KR20180028544A

KR20180028544A - 담즙산 및 이의 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20180028544A
Application number: KR1020187006277A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘 엠. 갈빈
Original assignee: 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2018-03-16
Also published as: TW201714891A; CN108137643A; US20180222937A1; JP2018522054A; MX2018001491A; EP3331896A4; AU2016306297A1; CA2994687A1; HK1252688A1; AR105648A1; EP3331896A1; IL257235A; BR112018002499A2; US10604544B2; WO2017027396A1

Abstract

본원은 화학식 (A)의 화합물:
[화학식 A]

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

담즙산 및 이의 유도체의 제조 방법

담즙산 및 담즙산 유도체는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 담즙산은 세포막으로부터 세포질로의 TGR5 융합 단백질의 내재화를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Kawamata et al., 2003, J. Bio. Chem. 278, 9435). TGR5는 cAMP의 세포내 축적과 연관되고, 질환(예를 들어, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군)의 치료를 위한 매력적인 표적이다. 다수의 담즙산 유도체는 TGR5 매개된 질환 및 병태를 조절할 수 있는 TGR5 작용제이다. 예를 들어, 케노데옥시콜산(CDCA)의 23-알킬-치환된 및 6,23-디알킬-치환된 유도체, 예컨대 6α-에틸-23(S)-메틸-케노데옥시콜산은 TGR5의 강력하고 선택적인 작용제로서 보고되어 있다(Pellicciari, et al., 2007, J. Med. Chem. 50, 4265).

추가로, 다수의 담즙산 유도체는 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제이고, FXR 매개된 질환 및 병태를 조절할 수 있다. FXR은 담즙산 항상성을 제어하는 담즙산 센서로서 작용하는 핵 수용체이다. FXR은 다양한 장기에서 발현되고, 많은 질환 및 병태, 예컨대 간 질환, 폐 질환, 신장 질환, 장 질환, 및 심장 질환, 및 포도당 대사, 인슐린 대사 및 지질 대사를 포함하는 생물학적 과정에 관여되는 것으로 밝혀졌다.

담즙산은 대개 이들을 천연 생성하는 포유류 유기체로부터 단리된다. 그러나, 이러한 유기체로부터 단리된 담즙산은 독소 및 오염물질을 함유할 수 있다. 따라서, 동물 기원의 출발 물질에 의존하지 않는 담즙산을 제조하는 합성 방법에 대한 수요가 존재한다. 본원은 이 수요를 해결한다.

본원은 화학식 (A)의 화합물:

[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₂는 H, F, F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 α-C₁-C₃ 알킬, α-C₁-C₃ 알콕시, α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;

R₃ 또는 R₇은 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

R₆은 CO₂H, OSO₃H, NH₂, NHCO₂(CH₂CHCH)페닐, NHCO₂CH₂CH₃, C(O)NHOH, C(O)NH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂OSO₃H, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은

(1) 화합물 1을 화합물 7로 전환시키는 단계:

(식 중, "

"는 C3 위치 또는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄); 및

(2) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서,

R₁이 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₂가 H, F, F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 α-C₁-C₃ 알킬, α-C₁-C₃ 알콕시, α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;

R₃ 또는 R₇이 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R₄, R₅ 및 R₈이 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

R₆이 CO₂H, OSO₃H, NH₂, NHCO₂(CH₂CHCH)페닐, NHCO₂CH₂CH₃, C(O)NHOH, C(O)NH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂OSO₃H, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;

n이 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은

(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "

"는 C3 위치 또는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄);

(2) 화합물 2를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및

(3) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

본원은 또한 화학식 (A)의 화합물:

[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₃ 및 R₇은 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

R₇은 독립적으로 H, F 또는 OH이고;

(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "

(2) 화합물 2를 화합물 5로 전환시키는 단계:

(식 중, X는 이탈기이고;

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기임);

(3) 화합물 5를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및

(4) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물은 화학식 (I):

[화학식 I]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia):

[화학식 Ia]

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib):

[화학식 Ib]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

또 다른 양태에서, 화합물은 화학식 (II):

[화학식 II]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₅는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (III):

[화학식 III]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₂는 H α-C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (IV):

[화학식 IV]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₄는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (V):

[화학식 V]

(식 중, R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

R₆은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

본원은 추가로 하기 구조를 가지는 화합물:

.

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본원은 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된 화합물에 관한 것이고, 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체이다.

본원은 하기 구조를 가지는 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본원은 식물 스테롤, 예컨대 β-시토스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤 또는 캠프스테롤(이들로 제한되지는 않음)로부터의 담즙산(BA)의 합성에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본원은 상술한 식물 스테롤로부터의 담즙산 유도체, 예컨대, 제한 없이, 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid: CDCA), 케토리토콜산(ketolithocholic acid: KLCA), 6-C₁-C₃ 알킬 CDCA(예를 들어, 오베티콜산) 및 11-하이드록시 오베티콜산, 이들의 다른 유용한 중간체 및 관련 조성물의 합성에 관한 것이다. 본원의 방법에 의해 제조된 담즙산은 유리하게는 독소 및 오염물질을 함유할 수 있는 포유류 유기체로부터의 출발 물질에 의존하지 않는다.

합성 방법

본원은 화학식 (A)의 화합물:

[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

(1) 화합물 1을 화합물 7로 전환시키는 단계:

(식 중, "

(2) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

본원은 또한 화학식 (A)의 화합물:

[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "

(3) 화합물 2를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및

(3) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

본원은 추가로 화학식 (A)의 화합물:

[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "

(2) 화합물 2를 화합물 5로 전환시키는 단계:

(식 중, X는 이탈기이고;

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기임);

(3) 화합물 5를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및

(4) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함한다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 옥소 기인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 F인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)인 화합물이다. 일 구현예에서, R₂는 α-에틸이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 F 또는 OH에 의해 치환된 α-C₁-C₃ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알콕시인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로프로필인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로부틸인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로펜틸인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로알킬메틸렌인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로프로필메틸렌인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로부틸메틸렌인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 사이클로펜틸메틸렌인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 F인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 F 또는 OH에 의해 치환된 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃과 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₄가 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₄가 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₄가 β-OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₅가 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₅가 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₅가 β-OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 α-OH이고, R₂가 H이고, R₄가 H인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 옥소 기이고, R₂가 H이고, R₄가 H인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 α-OH이고, R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)이고, R₄가 H인 화합물이다. 일 구현예에서, R₁은 α-OH이고, R₂는 α-에틸이고, R₄는 H이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₁이 α-OH이고, R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)이고, R₄가 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, R₁은 α-OH이고, R₂는 α-에틸이고, R₄는 α-OH이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)이고, R₄가 β-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, R₁은 α-OH이고, R₂는 α-에틸이고, R₄는 β-OH이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 CO₂H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 OSO₃H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 NH₂인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 NHCO₂(CH₂CHCH)페닐인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 NHCO₂CH₂CH₃인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 C(O)NHOH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 C(O)NH(CH₂)₂OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 CONH(CH₂)₂OSO₃H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 N 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 O 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 1개 내지 3개의 N 원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 NHS(O)₂CH₃에 의해 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 1,2,4-옥사디아졸리딘이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 [1,2,4]-옥사디아졸-3-온-5일일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 테트라졸-5-일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 티아졸리딘-2,4-디온일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 티아졸리딘-디온일이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₇이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₇이 F인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₇이 OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₈이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₈이 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₈이 β-OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 n이 0인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 B의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 CDCA이다:

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 KLCA이다:

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 오베티콜산 또는 INT-747이다:

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 11-β-하이드록시 오베티콜산이다:

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 3-데옥시 11-β-하이드록시 오베티콜산이다:

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 6α-에틸-3α, 7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트이다:

.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 6α-에틸-23(S)-메틸-3α, 7α, 12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-산이다:

.

일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 6α-CPMCDCA이다:

.

