KR20200010215A - 술포닐 카바메이트 담즙산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/483,044호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 FXR 또는 TGR5 조절제로서 유용한 생물학적 활성 분자의 제조에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이며, 특히 담즙산 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(FXR: Farnesoid X Receptor)는 곤충 엑디손 수용체와 가장 밀접한 관련이 있는 랫트 간 cDNA 라이브러리에서 처음 확인된 고아 핵 수용체이다(BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81(5), 687-693). FXR은 스테로이드, 레티노이드 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체를 포함하는 리간드 활성화된 전사 인자의 핵 수용체 패밀리의 구성원이다(DJ. Mangelsdorf, et al., Cell, 1995, 83(6), 841-850). FXR의 관련 생리학적 리간드는 담즙산이다(D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). 가장 강력한 것은 케노데옥시콜산(CDCA)으로 담즙산 항상성에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절한다. 파네솔과 유도체는 함께 파네소이드라고 불리며, 원래 고농도에서 랫트 오르토로그를 활성화하는 것으로 설명되어 있지만 인간이나 마우스 수용체를 활성화하지는 않는다. FXR은 간에서, 전체 위장관(식도, 위, 십이지장, 소장, 결장 포함), 난소, 부신 및 신장에 걸쳐 발현된다. 세포 내 유전자 발현을 제어하는 것 외에도, FXR은 사이토카인 섬유아세포 성장 인자의 발현을 상향 조절함으로써 근거리 분비 및 내분비 신호 전달에 관여하는 것으로 보인다(J. Holt et al., Genes Dev ., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab ., 2005, 2(4), 217-225).
FXR 조절제로서 작용하는 소분자 화합물은 하기 공보에 개시되어있다: WO 2000/037077, WO 2002/072598, WO 2003/015771, WO 2003/099821, WO 2004/00752, WO 2004/048349, WO 2005/009387, WO 2005/082925, US 2005/0054634, WO 2007/052843, WO 2007/070796, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/095174, WO 2007/140174, WO 2007/140183, US 2007/0142340, WO 2008/000643, WO 2008/002573, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2008/051942, WO 2008/073825, WO 2008/157270, US 2008/0299118, US 2008/0300235, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2009/027264, WO 2009/062874, WO 2009/127321, WO 2009/149795, US 2009/0131409, US 2009/0137554, US 2009/0163474, US 2009/0163552, US 2009/0215748, WO 2010/043513, WO 2011/020615, WO 2011/117163, WO 2012/087519, WO 2012/087520, WO 2012/087521, WO 2013/007387, WO 2013/037482, WO 2013/166176, WO 2013/192097, WO 2014/184271, US 2014/0186438, US 2014/0187633, WO 2015/017813, WO 2015/069666, WO 2016/073767, WO 2016/116054, WO 2016/103037, WO 2016/096116, WO 2016/096115, WO 2016/097933, WO 2016/081918, WO 2016/127924, WO 2016/130809, WO 2016/145295, WO 2016/173524, CN 106632294, CN 106588804, US 2017/0196893, WO 2017/062763, WO 2017/053826, CN 106518708, CN 106518946, CN 106478759, CN 106478447, CN 106478453, WO 2017/027396, WO 2017/049172, WO 2017/049173, WO 2017/049176, WO 2017/049177, WO 2017/118294, WO 2017/128896, WO 2017/129125, WO 2017/133521, WO 2017/147074, WO 2017/147174, WO 2017/145041, 및 WO 2017/156024 Al.
추가의 소분자 FXR 조절제가 최근에 검토되었다(R. C. Buijsman et al. Curr. Med . Chem . 2005, 12, 1017-1075).
TGR5 수용체는 담즙산(BA: bile acid)에 반응하는 세포-표면 수용체로 확인된 G-단백질-커플링된 수용체이다. TGR5의 1차 구조 및 담즙산에 대한 그의 반응성은 인간, 소, 토끼, 랫트 및 마우스 중에서 TGR5에서 고도로 보존되는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 TGR5는 중요한 생리학적 기능을 가짐을 시사한다. TGR5는 림프 조직뿐만 아니라 다른 조직에도 널리 분포되어있는 것으로 밝혀졌다. 태반, 비장 및 단핵구/대식세포에서 높은 수준의 TGR5 mRNA가 검출되었다. 담즙산은 세포막으로부터 세포질로 TGR5 융합 단백질의 내재화를 유도하는 것으로 나타났다(Kawamata et al., J. Bio. Chem ., 2003, 278, 9435). TGR5는 문헌(Takeda et al., FEBS Lett . 2002,520, 97-101)에 의해 보고된 hGPCR19와 동일한 것으로 밝혀졌다.
TGR5는 cAMP의 세포 내 축적과 관련이 있으며, 이는 다양한 세포 유형에서 광범위하게 발현된다. 대식세포에서 이 막 수용체의 활성화는 염증 유발성 사이토카인 생성을 감소시키는 한편(Kawamata, Y., et al., J. Biol . Chem . 2003, 278, 9435-9440), 지방 세포 및 근세포에서 BA에 의한 TGR5의 자극은 에너지 소비를 향상시킨다(Watanabe, M., et al. Nature. 2006, 439, 484-489). 이 후자의 효과는 국소적으로 T4를 T3으로 전환함으로써 갑상선 호르몬 활성을 증가시키는 2형 요오도티로닌 탈요오드화효소(D2)의 cAMP-의존적 유도를 수반한다. 에너지 대사 조절에서 TGR5의 역할과 일치하여, 암컷 TGR5 녹아웃 마우스는 고지방 식이 요법이 주어질 때 체중 증가와 함께 유의한 지방 축적을 보여, TGR5의 부족이 에너지 소비를 감소시키고 비만을 유발함을 나타낸다(Maruyama, T., et al., J. Endocrinol . 2006, 191, 197-205). 에너지 항상성에 TGR5의 관여와 함께, 막 수용체의 담즙산 활성화는 마우스 장 내분비 세포주에서 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)의 생산을 촉진하는 것으로 또한 보고되었다(Katsuma, S., Biochem . Biophys . Res. Commun ., 2005, 329, 386-390). 상기 모든 관찰 결과에 기초하여, TGR5는 질환, 예를 들어 비만, 당뇨병 및 대사 증후군의 치료를 위해 관심을 끄는 표적이다.
대사 질환의 치료 및 예방을 위한 TGR5 작용제의 용도 이외에, TGR5 조절제를 조절하는 화합물은 또한 다른 질환, 예를 들어 중추 신경 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용하다(WO 01/77325 및 WO 02/84286). TGR5의 조절제는 또한 담즙산 및 콜레스테롤 항상성, 지방산 흡수, 및 단백질 및 탄수화물 소화를 조절하는 방법을 제공한다.
질환의 치료 및 예방을 위한 FXR 및/또는 TGR5 조절제의 개발이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능함 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1)
치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
2)
치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐;
3)
치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐;
4)
치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬;
5)
치환된 또는 비치환된 아릴;
6)
치환된 또는 비치환된 아릴알킬;
7)
치환된 또는 비치환된 3원 내지 12원 헤테로시클로알킬;
8)
치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
9)
치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬; 및
10) NRaRb, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐, 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬로부터 선택됨. 다르게는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로시클릭 고리를 형성함.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 실시양태는 화합물 (VII)이다.
화학식 (II)의 화합물의 바람직한 실시양태는 화합물 (VIII)이다.
화학식 (II)의 화합물의 바람직한 또 다른 실시양태는 화합물 (IX)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 합성에서 중간체인 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식에서, PG는 아세틸, THP, MOM, MEM, SEM과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 히드록실 보호기, 또는 TBS, TES, TMS, TIPS, 또는 TBDPS와 같은 실릴 기이다. 바람직하게 PG는 TBS이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체인 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 합성에서 중간체인 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 합성에 유용한 중간체인 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다.
1(a) 화합물 1(CDCA)을 화학식 (III)의 화합물로 전환하는 단계
2(a) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환하는 단계
3(a) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계
식에서, PG, 및 R1은 이전에 정의된 바와 같다.
일 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
1(a) 화합물 1(CDCA)을 화학식 (III)의 화합물로 전환하는 단계
2(b) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 단계
3(b) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환하는 단계
4(b) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 단계
식에서, PG, 및 R1은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V) 및 화학식 (VI)의 화합물의 중간체 및 대규모 생산을 위해 생성물 수율을 증가시키고 공정 단계를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화합물 (VII), 화합물 (VIII) 및 화합물 (IX)의 화합물은 만성 간 질환, 예를 들어 원발성 담즙성 간경화증(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발성 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유발성 담즙울혈, 임신성 간내 담즙울혈, 비경구 영양 관련 담즙울혈(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙울혈, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방 간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 간 이식 관련 이식편대 숙주병, 생체 이식(living donor transplantation) 간 재생, 선천성 간 섬유증, 총담관 결석증, 육아종성 간질환, 간내 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨병, 고셰병, 혈색소증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 유용하다(WO2016/086218A1).
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식에서, R1은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 치환된 또는 비치환된 아릴; 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴; 치환된 또는 비치환된 3원 내지 12원 헤테로시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 치환된 또는 비치환된 페닐; 또는 치환된 또는 비치환된 피리딜인 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 치환된 또는 비치환된 ; 또는 치환된 또는 비치환된 인 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (VII)의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (VIII)의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (IX)의 제조 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 단계 1(a)는 반응식 1에 개시되어있다. 방법은 단계 1(a)(i): C1-C6-알칸올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 더 바람직하게는 메탄올로 케노데옥시콜산(CDCA, 화합물 1)을 에스테르화하여 화합물 2를 생성하는 단계; 1(a)(ii): 적합한 히드록실 보호제 및 친전자성 할로겐 공급원의 존재하에 화합물 2를 강염기와 반응시켜 화합물 3을 생성하는 단계; 1(a)(iii): 화합물 3에서 R2기를 제거하여 화합물 4를 생성하는 단계; 1(a)(iv): 화합물 4를 탈보호하여 화합물 5를 생성하는 단계; 1(a)(v): 화합물 5를 보호하여 화합물 6을 생성하는 단계; 및 1(a)(vi): 화합물 6을 산화적으로 절단하고 산화시켜 화합물 (III)을 생성하는 단계를 포함한다.
