JP2018505190A - Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸類似体およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５に介在される疾患または障害を処置または予防するための、式Ｉで示される化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。特定の実施形態において、ＴＧＲ５受容体の調整を含む疾患は、代謝性疾患、炎症性疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心臓疾患、腎疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。【化１】【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１５年２月１１日出願の米国特許仮出願第６２／１１４，７７３号の利益を主張するものである。上記出願の全体的な教示は、参照により本明細書に組み入れられる。

技術分野
本発明は概して、ＦＸＲ／ＴＧＲ５モジュレータとして有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には本発明は、胆汁酸誘導体、ならびにその調製および使用の方法に関する。

発明の背景
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、昆虫エクジソン受容体に最も密接に関係するラット肝臓ｃＤＮＡライブラリー（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９５，８１（５），６８７−６９３）から最初に同定されたオーファン核内受容体である。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンのための受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーの一員である（ＤＪ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９５，８３（６），８４１−８５０）。ＦＸＲの関連する生理学的リガンドが、胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１８），１３６２−１３６５）。最も強力なものは、胆汁酸恒常性に参画する複数の遺伝子の発現を調節するケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。ひとまとめにファルネソイドとも呼ばれるファルネソールおよびその誘導体は元々、高濃度のラットオルトログを活性化することが記載されたが、それらは、ヒトまたはマウス受容体は活性化しない。ＦＸＲは、肝臓内と、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓をはじめとする全胃腸管の至る所で発現される。ＦＸＲは、細胞内遺伝子発現を制御すること以上に、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよびエンドクリンシグナル伝達にも関与すると思われる（Ｊ．Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２００３，１７（１３），１５８１−１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．，２００５，２（４），２１７−２２５）。

ＦＸＲモジュレータとして作用する低分子化合物が、以下の発行物に開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７、ＷＯ２００３／０１５７７１、ＷＯ２００４／０４８３４９、ＷＯ２００７／０７６２６０、ＷＯ２００７／０９２７５１、ＷＯ２００７／１４０１７４、ＷＯ２００７／１４０１８３、ＷＯ２００８／０５１９４２、ＷＯ２００８／１５７２７０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２００８／０２５５３９、およびＷＯ２００８／０２５５４０。さらなる低分子ＦＸＲモジュレータが、近年になり論評された（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１０１７−１０７５）。

ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答する細胞表面受容体として同定されたＧタンパク質共役受容体である。ＴＧＲ５の一次構造および胆汁酸に対するその応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラット、およびマウスではＴＧＲ５の中に高度に保存されていることが見出されており、したがってＴＧＲ５が重要な生理学的機能を有することが示唆される。ＴＧＲ５は、リンパ球組織のみならず、他の組織にも広く分布されていることが見出された。高レベルのＴＧＲ５ ｍＲＮＡが、胎盤、脾臓、および単球／マクロファージ内で検出された。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００２，５２０，９７−１０１によって報告されたｈＧＰＣＲ１９と同一であることが見出された。

ＴＧＲ５は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積に関連し、多様な細胞型で広く発現される。マクロファージ内のこの膜受容体の活性化は、炎症促進性サイトカインの産生を減少させるが（Ｋａｗａｍａｔａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，９４３５−９４４０）、脂肪細胞および筋細胞におけるＢＡによるＴＧＲ５の刺激は、エネルギー消費を増大させる（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４３９，４８４−４８９）。この後者の影響は、２型ヨードサイロニンデヨージナーゼ（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性誘導を含み、それにより、局所的にＴ４をＴ３に変換して、甲状腺ホルモン活性の上昇を起こす。エネルギー代謝の制御におけるＴＧＲ５の役割と一致して、雌ＴＧＲ５ノックアウトマウスは、高脂肪食をチャレンジ投与された場合に有意な脂肪蓄積と体重増加を示しており、ＴＧＲ５の欠如がエネルギー消費を減少させ、肥満を誘起することが示される（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１９１，１９７−２０５）。加えて、そしてエネルギー恒常性におけるＴＧＲ５の関与と一致して、膜受容体の胆汁酸活性化が、ネズミ腸内分泌細胞株においてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することも報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３２９，３８６−３９０）。上記観察の全てに基づけば、ＴＧＲ５は、疾患、例えば肥満症、糖尿病および代謝症候群の処置にとって魅力的なターゲットである。

代謝性疾患の処置および予防のためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５モジュレータを調整する化合物もまた、他の疾患、例えば中枢神経疾患および炎症性疾患の処置に有用となる（ＷＯ０１／７７３２５およびＷＯ０２／８４２８６）。ＴＧＲ５のモジュレータは、胆汁酸およびコレステロール恒常性、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物消化を調節する方法も提供する。

疾患の処置および予防のためのＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５モジュレータの開発が必要とされている。本発明は、アシルグアニジン部分を含み、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲを調整する、同定された化合物、ならびに疾患を処置するためにこれらの化合物を用いる方法を有する。

