを使用して、下記のPCRプライマーを設計した。
UPF-987を、α-ナフチルイソチオシアネート(ANIT)によってラットにおいて誘発された胆汁うっ滞に対して保護するその能力について、インビボで試験した。ANIT投与は重篤な胆汁うっ滞へ至り、Fiorucciらによる以前の研究(未発行)は、6-ECDCAは、このモデルにおいて肝臓損傷を減少させることにおいて有効ではないことを示した。UPF-987の投与は、AST、γGTおよびアルカリホスファターゼ(胆汁うっ滞の3つのマーカー)の血漿レベルならびに血漿コレステロールを評価することによって測定されるように、ANIT処置したラットにおいて肝臓損傷を軽減する。さらに、UPF-987は、NTCP、CYP7A1およびBSEP発現を調節する。
ラット胆汁うっ滞モデル(ANIT)におけるINT-1103の効能の評価
背景
INT-1103は、米国特許第7,138,390に開示されかつ参照により本明細書に組み入れられる、6-エチル-ケノデオキシコール酸(6E-CDCAまたはINT-747)のスルフィド誘導体である。
胆汁うっ滞モデル:α-ナフチル-イソチオシアネート(ANIT)Wistarラット
研究は、the Animal Study Committee of the University of Perugiaによって承認された。雄性Wistarラット(200〜250 g)を、Charles River Breeding Laboratories(Portage, MI)から得、12時間の明/暗サイクルにおいて標準的な実験ラット食で維持した。第1ラットグループ(N=8)を、毎日、胃管栄養を介してANIT 100mg/kg(胆汁うっ滞インデューサ)によって処置し、第2および第3グループ(N=8)を、毎日、胃管栄養を介してANIT 100mg/kgならびに腹腔内へのINT-1103 5 mg/kgによって処置した。対照ラット(N=8)にビヒクル(生理学的溶液I. P.)を投与した。研究の最後に、ラットをペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg i.p.)での麻酔下で屠殺し、心穿刺によって末期的に採血し、実験のために肝臓の重さを量りかつ切除し、血液サンプルを採取した。
ラットFXR標的遺伝子の発現を、本明細書において前述したように、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって評価した。NCBIデータベースからの公開された配列データを使用し、PRIMER3-OUTPUTソフトウエアを使用して、下記のPCRプライマーを設計した。
ラット胆汁うっ滞モデル(BTL)におけるINT-1103の効能の評価
材料および方法
(BTL)肝臓胆汁うっ滞モデルを、225〜250 gの高齢雄性Wistarラットの胆管結紮(BDL)によって誘発した。偽手術したラット(N=8)に、胆管を操作したが結紮および切断をしなかったこと以外、同一の腹腔鏡処置を行った。全部で、24匹の動物を手術した。手術後3日目に、生存しているラットを無作為に選び、腹腔内に、プラシーボ(生理学的溶液)(N=6)またはINT-1103 5 mg/kg(N=8)を与えた。次いで、動物を7日間処置した。研究の最後に、ラットをペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg i.p.)での麻酔下で屠殺し、心穿刺によって末期的に採血し、実験のために肝臓の重さを量りかつこれを切除し、血液サンプルを採取した。
未処置ラットに対する胆汁流量についてのINT-1103およびINT-747の効能の評価
材料および方法
200〜250 gの重さの成体雄性Wistarラットを、研究を通して使用した。実験の前に、動物を不断に標準的な食事および水に維持し、12時間明/暗サイクル下で温度(21〜23℃)および湿度(45〜50%)制御された部屋に収容した。全ての研究が、the Animal Study Committee of the University of Perugiaによって承認された。胆汁流量測定のために、動物を、単回用量のペントバルビタールナトリウム(腹腔内に50 mg/kg体重)で麻酔し、実験を通してこの条件下に維持した。PE-50ポリエチレンチュービング(Intramedic; Clay Adams, Parsippany, NJ)を使用しての頚静脈のカテーテル法後、中央腹部切開を行い、総胆管にもカニューレを挿入した(PE-10, Intramedic; Clay Adams)。体温を加温ランプで37.0〜38.5℃に維持し、胆汁流量の低体温変化を防止した。胆汁サンプルを195分間15分ごとに外胆汁瘻によって回収し、次いで胆汁流量を測定するために重さを量った。1.0 g/mlの胆汁の密度を仮定して、胆汁流量を重量測定によって測定した。日変動の影響を最小限にするために、胆汁回収を9:00〜11:00 AMに開始した。薬物投与を3μmoli/kg/分の用量で頚静脈カニューレによって行い、対照群はビヒクル(生理学的溶液においてBSA 2%)のみを与えた。