<반응식 1>
식에서, PG는 이전에 정의되고; PG1은 바람직하게는, TMS, TES, TBS, TIPS 및 TBDPS와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 실릴 기로부터 선택되는 히드록실 보호기이고; R2는 Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 바람직한 PG1은 TMS이다. 바람직한 PG는 TBS이다. R6은 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더 바람직하게는 메틸이다.
단계 2(a)는 반응식 2에 개시된 바와 같이 수행된다. 따라서, 단계 2(a)(i)에서 화합물 (III)은 클로로포르메이트 시약 R3OC(O)Cl과 반응하여 무수물 화합물 7을 생성한 다음 단계 2(a)(ii)에서, 화합물 7을 환원시켜 화합물 (IV)를 생성한다.
<반응식 2>
식에서, PG는 이전에 정의되었고; R3은 알킬기, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 C1-C6-알킬이다. 바람직한 R3은 이소부틸이다.
본 발명은 단계 1(a)(i) 내지 1(a)(vi) 및 2(a)(i) 내지 2(a)(ii)와 관련하여 더 잘 이해 될 것이며, 여기서 PG, PG1, R2, 및 R3은 달리 지시되지 않는 한 이전에 정의된 바와 같다. 본 발명의 방법은 적절한 반응물의 치환에 의해 실시될 수 있고 단계 자체의 순서는 변할 수 있다는 것은 당업자에게 이의 없이 명백할 것이다.
화합물 1을 화합물 2로 전환하는 단계 1(a)(i):
단계 1(a)(i)은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어 문헌[Tetrahedron, 57(8), 1449-1481; 2001]에 기재된 절차에 따라 알킬 알코올, 바람직하게는 C1-C6-알칸올, 더 바람직하게는 메탄올로 CDCA를 에스테르화하는 단계이다.
화합물 2를 화합물 3으로 전환하는 단계 1(a)(ii):
단계 1(a)(ii)는 중간체 실릴 케텐 아세탈 2a의 할로겐화를 통하여 화합물 2를 화합물 3으로 전환하는 단계이다. 실릴 케텐 아세탈 중간체 2a는 화합물 2를 적합한 히드록실 보호제 PG1-X(여기서, X는 Cl, Br, I, 및 OTf로부터 선택됨)의 존재하에서 LDA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 강한 염기와 반응시킴으로써 그 자리에서 바로 생성된다. 바람직한 히드록실 보호제는 TMS-Cl이다. 일 양태에서, 온도는 -100℃ 내지 -50℃이다. 일 양태에서, 온도는 -90℃ 내지 -60℃이다. 일 양태에서, 온도는 -80 내지 -70℃이다. 실릴 케텐 아세탈 중간체 2a는 Br2, I2, I-Cl, I-Br, NBS, NIS 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 친전자성 할로겐화 시약과 반응하여 화합물 3을 수득한다. 바람직한 친전자성 할로겐화 시약은 I2이다.
화합물 3을 화합물 4로 전환하는 단계 1(a)(iii)
단계 1(a)(iii)은 화합물 3으로부터 H-R2를 제거하여 화합물 4를 형성하는 단계이다. 화합물 3은 THF, DCM, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 용매 또는 용매 혼합물에서 DIPEA, Et3N, DBU, DBN, 또는 DABCO와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적합한 유기 염기로 처리한다. 바람직한 유기 염기는 DBU이다. 바람직한 양태에서, 용매는 THF이다. 바람직한 양태에서, 단계 1(a)(ii)의 화합물 3은 추가 정제 없이 바로 사용된다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 4를 화합물 5로 전환하는 단계 1(a)(iv):
단계 1(a)(iv)는 화합물 4의 보호기, PG1을 제거하여 화합물 5를 형성하는 단계이다. 보호기는 당 업계에 공지된 적절한 탈보호 조건하에서 제거될 수 있다. 예를 들어, PG1은 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산에 의해 제거될 수있다. 바람직하게는 화합물 4는 비양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 단계 1(a)(iv)의 바람직한 양태에서, 단계 1(a)(iii)의 화합물 4는 추가 정제 없이 바로 사용된다. 바람직하게는 화합물 4는 THF, 1,4-디옥산, MTBE, Et2O, 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 1,4-디옥산이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물 4를 실온에서 1,4-디옥산에서 HCl로 처리하여 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 제공할 수 있다. 화합물 1의 화합물 5로의 전환에 대한 전체 수율은 화합물 5의 정제 후 60% 초과이다.
화합물 5를 화합물 6으로 전환하는 단계 1(a)(v):
단계 1(a)(v)는 이미다졸, TEA, DIPEA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 염기의 존재하에서 적합한 히드록실 보호제 PG-X(여기서 X는 적합한 이탈 기, 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 OTf임)로 화합물 5의 3-히드록실을 보호하여 화합물 6을 생성하는 단계이다. 바람직한 히드록실 보호기는 TBS-Cl이다. 바람직한 유기 염기는 이미다졸이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 6을 화합물 III으로 전환하는 단계 1(a)(vi):
단계 1(a)(vi)는 NaIO4, n-Bu4N+IO4 -, 및 NMO와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 화학양론적 산화제의 존재하에서 RuCl3과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적합한 촉매로 화합물 6을 디히드록실화, 산화적 절단 및 7-OH 산화하여 화합물 (III)을 생산하는 단계이다. 반응은 K2CO3, Na2CO3, 및 2,6-루티딘과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적당한 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 산화제는 NaIO4이다. 바람직한 염기는 K2CO3이다. 반응은 H2O, CCl4, CH3CN 또는 EtOAc와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 용매에서 수행된다. 바람직한 용매는 H2O, CH3CN, 및 EtOAc의 혼합물이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 화합물 (III)은 유기 용매 또는 헥산/EtOAc와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 용매 혼합물로부터 결정화되어 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 (III)을 제공할 수 있다.
화합물 (III)을 화합물 7로 전환하는 단계 2(a)(i):
단계 2(a)(i)은 TEA 또는 DIPEA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 염기의 존재하에 화합물 (III)을 클로로포르메이트 R3OCOC1과 반응시켜 혼합 무수물 7을 생성하는 단계이다. 단계 2(a)(i)은 바람직하게는 DCM과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 수행된다. 바람직한 클로로포르메이트는 R3이 이소부틸인 이소부틸 클로로포르메이트이다. 바람직한 유기 염기는 TEA이다. 화합물 7을 단리하고 정제 없이 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물 7을 화합물 (IV)로 전환하는 단계 2(a)(ii):
단계 2(a)(ii)는 화합물 7을 NaBH4, LiBH4, LiAlH4 또는 DIBAL과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적합한 환원제와 반응시켜 화합물 (IV)를 생성하는 단계이다. 단계 2(a)(ii)는 바람직하게는 물과 THF의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 및 비양성자성 용매의 혼합물에서 수행된다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
일 실시양태에서, 단계 2(b)는 반응식 3에 개시된 바와 같이 수행된다. 방법은 하기 단계를 포함한다: 2(b)(i): 화합물 (III)을 동시에 TBS 탈보호와 에스테르화하여 화합물 8을 생성하는 단계; 2(b)(ii): 적합한 히드록실 보호제의 존재하에 화합물 8을 강염기와 반응시켜 에놀 에테르 화합물 9를 생성하는 단계; 2(b)(iii): 화합물 9를 아세트알데히드와 반응시켜 화합물 10을 생성하는 단계; 2(b)(iv): 화합물 10을 수소화하여 화합물 11을 생성하는 단계; 2(b)(v): 화합물 11을 양성자성 용매, 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물에서 염기와 반응시켜 화합물 (12)를 생성하는 단계; 및 2(b)(vi): 화합물 12를 보호하여 화합물 (V)를 생성하는 단계.
<반응식 3>
식에서, PG는 이전에 정의된 바와 같고; PG3은 TMS, TES, TBS, TIPS 및 TBDPS와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 실릴 기로부터 선택된 히드록시 보호기이다. 바람직한 PG3은 TMS이다. R6은 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명은 단계 2(b)(i) 내지 2(b)(vi)와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 여기서 PG, PG3 및 R3은 달리 지시되지 않는 한 이전에 정의된 바와 같다. 본 발명의 방법은 적절한 반응물의 치환에 의해 실시될 수 있고 단계 자체의 순서는 변할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
화합물 (III)을 화합물 8로 전환하는 단계 2(b)(i):
단계 2(b)(i)은 화합물 (III)의 PG 보호기를 에스테르화 및 제거하여 화합물 8을 형성하는 단계이다. 바람직한 보호기는 TBS이다. 보호기는 당 업계에 공지된 바와 같이 적합한 탈보호 조건하에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 보호기는 HCl과 같은 산과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약에 의해 제거될 수 있다. 바람직하게는 화합물 (III)은 C1-C6-알칸올, 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH, 더 바람직하게는 MeOH에서 산으로 처리된다. 반응은 25℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 35℃ 내지 80℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 50℃이다. 화합물 8을 재결정화에 의해 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 8을 제공할 수 있다.
화합물 8을 화합물 9로 전환하는 단계 2(b)(ii):
단계 2(b)(ii)는 DCM 및 THF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 염기의 존재하에 화합물 8을 실릴화제와 반응시킴으로써 실릴 에테르 화합물 9를 형성하는 단계이다.