본원은 추가로 하기 구조를 가지는 화합물:

본원은 추가로 하기 구조를 가지는 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본원은 본원에 기재된 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물

[화학식 I]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고,

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₁이 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₁이 옥소 기인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₂가 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)인 화합물이다. 일 구현예에서, R₂는 α-에틸이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₁이 α-OH이고, R₂가 H인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₁이 옥소 기이고, R₂가 H인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₁이 α-OH이고, R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)인 화합물이다. 일 구현예에서, R₁은 α-OH이고, R₂는 α-에틸이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 n이 3인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 CDCA이다:

.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 KLCA이다:

.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 오베티콜산 또는 INT-747이다:

.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물:

[화학식 Ia]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 R₁이 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 R₁이 옥소 기인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 CDCA이다:

.

일 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 KLCA이다:

.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (Ib)의 화합물:

[화학식 Ib]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 R₂가 α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필인 화합물이다. 일 구현예에서, R₂는 α-에틸이다.

일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 Ib의 화합물은 오베티콜산 또는 INT-747이다:

.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (II)의 화합물:

[화학식 II]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₅는 α-OH 또는 β-OH이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)인 화합물이다. 일 구현예에서, R₂는 α-에틸이다.

일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₅가 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R₅가 β-OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 11-β-하이드록실 오베티콜산이다:

.

또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 3-데옥시 11-β-하이드록시 오베티콜산이다:

.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (III)의 화합물:

[화학식 III]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;

R₂는 H, α-C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R₁이 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R₂가 α-C₁-C₃ 알킬(예를 들어, α-메틸, α-에틸 또는 α-프로필)인 화합물이다. 일 구현예에서, R₂는 α-에틸이다.

일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 6α-에틸-3α, 7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트이다:

.

또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 중간체 5a 또는 5b를 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 5a는 시아나이드 소스에 의해 알킬화된 후, 카복실산으로 니트릴에 의해 가수분해될 수 있다. 카복실산은 알콜로 환원될 수 있고, 이것은 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물:

[화학식 IV]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R₄는 α-OH 또는 β-OH이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 R₂가 α-에틸인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 6α-에틸-23(S)-메틸-3α, 7α, 12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-산이다:

.

본원은 본원에 정의된 단계를 포함하는 화학식 (V)의 화합물:

[화학식 V]

(식 중, R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고;

R₃ is H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;

R₆은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;

n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₃이 H인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₃이 C₁-C₄ 알킬인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₃이 메틸인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₄ 또는 R₅가 α-OH인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₄ 또는 R₅가 β-OH인 화합물이다.

일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₆이 N 및 O로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₆이 N 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₆이 O 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 R₆이 1개 내지 3개의 N 원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 A의 화합물은 R₆이 NHS(O)₂CH₃에 의해 치환된 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 5원 헤테로사이클인 화합물이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 1,2,4-옥사디아졸리딘이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 [1,2,4]-옥사디아졸-3-온-5일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 테트라졸-5-일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 티아졸리딘-2,4-디온일이다. 일 구현예에서, 5원 헤테로사이클은 티아졸리딘-디온일이다.

일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 n이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 n이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 n이 3인 화합물이다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 7로의 화합물 1의 전환은 하기의 단계를 포함한다:

.

화합물 1을 효소 또는 미생물 산화 조건으로 처리하여 C3에서의 동반 산화 및 C5-C6 올레핀의 이동에 의해 C24 산을 제공하여 화합물 Xa를 생성시킨다:

.

화합물 Xa를 C7에서의 하이드록실화에 영향을 미치도록 효소 또는 미생물 산화 조건으로 추가로 처리하여 화합물 Xb를 생성시킨다:

.

화합물 Xb를 올레핀 환원 조건으로 처리한다. 화합물 Xb를 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 백금 촉매(예를 들어, PtO₂), 니켈 촉매(예를 들어, 라이니 니켈 및 우루시바라(Urushibara) 니켈) 또는 구리 촉매(예를 들어, Cu/Al₂O₃)의 존재 하에 수소화하여 화합물 Xc를 생성시킨다:

.

화합물 Xc를 케톤 환원 조건으로 처리하고, 이에 따라 화합물 Xc는 환원제(예를 들어, NaBH₄)와 접촉하여 화합물 7을 생성시킨다.

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 2로의 화합물 1의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 1a를 화합물 Ia로 산화시키는 단계:

(식 중, R은 OH 또는 OP₂이고;

P₂는 보호기이고;

"

"는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄); 및

화합물 Ia를 화합물 2b로 환원시키는 단계:

.

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib) (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 2로의 화합물 1의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 1을 화합물 IIIa로 환원시키는 단계:

; 및

화합물 IIIa를 화합물 2b로 선택적으로 산화시키는 단계:

(식 중, "

"는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄).

화합물 1을 화합물 IIa로 선택적으로 산화시키는 단계:

;

화합물 IIa를 화합물 IIb로 선택적으로 산화시키는 단계:

(식 중, "

"는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄);

화합물 IIb를 화합물 IIc로 선택적으로 환원시키는 단계:

; 및

화합물 IIc를 화합물 2a로 환원시키는 단계:

.

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 5로의 화합물 2의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 2b를 화합물 3b로 전환시키는 단계:

(식 중,

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기이고;

"

"는 C7 위치에서의 OH 또는 OP₁이 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄).

대안적인 계획에서, C3 및 C7에서의 산화 및 보호는 C24 산으로의 측쇄 분해 및 C5-C6 올레핀의 이동 전에 수행된다:

.

화합물 1을 상응하는 케톤(화합물 IIa)으로 C3에서 산화시킨다. 이후, 화합물 IIa를 화합물 IIb로 추가로 산화시키고:

;

이후, 화합물 IIb를 화합물 IIc로 선택적으로 환원시키고:

;

이후, 화합물 IIc를 화합물 2a로 환원시킨다:

.

화합물 5로의 화합물 2의 전환은 C3 및 C7에서의 보호를 통해 수행된다. 아세틸을 포함하는 다양한 보호기를 사용한다:

.

이후, 화합물 3b를 효소 또는 미생물 산화 조건으로 처리하여 화합물 Ya를 생성시킨다:

.

화합물 Ya를 P₁ 및 P₂ 보호기의 제거를 위한 탈보호 조건으로 처리하여 화합물 7b를 생성시킨다:

.

화합물 7b를 산화 조건(예를 들어, NaOCl)으로 처리하여 화합물 8을 생성시킨다:

.

화합물 8을 케톤 환원 조건(예를 들어, NaBH₄)으로 처리하여 화합물 9를 생성시킨다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib) (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 2로의 화합물 1의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 1을 화합물 IIIa로 환원시키는 단계:

; 및

화합물 IIIa를 화합물 2b로 선택적으로 산화시키는 단계:

(식 중, "

화합물 1을 화합물 IIa로 선택적으로 산화시키는 단계:

;

화합물 IIa를 화합물 IIb로 선택적으로 산화시키는 단계:

(식 중, "

화합물 IIb를 화합물 IIc로 선택적으로 환원시키는 단계:

; 및

화합물 IIc를 화합물 2a로 환원시키는 단계:

.

화합물 2b를 화합물 3b로 전환시키는 단계:

(식 중,

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기이고;

"

"는 C7 위치에서의 OH 또는 OP₁이 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄);

중간체 4b'에 의해 화합물 3b를 화합물 4b로 전환시키는 단계:

, 또는

; 및

화합물 4b를 화합물 5b로 전환시키는 단계:

(식 중, X는 이탈기임).

화합물 2a를 화합물 3a로 전환시키는 단계:

(식 중,

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기이고;

"

중간체 4a'에 의해 화합물 3a를 화합물 4a로 전환시키는 단계:

, 또는

; 및

화합물 4a를 화합물 5a로 전환시키는 단계:

(식 중, X는 이탈기임).

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화합물 7로의 화합물 5의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 5b를 화합물 6b로 전환시키는 단계:

(식 중,

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기이고;

"

"는 C7 위치에서의 OH 또는 OP₁이 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄); 및

화합물 6b를 탈보호하여 화합물 7b를 형성하는 단계:

.

화합물 5a를 화합물 6a로 전환시키는 단계:

(식 중,

P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기이고;

"

화합물 6a를 탈보호하여 화합물 7a를 형성하는 단계:

.