エストロゲン胆汁うっ滞ラットに対する胆汁流量についてのINT-1103およびINT-747の効能の評価
材料および方法
300〜350 gの重さの成体雄性Wistarラットを、研究を通して使用した。実験の前に、動物を不断に標準的な食事および水に維持し、12時間明/暗サイクル下で温度(21〜23℃)および湿度(45〜50%)制御された部屋に収容した。全ての研究が、the Animal Study Committee of the University of Perugiaによって承認された。動物を無作為に4つの実験グループに分けた:
1.未処置(N=5)。
2.17-エチニルエストラジオール5 mg/kg、5日間、腹腔内(N=8)。
3.17-エチニルエストラジオール5 mg/kg+INT-747 5 mg/kg、腹腔内、5日間(N=7);
4.17-エチニルエストラジオール5 mg/kg+INT-1103 5 mg/kg、腹腔内、5日間(N=7)。
INT-747対INT-1103によるインスリン遺伝子調節のインビトロ研究
材料および方法
RT-PCRアッセイのために、膵β-TC6細胞を、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%L-グルタミンおよび10%ウシ胎仔血清(高グルコース)(CELBIO)が補充されたD-MEMにおいて培養した。細胞を5%CO2において37℃で増殖させ、18時間、最終濃度1μMで、INT-1103およびINT-747で処理した。実験の最後に、細胞をRNA抽出のために回収した。
マウス遺伝子の発現の定量化を、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって行った。NCBIデータベースからの公開された配列データを使用し、PRIMER3-OUTPUTソフトウエアを使用して、全てのPCRプライマーを設計した。トータルRNAを、肝臓から採取した試料から単離した(TRIzol試薬, Invitrogen srl, Milan, Italy)。1μgの精製RNAを、室温で10分間、DNAse Iで処理し、続いて、2.5 mmol/L EDTAの存在下において95℃で3分間インキュベートした。RNAを、ランダムプライマーを使用して20μL反応体積でSuperscript III(Invitrogen, Carsbad, CA)を用いて逆転写した。定量的RT-PCRについて、100 ngテンプレートを、12.5 μLの2X SYBR Green PCR Masterミックス(Fynnzimes-DyN Amo SYBRR Green qPCRミックス)および0.3 μmol/Lの各プライマーを含有する25 μLに溶解した。全ての反応を三重で行い、熱サイクリング条件は以下の通りであった:iCycler iQ機器(Bio-Rad, Hercules, CA)において、95℃で2分、続いて、95℃で20秒間、55℃で20秒間、および72℃で30秒間を50サイクル。各サンプルについての複製の平均値を算出し、サイクル閾値(CT;各PCR反応が、全ての反応の線形範囲内に設定された、所定の蛍光閾値に達するサイクル数)として表した。次いで、遺伝子発現量を、標的遺伝子についてのサンプルのCT値と内因性対照(GAPDH)についてのサンプルの平均CT値との差異(ΔCT)として算出した。相対的発現を、各標的遺伝子についての試験対照サンプルのΔCT値間の差異(ΔΔCT)として算出した。相対的mRNA発現を、2-ΔΔCTとして表す。リアルタイムPCRにおいて使用したプライマーは、以下であった。
INT-747およびINT-1103の物理化学的特性
背景
2つの胆汁酸アナログ、INT-747およびINT-1103を、以前に開発され、本発明者の研究室において最適化され、かつR. Pellicciari研究室において開発された大きなシリーズの胆汁酸アナログ(UDCAアナログ)の完全なスクリーニングのために以前に適用されたプロトコルに従う完全な物理化学的特性キャラクタライゼーションに入れた。物理化学的特性を選択し、水溶液中および生物学的流体中における挙動を正確に規定し、生体膜に対するそれらの可能性のある毒性、種々の生物学的流体および器官におけるそれらの薬物動態学および薬力学および生体内分布を確立した。天然アナログとの比較データもまた行われかつ議論される。