단계 2(b)(ii)의 일 양태에서, 실릴화제는 TMSCl이고, 염기는 NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 강한 유기 염기이며, 반응은 약 -78℃와 같이 더 낮은 온도에서 일어난다.
단계 2(b)(ii)의 다른 바람직한 양태에서, 실릴화제는 TMSOTf이고 -20℃ 내지 30℃ 범위의 반응 온도에서 TEA 또는 DIPEA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 염기와 함께 사용된다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 -5℃ 내지 약 15℃이다. 다른 양태에서, 온도는 약 0℃이다. TMSOTf 대 화합물 8의 몰비는 바람직하게는 3 내지 12의 범위이다. 일 양태에서, 몰 비는 3 내지 6이다. 일 양태에서, 몰 비는 4.5 내지 5.5이다.
바람직한 양태에서, 화합물 9는 정제 없이 단계 2(b)(iii)에서 바로 사용될 수 있다.
단계 2(b)(iii)을 수행하기 전에, 화합물 9의 분해를 제어하기 위해 단계 2(b)(ii)의 조 화합물 9에 잔류하는 물을 제거하는 것이 바람직하다. 일 양태에서, 단계 2(b)(ii)에서 생성된 화합물 9를 DCM, 헵탄, 헥산 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에 용해하고, 미량의 염기를 제거하기 위해 물로 광범위하게 세척한다. 물 함량은 DCM, 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 무수 비양성자성 용매와의 공증류에 의해 <0.5%(칼 피셔 적정)로 제한된다.
화합물 9를 화합물 10으로 전환하는 단계 2(b)(iii):
단계 2(b)(iii)은 화합물 9를 아세트알데히드와 알돌 반응시켜 중간체 화합물 9a를 생성한 후, BF3 .Et2O 또는 Ti(OiPr)4와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 루이스 산의 존재하에서 제거에 의해 화합물 10을 형성하는 단계이다. 단계 2(b)(iii)의 일 양태에서, 루이스 산은 BF3·Et2O이다. 반응은 DCM과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -78℃ 내지 25℃이다. 일 양태에서, 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 -50℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 -60℃이다.
약 -78℃ 내지 약 -50℃에서 화합물 9를 아세트알데히드와 반응시킨 후(단계 2(b)(iii)(a)), 알돌 생성물 화합물 9a는 초기에 주요 생성물로서 형성된다. 이어서, 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭하고 제거를 촉진시켜 올레핀 화합물 10을 형성한다(단계 2(b)(iii)(b)). 대안적으로, 반응은 더 높은 온도, 예를 들어, -10℃에서 실온까지에서, 올레핀 형성을 촉진시키는 메탄올을 첨가하지 않고 화합물 10을 제공한다.
단계 2(b)(iii)의 일 양태에서, 화합물 10은 하기 화합물 10A의 구조로 도시된 바와 같은 E- 및 Z-올레핀 이성질체의 혼합물이다. E/Z 비율은 1/1 내지 >9/1일 수 있다.
화합물 10을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 10을 제공할 수 있다. 바람직한 양태에서, 화합물 10은 정제 없이 단계 2(b)(iv)에서 바로 사용될 수 있다.
단계 2(b)(iii)의 일 양태에서, 우성 이성질체로서 E-이성질체 화합물 10이 수득된다(E-이성질체 10은 80% 초과이고, Z-이성질체는 20% 미만임). 다른 양태에서, E-이성질체는 90% 초과이고 Z-이성질체는 10% 미만이다. 다른 양태에서, E-이성질체는 95% 초과이고 Z-이성질체는 5% 미만이다.
단계 2(b)(iii)의 일 양태에서, 조 생성물 10은 5% 미만의 케톤 화합물 8을 함유한다. 다른 양태에서, 조 생성물 10은 3% 미만의 케톤 화합물 8을 함유한다. 다른 양태에서, 조 생성물 10은 2% 미만의 케톤 화합물 8을 함유한다.
화합물 10을 화합물 11로 전환하는 단계 2(b)(iv):
단계 2(b)(iv)에서, 단계 2(b)(iii)의 화합물 10은 올레핀을 환원시키는 촉매 수소화를 통해 화합물 11로 전환된다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 단계 2(b)(iii)의 화합물 10을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 단계 2(b)(iv)의 바람직한 양태에서, 단계 2(b)(iii)의 후처리 후 수득된 조 생성물 10은 정제 없이 바로 사용된다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 조 생성물 10은 E- 및 Z 올레핀 이성질체(10A)를 모두 함유한다. Z-이성질체의 백분율은 바람직하게는 0% 내지 50%의 범위이다.
촉매 수소화는 탄소 상 팔라듐(Pd/C), Pd(OAc)2, Pd(OH)2 및 PtO2와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 촉매의 존재하에 수행된다. 바람직한 촉매는 Pd/C이다. 이 Pd/C의 팔라듐 함량은 약 5% 내지 약 10%의 범위일 수 있다. 촉매의 양은 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 범위일 수 있다. 수소 공급원은 수소 가스 및 암모늄 포르메이트일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 수소 가스의 압력은 바람직하게는 대기압 내지 약 500 psi의 범위이다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 수소 가스의 압력은 대기압이다. 일 양태에서, 수소 가스의 압력은 약 50 내지 약 150 psi이다. 반응 온도는 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 120℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응 온도는 약 5℃ 내지 약 80℃이다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 일 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 반응은 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 두 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 및 THF를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 용매는 메탄올과 THF의 혼합물이다. 단계 2(b)(iv)의 다른 일 양태에서, 에탄올과 THF 혼합물이 용매로서 사용된다.
특정 실시양태에서, 화합물 11은 6α-에틸 이성질체 및 6β-에틸 이성질체의 혼합물로서 생성된다. 특정 실시양태에서, 6β-에틸 이성질체는 생성물에서 우성 이성질체이다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 조 화합물 11은 20% 미만의 6α- 에틸 이성질체를 함유한다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 조 화합물 11은 10% 미만의 6α-에틸 이성질체를 함유한다. 단계 2(b)(iv)의 일 양태에서, 조 화합물 11은 5% 미만의 6α-에틸 이성질체를 함유한다. 화합물 11은 정제 없이 단계 2(b)(v)에서 바로 사용될 수 있다.
화합물 11이 6β-에틸 이성질체로 상기에 도시되어 있지만, 화합물이 6-알파 및 6-베타-에틸 이성질체의 혼합물인 실시양태에서, 이는 하기 화합물 11A로 나타낼 수 있다.
화합물 11을 화합물 12로 전환하는 단계 2(b)(v):
단계 2(b)(v)는 염기성 조건하에서 화합물 11의 6β-에틸 이성질체를 화합물 12의 6α-에틸 이성질체로 에피머화하는 단계이다. 단계 2(b)(v)의 일 양태에서, 6β-에틸 이성질체 및 6α-이성질체를 모두 함유하는 단계 2(b)(iv)로부터 수득된 조 생성물은 단계 2(b)(vi)에서 추가 정제 없이 사용된다.
염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 염기는 수산화나트륨 수용액이다. 단계 2(b)(vi)의 일 양태에서, 염기는 수중 50% 수산화나트륨 용액이다.
단계 2(b)(v)의 일 양태에서, 단계 2(b)(iv)의 조 생성물은 Pd/C와 같은 촉매를 여과에 의해 제거한 후 단계 2(b)(v)에서 바로 사용된다. 단계 2(b)(v)의 일 양태에서, 조 생성물 11은 촉매 및 용매의 제거 후에 사용된다.
단계 2(b)(v)는 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올 및 THF의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 및 비양성자성 용매의 혼합물에서 수행된다.
단계 2(b)(v)의 일 양태에서, 용매는 에탄올이다. 단계 2(b)(v)의 다른 양태에서, 용매는 메탄올이다. 단계 2(b)(v)의 다른 양태에서, 용매는 에탄올과 THF의 혼합물이다. 단계 2(b)(v)의 또 다른 양태에서, 용매는 메탄올과 THF의 혼합물이다. 화합물 12는 정제 없이 단계 2(b)(vi)에서 바로 사용될 수 있다.
화합물 12를 화합물 (V)로 전환하는 단계 2(b)(vi):
단계 2(b)(vi)는 이미다졸, TEA, DIPEA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 염기의 존재하에서 화합물 12의 3-히드록실 및 산을 적합한 히드록실 보호제 PG-X(여기서 X는 적합한 이탈기, 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 OTf임)로 보호하여 중간체 화합물 12a를 생성한 후 카르복실산을 양성자성 용매에서 적합한 염기로 탈 보호하여 화합물 (V)를 생성하는 단계이다. 바람직한 히드록실 보호제는 TBS-Cl이다. 바람직한 유기 염기는 이미다졸이다. 바람직한 염기는 K2CO3이다. 바람직한 양성자성 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 (V)는 유기 용매 또는 헥산/CH2Cl2와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 용매의 혼합물로부터 결정화되어 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 (V)를 제공할 수 있다.
일 실시양태에서, 단계 3(b)는 반응식 4에 개시된 바와 같이 수행된다. 방법은 3(b)(i) 단계: 화합물 (V)를 적합한 아실화제와 반응시켜 화합물 13을 생성하는 단계; 및 3(b)(ii): 화합물 13을 환원시켜 화합물 (VI)을 생성하는 단계를 포함한다.
<반응식 4>
식에서, R3은 이전에 정의된 바와 같다.