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화학식 (Ia)의 화합물로의 화합물 7의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 7a 또는 화합물 7b를 화합물 8로 산화시키는 단계:

; 또는

(식 중, "

화합물 8을 화합물 9로 환원시키는 단계:

; 및

임의로 화합물 9를 화합물 10으로 산화시키는 단계:

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (I), (Ib), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화학식 (Ib)의 화합물로의 화합물 7a 및 7b의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화합물 7a 또는 화합물 7b를 화합물 8로 산화시키는 단계:

, 또는

(식 중, "

화합물 8을 화합물 9로 환원시키는 단계:

;

화합물 9를 화합물 10으로 선택적으로 산화시키는 단계:

; 및

화합물 10을 화학식 (Ib)의 화합물로 알킬화하는 단계:

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬임).

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A) 또는 (II)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화학식 (II)의 화합물로의 화학식 (Ib)의 화합물의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (IIa)의 화합물로 산화시키는 단계:

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬임).

일 구현예에서, 본원에 기재된 방법(예를 들어, 화학식 (A), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물을 제조하는 방법)에서의 화학식 (II)의 화합물로의 화학식 (Ib)의 화합물의 전환은 하기 단계를 포함한다:

화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (IIb)의 화합물로 산화시키는 단계:

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬임);

임의로 화학식 (IIb)의 화합물을 화학식 (IIc)의 화합물로 선택적으로 산화시키는 단계:

; 및

임의로 화학식 (IIc)의 화합물을 화학식 (IIa)의 화합물로 환원시키는 단계:

.

일 구현예에서, 화합물 Ia로의 화합물 1a의 산화:

, 또는

화합물 IIb로의 화합물 IIa의 산화:

, 또는

화합물 2b로의 화합물 IIIa의 산화:

, 또는

화합물 Xb로의 화합물 Xa의 산화:

는 사이토크롬 P450 모노옥시게나제(예를 들어, CYP7A) 또는 입체선택적 산화 반응을 촉매할 수 있는 다른 효소에 의해 촉매화된다. IIb로의 IIa의 입체선택적 효소 산화에 관한 반응 조건은 몇몇 문헌, 예를 들어 [Zakeli-Marvic and Belic, 1987, Journal of Steroid Biochemistry, 28, 197; 및 Stone, et al., 1955, JACS, 77, 3926]에서 발견될 수 있다. 일 구현예에서, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 또는 입체선택적 산화 반응을 촉매화할 수 있는 다른 효소에 의한 촉매작용은 사이토크롬 P450 모노옥시게나제(예를 들어, CYP7A) 또는 입체선택적 산화 반응을 촉매화할 수 있는 다른 효소를 발현하는 천연 또는 유전적으로 변형된 미생물(예를 들어, 박테리아, 균류, 조류, 원핵생물 세포, 진핵생물 세포, 곤충 세포 또는 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포))에 의해 수행된다. 일 구현예에서, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 또는 다른 효소에 의한 입체선택적 산화 촉매작용은 미생물에 의해 수행된다. 일 구현예에서, 미생물은 압시디아(Absidia), 아스페르길루스(Aspergillus), 세팔로스포륨(Cephalosporium), 커닝가멜라(Cunningamella), 쿠르불라리아(Curvularia), 디플로디아(Diplodia), 도티데알레스(Dothideales), 푸사륨(Fusarium), 지베렐라(Gibberella), 헬민토스포륨(Helminthosporium), 하이포크레알레스(Hypocreales), 무코르(Mucor), 무코랄레스(Mucorales), 리조푸스(Rhizopus), 사카로마이세스(Saccharomyces)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 세팔로스포륨 아피디콜라(Cephalosporium aphidicola), 클라도스포륨 헤르바륨(Cladosporium herbarum), 콜렉토트리쿰 리니(Colletotrichum lini), 푸사륨 쿨모륨(Fusarium culmorum), 에프. 모닐리포르메(F. moniliforme), 에프. 옥시스포륨(F. oxysporum), 무코르 피리포르미스(Mucor piriformis), 엠. 플룸베우스(M. plumbeus), 리조푸스 스톨로니페르(Rhizopus stolonifer), 보트리오디플로디아 테오브로마에(Botryodiplodia theobromae) IFO 6469, 디플로디아 고시피나(Diplodia gossypina) ATCC 28570, DSM 62-678, DSM 62-679, 보트리오파에리아 리비스(Botryosphaeria ribis) ATCC 22802, 보트리오파에리아 베렌게리아나(Botryosphaeria berengeriana) ATCC 12557, 및 보트리오파에리아 로디나(Botryosphaeria rhodina) CBS 374.54, CBS 287.47 및 CBS 306.58로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 플레오스포라세아에(Pleosporaceae) 과(예를 들어, 쿠르불라리아 루나타(Curvularia lunata) VKPM F-981, 알타나리아 알타나타(Alternaria alternata) 또는 비폴라리스 소로키니아나(Bipolaris sorokiniana)(=헬민토스포륨(Helminthosporium))), 하이포크레아세아에(Hypocreaceae) 과(예를 들어, 푸사륨 종) 및 무코라세아에(Mucoraceae) 과(예를 들어, 리조푸스 니그리칸스(Rhizopus nigricans)), 아르트로박터 종(Arthrobacter sp.)(예를 들어, 아르트로박터 폴리크로모젠(Arthrobacter polychromogene), 아르트로박터 니가텐시스(Arthrobacter niigatensis), 아르트로박터 데플루비(Arthrobacter defluvii)), 로도코커스 종(Rhodococcus sp.)(예를 들어, 로도코커스 피리디니보란스(Rhodococcus pyridinivorans), 로도코커스 에리쓰로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코커스 오파쿠스(Rhodococcus opacus), 로도코커스 루베르(Rhodococcus ruber), 로도코커스 글로베룰루스(Rhodococcus globerulus), 로도코커스 라티스라비엔시스(Rhodococcus wratislaviensis)), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.)(예를 들어, 슈도모나스 시린지아에(Pseudomonas syringiae), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)), 락토바실루스 종(Lactobacillus sp.)(예를 들어, 락토바실루스 메센테르(Lactobacillus mesenter), 락토바실루스 사케(Lactobacillus sake), 락토바실루스 파르시미니스(Lactobacillus farciminis), 락토바실루스 케피리(Lactobacillus kefiri)), 부르크홀데리아 종(Burkholderia sp.)(예를 들어, 부르크홀데리아 피로시니아(Burkholderia pyrrocinia), 부르크홀데리아 제노보란스(Burkholderia xenovorans), 부르크홀데리아 물티보란스(Burkholderia multivorans)), 잔토박터 종(Xanthobacter sp.)(예를 들어, 잔토박터 아우토트로피쿠스(Xanthobacter autotrophicus), 잔토박터 테게티디스(Xanthobacter tagetidis)), 푸라슘 종(Furasium sp.)(예를 들어, 푸사륨 옥시스포륨(Fusarium oxysporum)), 클로로피세아에(Chlorophyceae)(예를 들어, 두나리엘라 미누타(Dunaliella minuta), 코코믹사 에론가타(Coccomyxa elongata), 트레복시아 데콜로란스(Trebouxia decolorans), 클로렐라 엘립소이데아(Chlorella ellipsoidea), 클로렐라 사카로필라(Chlorella saccharophila), 클로렐라 프링세이미이(Chlorella pringsheimii), 트레복시아 종(Trebouxia sp.), 두나리엘라 프리몰렉타(Dunaliella primolecta)), 프라시노피세아에(Prasinophyceae)(예를 들어, 테트라셀미스 테트라텔레(Tetraselmis tetrathele), 테트라셀미스 추이(Tetraselmis chui), 테트라셀미스 수에이카(Tetraselmis sueica), 피라미모나스 겔리디콜라(Pyramimonas gelidicola)), 시아노박테리아(Cyanobacteria)(예를 들어, 아나시스티스 니둘란스(Anacystis nidulans), 프레멜라 디플로시폰(Fremyella diplosiphon), 크바니듐 칼다륨(Cvanidium caldarium), 마이크로시스티스 아에루기노사(Microcystis aeruginosa), 아나바에나 실린드리카(Anabaena cylindrica), 스피룰리나 플라텐시스(Spirulina platensis), 스피룰리나 종(Spirulina sp.), 칼로트릭스 종(Calothrix sp.), 노스톡 콤뮨(Nostoc commune)), 크리소피세아에(Chrysophyceae)(예를 들어, 오크로모나스 다니카(Ochromonas danica), 오크로모나스 말하멘시스(Ochromonas malhamensis), 오크로모나스 소시아빌리스(Ochromonas sociabilis)), 잔토피세아에(Xanthophyceae)(예를 들어, 보트리듐 그라눌라툼(Botrydium granulatum), 모노두스 서브테라네우스(Monodus subterraneus), 트리보네마 아에쿠알레(Tribonema aequale)), 유글레노피세아에(Euglenophyceae)(예를 들어, 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis), 아스타시아 론가(Astasia longa)), 방기오피세아에(Bangiophyceae)(예를 들어, 고니오트리춤 엘레간스(Goniotrichum elegans), 포르피리듐 크루엔툼(Porphyridium cruentum), 포르피리듐 아에우리게움(Porphyridium aeurigeum)), 크립토피세아에(Cryptophyceae)(예를 들어, 크립토모나스 종(Cryptomonas sp.), 네마토크리솝시스 로스코펜시스(Nematochrysopsis roscoffensis)), 라피도피세아에(Raphidophyceae)(피브로캅사 야포니카(Fibrocapsa japonica)), 크리소크로물리나 폴리레피스(Chrysochromulina polylepis), 프림네슘 파텔리페라(Prymnesium patellifera), 오크로스파에라 네아폴리타나(Ochrosphaera neapolitana), 오크로스파에라 베루코사(Ochrosphaera verrucosa), 파블로바 루테리(Pavlova lutheri), 파블로바 루테리, 에밀리아니아 헉슬리이(Emiliania huxleyi), 이소크리시스 갈바나(Isochrysis galbana), 이소크리시스 갈바나, 이소크리시스 종(Isochrysis sp.), 이소크리시스 종(Isochrysis sp.), 크리소틸라 라멜로사(Chrysotila lamellosa), 크리소틸라 라멜로사, 크리소틸라 스티피타타(Chrysotila stipitata), 하이메노모마스 카르테라에(Hymenomomas carterae), 코콜리투스 펠라기쿠스(Coccolithus pelagicus), 니츠취아 롱기시마(Nitzschia longissima), 멜로시라 그라눌라츠(Melosira granulats), 탈라시오네마 닛치오이데스(Thalassionema nitzschoides), 니츠취아 프룩스툴룸(Nitzschia frustulum), 카에토세로스 심플렉스(Chaetoceros simplex), 스켈렉토네마 코스타튬(Skeletonema costatum), 탈라시오시라 플루비아틸리스(Thalassiosira fluviatilis), 푸라길라리아 종(Fragilaria sp.), 아스테리오넬라 갈라시알리스(Asterionella glacialis), 비둘피아 시넨시스(Biddulphia sinensis), 시클로텔라 나나(Ciclotella nana), 바비쿨라 펠리쿨로사(Vavicula pelliculosa), 니츠취아 클로스테륨(Nitzschia closterium), 파에오닥틸륨 트리코르누툼(Phaeodactylum tricornutum), 파에오닥틸륨 트리코르누툼(Phaeodactylum tricornutum), 스타우로네이스 암피옥시스(Stauroneis amphioxys), 니츠취아 오발리스(Nitzschia ovalis), 비둘피아 아우리타(Biddulphia aurita), 카에토세로스 종(Chaetoceros sp.), 탈라시오시라 슈도나나(Thalassiosira pseudonana), 탈라시오시라 슈도나나(Thalassiosira pseudonana), 암포라 엑시구아(Amphora exigua), 암포라 종(Amphora sp.), 니츠취아 알바(Nitzschia alba), 리조셀레늄 종(Rhizoselenium spp.), 고니아울락스 종(Gonyaulax spp.), 페리디늄 폴리아세움(Peridinium foliaceum), 페리디늄 폴리아세움, 고니아울락스 디오겐시스(Gonyaulax diegensis), 피로시스티스 루눌라(Pyrocystis lunula), 고니아울락스 폴리그람마(Gonyaulax polygramma), 김노디늄 윌첵키(Gymnodinium wilczeki), 글레노디늄 할리(Glenodinium hallii), 녹틸루카 밀라리스(Noctiluca milaris), 김노디늄 심플렉스(Gymnodinium simplex) 및 프로로센트륨 코르다툼(Prorocentrum cordatum)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 쿠르불라리아 루나타 VKPM F-981이다. 일 구현예에서, R은 OH이다.