側鎖カルボキシル化BA INT-747、CDCAおよびUDCAのみを研究した。固体BAを5 mlの0.1 M HClに懸濁した。この飽和溶液を、1週間インキュベーション後、Milliporeフィルター(0.22 μm)で濾過し、C18カラム(150 mm×2 mm i.d., 4μm)と15 mM酢酸を含有する水(pH 5)およびアセトニトリルの移動相とを使用してHPLC-ESI-MS/MSによって、BAの濃度を測定した。流量を150 μl/分とした。質量スペクトル獲得を、負イオン化においてESI供給源を使用して複数の反応モニタリング様式で行った。水溶性をμmol/リットルで表した。
この値を、最大泡圧法を使用する表面張力測定によって測定した。張力計は、窒素供給源へ接続された0.5および4.0 mm直径の2つのガラスプローブを備えたSensadyne 6000(Chem-Dyne Research Corp., Milwaukee, WI)であった。気泡頻度は、26℃で蒸留水中1気泡/秒(P=2.7 atm)であり、二重に蒸留した水およびメタノールを用いて較正を行った。水中およびNaCl 0.15 Mの両方におけるBAナトリウム塩溶液の表面張力を、種々の濃度範囲、それぞれ0.2〜75 mMおよび0.3〜100 mMで測定した。表面張力値を、胆汁塩濃度の対数に対してプロットし;曲線の2つの部分(モノマー相およびミセル相)に対応する回帰線を、最小二乗法を使用して計算し、この線の交点をCMC値とした。
1-オクタノール/水分配係数(log P)を、従来の振盪−フラスコ手順を使用して評価した。実験を、0.1 Mリン酸緩衝液でpH 8に緩衝化された0.1 mM胆汁塩溶液において行い、BAの完全なイオン化を確実にした;log P値は、イオン化形態のBAを参照し、プロトン化種を参照せず、かつ各BAの初期濃度はそれ自体のCMC値未満であった。水性緩衝液を1-オクタノールで前もって予め飽和し、次いで、水で予め飽和した5 mlの1-オクタノールを添加し、かつサンプルを、室温での連続撹拌下で2週間、平衡化させた。遠心分離後、2つの相を注意深く分離した。水相中のBA濃度を、C18カラム(150mm×2mm i.d., 4μm)および移動相:A:15 mM酢酸を含有する水(pH 5)、B:アセトニトリルを使用してHPLC-ESI-MS/MSで測定した。流量を150 μl/分とし、カラムを45℃に維持した。質量スペクトル獲得を、負イオン化においてESI供給源を使用して複数の反応モニタリング様式で行った。
アルブミン結合を、一定のBA-アルブミン比率での平衡透析によって評価した。BAを5%ウシ血清アルブミン−食塩水溶液中に100 μMの濃度で溶解し、25℃で24時間放置した。この溶液2mlを、25 mlの食塩水溶液に対して12〜14,000の分子量カットオフを有するセルロース嚢(sac)において透析した。系を、25℃で72時間機械的に振盪することによって平衡化した。透析した溶液および出発溶液のBA濃度を、前述の分析と同一条件においてHPLC-ESI-MS/MSで測定した。
この値は、所定のBAがミセル溶液から析出し始めるpHを評価することによって、実験的に測定され得る。それは、プロトン化種のCMC水溶性およびpKaから、以下の式を使用して、算出され得る:
CMpH=pKa+log CMC/WS。天然アナログと比較して研究した化合物のCMpHを、表Iに報告する。
3umol/Kg/分の用量でのiv注入の1時間後のラットにおけるINT-747およびINT-1103の肝臓代謝および分泌
背景
BAを、胆汁瘻ラットへの注入によって投与し、胆汁を7時間にわたって15分間隔で回収した。胆汁流量を測定し、HPLC-ES-MS-MSを使用して胆汁を分析し、胆汁分泌の速度を同定し、主な肝臓代謝産物を評価した。
胆汁酸およびそれらの代謝産物を、負イオン化モードでエレクトロスプレー(ESI)供給源を使用する液体クロマトグラフィータンデム質量分析(HPLC-MS/MS)法によって測定した。ラット胆汁サンプルを、室温へもっていき、15 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH=5)で1:100 v/v〜1:1000 v/vに希釈した。次いで、10 μLをクロマトグラフィーカラムへ注入した。液体クロマトグラフィーを、オートサンプラーと連結されたWaters Alliance 2695分離モジュールを使用して行った。胆汁酸を、SecurityGuard ODS 4×2.0 mm i.d. プレカラムで保護された、Synergi Hydro-RP C18カラム(150×2.0 mm i.d., 4 μm粒径)(両方ともPhenomenex製)を使用して分析した。移動相Aとして15 mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH=5.00)および移動相Bとしてアセトニトリルを使用する溶離勾配において、胆汁酸を分離した。移動相Bは、12分で30%から64%へ、次いで8分で70%へ増加させ、最終的には10分で100%へもっていき、1分間一定に維持した。流量を150 μL/分とし、カラムを45℃に維持した。カラム流出物を、Multiple Reaction Monitoring(MRM)獲得モードで作動するQuattro-LC (Micromass) triple quadruple質量分析計を使用して、ESI-MS/MSによって分析した。MassLynxソフトウエアバージョン4.0をデータ獲得および処理のために使用した。