본 출원의 방법은 당 업계에 보고된 적이 없다. 화합물 (VI)의 합성은 오베티콜산으로부터 6단계로 US 2016/0289262에 기재되었다. 오베티콜산의 합성은 KLCA로부터 시작하여 6단계로 US 2013/0345188에 보고되었다. 전체적으로, 알코올 화합물 (VI)의 공지된 제조 방법은 KLCA로부터 12단계 합성을 포함하였다. 이 이전의 방법은 낮은 수율 단계, 및 다수의 칼럼 크로마토그래피 단계를 필요로 하였고, 이는 비싸고 대규모 상용화에는 적합하지 않다. 또한, 여러 가지 독성 및 위험한 시약이 사용되었다. 화합물 (V)를 제조하는 본 발명의 방법은 우수한 전체 수율로 화합물 (III)으로부터 6단계를 취하고 단 한 번의 칼럼 크로마토그래피 조작을 요구한다. 화합물 12와 같은 주요 중간체는 결정화를 통해 고순도로 수득할 수 있다. 또한, 화합물 (V)는 결정화를 통해 고순도로 수득할 수 있다. 화합물 (V)는 혼합 무수물 형성을 통해 화합물 (VI)으로 전환된 후 환원될 수 있다.
화합물 (V)를 화합물 13으로 전환하는 단계 3(b)(i):
단계 3(b)(i)은 TEA 또는 DIPEA와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 유기 염기의 존재하에 화합물 (V)를 적합한 클로로포르메이트 R3OCOC1과 반응시켜 혼합 무수물 13을 생성하는 단계이다. 단계 3(b)(i)는 DCM과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 수행될 수 있다. 바람직한 클로로포르메이트는 R3이 이소부틸인 이소부틸 클로로포르메이트이다. 바람직한 유기 염기는 TEA이다. 화합물 13을 조질 형태로 단리하고 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 13을 화합물 (VI)으로 전환하는 단계 3(b)(ii):
단계 3(b)(ii)는 화합물 13을 NaBH4, LiBH4, LiAlH4, 또는 DIBAL과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적합한 환원제와 반응시켜 화합물 (VI)을 생성하는 단계이다. 단계 3(b)(ii)는 바람직하게는 물과 THF의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 및 비양성자성 용매의 혼합물에서 수행된다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 VI을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 VI을 제공할 수 있다.
화학식 (
I
)의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물 (IV)로 출발하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
<반응식 5>
식에서, R4는 이미다졸-1-일, 알킬-O-아릴-O, Cl, 또는 CCl3이고; R1은 이전에 정의된 바와 같다.
화합물 (IV)를 화학식 14의 화합물로 전환하는 단계 3(a)(i):
단계 3(a)(i)은 유기 염기의 존재하에서 화합물 (IV)를 15E, (여기서 R4는 이미다졸-1-일, 알킬-O-아릴-O, Cl 또는 CCl3이고, R1은 이전에 정의된 바와 같음)로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (IV)를 화학식 14의 화합물(여기서 R1은 이전에 정의된 바와 같음)로 전환하는 단계를 포함한다. 반응은 바람직하게는 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 수행된다. 바람직한 일 양태에서, 반응 용매는 THF이다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 1 몰% 내지 50 몰% 범위의 DMAP를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응은 약 0℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 대략 실온(약 25℃)에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 반응은 약 50℃에서 수행된다.
바람직하게는 화합물 15E에서 R4는 이미다졸-1-일, MeO-, EtO- 또는 PhO-이다. 더 바람직하게는 R4는 PhO-이다.
화학식 14의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계 3(a)(ii):
단계 3(a)(ii)는 화합물 14(여기서 R1은 이전에 정의된 바와 같음)의 PG 보호기를 제거하여 화합물 (I)을 형성하는 단계이다. PG 보호기는 당 업계에 공지된 바와 같이 적합한 탈보호 조건하에서 제거될 수 있다. 바람직한 PG 보호기는 TBS이다. 바람직하게는, 보호기는 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산에 의해 제거된다. 바람직하게는 화합물 14는 양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 바람직하게는 화합물 14는 MeOH, EtOH, i-PrOH, H2O 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 ( VII )의 제조 방법 본 발명의 방법은 또한 반응식 6에 기재된 방법에 따라 화합물 (IV)로부터 출발하여 화합물 (VII)을 제조하는 방법을 포함한다.
<반응식 6>
방법은 유기 염기의 존재하에 15A, 15B, 15C 및 15D로부터 선택된 작용제와 같은 적합한 시약으로 알코올 화합물 (IV)를 술포닐 카바메이트 16으로 전환하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 시약은 술폰아미드 화합물 15A를 CDI와 반응시킴으로써 형성될 수 있는 15B이다.
다른 양태에서, 시약은 R5가 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 페닐인 술포닐 카바메이트 화합물 15C이다. 바람직한 시약은 15D이다.
일 양태에서, 알코올 화합물 (IV)은 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 15D와 반응한다. 바람직한 일 양태에서, 반응 용매는 THF이다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 1 몰% 내지 50 몰% 범위의 DMAP를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응은 약 0℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 대략 실온(약 25℃)에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 반응은 50℃에서 수행된다. 화합물 16을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 16을 제공할 수 있다.
일 양태에서, 화합물 16은 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산과 반응한다. 바람직하게는 화합물 16은 양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 바람직하게는 화합물 16은 MeOH, EtOH, i-PrOH, H2O 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 화합물 (VII)을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 (VII)을 제공할 수 있다.
화학식 (
II
)의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화합물 (VI)으로 출발하여 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
<반응식 7>
화합물 (VI)를 화학식 17의 화합물로 전환하는 단계 4(b)(i):
식에서, R1 및 R4는 이전에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 화합물 15E에서 R4는 이미다졸-1-일, MeO-, EtO- 또는 PhO-이다. 더 바람직하게는, R4는 PhO-이다.
반응은 바람직하게는 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 수행된다. 바람직한 일 양태에서, 반응 용매는 THF이다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 DMAP를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응은 약 0℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 대략 실온(약 25℃)에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 반응은 약 50℃에서 수행된다.
화학식 17의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 4(b)(ii):
단계 4(b)(ii)는 화학식 17의 화합물의 PG 보호기를 제거하여 화합물 (II)를 형성하는 단계이며, 여기서 PG 및 R1은 이전에 정의된 바와 같다. PG 보호기는 당 업계에 공지된 바와 같이 적합한 탈보호 조건하에서 제거될 수 있다. 바람직한 PG 보호기는 TBS이고, 바람직하게는, 보호기는 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산에 의해 제거된다. 바람직하게는 화학식 17의 화합물은 양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 바람직하게는 화학식 17의 화합물은 MeOH, EtOH, i-PrOH, H2O 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다.
화합물 (
VIII
)의 제조 방법
본 발명의 방법은 또한 반응식 8에 기재된 방법에 따라 화합물 (VI)로부터 출발하여 화합물 (VIII)을 제조하는 방법을 포함한다.
<반응식 8>
이 방법은 알코올 화합물 (VI)을 술포닐 카바메이트 화합물 18로 전환한 후 탈보호하여 화합물 (VIII)을 생성하는 단계를 포함한다. 반응식 8에 대해 기재된 방법의 조건은 반응식 7에 대해 이전에 정의된 바와 동일하다.
방법은 유기 염기의 존재하에 적절한 시약(예를 들어, 15A 내지 15D로부터 선택됨)으로 화합물 (VI)의 알코올을 술포닐 카바메이트 18로 전환하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 시약은 술폰아미드 화합물 15A를 CDI와 반응시킴으로써 형성될 수 있는 15B이다.
다른 양태에서, 시약은 R5가 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 페닐인 술포닐 카바메이트 화합물 15C일 수 있다. 바람직한 시약은 15D이다.
일 양태에서, 알코올 화합물 (VI)은 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 15D와 반응한다. 바람직한 일 양태에서, 반응 용매는 THF이다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 1 몰% 내지 50 몰% 범위의 DMAP를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응은 약 0℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 대략 실온(약 25℃)에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 반응은 50℃에서 수행된다. 화합물 18을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 18을 제공할 수 있다.
일 양태에서, 화합물 18은 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산과 반응한다. 바람직하게는 화합물 18은 양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 바람직하게는 화합물 18은 MeOH, EtOH, i-PrOH, H2O, 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 화합물 (VIII)을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 (VIII)을 제공할 수 있다.
화합물 (
IX
)의 제조 방법
본 발명의 방법은 또한 반응식 9에 기재된 방법에 따라 화합물 (VI)으로부터 출발하여 화합물 (IX)를 제조하는 방법을 포함한다.
<반응식 9>
방법은 유기 염기의 존재하에 적절한 시약, 예를 들어 화합물 20A, 20B, 20C 또는 20D 중 하나로 화합물 (VI) 또는 화합물 (VIb)를 술포닐 카바메이트 화합물 (19)로 전환하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 시약은 술폰아미드 화합물 20A를 CDI와 반응시킴으로써 형성될 수 있는 20B이다.
다른 양태에서, 시약은 R5가 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 페닐인 술포닐 카바메이트 화합물 20C일 수 있다. 바람직한 시약은 20D이다.
일 양태에서, 알코올 화합물 (VI)은 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비양성자성 용매에서 20D와 반응한다. 바람직한 일 양태에서, 반응 용매는 THF이다. 적합한 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 DMAP를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위이다. 일 양태에서, 반응은 약 0℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 대략 실온(약 25℃)에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 반응은 50℃에서 수행된다. 화합물 19를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 19를 제공할 수 있다.
일 양태에서, 화합물 19는 TBAF와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 탈보호 시약, 또는 HCl과 같은 산과 반응한다. 바람직하게는 화합물 19는 양성자성 용매에서 산으로 처리된다. 바람직하게는 화합물 19는 MeOH, EtOH, i-PrOH, H2O, 또는 두 가지의 혼합물과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 양성자성 용매에서 HCl과 같은 산으로 처리된다. 바람직한 용매는 MeOH이다. 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 바람직한 양태에서, 반응 온도는 약 25℃이다. 화합물 (IX)를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95% 초과의 순도를 갖는 화합물 (IX)를 제공할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 반응식 10에 나타낸 바와 같이 화합물 (VIb)로 출발하여 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 포함하고, 화합물 (VIb)의 제조는 반응식 11에 나타낸 바와 같다.