일 구현예에서, 화합물 Ia로의 화합물 1a의 산화:

는 화합물 1a를 선택적 산화제와 반응시킴으로써 수행된다. 일 구현예에서, 산화제는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드이다. 일 구현예에서, 반응은 구리 아릴 산화를 통해 수행된다. 일 구현예에서, 구리 아릴 산화는 구리 촉매를 포함한다. 일 구현예에서, 구리 촉매는 CuCl, CuCl₂, CuBr,CuI 및 Cu(I)O로부터 선택된다. 일 구현예에서, 구리 촉매는 CuBr이다. 일 구현예에서, 구리 촉매는 0.5 내지 5 당량, 0.5 내지 4 당량, 0.5 내지 3 당량, 0.5 내지 2.5 당량, 1 내지 2.5 당량, 1.5 내지 2.5 당량, 또는 약 2당량의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 산화는 불활성 분위기의 존재 하에 수행된다. 일 구현예에서, 산화는 아르곤의 존재 하에 수행된다. 일 구현예에서, R은 OP₂(식 중, P₂는 보호기임)이다.

일 구현예에서, 화합물 2b로의 화합물 Ia의 환원:

, 또는

화합물 IIIa로의 화합물 1의 환원:

은 수소첨가를 통해 수행된다. 일 구현예에서, 수소첨가는 예를 들어 촉매의 존재 하에 발생한다. 일 구현예에서, 촉매는 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 백금 촉매(예를 들어, PtO₂), 니켈 촉매(예를 들어, 라이니 니켈 및 우루시바라 니켈) 및 구리 촉매(예를 들어, Cu/Al₂O₃), 탄소 상의 또는 부재 하에 사용될 수 있는 임의로부터 선택된다. 일 구현예에서, 촉매는 용액 중에 균일하게 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 화합물 IIa로의 화합물 1의 전환:

, 또는

화합물 8로의 화합물 7b의 산화:

는 효소 산화를 통해 수행된다. 문헌[Chen and Penning, 2014, Steroids, 83, 17-26]에 기재된 절차를 참고한다. 일 구현예에서, 효소 산화는 하이드록시-델타-5-스테로이드 탈수소효소 효소(HSD3B7)에 의해 수행된다.

일 구현예에서, 화합물 IIc로의 화합물 IIb의 환원:

, 또는

화합물 IIIa로의 화합물 1의 환원:

, 또는

Xc로의 화합물 Xb의 환원:

은 5β-환원효소(예를 들어, 알도-케토 환원효소 패밀리 1(AKR1) 효소)에 의해 수행된다. 일 구현예에서, 5β-환원효소는 AKR1D1이다. 일 구현예에서, 5β-환원효소에 의한 촉매작용은 5β-환원효소(예를 들어, 알도-케토 환원효소 패밀리 1 (AKR1) 효소)를 발현하는 천연 또는 유전적으로 변형된 미생물(예를 들어, 박테리아, 균류, 조류, 원핵생물 세포, 진핵생물 세포, 곤충 세포 또는 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포))에 의해 수행된다.

일 구현예에서, 화합물 2a로의 화합물 IIc의 환원:

, 또는

화합물 7로의 화합물 Xc의 환원:

, 또는

화합물 9로의 화합물 8의 환원:

은 화합물 IIc를 환원제(예를 들어, NaBH₄, Red-Al, DIBAL-H, LiAlH₄, LiBH₄, L-셀렉트리드(Selectride) 또는 K-셀렉트리드)에 의해 처리함으로써 달성된다.