発明の概要
一態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ_１は、
１）水素；
２）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
３）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；
５）置換または非置換の−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
６）置換または非置換のアリール；
７）置換または非置換のアリールアルキル；
８）置換または非置換のヘテロシクロアルキル；
９）置換または非置換のヘテロアリール；
１０）置換または非置換のヘテロアリールアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｒ_１から選択され、好ましくはＲ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、水素であるか、またはＲ_ａとＲ_ｂ、もしくはＲ_ａとＲ_ｃ、もしくはＲ_ｂとＲ_ｃが、結合する２つの窒素原子および介入する炭素原子と一緒になって、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、
Ｒ_２は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
５）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；
６）置換または非置換のアリールアルキル；および
７）置換または非置換のアリール
からなる群から選択され；
好ましくはＲ_２は、水素またはメチルであり、
ｍは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３ ⁻、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２もしくは−ＯＰＯ_３ ^２−であり、好ましくはＲ_３は、水素もしくはヒドロキシル、より好ましくは水素であり、
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３ ⁻、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３ ^２−、−ＳＲ_２もしくは−ＮＨＲ_２であり、ここでＲ_２は、先に定義された通りであり、好ましくはＲ_４は、水素であるか、または
Ｒ_３およびＲ_４が、結合する炭素原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環、例えば非限定的にシクロプロピルもしくはエポキシドを形成しており、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれが独立して、水素およびヒドロキシル保護基、例えば非限定的にアセチル、トリメチルシリル、またはベンジルから選択され、好ましくはＲ_５およびＲ_６は、水素であり、
Ｒ_７は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
５）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；および
６）置換または非置換の−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル
からなる群から選択され；好ましくはＲ_７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、より好ましくはＲ_７は、エチルである）によって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、立体異性体、溶媒和物、水和物または組み合わせを提供する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくは該化合物の組み合わせ、またはそれらの医薬的に許容し得る塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくは組み合わせの治療有効量を、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、必要とする対象におけるＦＸＲ介在性の疾患または状態の予防または処置の方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ介在性の疾患または状態の予防または処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、ＴＧＲ５介在性の疾患または状態の予防または処置の方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＴＧＲ５介在性の疾患または状態の予防または処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、ＴＧＲ５受容体の調整を含む疾患は、代謝性疾患、炎症性疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心臓疾患、腎疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。

発明の詳細な説明
本発明の第一の実施形態は、上記の式Ｉによって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。式Ｉで示される化合物の一実施形態において、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ水素であり；Ｒ_２は、水素またはメチルであり；Ｒ_３は、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ_７はエチルである。式Ｉで示される化合物の別の実施形態において、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ水素である。式Ｉで示される化合物の別の実施形態において、Ｒ_ａおよびＲ_ｃは、結合する窒素原子および介入する炭素原子と一緒になって、イミダゾリルまたはジヒドロイミダゾリル環、例えば２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどのヘテロシクロアルケニル環またはヘテロアリール環を形成している。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡにおいて表される立体化学を有する：

（式中、ｍ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、先のこれらの変数に与えられた意味を有する）。

本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニル；フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル；ヘテロアリール、例えば５もしくは６員ヘテロアリール；または置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチルなどの置換もしくは非置換のアリールである。

本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ_１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、ベンジル、アリル、ＣＦ_３、シクロヘキシル、シクロペンチル、

本発明の第二の実施形態は、式ＩＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の第三の実施形態は、式ＩＩＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびｍは、先に定義された通りである）。

式（ＩＩＩ）で示される例示的構造は、非限定的に式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−９（式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_７、およびｍは、先に定義された通りである）によって表され得る：

本発明の第四の実施形態は、式ＩＶによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の第五の実施形態は、式Ｖによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の代表的化合物としては、式Ｖ（式中、Ｒ_１およびｍは、表１の各例に関して描かれる）による以下の化合物（表１の例１〜例７５）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の第六の実施形態は、式ＶＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の代表的化合物としては、式ＶＩ（式中、Ｒ_１およびｍは、表２の各例に関して描かれる）による以下の化合物（表２の例７６〜例１５０）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の第七の実施形態は、式ＶＩＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の代表的化合物としては、式ＶＩＩ（式中、Ｒ_１およびｍは、表３の各例に関して描かれる）による以下の化合物（表３の例１５１〜例２２５）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の第八の実施形態は、式ＶＩＩＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグである：

（式中、Ｒ_１およびｍは、先に定義された通りである）。

本発明の代表的化合物としては、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ_１およびｍは、表４の各例に関して描かれる）による以下の化合物（表４の例２２６〜例３００）が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、本発明は、ＦＸＲ介在性の疾患または状態の予防または処置の方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ介在性の疾患または状態の予防または処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。

特定の実施形態において、該ＦＸＲ介在性の疾患または状態は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、または高脂血症、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎臓疾患、代謝性疾患、癌（即ち、大腸癌）、または卒中などの神経学的適応症である。

特定の実施形態において、該慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、経静脈栄養に伴う胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖もしくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはα１−アンチトリプシン欠損症である。特定の実施形態において、該胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌異常増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。