<반응식 10>
<반응식 11>
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 나열되어있다. 이러한 정의는 특정한 경우에 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로서 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직한 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 및 C1-C8 알킬 라디칼을 포함한다. C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 및 옥틸 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 기로서, 탄화수소 모이어티가 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 C2-C6 알케닐 및 C2-C8 알케닐 기를 포함한다. 알케닐 기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 기로서, 탄화수소 모이어티가 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 것을 지칭한다. 바람직한 알키닐 기는 C2-C6 알키닐 및 C2-C8 알키닐 기를 포함한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 비- 또는 트리-시클릭 기 융합, 가교된 또는 스피로계를 지칭하고, 탄소 원자는 경우에 따라로 옥소-치환되거나 경우에 따라 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 C3-C8 시클로알킬 및 C3-C12 시클로알킬 기를 포함한다. C3-C8-시클로 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, C3-C12-시클로 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일 및 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 비- 또는 트리-시클릭 기 융합, 가교된 또는 스피로계를 지칭하고 탄소 원자는 경우에 따라 옥소 치환되거나 경우에 따라 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐 기는 C3-C8 시클로알케닐 및 C3-C12 시클로알케닐 기를 포함한다. C3-C8-시클로 알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, C3-C12-시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호 교환적으로 사용될 수 있고 비방향족 고리 또는 비- 또는 트리-시클릭 기 융합, 가교된 또는 스피로계로서, (i) 각 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하며, (ii) 각 고리계는 포화 또는 불포화될 수 있으며, (iii) 질소 및 황 이종원자는 경우에 따라 산화될 수 있으며, (iv) 질소 이종원자는 경우에 따라 4급화될 수 있으며, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자는 경우에 따라 옥소-치환되거나 경우에 따라 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 치환될 수 있는 탄소 원자인 것들을 지칭한다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기는 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라 졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라히드로푸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일, 및 테트라히드로푸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 C-부착되거나 N-부착될 수 있다(가능한 경우).
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 폴리시클릭 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합된 고리, 공유적으로 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴 기에 부착된 작용기, 예를 들어 -CH2CH2-페닐을 지칭한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴 기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 예로는 벤질, 펜에틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 아릴알킬 기는 아릴 -C1-C8-알킬 기를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 포함하는 하나 이상의 5원 또는 6원 방향족 고리를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 기를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 기 및 8 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 융합된 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로 아릴 기는 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다 졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아 디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴녹살릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기에 부착된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다. 예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴-C1-C8-알킬 기를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "비아릴"은 2개의 아릴 기, 2개의 헤테로아릴 기 또는 아릴 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 모이어티로서, 2개의 기가 단일 결합에 의해 연결된 것을 지칭한다. 치환된 비아릴 기는 연결된 기 중 하나 이상이 하나 이상의 비-수소 치환기를 갖는 비아릴 모이어티이다. 비아릴 기의 예에는 비페닐, 피리딜페닐, 피리미딜페닐, 피리미딜피리딜 및 피리미딜옥사디졸릴 기가 포함된다.
용어 "아릴-헤테로시클릴"은 단일 결합에 의해 헤테로시클릭 기에 연결된 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 비시클릭 기를 지칭한다. 아릴-헤테로시클릴 기의 예는 페닐-피페리디닐 및 피리딜-피페리디닐 기를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3)알콕시이다.
용어 "치환된"은 하기를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 치환기로 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 치환을 지칭한다: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-c시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-c시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH- C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, - NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오-메틸. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 치환된 모이어티에서 각 치환기는 추가로 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 각 기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "경우에 따라 치환된"은 참조된 기가 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 실시양태에서, 참조된 기는 경우에 따라 0개의 치환기로 치환된다, 즉 참조된 기는 비치환된다. 다른 실시양태에서, 참조된 기는 경우에 따라 본원에 기재된 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 치환된다.
본 발명에 따르면, 본원에 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기, 지환족 기 또는 헤테로시클릭 기일 수 있는 것으로 이해된다. "지방족 기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 경우에 따라 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족 기는 직쇄형, 분지형 또는 환형일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 외에, 지방족 기는 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민과 같은 폴리알콕시알킬을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 본원에 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 대신에 지방족 기가 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "지환족"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 지환 족 기는 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1가 또는 2가로 의도됨이 명백할 것이다. 따라서, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌 기는 상기 정의에 포함되어야 하고, 적절한 원자가를 갖는 본원의 화학식을 제공하는데 적용 가능하다.
본원에 사용되는 용어 "히드록실 보호제"는 PG-X, PG1-X 또는 PG3-X로 표시되는 화합물이며, 여기서 PG, PG1 및 PG3은 본원에 정의된 바와 같고 X는 적합한 이탈 기, 바람직하게는 할로겐, 알킬 술포네이트 또는 플루오로알킬술포네이트이다. 바람직하게는, X는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트(OTf)이다. PG, PG1 또는 PG3이 실릴 기인 히드록실 보호제는 다르게는 본원에서 "실릴화제"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약학적으로 허용 가능하기만 하다면 그 원자의 다른 동위 원소를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "히드록실 보호기"는 합성 절차 중에 원하지 않는 반응으로부터 히드록실 기를 보호하는 것으로 당 업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에 기재된 히드록실 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당 업계에 공지된 히드록실 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "보호된 히드록실"은 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함하여 상기 정의된 바와 같이 히드록실 보호기로 보호된 히드록실 기를 지칭한다.
본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산 경우 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체 화학에 의해 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태가 생기게 한다. 본 발명은 가능한 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의해 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 분할에 대한 추가의 자세한 내용은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 본원에 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의를 위해 선택되며, 본문이 명시하지 않는 한 특정 배열을 나타내도록 의도되지 않으며; 따라서, 트랜스로서 본원에 임의적으로 도시된 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 두 가지의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 편익/위험 비에 적합한, 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 업계에 잘 알려져 있다.
연구자들[Berge, et al.]은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 유리 염기 작용과 적합한 유기산의 반응에 의해 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 비 독성 산부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로, 또는 이온 교환과 같은 당 업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다 이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티 네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 탄소 수 1 내지 6의 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 질환 상태 또는 병태의 완화, 축소, 감소, 제거, 조절 또는 개선, 즉 그의 퇴행의 유발을 의미한다. 치료는 또한, 예를 들어 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있는 경우, 기존 질환 상태 또는 병태의 억제, 즉 그의 발달의 정지, 및 기존 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 개선, 즉 그의 퇴행의 유발을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "예방"은, 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그에 걸릴 위험이 있을 때, 환자 또는 대상체에서 발생하는 질환 상태 또는 병태의 완전한 또는 거의 완전한 정지를 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
용어 "루이스 산"은 염기로부터 전자 쌍을 수용하여 염기와 공유 결합을 형성하는 물질을 지칭한다. 또한, 고급 유기 화학["Advanced Organic Chemistry" Jerry March, 4th edition, published by Wiely Interscience]과 같은 문헌에 정의되어 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정형 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올일 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H2O와 같은 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 다른 화합물을 지칭한다(하나의 원자를 다른 원소의 원자로 대체 시 또는 특정 작용기의 존재 하에, 또는 하나의 작용기를 다른 작용기로 대체시와 같이). 따라서, 유사체는 기준 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 비슷한 화합물이다.
본원에 사용되는 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 상대적으로 불활성인, 즉 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예는 예를 들어 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로시클릭 화합물, 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 각각의 용매 또는 이들의 혼합물은 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해 바람직할 수 있다. 비양성자성 용매에 대한 추가적인 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌[ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "양성자를 생성하는 유기 용매" 또는 "양성자성 용매"는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등과 같이 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 각각의 용매 또는 이들의 혼합물은 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해 바람직할 수 있다. 양성자성 용매에 대한 추가적인 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌[ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명에 의해 예상되는 치환기 및 변수의 조합은 오로지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상세히 설명된 목적(예를 들어, 대상체에 치료 또는 예방적 투여)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법으로 추가로 정제할 수 있다. 또한, 원하는 화합물을 수득하기 위해 다양한 합성 단계는 또 다른 순서 또는 차례로 수행될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 용매, 온도, 반응 시간 등은 단지 예시를 위한 것이며 반응 조건의 변화는 본 발명의 원하는 이속사졸 생성물을 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈 보호)은 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 본원에 기술된 합성 수단을 통해 다양한 작용성을 첨가함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용 가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하기 위해 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하고 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함한다.
약어
뒤따르는 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다:
Ac: 아세틸;
AcOH: 아세트산;
ACN: 아세토니트릴;
aq.: 수성;
BA: 담즙산;
염수: 수중 염화나트륨 용액;
n-BuLi: n-부틸 리튬;
cAMP: 고리형 아데노신 일인산:
CDCA: 케노데옥시콜산;
CDI: 카르보닐디이미다졸;
CTX: 뇌건황색종증;
D2: 2형 요오도티로닌 탈요오드화효소;
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄;
DBN: 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔;
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DCM: 디클로로메탄;
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드;
DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN: N,N-디이소프로필에틸 아민;
데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane): 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온;
DMAP: 4-디메틸아미노-피리딘;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸 술폭시드;
DPPA: 디페닐 포스포릴 아지드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
Et2O: 디에틸 에테르;
eq.: 당량;
FXR: 파네소이드 x 수용체;
GLP-1: 글루카곤 유사 펩티드 1
hrs: 시간;
IBX: 2-요오독시벤조산;
KHMDS: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드;
KLCA: 7-케토리토콜산;
OTf 또는 트리플레이트: 트리플루오로메탄술포네이트;
Ph: 페닐;
LDA: 리튬 디이소프로필아미드;
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드;
min: 분;
MOM: 메톡시메틸;
MEM: 메톡시에톡시메틸;
NAFLD: 비알코올성 지방간 질환;
NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드;
NASH: 비알코올성 지방 간염;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NIS: N-요오도숙신이미드;
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥시드;
o/n: 하룻밤;
PBC: 원발성 담즙성 간경화증;
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트;
PDC: 피리디늄 디크로메이트;
Pd/C: 탄소 상 팔라듐;
PNAC: 비경구 영양 관련 담즙울혈;
PSC: 원발성 경화성 담관염;
i-PrOAc: 이소프로필 아세테이트;
psi: 제곱 인치당 파운드;
rt: 실온;
sat.: 포화;
SEM: 2-트리메틸실릴에톡시메틸;
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TBDPS: tert-부틸 디페닐실릴;
TBS: tert-부틸 디메틸실릴;
TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민;
TES: 트리에틸실릴;
TFA 또는 CF3COOH: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란;
THP: 테트라히드로피라닐;
TIPS: 트리이소프로필실릴;
TMS: 트리메틸실릴;
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드;
TMSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트;
TBME 또는 MTBE: tert-부틸 메틸 에테르;
TLC: 박층 크로마토그래피.