일 구현예에서, 화합물 3b로의 화합물 2b의 전환:

, 또는

화합물 3a로의 화합물 2a의 전환:

은 화합물 2b 또는 화합물 2a를 보호기 P₁ 및 P₂로 처리함으로써 달성된다. P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 반응 조건 하에 안정한/비반응성(예를 들어, 반응에서 사용된 물질과 비반응성)인 임의의 보호기일 수 있다. 별개의 구현예에서, 화합물 2b 또는 화합물 2a는 아세틸 클로라이드(또는 C₂-C₆ 알킬 산 클로라이드), 아세트산 무수물, 벤조일 클로라이드, 벤조산 무수물, 피발로일 클로라이드, 3,4-디하이드로피란, 2,3-디하이드로푸란, 클로로메틸 에틸 에테르, 클로로메틸 메틸 에테르, 에틸 비닐 에테르, p-메톡시벤질 클로라이드, p-메톡시벤질 트리클로로아세트이미데이트, 클로로메틸 티오메틸 에테르, 트리페닐메틸 클로라이드, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸 클로라이드, (메톡시페닐)페닐메틸 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란 또는 tert-부틸디메틸클로로실란에 의해 처리되어 각각 화합물 3b 또는 화합물 3a를 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 보호기는 C₁-C₆ 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, 피발로일, 테트라하이드로피라닐 에테르(THP), 테트라하이드로푸라닐, 2-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 메톡시메틸 에테르(MOM), 에톡시에틸 에테르(EE), p-메톡시벤질 에테르(PMB), 메틸티오메틸 에테르, 트리페닐메틸(트리틸, 또는 Tr), 디메톡시트리틸(DMT), 메톡시트리틸(MMT) 및 실릴 에테르로부터 선택된다. 일 구현예에서, 실릴 에테르는 트리메틸실릴 에테르(TMS), 트리에틸실릴 에테르(TES), 트리이소프로필실릴 에테르(TIPS), tert-부틸디메틸실릴 에테르(TBDMS) 및 tert-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 보호기는 벤조일 또는 아세틸이다.

일 구현예에서, 중간체 4b'를 통한 화합물 4b로의 화합물 3b의 전환:

, 또는

중간체 4a'를 통한 화합물 4a로의 화합물 3a의 전환:

은, 중간체 화합물 4b' 또는 화합물 4a'를 생성시키도록(결국 RuCl₃/NaIO₄ 또는 OsO₄/NaIO₄, 이어서 NaBH₄에 의해 처리됨), 예를 들어 미생물을 사용함으로써 미생물 조건 하에 화합물 3b 또는 화합물 3a를 전환시킴으로써 달성된다.

, 또는

중간체 4a'를 통한 화합물 4a로의 화합물 3a의 전환:

, 또는

화합물 Xa로의 화합물 1의 산화:

, 또는

화합물 Ya로의 화합물 3b의 산화:

는 화합물 Xa, 화합물 Xb, 화합물 4b' 또는 화합물 4a'를 형성하도록 처음에 화합물 1, 화합물 Xa, 화합물 3b 또는 화합물 3a를 미생물에 의해 처리함으로써 달성된다. 일 구현예에서, 미생물은 세팔로스포륨 아피디콜라, 클라도스포륨 헤르바륨, 콜렉토트리쿰 리니, 푸사륨 쿨모륨, 에프. 모닐리포르메, 에프. 옥시스포륨, 무코르 피리포르미스, 엠. 플룸베우스, 리조푸스 스톨로니페르, 보트리오디플로디아 테오브로마에 IFO 6469, 디플로디아 고시피나 ATCC 28570, DSM 62-678, DSM 62-679, 보트리오파에리아 리비스 ATCC 22802, 보트리오파에리아 베렌게리아나 ATCC 12557, 및 보트리오파에리아 로디나 CBS 374.54, CBS 287.47 및 CBS 306.58로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 플레오스포라세아에 과(예를 들어, 쿠르불라리아 루나타 VKPM F-981, 알타나리아 알타나타 또는 비폴라리스 소로키니아나(=헬민토스포륨)), 하이포크레아세아에 과(예를 들어, 푸사륨 종) 및 무코라세아에 과(예를 들어, 리조푸스 니그리칸스), 아르트로박터 종(예를 들어, 아르트로박터 폴리크로모젠, 아르트로박터 니가텐시스, 아르트로박터 데플루비), 로도코커스 종(예를 들어, 로도코커스 피리디니보란스, 로도코커스 에리쓰로폴리스, 로도코커스 오파쿠스, 로도코커스 루베르, 로도코커스 글로베룰루스, 로도코커스 라티스라비엔시스), 슈도모나스 종(예를 들어, 슈도모나스 시린지아에, 슈도모나스 플루오레센스), 락토바실루스 종(예를 들어, 락토바실루스 메센테르, 락토바실루스 사케, 락토바실루스 파르시미니스, 락토바실루스 케피리), 부르크홀데리아 종(예를 들어, 부르크홀데리아 피로시니아, 부르크홀데리아 제노보란스, 부르크홀데리아 물티보란스), 잔토박터 종(예를 들어, 잔토박터 아우토트로피쿠스, 잔토박터 테게티디스), 푸사륨 종(예를 들어, 푸사륨 옥시스포륨), 클로로피세아에(예를 들어, 두나리엘라 미누타, 코코믹사 에론가타, 트레복시아 데콜로란스, 클로렐라 엘립소이데아, 클로렐라 사카로필라, 클로렐라 프링세이미이, 트레복시아 종, 두나리엘라 프리몰렉타), 프라시노피세아에(예를 들어, 테트라셀미스 테트라텔레, 테트라셀미스 추이, 테트라셀미스 수에이카, 피라미모나스 겔리디콜라), 시아노박테리아(예를 들어, 아나시스티스 니둘란스, 프레멜라 디플로시폰, 크바니듐 칼다륨, 마이크로시스티스 아에루기노사, 아나바에나 실린드리카, 스피룰리나 플라텐시스, 스피룰리나 종, 칼로트릭스 종, 노스톡 콤뮨), 크리소피세아에(예를 들어, 오크로모나스 다니카, 오크로모나스 말하멘시스, 오크로모나스 소시아빌리스), 잔토피세아에(예를 들어, 보트리듐 그라눌라툼, 모노두스 서브테라네우스, 트리보네마 아에쿠알레), 유글레노피세아에(예를 들어, 유글레나 그라실리스, 아스타시아 론가), 방기오피세아에(예를 들어, 고니오트리춤 엘레간스, 포르피리듐 크루엔툼, 포르피리듐 아에우리게움), 크립토피세아에(예를 들어, 크립토모나스 종, 네마토크리솝시스 로스코펜시스), 라피도피세아에(피브로캅사 야포니카), 크리소크로물리나 폴리레피스, 프림네슘 파텔리페라, 오크로스파에라 네아폴리타나, 오크로스파에라 베루코사, 파블로바 루테리, 파블로바 루테리, 에밀리아니아 헉슬리이, 이소크리시스 갈바나, 이소크리시스 갈바나, 이소크리시스 종, 이소크리시스 종, 크리소틸라 라멜로사, 크리소틸라 라멜로사, 크리소틸라 스티피타타, 하이메노모마스 카르테라에, 코콜리투스 펠라기쿠스, 니츠취아 롱기시마, 멜로시라 그라눌라츠, 탈라시오네마 닛치오이데스, 니츠취아 프룩스툴룸, 카에토세로스 심플렉스, 스켈렉토네마 코스타튬, 탈라시오시라 플루비아틸리스, 푸라길라리아 종, 아스테리오넬라 갈라시알리스, 비둘피아 시넨시스, 시클로텔라 나나, 바비쿨라 펠리쿨로사, 니츠취아 클로스테륨, 파에오닥틸륨 트리코르누툼, 파에오닥틸륨 트리코르누툼, 스타우로네이스 암피옥시스, 니츠취아 오발리스, 비둘피아 아우리타, 카에토세로스 종, 탈라시오시라 슈도나나, 탈라시오시라 슈도나나, 암포라 엑시구아, 암포라 종, 니츠취아 알바, 리조셀레늄 종, 고니아울락스 종, 페리디늄 폴리아세움, 페리디늄 폴리아세움, 고니아울락스 디오겐시스, 피로시스티스 루눌라, 고니아울락스 폴리그람마, 김노디늄 윌첵키, 글레노디늄 할리, 녹틸루카 밀라리스, 김노디늄 심플렉스 및 프로로센트륨 코르다툼으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 화합물 4b' 또는 화합물 4a'를 RuCl₃/NaIO₄ 또는 OsO₄/NaIO₄, 이어서 NaBH₄에 의해 처리하여 화합물 4b 또는 화합물 4a를 형성한다.