特定の実施形態において、該腎臓疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、または多発性嚢胞腎疾患である。

特定の実施形態において、該心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である。

特定の実施形態において、該代謝性疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、または肥満症である。

さらに別の実施形態において、本発明は、ＴＧＲ５受容体の調整を含む、対象における疾患を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物または医薬組成物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を投与することによる、対象のＴＧＲ５受容体の調整を含む疾患を処置または予防する方法を含む。

特定の実施形態において、ＴＧＲ５受容体の調整を含む疾患は、代謝性疾患、炎症性疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心臓疾患、腎疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。

一態様において、本発明は、疾患がアレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症性疾患である、使用を提供する。本発明は、アレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症性疾患を処置または予防する方法を含む。

一態様において、本発明は、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患である、使用を提供する。本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患を処置または予防する方法を含む。

一態様において、本発明は、疾患が炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収不良）、および細菌異常増殖から選択される胃腸疾患である、使用を提供する。本発明は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収不良）、および細菌異常増殖から選択される胃腸疾患を処置または予防する方法を含む。

一態様において、本発明は、疾患が糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患である、使用を提供する。本発明は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患を処置または予防する方法を含む。

一態様において、本発明は、疾患が大腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）から選択される癌である、使用を提供する。本発明は、大腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマから選択される癌を処置または予防する方法を含む。

一態様において、該化合物は、ＴＧＲ５活性化因子を上回る選択的ＦＸＲアゴニストである。

一態様において、該化合物は、ＦＸＲ活性化因子を上回る選択的ＴＧＲ５アゴニストである。

一態様において、該化合物は、ＦＸＲおよびＴＧＲ５の両方の二重アゴニストである。

本発明のさらなる態様は、本明細書で描かれた合成手段のいずれかを用いて、本明細書で描かれた化合物のいずれかを作製する工程である。

定義
以下に列挙されるのは、本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、他に特別な例で個別に、またはより大きな群の一部として限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で用いられる用語に適用される。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、飽和一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキルラジカルとしては、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルラジカルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、１つの水素原子の除去によって炭化水素部分から得られ、該炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、一価基を表す。好ましいアルケニル基としては、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_８アルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、１つの水素原子の除去によって炭化水素部分から得られ、該炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、一価基を表す。好ましいアルキニル基としては、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_２〜Ｃ_８アルキニル基が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「炭素環」は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、１つまたは複数の環を形成するために一緒に結合された原子である。炭素環基が、表された化学構造の中の２つの他の要素をつなぐ二価部分である場合、炭素環基は、任意の２つの置換可能な環原子を通して２つの他の要素に結合され得る。Ｃ_４〜Ｃ_６炭素環は、４〜６個の環原子を有する。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、１つの水素原子の除去によって単環式または多環式飽和炭素環化合物から得られる一価基を表す。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」は、１つの水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物から得られる一価基を表す。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニルおよびＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「アリール」は、非限定的にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどをはじめとする１または２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。

本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール環に結合されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル残基を指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有し、少なくとも１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、環に含まれる任意のＮまたはＳが場合により酸化され得る、単環式、二環式または三環式芳香族ラジカルまたは環を指す。好ましいヘテロアリール基は、単環式または二環式である。ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール環に結合されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル残基を指す。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「置換された」は、非限定的に、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、Ｎ_３、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ハロ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ハロ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ハロ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、−Ｓ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’（ここで、Ｌ’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリール、複素環式、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニルである）をはじめとする置換基による水素原子の１、２、または３個、またはそれ以上の独立した置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどがさらに置換され得ることは、理解されよう。幾つかの例において、置換された部分の各置換基はさらに、１つまたは複数の基で場合により置換されており、各基は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−ＮＨ_２から選択される。

本発明によれば、本明細書に記載されたアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換または非置換であり得る。

本明細書に記載された任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分が、脂肪族基、脂環基、または複素環基でもあり得ることは、理解されよう。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含み得、場合により不飽和、例えば二重および／または三重結合の１つまたは複数の単位を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環式であり得、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含み得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。そのような脂肪族基は、さらに置換され得る。脂肪族基が、本明細書に記載されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに用いられ得ることは、理解されよう。

本明細書で用いられる用語「脂環式」は、１つの水素原子の除去によって単環式または多環式飽和炭素環化合物から得られる一価基を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような脂環基は、さらに置換され得る。

用語「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、互換的に用いられ得、非芳香族環または縮合、架橋もしくはスピロ系の二環もしくは三環基を指し、（ｉ）各環系は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は、飽和または不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化され得、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、場合により第四級化され得、（ｖ）上記環のいずれかは芳香族環に縮合され得、そして（ｖｉ）残りの環原子は場合によりオキソ置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような複素環基は、さらに置換され得る。ヘテロアリールまたは複素環基は、Ｃ結合またはＮ結合であり得る（可能ならば）。