상기에서 구체적으로 기술되지 않은, 본원에 사용되는 다른 모든 약어는 당업자가 부여하는 의미에 따라야 한다.
인쇄, 전자, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체 또는 기타 형태로 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 초록, 기사, 저널, 출판물, 교과서, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이터베이스, 특허 및 특허 공보를 포함하여 그 전문이 참고로 명백하게 포함된다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시로서 의도되며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것을 제한 없이 포함하는 그러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
실시예 1. 화합물 1로부터 화합물 2의 제조
2 L 플라스크에서 MeOH(607 ㎖, 6v) 중 화합물 1(101.2 g, 258 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.0 g, 1.8 ㎖, 25.8 mmol, 0.1 eq)를 채우고 반응물을 18 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 THF(2 x 300 ㎖)와 공증류시켰다. 생성된 잔류물을 진공하에 건조하여 THF를 함유하는 105 g의 조 화합물 2(HPLC 순도: 99.6%)를 무색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.84 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1 H), 2.34 (ddd, J = 15.3, 10.1, 5.2 Hz, 1 H), 2.28 - 2.13 (comp, 2 H), 2.03 - 1.92 (comp, 3 H), 1.87 - 1.76 (comp, 4 H), 1.74 - 1.58 (comp, 5 H), 1.55 - 1.04 (comp, 10 H), 0.99 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1 H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).
실시예 2. 화합물 2로부터 화합물 3의 제조
-78℃에서 무수 THF(143 ㎖, 2.7v) 중 디이소프로필아민(53.5 g, 75.0 ㎖, 529 mmol, 4.1 eq)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액 206 ㎖, 516 mmol, 4.0 eq)을 점적으로 채웠다. 반응물을 -78℃에서 15 min 동안 교반한 후, TMSCl(84.0 g, 99.0 ㎖, 774 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 무수 THF 322 ㎖, 6.2v) 중 화합물 2(52.5 g, 129 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3 hr 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(401 ㎖, 7.6v) 중 I2(45.8 g, 181 mmol, 1.4 eq)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응물을 10% NH4Cl 수용액(600 ㎖)에 붓고 MTBE(600 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% Na2S2O3 수용액(2 x 400 ㎖), 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 118 g의 조 화합물 3을 황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 화합물 3을 부분 입체 이성질체의 대략 1:1 혼합물로서 단리하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 0.5 H), 4.37 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 0.5 H), 3.79 - 3.72 (comp, 6 H), 3.41 (tt, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 2.60 - 2.47 (m, 0.5 H), 2.32 (q, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.18 (ddd, J = 14.4, 11.1, 2.7 Hz, 0.5 H), 1.99 - 1.71 (comp, 6 H), 1.70 - 0.95 (comp, 14 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 0.67 (s, 1.5 H), 0.59 (s, 1.5 H), 0.16 (s, 9 H), 0.10 (s, 9 H).
실시예 3. 화합물 3으로부터 화합물 4의 제조
무수 THF(1071 ㎖, 12.3v) 중 조 화합물 3(87 g, 129 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DBU(58.7 g, 58.1 ㎖, 386 mmol, 3.0 eq)를 채우고 반응물을 48 hr 동안 교반하였다. 반응물을 수성 10% NH4Cl(600 ㎖)로 켄칭하고 MTBE(600 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 80g의 조 화합물 4를 갈색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.76 (qd, J = 6.8, 6.0, 3.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.40 (tt, J = 10.8, 4.6 Hz, 1 H), 2.39 - 2.18 (comp, 2 H), 2.00 - 1.11 (m, 18 H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.04 - 0.90 (comp, 2 H), 0.86 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H), 0.10 (s, 9 H), 0.07 (s, 9 H).
실시예 4. 화합물 4로부터 화합물 5의 제조
무수 THF(334 ㎖, 4.7v) 중 조 화합물 4(70.6 g, 129 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1,4-디옥산(33.4 ㎖, 0.47v) 중 4M HCl을 채우고 반응물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 DCM(1 x 400 ㎖)과 공증류시켰다. 생성된 갈색 검을 헥산/아세톤(5% 아세톤 → 35% 아세톤, 2 x 330g 칼럼)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(32.2 g, 80.0 mmol, 4단계에 걸쳐 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J = 15.6, 0.9 Hz, 1 H), 3.84 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 2.33 - 2.13 (comp, 2 H), 2.03 - 1.91 (comp, 2 H), 1.91 - 1.78 (comp, 2 H), 1.78 - 1.57 (comp, 4 H), 1.55 - 1.11 (comp, 11 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.98 (td, J = 14.1, 3.3 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3 H), 0.69 (s, 3 H).
실시예 5. 화합물 5로부터 화합물 6의 제조
0℃에서 무수 THF(166 ㎖, 5.2v) 및 DMF(33.2 ㎖, 1v) 중 화합물 5(32.2 g, 80.0 mmol, 1.0 eq) 및 이미다졸(10.8 g, 159 mmol, 2.0 eq)의 용액에 TBSCl(13.2 g, 88.0 mmol, 1.2 eq)을 채웠다. 반응물을 실온으로 가온하고 3 hr 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. MTBE(300 ㎖) 및 H2O(300 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 수성 10% 시트르산(150 ㎖), H2O(150 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(150 ㎖), H2O(150 ㎖), 및 염수(150 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물 6(44g)을 무색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.83-3.81 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 2.26 (td, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.19 (td, J = 13.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.02 - 1.10 (comp, 19 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.98-0.91 (m, 1 H), 0.89 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 0.68 (s, 3 H), 0.04 (s, 6 H).
실시예 6. 화합물 6으로부터 화합물 (III)의 제조
EtOAc(227 ㎖, 5.4v) 및 CH3CN(227 ㎖, 5.4v) 중 화합물 6(41.3 g, 80.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 H2O(341 ㎖, 8.3v) 중 K2CO3(110 g, 796 mmol, 10.0 eq)의 용액을 첨가하였다. RuCl3 수화물(0.90 g, 4.0 mmol, 0.05 eq), 이어서 NaIO4(170 g, 796 mmol, 10.0 eq)를 첨가하고, 출발 물질이 HPLC에 의해 남아 있지 않을 때까지 반응물을 격렬하게 o/n 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 수성 10% 시트르산(600 ㎖)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(250 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(2 x 400 ㎖), 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 약 400 ㎖로 농축하였다. 약 400 ㎖의 헵탄을 첨가하고 혼합물을 38℃에서 감압하에 천천히 농축하여 총 부피를 약 100 ㎖로 감소시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하고 헥산으로 헹구었다. 이 결정화 절차를 한번 반복하여 제2 로트 물질을 생성하였다. 황갈색 고체로서의 총 화합물 (III)(12.0 g, 25.1 mmol, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.56 (tt, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1 H), 2.45 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.32 (m, 1 H), 2.27 (dtt, J = 10.1, 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.99 - 1.75 (m, 5 H), 1.67 - 1.25 (comp, 11 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.16 - 1.07 (m, 1 H), 0.99 (qd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 0.67 (s, 3 H), 0.03 (s, 6 H).
실시예 7. 화합물 (III)으로부터 화합물 8의 제조
0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(10.51 ㎖, 81 mmol)를 DCM(225 ㎖) 중 화합물 (III)(32.2 g, 67.5 mmol) 및 Et3N(14.12 ㎖, 101 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 MBTE(500 ㎖)로 희석하고, 물(2 x 500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 화합물 8을 주황색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.04 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.55 (tt, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.50 (dq, J = 10.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.36 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.27 (dddd, J = 12.9, 10.1, 7.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.11 - 1.32 (comp, 15 H), 1.31-1.24 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.17-1.09 (m, 1 H), 1.07 - 0.99 (m, 1 H), 1.00-0.94 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.68 (s, 3 H), 0.03 (s, 6 H).
실시예 8. 화합물 8로부터 화합물 (IV)의 제조
0℃에서 NaBH4(5.11 g, 135 mmol)를 THF(270 ㎖)/H2O(67.5 ㎖) 중 화합물 8(38.9 g, 67.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5 hr 동안 교반하고 NaBH4의 두 번째 분량(5.11 g, 135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 반응은 TLC 및 HPLC에 의해 완료된다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(300 ㎖)로 희석하고 10% 시트르산(300 ㎖)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산/아세톤(0% 아세톤 → 25% 아세톤, 330 g 칼럼)으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (IV)(26.2 g, 56.4 mmol, 84% 수율)를 무색 비결정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.83 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 1 H), 3.35 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.19 (td, J = 13.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.03 - 1.73 (comp, 5 H), 1.72 - 1.08 (comp, 15 H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (td, J = 14.5, 3.3 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.67 (s, 3 H), 0.04 (s, 6 H).