일 구현예에서, 화합물 5b로의 화합물 4b의 전환:

, 또는

화합물 5a로의 화합물 4a의 전환:

은 화합물 4b 또는 화합물 4a를 이탈기 X(식 중, X는 SO₃Me, SO₃Ph, SO₃CF₃, Cl, Br 또는 I임)를 함유하는 화합물에 의해 처리하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 이탈기를 함유하는 화합물은 알킬 할라이드(예를 들어, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드), p-톨릴설포네이트 또는 알킬설포네이트이다. 화합물 4a를 MeSO₂Cl, PhSO₂Cl, TolSO₂Cl, CF₃SO₂Cl SOCl₂ 또는 SO₂Br₂에 의해 처리할 수 있다. 대안적으로, 화합물 4a를 (CF₃SO₂)₂O, POCl₃ 또는 POBr₃에 의해 처리할 수 있다.

일 구현예에서, 화합물 6b로의 화합물 5b의 전환:

, 또는

화합물 6a로의 화합물 5a의 전환:

은 디에스테르 중간체를 형성하기 위해 염기의 존재 하에 화합물 5b 또는 화합물 5a를 말로네이트(예를 들어, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 멜드럼 산 등)에 의해 처리하는 단계 및 화합물 6b 또는 화합물 6a를 형성하도록 산 또는 염기의 존재 하에 디에스테르 중간체를 가수분해하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물 6b로의 화합물 5b의 전환:

, 또는

화합물 6a로의 화합물 5a의 전환:

은 니트릴 중간체를 형성하도록 화합물 5b 또는 화합물 5a를 시아나이드(예를 들어, NaCN, KCN, 아세톤 사이아하이드린, TMSCN 등)에 의해 처리하는 단계 및 화합물 6b 또는 화합물 6a를 형성하도록 염기(예를 들어, NaOH 또는 KOH)의 존재 하에 니트릴 중간체를 가수분해하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 화합물 7b로의 화합물 6b의 전환:

, 또는

화합물 7a로의 화합물 6a의 전환:

, 또는

화합물 7b로의 화합물 Ya의 전환:

은 화합물 7b 또는 화합물 7a를 형성하도록 화합물 6b 또는 화합물 6a를 탈보호하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 하이드록실 기의 탈보호는 산 조건 또는 염기 조건 하에 수행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 산, 예컨대 HCl 또는 H₂SO₄를 사용하여 수행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 염기, 예컨대 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨)을 사용하여 수행된다. 일 구현예에서, 탈보호는 TBAF 또는 NH₄F를 사용하여 수행된다.

일 구현예에서, 화합물 7b 또는 화합물 7a는 공지된 방법을 통해 산화되어 화합물 8을 형성할 수 있고, 이것은 결국 공지된 방법(예를 들어, NaBH₄에 의한 처리)을 통해 환원되어 화합물 9를 형성할 수 있다.

일 구현예에서, 화합물 9를 공지된 방법을 통해 산화시켜 화합물 10을 형성할 수 있다.

일 구현예에서, 화합물 10을 공지된 방법을 통해 알킬화하여 본원의 화합물(예를 들어, 오베티콜산)을 형성할 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물을 11-β-하이드록실라제(예를 들어, CYP11B1)에 의해 처리함으로써 화학식 (IIa)의 화합물로 산화된다:

일 구현예에서, 11-β-하이드록실라제에 의한 촉매작용은 11-β-하이드록실라제(예를 들어, CYP11B1)를 발현하는 천연 또는 유전적으로 변형된 미생물(예를 들어, 박테리아, 균류, 조류, 원핵생물 세포, 진핵생물 세포, 곤충 세포 또는 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포))에 의해 수행된다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은, 11-하이드록실 기를 첨가시키는, 미생물에 의한 화학식 (Ib)의 화합물의 처리에 의해, 화학식 (IIa)의 화합물로 산화된다:

일 구현예에서, 미생물은 아르트로박터 종(예를 들어, 아르트로박터 폴리크로모젠, 아르트로박터 니가텐시스, 아르트로박터 데플루비), 로도코커스 종(예를 들어, 로도코커스 피리디니보란스, 로도코커스 에리쓰로폴리스, 로도코커스 오파쿠스, 로도코커스 루베르, 로도코커스 글로베룰루스, 로도코커스 라티스라비엔시스), 슈도모나스 종(예를 들어, 슈도모나스 시린지아에, 슈도모나스 플루오레센스), 락토바실루스 종(예를 들어, 락토바실루스 메센테르, 락토바실루스 사케, 락토바실루스 파르시미니스, 락토바실루스 케피리), 부르크홀데리아 종(예를 들어, 부르크홀데리아 피로시니아, 부르크홀데리아 제노보란스, 부르크홀데리아 물티보란스), 잔토박터 종(예를 들어, 잔토박터 아우토트로피쿠스, 잔토박터 테게티디스), 푸사륨 종(예를 들어, 푸사륨 옥시스포륨), 압시디아, 아스페르길루스, 세팔로스포륨, 챠에토멜라, 커닝가멜라, 쿠르불라리아, 디플로디아, 도티데알레스, 에피코쿰, 푸사륨, 지베렐라, 헬민토스포륨, 하이포크레알레스, 무코르, 무코랄레스, 리조푸스, 사카로마이세스, 스폰딜로클라듐, 클로로피세아에(예를 들어, 두나리엘라 미누타, 코코믹사 에론가타, 트레복시아 데콜로란스, 클로렐라 엘립소이데아, 클로렐라 사카로필라, 클로렐라 프링세이미이, 트레복시아 종, 두나리엘라 프리몰렉타), 프라시노피세아에(예를 들어, 테트라셀미스 테트라텔레, 테트라셀미스 추이, 테트라셀미스 수에이카, 피라미모나스 겔리디콜라), 시아노박테리아(예를 들어, 아나시스티스 니둘란스, 프레멜라 디플로시폰, 크바니듐 칼다륨, 마이크로시스티스 아에루기노사, 아나바에나 실린드리카, 스피룰리나 플라텐시스, 스피룰리나 종, 칼로트릭스 종, 노스톡 콤뮨), 크리소피세아에(예를 들어, 오크로모나스 다니카, 오크로모나스 말하멘시스, 오크로모나스 소시아빌리스), 잔토피세아에(예를 들어, 보트리듐 그라눌라툼, 모노두스 서브테라네우스, 트리보네마 아에쿠알레), 유글레노피세아에(예를 들어, 유글레나 그라실리스, 아스타시아 론가), 방기오피세아에(예를 들어, 고니오트리춤 엘레간스, 포르피리듐 크루엔툼, 포르피리듐 아에우리게움), 크립토피세아에(예를 들어, 크립토모나스 종, 네마토크리솝시스 로스코펜시스), 라피도피세아에(피브로캅사 야포니카), 크리소크로물리나 폴리레피스, 프림네슘 파텔리페라, 오크로스파에라 네아폴리타나, 오크로스파에라 베루코사, 파블로바 루테리, 파블로바 루테리, 에밀리아니아 헉슬리이, 이소크리시스 갈바나, 이소크리시스 갈바나, 이소크리시스 종, 이소크리시스 종, 크리소틸라 라멜로사, 크리소틸라 라멜로사, 크리소틸라 스티피타타, 하이메노모마스 카르테라에, 코콜리투스 펠라기쿠스, 니츠취아 롱기시마, 멜로시라 그라눌라츠, 탈라시오네마 닛치오이데스, 니츠취아 프룩스툴룸, 카에토세로스 심플렉스, 스켈렉토네마 코스타튬, 탈라시오시라 플루비아틸리스, 푸라길라리아 종, 아스테리오넬라 갈라시알리스, 비둘피아 시넨시스, 시클로텔라 나나, 바비쿨라 펠리쿨로사, 니츠취아 클로스테륨, 파에오닥틸륨 트리코르누툼, 파에오닥틸륨 트리코르누툼, 스타우로네이스 암피옥시스, 니츠취아 오발리스, 비둘피아 아우리타, 카에토세로스 종, 탈라시오시라 슈도나나, 탈라시오시라 슈도나나, 암포라 엑시구아, 암포라 종, 니츠취아 알바, 리조셀레늄 종, 고니아울락스 종, 페리디늄 폴리아세움, 페리디늄 폴리아세움, 고니아울락스 디오겐시스, 피로시스티스 루눌라, 고니아울락스 폴리그람마, 김노디늄 윌첵키, 글레노디늄 할리, 녹틸루카 밀라리스, 김노디늄 심플렉스 및 프로로센트륨 코르다툼으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 세팔로스포륨 아피디콜라, 클라도스포륨 헤르바륨, 콜렉토트리쿰 리니, 푸사륨 쿨모륨, 에프. 모닐리포르메, 에프. 옥시스포륨, 무코르 피리포르미스, 엠. 플룸베우스, 리조푸스 스톨로니페르, 보트리오디플로디아 테오브로마에 IFO 6469, 디플로디아 고시피나 ATCC 28570, DSM 62-678, DSM 62-679, 보트리오파에리아 리비스 ATCC 22802, 보트리오파에리아 베렌게리아나 ATCC 12557, 및 보트리오파에리아 로디나 CBS 374.54, CBS 287.47 및 CBS 306.58로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미생물은 플레오스포라세아에 과(예를 들어, 쿠르불라리아 루나타 VKPM F-981, 알타나리아 알타나타 또는 비폴라리스 소로키니아나(=헬민토스포륨)), 하이포크레아세아에 과(예를 들어, 푸사륨 종) 및 무코라세아에 과(예를 들어, 리조푸스 니그리칸스)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은, 11-하이드록실 기를 첨가하는, 미생물에 의한 화학식 (Ib)의 화합물의 처리에 의해, 화학식 (IIb)의 화합물로 산화된다:

일 구현예에서, 미생물은 아스페르길루스 오크라세우스, 리조푸스 니그리칸스 또는 무코랄레스 과의 다른 유기체(예를 들어, 리조푸스, 무코르 및 압시디아)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 화학식 (IIb)의 화합물에서의 11-α-하이드록실은 화학식 (IIc)의 화합물을 형성하도록 공지된 방법을 통해 옥소 기로 산화될 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 (IIc)의 화합물에서의 11-옥소 기는 화합물을 하이드라이드 기를 함유하는 화합물(예를 들어, NaBH₄, Na(OAc)₃BH, L-셀렉트리드, 레드(Red)-Al 등)에 의해 처리함으로써 11-β-하이드록실로 환원될 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은, 12-하이드록실 기를 첨가하는, 호열균, 예컨대 지오바실루스 스테로써모필루(Geobacillus stearothermophilu)에 의한 화학식 (Ib)의 화합물의 처리에 의해, 화학식 (IIIb)의 화합물로 산화된다:

문헌[Afzal, et al., 2011, Biotechnology and Applied Biochemistry, 58, 250]을 참조한다.

일 구현예에서, 본원의 방법은 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 제조한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 화학식 (A)의 화합물을 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 수율로 제조한다.

일 구현예에서, 본원의 방법은 실질적으로 순수한 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 생성한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "순도"는 당해 분야에서 흔히 사용되는 분석 방법(예를 들어, HPLC)에 기초한 화학식 (A)의 화합물의 양을 의미한다. 순도는 화합물의 "유기" 순도에 기초하고, 임의의 양의 물, 용매, 금속, 무기 염 등의 측정치를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물의 순도는 HPLC에서 피크 하 곡선을 비교함으로써 기준 표준품의 순도와 비교된다. 일 구현예에서, 순도에 대한 공지된 표준품은 CDCA 또는 관련 산 기준 표준품이다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 약 96% 초과의 순도를 가진다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 약 98% 초과의 순도를 가진다. 예를 들어, 합성된 화학식 (A)의 화합물의 순도는 96.0%, 96.1%, 96.2%, 96.3%, 96.4%, 96.5%, 96.6%, 96.7%, 96.8%, 96.9%, 97.0%, 97.1%, 97.2%, 97.3%, 97.4%, 97.5%, 97.6%, 97.7%, 97.8%, 97.9%, 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (A)의 화합물의 순도는 98.0%, 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (A)의 화합물의 순도는 98.0%, 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다. 예를 들어, 합성된 화학식 (A)의 화합물의 순도는 98.5%, 99.0% 또는 99.5%이다. 일 구현예에서, 순도는 HPLC에 의해 결정된다.

본원은, 안전하고 화학식 (A)의 화합물을 대규모로 생성하는, 매우 순수한 화학식 (A)의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은 높은 수율(80% 초과)로 및 제한된 불순물에 의해 화학식 (A)의 화합물을 생성한다.

경구 제형 및 투여

본원은 경구 투여를 위한 화학식 (A)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 제형은 FXR 및/또는 TGR5 매래된 질환 및 병태의 예방 및 치료를 위한 경구 투여이다.

경구 투여에 적합한 제형은 별개의 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 샤세(약물을 제시하기 위해 약사에 의해 사용된 웨이퍼 캡슐), 로젠지(각각 미리 결정된 양의 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물을 함유)로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.

본원의 제형은 통상적으로 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 필요한 비율로 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 성형함으로써 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.

예를 들어, 정제는 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 및 하나 이상의 임의의 성분, 예컨대 결합제, 활택제, 불활성 희석제 또는 표면 활성 분산제의 분말 또는 과립을 포함하는 친밀한 혼합물을 압축함으로써 또는 분말 활성 성분 및 불활성 액체 희석제의 친밀한 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

예를 들어, 하나 이상의 정제는 대상체의 중량, 예를 들어 약 30 ㎏ 내지 약 70 ㎏의 인간을 기준으로 표적 용량 수준에 이르도록 투여될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 성분 이외에, 본원의 경구 제형은, 논의 중인 제형의 유형과 관련하여, 약학 분야의 숙련자에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 적합한 경구 제형은 착향료를 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 본원은 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 약제학적 제형에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물은 본원의 공정에 의해 제조된다. 또 다른 구현예에서, 제형은 경구로 투여된다.

일 구현예에서, 제형은 정제 형태이다. 또 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 및 미정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 코팅 재료 또는 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. 일 구현예에서, 코팅 재료는 오파드라이(Opadry)® 코팅 재료이다.

본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은, 달리 표시되지 않은 한, 중량에 의한다. 백분율 이합체 불순물은, 통상적으로 분석 HPLC에 의해 정량화되는 바대로, 면적 백분율 기준이다.

약제학적 조성물

화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 다양한 약제 목적에 유용하다. 화학식 (A)의 화합물은 FXR 및/또는 TGR5 매개된 질환 및 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법에서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 질환 또는 병태는 담즙성 폐쇄증, 담즙울체성 간 질환, 만성 간 질환, 비알콜성 지방간염(NASH), C형 간염 감염, 알콜성 간 질환, 원발성 담즙성 간경화증(primary biliary cirrhosis: PBC), 진행성 섬유증으로 인한 간 손상, 간 섬유증 및 심혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 콜레스테롤혈증 및 고지혈증으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 트리글라이세라이드를 저하시키고/시키거나 HDL을 증가시키기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 화학식 (A)의 화합물의 다른 효과는 알칼리 포스파타제(ALP), 빌리루빈, ALT, AST 및 GGT를 저하시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본원은 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 본원의 방법에 의해 제조된다.

일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 국소로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.

일 구현예에서, 본원은 담즙울체성 병태를 겪는 대상체에서 섬유증을 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물은 본원의 방법에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 본원은 담즙울체성 병태를 겪지 않는 대상체에서 섬유증을 저해하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물은 본원의 방법에 의해 제조된다. 일 구현예에서, 저해되는 섬유증은 FXR이 발현되는 장기에서 발생한다.

일 구현예에서, 담즙울체성 병태는 알칼리 포스파타제, 7-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 및 5' 뉴클레오티다제의 비정상적으로 상승한 혈청 수치를 가지는 것으로서 정의된다. 또 다른 구현예에서, 담즙울체성 병태는 적어도 하나의 임상 증상을 제시하는 것으로서 추가로 정의된다. 또 다른 구현예에서, 증상은 소양감(가려움증)이다. 또 다른 구현예에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증 및 장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 담즙울체성 병태는 원발성 담즙성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 약물 유도된 담즙울혈, 유전성 담즙울혈 및 임신의 간내 담즙울혈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 원발성 간 및 담즙성 암, 전이성 암, 패혈증, 만성 완전 비경구 영양, 낭성 섬유증 및 육아종성 간 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관된 담즙울체성 병태를 겪지 않는다.