本発明の様々な実施形態において、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、一価または二価であることが意図されることは明白であろう。したがって、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基が、上記定義に含まれるべきであり、本明細書の式に適当な原子価を提供するのに適用可能である。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ活性化基」は、それが置換または脱離反応などにおいて合成手順の際に脱離するように、ヒドロキシ基を活性化するために当該技術分野で知られる不安定な化学的部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「活性化ヒドロキシ」は、例えばメシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホナート基をはじめとする、先に定義されたヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。

本明細書で用いられる用語「保護されたヒドロキシ」は、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基をはじめとする、先に定義されたヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の際に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護するための、当該技術分野で知られる不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載されたヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。公知のヒドロキシ保護基は、一般にＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．，Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載される。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル（２，２，２−ｔｒｉｅｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）である。

本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。

特定の実施形態において、本発明は、同位体標識された化合物である本明細書の各式で示される化合物を提供する。「同位体標識された化合物」は、少なくとも１つの原子位置が、同位体の天然存在量よりも有意に大きなレベルまで、指定された元素の特別な同位体が豊富な化合物である。例えばある化合物の１つまたは複数の水素原子位置は、重水素の天然存在量よりも有意に大きなレベルまで、例えば少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％または少なくとも５０％のレベルまで豊富に、重水素が豊富であり得る。そのような重水素化化合物は、例えば非重水素化類似体よりも緩徐に代謝され得、それゆえ対象に投与された時に、より長期の半減期を示す。そのような化合物は、例えば重水素化された出発原料を用いることによって、当該技術分野で知られる方法を用いて合成され得る。反することが述べられていない限り、同位体標識された化合物は、医薬的に許容し得る。

本明細書に記載された化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じる。本発明は、このような可能な全ての異性体、ならびにそのラセミ体形態および光学的に純粋な形態を包含することを意味する。光学異性体は、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から先に記載された手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、調製され得る。分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、または当業者に知られるこれらの技術の幾つかの組み合わせにより行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出され得る。本明細書に記載された化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、そして特に断りがなければ、該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、全ての互変異性形態も含まれるものとする。本明細書で見られる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、簡便さのためだけに選択されたものであり、本文中に記載がなければ、特定の配置を指定しないものとし、したがって、本明細書において随意にトランスで示された炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、またはその２つの任意の割合の混合であり得る。

本明細書で用いられる用語「対象」は、哺乳動物を指す。それゆえ対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは対象は、ヒトである。対象が、ヒトである場合、本明細書において対象は、患者と称され得る。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る塩」は、十分な医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等の動物の組織と接触する使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な利益／リスク比に見合う、本発明の方法によって形成される該化合物の塩を指す。医薬的に許容し得る塩は、当該技術分野で周知である。

Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、医薬的に許容し得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで調製され得るか、または遊離塩基の官能基と適切な有機酸を反応させることにより別途調製され得る。医薬的に許容し得る塩の例としては、非毒性の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を利用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬的に許容し得る塩としては、適当ならば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、炭素原子を１〜６個有するアルキル、スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アミノ保護基」は、合成手順の際に望ましくない反応からアミノ基を保護するための、当該技術分野で知られる不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載されたアミノ保護基は、選択的に除去され得る。公知のアミノ保護基は、一般にＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載される。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得るエステル」は、本発明の工程によって形成され、インビボで加水分解される、該化合物のエステルを指し、ヒトの体内で即座に分解されて親化合物またはその塩から脱離するものが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば医薬的に許容し得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から得られるもので、各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には６個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。個々のエステルの例としては、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、アクリラートおよびエチルスクシナートが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得るプロドラッグ」は、十分な医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等の動物の組織と接触する使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを有し、妥当な利益／リスク比に見合い、意図する用途に有効で、可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態の、本発明の工程によって形成される該化合物のプロドラッグを指す。本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで変換可能であり、本発明の式で描かれる任意の化合物を与える化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが、当該技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５および以下の項目（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．） Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；ならびにＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に議論されている。

本明細書で用いられる用語「処置すること」は、疾患状況または状態の緩和、低下、低減、離脱、調整、または軽減すること、即ち退縮させることを意味する。処置することは、例えば疾患状況または状態が既に存在し得る場合には、既存の疾患状況または状態を阻害すること、即ち発病を停止すること、および既存の疾患状況または状態を緩和または軽減すること、即ち退縮させることも包含し得る。

本明細書で用いられる用語「予防すること」は、特に患者または対象が疾患状況または状態の素因を有するか、または疾患状況または状態に接触するリスクがある場合に、疾患状況または状態が患者または対象に起こるのを完全に、またはほぼ完全に停止することを意味する。

加えて、本発明の化合物、例えば該化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態、または他の溶媒分子を含む溶媒和物として、存在し得る。水和物の非限定的例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態に一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、これにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水の場合、形成された溶媒は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１種または複数の水分子と１つの物質との組み合わせで、水がＨ_２Ｏとして分子状態を保持することにより形成され、そのような組み合わせは１つまたは複数の水和物を形成し得る。