실시예 9. 화합물 15D의 합성
0℃에서 무수 CH2Cl2(673 ㎖, 10v) 중 2,2-디메틸크로만-6-술폰아미드(65 g, 269 mmol, 1.0 eq) 및 Et3N(82 g, 113 ㎖, 808 mmol, 3.0 eq)의 현탁액에 PhOCOCl(50.6 g, 40.6 ㎖, 323 mmol, 1.2 eq)을 채웠다. 반응물을 0℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 완료시, 반응물을 CH2Cl2(400 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 냉각된 H2O(1000 ㎖), 냉각된 수성 10% 시트르산(2 x 500 ㎖) 및 염수(1000 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 총 부피 약 500 ㎖로 농축하였다. 헥산(500 ㎖)을 첨가하고 용액을 총 부피 약 250 ㎖로 농축하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산(3 x 100 ㎖)으로 헹구고, 진공하에 건조하여 화합물 15D(72.5 g, HPLC, ELSD 순도: 98.8%, HPLC UV240 순도: 85.7%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 6H).
실시예 10. 화합물 (IV)로부터 화합물 17의 제조
실온에서 무수 THF(188 ㎖) 중 화합물 (IV)(21.8 g, 46.9 mmol) 및 트리에틸아민(19.61 ㎖, 141 mmol)의 용액에 화합물 15D(17.46 g, 48.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액에서 시작되었다. 약 1 hr 후, 많은 고체 침전물이 형성되었다. 실온에서 ~ 2 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MTBE(150 ㎖)로 희석하고 35℃에서 ~ 45 min 동안 교반하여 고체 침전물이 경화되도록 하였다. 이어서, 슬러리 혼합물을 감압 진공 하에서 천천히 농축하여 ~ 80 ㎖의 용매를 제거하였다. 고체 침전물이 포함된 나머지 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 하룻밤 경화시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE로 헹구고, 고진공하에 건조하여 ~ 30 g의 좋은 고체 화합물 17을 NEt3 염 형태로서 제공하였다. 수득한 화합물 17, NEt3 염(~ 30 g)을 EtOAc 500 ㎖/10% 시트르산(300 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 화합물 17(27.7 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.32 (m, 10H),1.31 (s, 6H), 1.31-0.99 (m, 6H), 0.97 - 0.87 (m, 4H), 0.84 (s, 12H), 0.60 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).
실시예 11. 화합물 17로부터 화합물 (VII)의 제조
MeOH (5 ㎖) 중 농축 HCl(294 m g, 2.98 mmol)의 미리 혼합된 용액을 실온에서 MeOH(120 ㎖) 중 화합물 17(21.84 g, 29.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 ~ 30 min 동안 교반하고 TCL 및 HPCL로 모니터하였다. 완료시, 물(1 ㎖) 중 50% NaOH(239 mg, 2.98 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조 고체를 실리카겔 크로마토그래피(220 g SiO2, 100% 헥산에서 50% 아세톤/헥산까지, 생성물은 약 50% 아세톤/헥산에 나옴)로 정제하여 화합물 (VII)을 수득하였다(15 g, 81% 수율). LC-MS (m/z, ES-): 616.33 [M-1]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 3H), 1.25 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
실시예 12. 화합물 (III)으로부터 화합물 9의 제조
0℃에서 MeOH(91 ㎖, 6v) 중 화합물 (III)(15.2 g, 31.9 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 AcCl(12.5 g, 11.3 ㎖, 159 mmol, 5.0 eq)을 점적으로 채웠다. 생성된 용액을 50℃에서 24 hr 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 갈색 고체를 EtOAc(250 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3(250 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 H2O(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 약 100 ㎖로 농축하였다. 헥산(150 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 약 100 ㎖의 총 부피로 농축하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 o/n 경화되도록 두었다. 침전물을 여과하고 헥산으로 헹구어 화합물 9(8.9 g, 23.6 mmol, 74% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 3.65 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.85 (ddd, J = 12.7, 6.1, 1.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.22 (dddd, J = 13.0, 10.2, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.66 - 1.53 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.11 (m, 10H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).
실시예 13. 화합물 9로부터 화합물 10의 제조
0℃에서 DCM(154 ㎖, 17v) 중 화합물 9(8.7 g, 23.1 mmol, 1.0 eq) 및 Et3N(18.7 g, 25.8 ㎖, 185 mmol, 8.0 eq)의 용액에 TMSOTf(25.7 g, 20.9 ㎖, 116 mmol, 5.0 eq)을 점적으로 채웠다. 반응물을 0℃에서 1 hr 동안 교반한 다음 냉각된 포화 수성 NaHCO3(300 ㎖)에 붓고 DCM(150 ㎖)으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(2 x 150 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산(300 ㎖)과 물(150 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수(150 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물 10(11.1 g)을 무색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. H-NMR에 사용된 CDCl3은 화합물 10의 산-매개 분해를 피하기 위해 K2CO3로 전처리하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.61 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.31 (dq, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.37 - 1.02 (m, 7H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (td, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.58 (s, 3H), 0.04 (s, 9H), -0.00 (s, 9H).
실시예 14. 화합물 10으로부터 화합물 11의 제조
-78℃에서 DCM(107 ㎖, 10v) 중의 화합물 10(11.1 g, 21.3 mmol, 1.0 eq) 및 아세트알데히드(2.3 g, 3.0 ㎖, 53.3 mmol, 2.5 eq)의 용액에 BF3·OEt2(13.2 ㎖, 107 mmol, 5.0 eq)를 점적으로 채웠다. 반응물을 -78℃에서 4 hr 동안 교반한 후, MeOH(40 ㎖)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 o/n 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 수성 포화 NaHCO3(250 ㎖)로 조심스럽게 켄칭하고 DCM(150 ㎖)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(1 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(250 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물 11(8.7 g, HPLC 순도: 98.7%, E/Z 이성질체의 혼합물)을 황색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (m/z, ES+): 403.29 [M+H].
실시예 15. 화합물 11로부터 화합물 12의 제조
MeOH(71 ㎖, 12.4v) 중 조 화합물 11(8.6 g, 21.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 10% Pd/C(50% H2O, 2.3 g, 0.25 wt)를 채웠다. 반응물을 배기시키고 H2(3x)로 다시 채웠다. 반응물을 72 hr 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 조 화합물 12(8.1 g, HPLC 순도: 98.0%)를 무색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.58 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.0, 10.7 Hz, 1H), 2.35 (dq, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 4H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92-0.82 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H).
실시예 16. 화합물 12로부터 화합물 13의 제조
MeOH(99 ㎖, 12.3v) 및 H2O(24.7 ㎖, 3.1v) 중 조 화합물 12(8.0 g, 19.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 50% 수성 NaOH(7.9 ㎖, 98.9 mmol, 5.0 eq)를 채우고 반응물을 60℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 1M HCl로 산성(pH ~ 1 내지 2)으로 만들었다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물 13(7.5 g, HPLC 순도: 98.0%)을 옅은 황색 비결정형 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.45-3.36 (m, 1H), 2.55 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 8H), 1.36 (dddt, J = 23.7, 9.8, 5.5, 3.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 9H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.72 (m, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.54 (s, 3H).
실시예 17. 화합물 13으로부터 화합물 (V)의 제조
0℃에서 THF(65.9 ㎖, 8.5v) 및 DMF(16.5 ㎖, 2.1v) 중 조 화합물 13(7.7 g, 19.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 이미다졸(8.1 g, 119 mmol, 6.0 eq) 및 TBSCl(6.6 g, 43.5 mmol, 2.2 eq)을 채웠다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 메탄올(16.5 ㎖, 2.1v) 및 K2CO3(1.4 g, 9.9 mmol, 0.5 eq)을 첨가하고 반응물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 시트르산(200 ㎖)으로 조심스럽게 산성화하고 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2x200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O(3 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척 한 다음, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 (V)를 수득하였다(7.1 g, 5단계에 걸쳐 71% 수율 HPLC 순도: 98.2%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.78 (bs, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.63 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.27 (m, 8H), 1.25-1.16 (7H), 1.14-1.07 (m, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H), -0.00 (s, 6H).
실시예 18. 화합물 (V)로부터 화합물 15의 제조
0℃에서 DCM(46.9 ㎖, 6.6v) 중 화합물 (V)(7.1 g, 14.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Et3N(2.1 g, 2.9 ㎖, 21.1 mmol, 1.5 eq) 및 이소부틸 클로로포르메이트(2.3 g, 2.2 ㎖, 16.9 mmol, 1.2 eq)를 채우고 반응물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 MBTE(150 ㎖)로 희석하고 물(2 x 100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 조 화합물 15(9.0 g, HPLC 순도: 99.1%)를 주황색 비결정형 고체로서 수득하였다. 조 샘플을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 19. 화합물 15로부터 화합물 (VI)의 제조
0℃에서 THF(47 ㎖, 5.5v) 및 H2O(23 ㎖, 2.7v) 중 조 화합물 15(8.5 g, 14.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaBH4(1.1 g, 28.1 mmol, 2.0 eq)를 채우고 반응물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. NaBH4(1.1 g, 28.1 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고 반응물을 실온으로 천천히 가온하면서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(85 ㎖)로 희석하고 10% 시트르산(85 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물 (VI)(6.9 g, HPLC 순도: 95.8%)을 옅은 황색의 비결정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.20 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 1.76 (dtd, J = 20.6, 10.0, 4.5 Hz, 4H), 1.62 (ddp, J = 9.8, 6.8, 3.8, 3.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.27 (m, 8H), 1.27 - 1.05 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.94 (dd, J = 14.3, 3.6 Hz, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.63 (s, 3H), -0.00 (s, 6H).