INT-747は、主にタウリン複合体として胆汁中へ分泌され、その回収はほぼ完全であり:投与用量で、注入された分子の99%超が、図3に示すように、胆汁中へ分泌される。胆汁回収の最後の時点で、比較的多量のタウリン複合体化(conj.)化合物が、胆汁に依然として分泌されている。最大分泌速度は、注入の最後のちょうど120分後に達成される。定常状態濃度がさらに30分間維持される。タウリン複合体化プロセスは、非常に早く始まり、投与された用量で有効であるようである。微量の化合物はまた、グリシンと複合体化され、0.2%未満および同様の量が、胆汁中にそのまま分泌される。INT-747の挙動は、天然ジヒドロキシアナログ、例えば、CDCAまたはUDCAのそれと似ており、これらは、タウリンおよびグリシン複合体としてのみ胆汁中へ分泌される。それとは異なり、トリヒドロキシBA、例えば、CAはまた、複合体化されていない形態でも部分的に分泌され得る。修飾されずに分泌され得るBAの程度は、その親油性に関連し、かつ用量および種依存的である。
ヒト便培養物におけるインビトロ代謝安定性
腸内細菌に対する安定性;7α-脱ヒドロキシル化
ホモジナイズした新鮮なヒト糞便(500 mg)を、5 mLの滅菌細断化した食肉グルコース培地(Scott Lab., Fiskville, RI)を添加した滅菌バイアル中へ移した。次いで、BAを、0.05 mMの最終濃度で添加した。バイアルを37℃でインキュベートし;次いで、BAの添加後0、4、8、16、20、24、および72時間で、反応を150 Lの30%KOHで停止した。サンプルを3500 rpmで10分間遠心分離し;上澄みから、BAを、C-18固相抽出によって単離し、TLCおよびHPLC-ES-MS/MSによって分析した。シリカゲル0.25 m厚プレート(Merck, Darmstat, Germany)を使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)を、第1スクリーニング試験として使用した。複合体化されたBAの分離のために使用した溶媒系は、プロピオン酸/酢酸イソアミル/水/N-プロパノール(3:4:1:2、v/v/v/v;溶媒I)から構成され、複合体化されていないBAのそれは、酢酸/四塩化炭素/イソプロピルエーテル/酢酸イソアミル/水/N-プロパノール/ベンゼン(1:4:6:8:2:2、v/v/v/v/v/v;溶媒II)であった。分離されたBAを、5%リンモリブデン酸エタノール溶液で明らかにした。INT-747およびINT-1103は両方とも、ヒト便培養物においてインキュベーとした場合、非常に安定であり、24時間後であっても、85%を超える前記化合物が、図45に報告するように、未修飾の状態で回収され得る。これに反して、参照天然アナログCDCAは、約1時間の半減期時間を示し、8時間のインキュベーション後、ほぼ完全に代謝され(7-脱ヒドロキシル化され)、リトコール酸が形成される。
図46に示す、これらのデータは、6位におけるエチル基の存在が、立体障害による酸化または除去から7ヒドロキシル基を保護することを示唆している。さらに、両方のアナログ、特にINT-1103は、非常に安定である。側鎖エステル結合は、ヒト便培養物中できわめて安定である。マイナーな代謝産物は、HPLC-ES-MS/MSによって見出されなかった。
シミュレートされた十二指腸/膵液(USP規格)におけるインビトロ代謝安定性
材料および方法
この研究は、INT1103についてのみ行った。何故ならば、それは、側鎖にエステル結合を含み、そして目的が、十二指腸および膵液中に存在するようなエステラーゼ酵素の存在下での安定性を検証することであったためである。シミュレートされた膵液を、10 g/L Pancreatin(Sigma P8096:ブタの膵臓由来のパンクレアチン、活性1×USP規格)を0.05Mリン酸緩衝液(pH=7.2±0.1)に溶解することによって調製した。次いで、4-mLアリコートの前記シミュレートされた膵液に、50 μM INT-1103を添加し、37℃で異なる時間(0、30、60、90、120、180および240分)、インキュベートした。インキュベーション後、2-mLアリコートの各溶液に、2 mLの0.1M NaOHを添加し、上述のように、SPEによる胆汁酸抽出、ならびに薄層クロマトグラフィーおよび質量分析による分析に供した。