本明細書で用いられる用語「類似体」は、別のものと構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる化合物を指す（１つの原子を、異なる元素の原子により、もしくは特定の官能基の存在下で交換すること、または１つの官能基を別の官能基で交換すること）。したがって類似体は、参照化合物と機能および外観が類似しているか、または同等の化合物である。

本明細書で使用される場合、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に比較的不活性、即ちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、具体的な化合物および反応条件に好ましくなり得る。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教書、または専門的な研究論文、例えば：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６の中のＪｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，の編集によるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩに見出され得る。

本明細書で用いられる用語「プロトン供与性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど、プロトンを供与する傾向がある溶媒を指す。そのような溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、具体的な化合物および反応条件に好ましくなり得る。プロトン供与性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教書または専門的な研究論文、例えば：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６の中のＪｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，の編集によるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩに見出され得る。

本発明によって予期される置換基と変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で用いられる用語「安定した」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的（例えば、対象への治療的または防護的投与）に有用となるのに十分な期間、化合物の完全性を維持している化合物を指す。

合成された化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。追加として、様々な合成ステップが、代替の配列または順序で実施されて、所望の化合物を与え得る。加えて、本明細書に描かれた溶媒、温度、反応持続時間などは、例示目的に過ぎず、反応条件の変更により、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成することができる。本明細書に記載された化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）としては、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されたものが挙げられる。

本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を向上させるために、本明細書に描かれた合成手段によって様々な官能基を付加することにより修飾され得る。そのような修飾としては、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増大させるもの、経口利用性を増大させるもの、注射による投与を可能にするために溶解度を上昇させるもの、代謝を改変するもの、および排出速度を改変するものが挙げられる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類または複数の薬学的に許容され得る担体と一緒に配合された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る担体」は、任意の型の非毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または配合助剤を意味する。医薬的に許容し得る担体としての作用し得る材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の相溶性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤であり、保存料および酸化防止剤もまた、配合者の判断に応じて組成物中に存在され得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物へ経口的、経直腸的、非経口的に、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴薬によって）、口腔内へまたは経口もしくは鼻内スプレーとして投与され得る。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口的に、吸入スプレーにより、局所へ、経直腸的、鼻内、口腔、経腟または埋め込み式リザーバーにより、好ましくは経口投与または注射での投与により、投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来からある非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。幾つかの例において、該配合剤のｐＨは、医薬的に許容し得る酸、塩基または緩衝剤によって調整されて、配合化合物またはその送達形態の安定性を増大し得る。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を包含する。

経口投与のための液状投与剤型としては、医薬的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液状投与剤型は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの当該技術分野で一般に使用されている不活性な希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含み得る。

注射可能な調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を利用して公知の技術に従って配合され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンでもあり得る。中でも、使用することが可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、ＵＳＰ、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激の不揮発性油を、用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製に用いられる。

注射可能配合剤は、例えば細菌保持フィルターでのろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。

薬物の効果を延長させるためには、多くの場合、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのため、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、さらに結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率および使用される個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポーの注射可能配合剤はまた、薬物を、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。

経直腸または経腟投与用の組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体になりそれゆえ直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することにより、調製され得る坐剤である。

経口投与のための固形投与剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤が挙げられる。そのような固形投与剤型において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物などの少なくとも１種類の不活性な医薬的に許容し得る賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、該投与剤型はまた、緩衝剤も含み得る。

類似の型の固体組成物を、ラクトースまたはミルクシュガー、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。

該活性化合物はまた、上記の通り１種または複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与剤型は、医薬配合の技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。このような固体投与剤型において、該活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混和され得る。そのような投与剤型はまた、通常の実務の通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化滑沢剤およびその他に錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどを含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与剤型はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、不透明化剤を場合により含み得、また、場合により遅延性の手法で、腸管の特定部分のみで、または優先的にそこで、有効成分（複数可）を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、医薬的に許容し得る担体、および要求され得る場合には任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と共に滅菌条件下で混和される。点眼配合剤、点耳液、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内であるとことが企図される。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。追加としてスプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣用的噴射剤を含有し得る。

経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する。そのような投与剤型は、該化合物を適当な媒体に溶解または分配させることによって作製され得る。吸収促進物質もまた、皮膚全体の該化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに該化合物を分散させること、のいずれかによって制御することができる。

他に定義されていなければ、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般に知られる意味と一致する。本明細書に述べられた全ての発行物、特許、発行された特許出願、および他の参考資料は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

略語
以下のスキームおよび実施例の説明で用いられた略語は以下の通りである：
アセトニトリルについてはＡＣＮ；
２−メルカプトエタノールについてはＢＭＥ；
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてはＢＯＰ；
塩化ベンゾイルについてはＢｚＣｌ；
カルボニルジイミダゾールについてはＣＤＩ；
シクロオクタジエンについてはＣＯＤ；
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンについてはＤＡＢＣＯ；
三フッ化ジエチルアミノ硫黄についてはＤＡＳＴ；
６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホロアミダイトについてはＤＡＢＣＹＬ；
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ；
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはＤＣＣ；
ジクロロメタンについてはＤＣＭ；
アゾジカルボン酸ジイソプロピルについてはＤＩＡＤ；
水素化ジイソブチルアルミニウムについてはＤＩＢＡＬ−Ｈ；
ジイソプロピルエチルアミンについてはＤＩＰＥＡ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ；
エチレングリコールジメチルエーテルについてはＤＭＥ；
ダルベッコ改変イーグル培地についてはＤＭＥＭ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ；
ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ；
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルについてはＤＳＣ；