실시예 20. 화합물 (VIb)로부터 화합물 18b의 제조
실온에서 THF(180 ㎖) 중 (VIb)(22.33 g, 39.5 mmol) 및 15D(20 g, 55.3 mmol)의 교반된 용액에 TEA(8.26 ㎖, 59.3 mmol), 이어서 DMAP(0.966 g, 7.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 50℃에서 2 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 3% 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산/EtOAc(100/0에서 70/30까지, 15 min)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 폼으서 수득하였다. 화합물 18b 32.2 g. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.26 (dt, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 5H), 1.74 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.13 (m, 12H), 1.09 (m, 4H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.95 - 0.76 (m, 9H), 0.92 - 0.74 (m, 21H), 0.81 (s, 9H), 0.54 (s, 3H), 0.00 (s, 9H), -0.03(s, 6H).
실시예 21. 화합물 18b로부터 화합물 (VIII)의 제조
실온에서 MeOH(180 ㎖) 중 18b(32 g, 38.4 mmol)의 교반된 용액에 HCl(0.316 ㎖, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반한 다음, 0.6 ㎖의 6N NaOH로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0에서 50/50까지, 20 min)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (VIII)을 백색 고체(21 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS (m/z, ES-): 644.36 [M-1]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.55 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.34 (tt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 5H), 1.74 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.13 (m, 12H), 1.09 (m, 4H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.95 - 0.76 (m, 9H), 0.57 (s, 3H).
실시예 22. 20A의 합성
MeCN(75 ㎖) 중 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드(50 g)의 용액을 0℃(빙조)에서 수성 NH4OH(28 내지 30% , 125 ㎖)에 적가하였다(발열). 첨가 후, 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 추가 45 min 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 37% HCl(120 ㎖)로 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물(40 g)을 고진공하에 하룻밤 건조하고 다음 단계에 바로 사용하였다.
조 생성물인 6-클로로피리딘-3-술폰아미드(79 g)를 먼저 EtOH(560 ㎖)에 현탁한 다음, 피페리딘(85 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22 hr 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체(3 hr 시간 경화 후)를 여과에 의해 수집하고 EtOH로 헹구고, 건조하였다. 물과 혼합하고, 여과하고, 물로 세척하여 고체를 추가로 정제한 다음, 건조하여 화합물 20A를 백색 고체로서 수득하였다(94 g, 95% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 4H), 1.64 (qd, J = 6.2, 5.8, 3.4 Hz, 2H), 1.53 (tq, J = 7.9, 4.8, 4.1 Hz, 4H).
실시예 23. 20A로부터 화합물 20D의 제조
0℃에서 페닐 클로로포르메이트(24.95 ㎖, 199 mmol)를 DCM(400 ㎖) 중 20A(40 g, 166 mmol) 및 TEA(69.3 ㎖, 497 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 페닐 클로로포르메이트를 첨가하는 동안(대략 반쯤) 현탁액이 서서히 투명해졌다가 다시 흐려졌다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 hr 동안 교반한 다음, DCM(700 ㎖)으로 희석하고, 물(2x700 ㎖) 및 10% 시트르산(2x400 ㎖)으로 세척하고, 유기층을 신속하게 분리하고(10% 시트르산으로 2차 세척 후 빠르게 침전이 형성됨) 형성된 고체(30 min 경화 후)를 여과하고 DCM으로 헹구고 건조하여 29g의 화합물 20D를 수득하였다. 여과액을 200 ㎖로 농축하고 고체를 여과하고 DCM으로 헹구고 건조하여 추가 19 g의 화합물 20D(총 48 g, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 9.4, 0.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.77 - 1.59 (m, 6H).
실시예 24. 화합물 (VIb)로부터 화합물 19b의 제조
실온에서 THF(354 ㎖) 중 20D(22.83 g, 63.2 mmol)의 용액에 화합물 (VIb)(34 g, 60.2 mmol), 트리에틸아민(25.2 ㎖, 181 mmol), 및 DMAP(0.735 g, 6.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50℃로 가열하고 4 hr 동안 교반한 후(혼합물이 거의 투명함), 실온으로 냉각시키고 EtOAc(1000 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 3% 시트르산 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0에서 65/35까지, 25 min)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 소량의 페놀(부산물)을 함유하는 백색 폼으로서 화합물 19b(49 g, ~ 93% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.27 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.58 (m, 12H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 3H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 4H), 0.79 (d, J = 10.3 Hz, 16H), 0.78-0.74 (m, 6H), 0.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.55 (s, 2H), 0.00 (s, 9H), -0.03 (s, 6H).
실시예 25. 화합물 19b로부터 화합물 (IX)의 제조
실온에서 MeOH(294 ㎖) 중 19b(49 g, 58.9 mmol)의 용액에 HCl(37%)(1.450 ㎖, 17.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 hr 동안 교반한 다음, 2 ㎖의 물 중 수산화나트륨(50%)(0.933 ㎖, 17.66 mmol)으로 중화하고 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0에서 50/50까지, 15 min)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 폼으로서 수득하고, 이를 에탄올로 3회 추출하여 잔류 아세톤을 제거하였다. 생성된 백색 폼을 7일 동안 동결 건조하여 화합물 (IX)(32 g, 84%)를 수득하였다. LC-MS (m/z, ES+): 646.39 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 6H), 1.44 (td, J = 14.7, 8.4 Hz, 4H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.28 - 1.00 (m, 7H), 1.02 - 0.88 (m, 2H), 0.92 - 0.79 (m, 9H), 0.59 (s, 3H).
본 발명이 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 당업자는 첨부된 청구항에 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에 관한 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (18)
- 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
식에서, R1은
1) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
2) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬;
5) 치환된 또는 비치환된 아릴;
6) 치환된 또는 비치환된 아릴알킬;
7) 치환된 또는 비치환된 3원 내지 12원 헤테로시클로알킬;
8) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
9) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬; 및
10) NRaRb, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐, 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 다르게는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로시클릭 고리를 형성함;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
(1a) 화합물 1을 화합물 (III)으로 전환하는 단계:
식에서, PG는 히드록실 보호기임;
(2a) 화합물 (III)을 화합물 (IV)로 전환하는 단계:
; 및
(3a) 화합물 (IV)를 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (1a)는
(1ai) 산 촉매하에 화합물 1을 C1-C6-알칸올과 반응시켜 화합물 2를 생성하는 단계:
식에서, R6은 C1-C6-알킬임;
(1aii) 히드록실 보호제의 존재하에 화합물 2를 강염기와 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하고,
화학식 2a의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화합물 3을 생성하는 단계:
식에서, PG1은 히드록실 보호기이고,
R2는 Br, I, 및 Cl로부터 선택됨;
(1aiii) 화합물 3을 유기 염기와 반응시켜 HR2를 제거하고 화합물 4를 생성하는 단계:
;
(1aiv) 화합물 4를 탈보호하여 화합물 5를 생성하는 단계:
;
(1av) 화합물 5를 히드록실 보호제와 반응시켜 화합물 6을 생성하는 단계:
; 및
(1avi) 염기의 존재하에 화합물 6을 산화적으로 절단하고 산화시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함하는 것인 방법. - 제5항에 있어서, 단계 3a(i)는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 비양성자성 용매에서 수행되는 것인 방법.
- 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서,
식에서, R1은
1) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
2) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐;
4) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬;
5) 치환된 또는 비치환된 아릴;
6) 치환된 또는 비치환된 아릴알킬;
7) 치환된 또는 비치환된 3원 내지 12원 헤테로시클로알킬;
8) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
9) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬; 및
10) NRaRb, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알키닐, 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고, 다르게는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로시클릭 고리를 형성함;
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
(1a) 화합물 1을 화학식 (III)의 화합물로 전환하는 단계:
식에서, PG는 히드록실 보호기임;
(2b) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 단계:
;
(3b) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 전환하는 단계:
; 및
(4b) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (1a)는
(1ai) 산 촉매하에 화합물 1을 C1-C6-알칸올과 반응시켜 화합물 2를 생성하는 단계:
식에서, R6은 C1-C6-알킬임;
(1aii) 히드록실 보호제의 존재하에 화합물 2를 강염기와 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하고,
화학식 2a의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화합물 3을 생성하는 단계:
식에서, PG1은 히드록실 보호기이고,
R2는 Br, I 및 Cl로부터 선택됨;
(1aiii) 화합물 3을 유기 염기와 반응시켜 HR2를 제거하고 화합물 4를 생성하는 단계:
;
(1aiv) 화합물 4를 탈보호하여 화합물 5를 생성하는 단계:
;
(1av) 화합물 5를 히드록실 보호제와 반응시켜 화합물 6을 생성하는 단계:
; 및
(1avi) 염기의 존재하에 화합물 6을 산화적으로 절단하고 산화시켜 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
를 포함하는 것인 방법. - 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2b)는
(2bi) 산 촉매하에 화합물 (III)을 C1-C6-알칸올과 반응시켜 화합물 8을 생성하는 단계:
;
(2bii) 염기의 존재하에 화합물 8을 실릴화제와 반응시켜 화합물 9를 생성하는 단계:
식에서, PG3은 실릴 기임;
(2biii) 루이스 산의 존재하에 화합물 9를 아세트알데히드와 반응시켜 화합물 10을 생성하는 단계:
;
(2biv) 화합물 10을 수소화하여 화합물 11을 생성하는 단계:
;
(2bv) 양성자성 용매 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물에서 화합물 11을 염기와 반응시켜 화합물 12를 생성하는 단계:
; 및
2b(vi) 화합물 12를 히드록실 보호제와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제12항에 있어서, 단계 (4bii)는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 비양성 자성 용매에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PG는 TBS인 방법.
- 제3항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸인 방법.
- 제3항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸이고 PG는 TBS인 방법.
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