Claims (22)
- 7位のヒドロキシ基がα位にあり、かつRが水素である、式(I)の化合物。
- 7位のヒドロキシ基がβ位にあり、かつRが水素である、式(I)の化合物。
- 7位のヒドロキシ基がα位にあり、かつRがα-ヒドロキシである、式(I)の化合物。
- 哺乳動物におけるFXR媒介疾患または状態の予防または治療のための方法であって、FXR媒介疾患または状態に罹患した哺乳動物へ、治療的有効量の請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- FXR媒介疾患または状態が、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心臓血管疾患、および代謝性疾患からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- 慢性肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫症(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口的栄養性胆汁うっ滞(parenteral nutrition associated cholestasis:PNAC)、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα1-アンチトリプシン欠損症からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 胃腸疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、細菌異常増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、および顕微鏡的大腸炎からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 腎疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 代謝性疾患が、インスリン抵抗性、I型およびII型糖尿病、ならびに肥満症からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- FXR媒介疾患または状態の予防または治療用の薬学的組成物の調製ための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心臓血管疾患、および代謝性疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血(hypercholestremia)、および高脂血症からなる群より選択されるFXR媒介疾患または状態の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫症(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口的栄養性胆汁うっ滞(PNAC)、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα1-アンチトリプシン欠損症からなる群より選択される胆汁うっ滞性肝疾患慢性肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、細菌異常増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、および顕微鏡的大腸炎からなる群より選択される胃腸疾患の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群より選択される腎疾患の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血(hypercholestremia)、および高脂血症からなる群より選択される心臓血管疾患の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- インスリン抵抗性、I型およびII型糖尿病、ならびに肥満症からなる群より選択される代謝性疾患の予防または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 薬学的に許容される担体および/または希釈剤と混合された請求項1〜4記載の式(I)の化合物を含有する、薬学的組成物。
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