についてはＤＵＰＨＯＳ；
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸についてはＥＤＡＮＳ；
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩についてはＥＤＣＩまたはＥＤＣ；
酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ；
エチルアルコールについてはＥｔＯＨ；
Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートについてはＨＡＴＵ；
塩酸についてはＨＣｌ；
ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）についてはホベイダ触媒；
インジウムについてはＩｎ；
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムはＫＨＭＤＳであり；
メシルについてはＭｓ；
Ｎ−４−メチルモルホリンについてはＮＭＭ；
Ｎ−メチルイミダゾールについてはＮＭＩ；
Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドについてはＮＭＯ；
ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートについてはＰｙＢｒＯＰ；
フェニルについてはＰｈ；
閉環メタセシスについてはＲＣＭ；
逆転写についてはＲＴ；
逆転写ポリメラーゼ鎖反応についてはＲＴ−ＰＣＲ；
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルについてはＴＢＭＥ；
トリエチルアミンについてはＴＥＡ；
無水トリフルオロメタンスルホン酸についてはＴｆ_２Ｏ；
トリフルオロ酢酸についてはＴＦＡ；
テトラヒドロフランについてはＴＨＦ；
薄層クロマトグラフィーについてはＴＬＣ；
ヘキサメチルジシラザンについては（ＴＭＳ）_２ＮＨ；
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルについてはＴＭＳＯＴｆ；
ｔ−ブチルジメチルシリルについてはＴＢＳ；
トリメチルシリルについてはＴＭＳ；
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムについてはＴＰＡＰ；
トリフェニルホスフィンについてはＴＰＰまたはＰＰｈ_３；
塩化トリチルについてはＴｒＣｌ；
塩化４，４’−ジメトキシトリチルについてはＤＭＴｒＣｌ；
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルについてはｔＢＯＣまたはＢｏｃ；
４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンについてはキサントフォス；および

についてはＺｈａｎ １Ｂ。

合成方法
本発明の化合物および工程は、本発明の化合物が調製され得る方法を例示した以下の合成スキームに結びつけることでより良好に理解されるであろうが、該合成スキームは、例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態への様々な変更および修正は、当業者に自明であり、非限定的に本発明の化学的構造、置換基、誘導体、および／または方法に関係するものなどそのような変更および修正は、本発明の主旨および添付の特許請求の範囲を逸脱することなく行われ得る。

スキーム１に示される通り、式（３）で示される化合物の新規な胆汁酸類似体は、式（１）で示される胆汁酸化合物および式（２）（式中、Ｒ_２、ｍおよびＲ_１は、先に定義された通りである）で示されるグアニジン化合物から調製される。したがって式（１）で示される化合物は、式（３）で示される化合物を与えるのに適したカップリング条件を利用して、式（２）で示されるグアニジン化合物とカップリングされる。カップリング試薬は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ジ−イソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択され得るが、これらに限定されない。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが挙げられるが、これらに限定されない。カップリング反応は、非限定的にＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で実施される。反応温度は、０℃〜約５０℃で変動し得る。

同様に、スキーム２に示された式（５）で示される化合物の新規な胆汁酸類似体は、式（１）で示される胆汁酸化合物および式（４）（式中、Ｒ_２、ｍおよびＲ_１は、先に定義された通りである）で示されるグアニジン化合物から調製される。したがって式（１）で示される化合物は、式（５）で示される化合物を与えるのに適したカップリング条件を利用して、式（４）で示されるグアニジン化合物とカップリングされる。カップリング試薬は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ジ−イソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択され得るが、これらに限定されない。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが挙げられるが、これらに限定されない。カップリング反応は、非限定的にＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で実施される。反応温度は、０℃〜約５０℃で変動し得る。

実施例
本発明の化合物および工程は、以下の実施例に結びつけることでより良好に理解されるであろうが、以下の実施例は、例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態への様々な変更および修正は、当業者に自明であり、非限定的に本発明の化学的構造、置換基、誘導体、配合剤および／または方法に関係するものなどそのような変更および修正は、本発明の主旨および添付の特許請求の範囲を逸脱することなく行われ得る。

胆汁酸類似体６−ＥＣＤＣＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，９３７−９５４）（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ’’−フェニルグアニジン硝酸塩（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＣｌで洗浄した（３回）。回収された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、真空濃縮した。ＳｉＯ_２のクロマトグラフィーにより残渣を精製して、実施例１を提供した（４３ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ），０．９０（６Ｈ，ｂｒ ｓ），０．６７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ 観察された［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−１］⁻，５８２．３３。

胆汁酸類似体６−ＥＣＤＣＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，９３７−９５４）（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解する。この溶液に、１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７８，２６（１２），３６５８−６５）（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２３℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＣｌで３回洗浄する。回収された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、真空濃縮する。ＳｉＯ_２のクロマトグラフィーにより残渣を精製して、実施例２を提供する。

アッセイ
ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイ
リガンド介在性Ｇａｌ４プロモーターで誘導するトランスアクティベーションの測定で、ＦＸＲのリガンド結合介在性活性化を定量する。Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号：ＩＢ００６０１）から購入されたＦＸＲレポーターアッセイキットで、ＦＸＲ活性化を誘導し得るＥｎａｎｔａによって開発された化合物の効能および有効性を測定する。このレポーターアッセイシステムの主要な適用例は、ヒトＦＸＲの機能的活性を定量することである。該アッセイでは、ヒトＮＲ１Ｈ４タンパク質（ＦＸＲと称される）を発現するように操作された非ヒト哺乳動物細胞のＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞が利用される。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌｓは、基質を触媒して光子放射を得る甲虫ルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡも組み込んでいる。反応物のルミネッセンス強度を、プレートリーディングルミノメーターＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて定量する。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌｓは、ＦＸＲ応答性プロモーターに機能的に連結されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。したがって処置されたＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌｓ内のルシフェラーゼ発現の変化を定量することで、ＦＸＲ活性の変化の敏感な代替的測定が得られる。ＥＣ_５０および有効性（１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化）を、ＸＬＦｉｔにより定量する。アッセイは、製造業者の使用説明書に従う。手短に述べると、細胞と異なる用量の化合物を含有する最終容量１００μｌを用いて、アッセイを白色９６ウェルプレートで実施する。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌｓを、−８０℃貯蔵から回収する。３７℃の細胞回復培地１０ｍｌ容量を凍結細胞の試験管に移して、凍結細胞の急速解凍を実施する。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌｓの試験管に再び蓋を付け、直ちにそれを３７℃の水浴に５〜１０分間配置する。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎの試験管を、水浴から回収する。試験管の外面を７０％アルコール綿棒で消毒し、その後、それを細胞培養フードへ移す。細胞懸濁液９０μｌを９６ウェルＡｓｓａｙ Ｐｌａｔｅの各ウェルに分配する。プレートを３７℃インキュベーターへ移動させ、細胞をウェルの底に接着させる。化合物をＤｉｌｕｔｉｏｎ Ｐｌａｔｅ（ＤＰ）で希釈して、細胞をＡｓｓａｙ Ｐｌａｔｅ（ＡＰ）に投与する。試料のＤＭＳＯ量を０．２％に保持した。細胞をさらに２２時間インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性を測定する。ＦＸＲ活性を測定する予定の３０分前に、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＳｕｂｓｔｒａｔｅおよびＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒが室温と平衡になり得るように、それらを冷凍庫から取り出して、弱光エリアに配置する。プレートの蓋を取り除き、全ての培地内容物を適当な廃物容器に排出することにより、それを廃棄する。清潔な吸収性の紙タオルの上で転倒させたプレートを穏やかにたたいて、残留する液滴を除去する。細胞は、ウェルの底にしっかりと接着したままである。ルシフェラーゼ検出試薬１００μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加する。アッセイプレートを室温で少なくとも５分間静置した後、ＬＤＲを添加する。機器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を設定して、５秒間の「プレート振とう」を１回実施した後、最初のアッセイウェルを読み取る。読み取り時間は、ウェルごとに０．５秒（５００ミリ秒）でよい。ＥＣ_５０および有効性（１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化）を、ＸＬＦｉｔにより定量する。

インビトロヒトＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）活性アッセイ
ＴＧＲ５受容体に及ぼす本発明の化合物の効能および有効性を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのｅｘｐｒｅｓｓ kｉｔ（ｃＡＭＰ ＨＵＮＴＥＲ（商標） ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＢＡＲ１ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＣＲアッセイ：カタログ番号：９５−００４９Ｅ２ＣＰ２Ｓ）を用いて実施されたインビトロアッセイを利用して評価する。ＧＰＢＡＲ１（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーをコードする。リガンド結合に続くＧＰＢＡＲ１活性化が、細胞応答をもたらす一連の二次メッセンジャーカスケードを開始する。ＧＰＢＡＲ１を発現するＣＨＯ細胞を胆汁酸で処置して、細胞内ｃＡＭＰの産生および該受容体の内在化を誘導する。酵素断片補足（Ｅｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）に基づく競合的免疫アッセイを利用して、肝臓細胞の環状アデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰまたはｃＡＭＰ）レベルを測定することによる、ＧＰＢＡＲ１活性化のための化合物の効能および有効性。

手短に述べると、細胞を白色９６ウェルマイクロプレートに播種した後、それを加湿インキュベーター内に３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間配置し、その後テストする。２日目に、製造業者の使用説明書に従って、適当なｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ Ｐｒｏｔｏｃｏｌに進める。アゴニスト化合物を所望の原液濃度のＤＭＳＯに溶解して、Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒでアゴニスト化合物の３倍系列希釈物を調製する。各希釈物の濃度を、最終スクリーニング濃度（即ち、化合物１５μＬ＋Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ／ｃＡＭＰ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅａｇｅｎｔ ４５μＬ）の４倍で調製しなければならない。各希釈に関して、溶媒の最終濃度は一定でなければならない。希釈された化合物１５μＬをアッセイプレートに移して、プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。アゴニストのインキュベーションに続いて、標準ｃＡＭＰ検出試薬／ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ混合物（ｃＡＭＰ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ １、ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄ）６０μＬを適当なウェルに添加する。遮光して、室温（２３℃）で１時間インキュベートする。ｃＡＭＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ ６０μｌを適当なウェルに添加する。遮光して、室温（２３℃）で３時間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ標準ルミネッセンスプレートリーダーで試料を読み取る。対数変換の後、平均ＥＣ_５０を計算する。

実施例の化合物および参照化合物のＦＸＲアゴニストの効能を評価するために、効能範囲を以下の表５に列挙される通り、Ｈｕｍａｎ ＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４） Ａｓｓａｙで測定した。有効性は、１００％として設定されたＣＤＣＡに正規化した（Ａ：ＥＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ：０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１．０μＭ；Ｃ：１．０μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；Ｄ：ＥＣ５０＞１０μＭ）。

本発明を、好ましい実施形態を参照しながら詳細に図示および説明したが、添付された特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が施され得ることは、当業者に理解されよう。

Claims (22)

1. 式Ｉによって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ_１は、
   １）水素；
   ２）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
   ３）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
   ４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；
   ５）置換または非置換の−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
   ６）置換または非置換のアリール；
   ７）置換または非置換のアリールアルキル；
   ８）置換または非置換のヘテロシクロアルキル；
   ９）置換または非置換のヘテロアリール；および
   １０）置換または非置換のヘテロアリールアルキル
   からなる群から選択され；
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｒ_１から選択され、またはＲ_ａとＲ_ｂ、もしくはＲ_ａとＲ_ｃ、もしくはＲ_ｂとＲ_ｃが、結合する２つの窒素原子および介入する炭素原子と一緒になって、複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており；
   Ｒ_２は、
   １）水素；
   ２）ハロゲン；
   ３）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
   ４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
   ５）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；
   ６）置換または非置換のアリールアルキル；および
   ７）置換または非置換のアリール
   からなる群から選択され；
   ｍは、０、１、２または３であり；
   Ｒ_３は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３ ⁻、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２もしくは−ＯＰＯ_３ ^２−であり；
   Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３ ⁻、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３ ^２−、−ＳＲ_２もしくは−ＮＨＲ_２であり、ここでＲ_２は、先に定義された通りであるか、またはＲ_３およびＲ_４が、結合する炭素原子と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成しており；
   Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれが独立して、水素またはヒドロキシル保護基から選択され；ならびに
   Ｒ_７は、
   １）水素；
   ２）ハロゲン；
   ３）置換または非置換の−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；
   ４）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル；
   ５）置換または非置換の−Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル；および
   ６）置換または非置換の−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル
   からなる群から選択される）。
2. 式ＩＩによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
3. 式ＩＩＩによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
4. 式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−９）のうちの１つによって表される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、およびｍは、請求項３に定義された通りである）。
5. 式ＩＶによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
6. 式Ｖによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   
   （式中、Ｒ_１およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
7. 式Ｖによって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ_１およびｍは、表１の各例に関して描かれる）：
   

   

   
   

   
8. 式ＶＩによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
   

   

   
   （式中、Ｒ_１およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
9. 式ＶＩによって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ_１およびｍは、表２の各例に関して描かれる）：
   

   

   
   

   

   
10. 式ＶＩＩによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
    

    

    （式中、Ｒ_１およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
11. 式ＶＩＩによって表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ_１およびｍは、表３の各例に関して描かれる）：
    

    

    
12. 式ＶＩＩＩによって表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ：
    

    

    
    （式中、Ｒ_１およびｍは、請求項１に定義された通りである）。
13. 式ＶＩＩＩによって表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ_１およびｍは、表４の各例に関して描かれる）：
    

    

    
    

    

    
14. 哺乳動物におけるＦＸＲ介在性の疾患または状態の予防または処置の方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、ＦＸＲ介在性の疾患または状態に罹患した前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
15. 前記ＦＸＲ介在性の疾患または状態が、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎臓疾患、心臓血管疾患、および代謝性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記慢性肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、経静脈栄養に伴う胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖もしくは敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠損症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記腎臓疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
18. 前記心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
19. 前記代謝性疾患が、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに肥満症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
20. 哺乳動物におけるＴＧＲ５介在性の疾患または状態の予防または処置の方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、ＴＧＲ５介在性の疾患または状態に罹患した前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
21. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
22. ＦＸＲ介在性またはＴＧＲ５介在性の疾患または状態の予防または処置のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。