일 구현예에서, 대상체는 B형 간염; C형 간염; 기생충 간 질환; 이식 후 박테리아, 바이러스 및 진균 감염; 알콜성 간 질환(ALD); 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD); 비알콜성 지방간염(NASH); 메토트렉세이트, 이소니아지드, 옥시페니스타틴, 메틸도파, 클로르프로마진, 톨부타미드 또는 아미오다론에 의해 유도된 간 질환; 자가면역 간염; 유육종증; 윌슨병; 혈색소증; 고셔병; III형, IV형, VI형, IX형 및 X형 당원병; α₁-안티트립신 결핍증; 젤위거 증후군(Zellweger syndrome); 타이로신혈증; 과당혈증; 갈락토스혈증; 버드-키아리 증후군(Budd-Chiari syndrome)과 연관된 혈관 이상, 정맥 폐색 질환 또는 문맥 혈전증; 및 선천성 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 간 섬유증을 가진다.

일 구현예에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 방사선 후 대장염 및 미세 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 장 섬유증을 가진다.

일 구현예에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 신장 섬유증을 가진다.

정의

편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구항에 사용된 소정의 용어는 본원에서 수집된다.

본원에 사용된 바와 같은, "BA"는 담즙산 및 담즙산 유도체를 의미한다. 담즙산은 콜레스테롤로부터 유래한 스테로이드 카복실산이다. 1차 담즙산은 콜산 및 케노데옥시콜산이다. 신체에서, 이 산은 담즙으로 분비되기 전에 글리신 또는 타우린과 접합된다.

"알킬"은 직쇄 알킬 기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 분지쇄 알킬 기(예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸)를 포함하는 포화 지방족 기를 의미한다. 소정의 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은, "저급 알킬"(예를 들어, 직쇄에 대한 C₁-C₆은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 의미하고, 분지쇄에 대한 C₃-C₆은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 의미함)이라 칭하는, 이의 골격에서의 6개 이하의 탄소 원자를 가진다. 몇몇 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에서 4개 이하의 탄소 원자를 가진다. 추가의 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에서 3개 이하의 탄소 원자를 가진다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소를 가지는 포화 환식, 이환식, 삼환식 또는 다환식 탄화수소 기를 포함한다. 임의의 고리 원자는 (예를 들어, 1개 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸 및 노르보르닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 적어도 하나의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체하는 치환기를 가지는 알킬 모이어티를 의미한다. 이러한 치환기는 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 카복실레이트, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 사이아노, 아미노, 니트로 및 사이아노를 포함할 수 있다.

용어 "알케닐"은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 가지는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 기의 예는 아릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알케닐 치환기의 부착 점일 수 있다. 소정의 양태에서, 용어 "알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 가지는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 다른 양태에서, 용어 "알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 가지는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다.

용어 "알키닐"은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 삼중 결합을 가지는 것을 특징으로 하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파길 및 3-헥시닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알키닐 치환기의 부착 점일 수 있다.

용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유로 결합된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기(또는 알콕실 라디칼)의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다.

용어 "아릴"은 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "에스테르"는 카보닐 기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 이종원자 또는 탄소를 함유하는 모이어티를 의미한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카복시 기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐 등을 포함한다.

용어 "카보사이클릭 고리"는 3개 내지 14개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 환식, 부분 포화 환식 또는 방향족 고리를 의미한다("고리 원자"는 고리를 형성하도록 함께 결합된 원자임). 카보사이클릭 고리는 통상적으로 3개 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디엔일 및 페닐을 포함한다. "카보사이클릭 고리 시스템"은 대안적으로 함께 융합된 2개 또는 3개의 고리, 예컨대 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐("테트라리닐"로도 공지됨), 인데닐, 이소인데닐, 인다닐, 바이사이클로데카닐, 안트라세닐, 페난트렌, 벤조나프테닐("페날레닐"로도 공지됨), 플루오레닐 및 데칼리닐일 수 있다.

용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 3개 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 환식, 부분 포화 환식 또는 방향족 고리를 의미하고("고리 원자"는 고리를 형성하도록 함께 결합된 원자임), 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 산소, 질소 또는 황인 이종원자이고, 남은 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리닐, 피리미디닐 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 단환식인 경우 1개 내지 3개의 이종원자, 이환식인 경우 1개 내지 6개의 이종원자 또는 삼환식인 경우 1개 내지 9개의 이종원자를 가지는 완전 방향족 5원 내지 8원 일환식, 8원 내지 12원 이환식 또는 11원 내지 14원 삼환식 고리 시스템을 의미하고, 상기 이종원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다(예를 들어, 각각 일환식, 이환식 또는 삼환식인 경우 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 9개의 이종원자 및 탄소). 헤테로아릴 치환기의 예는 6원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5원 고리 치환기, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐 및 안트라닐릴; 및 6/6원 융합된 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 1,4-벤즈옥사지닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 함유하는 기를 포함한다.

용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O^-를 가지는 기를 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 의미한다.

용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카보닐, 질소에 부착될 때 N-옥사이드 및 황에 부착될 때 설폭사이드 또는 설폰을 형성하는 산소 원자를 의미한다.

임의의 변수(예를 들어, R₁)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 초과 발생할 때, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에 이의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0개 내지 2개의 R₁ 모이어티에 의해 치환되는 것으로 나타난 경우, 그 기는 임의로 2개 이하의 R₁ 모이어티에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R₁은 R₁의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 조합이 안정한 화합물을 발생시키는 경우에만, 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용 가능하다.

용어 "치환된"은 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 가지는 모이어티를 의미한다. "치환" 또는 "치환된"이, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 변환을 저절로 겪지 않는 예를 들어 안정한 화합물을 생성시킨다는, 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지된 및 비분지된, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 1개 이상이고, 적절한 유기 화합물에 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 이종원자, 예컨대 질소는 이종원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오폼에이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티가 적절한 경우 자체가 치환될 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.

본원에 정의된 바와 같은, 용어 "담즙산 유도체"에서의 예를 들어 용어 "유도체"는 공통 코어 4원 고리 구조를 가지고 본원에 기재된 바와 같은 다양한 기에 의해 치환된 화합물을 의미한다.

본원에 정의된 바와 같은, 용어 "담즙산 대사물질"에서의 예를 들어 용어 "대사물질"은 본원에 기재된 화합물의 글루쿠로니데이트화 및 설페이트화 유도체를 의미하고, 여기서 1개 이상의 글루쿠론산 또는 설페이트 모이어티는 본원에 기재된 담즙산 화합물에 연결된다. 글루쿠론산 모이어티는 담즙산 화합물의 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록실, 7-하이드록실, 12-하이드록실, 및/또는 15-하이드록실)와의 글리코시드 결합을 통해 담즙산 화합물에 연결될 수 있다. 담즙산 화합물의 설페이트화 유도체는 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록실, 7-하이드록실, 12-하이드록실, 및/또는 15-하이드록실)의 황산화를 통해 형성될 수 있다. 담즙산 대사물질의 예는 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-O-글루쿠로나이드, 7-O-글루쿠로나이드, 12-O-글루쿠로나이드, 15-O-글루쿠로나이드, 3-O-7-O-글루쿠로나이드, 3-O-12-O-글루쿠로나이드, 3-O-15-O-글루쿠로나이드, 7-O-12-O-글루쿠로나이드, 7-O-15-O-글루쿠로나이드, 12-O-15-O-글루쿠로나이드, 3-O-7-O-12-O-글루쿠로나이드, 3-O-7-O-15-O-글루쿠로나이드, 및 7-O-12-O-15-O-글루쿠로나이드, 및 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-설페이트, 7-설페이트, 12-설페이트, 15-설페이트, 3,7-바이설페이트, 3,12-바이설페이트, 3,15-바이설페이트, 7,12-바이설페이트, 7,15-바이설페이트, 3,7,12-트리설페이트, 3,7,15-트리설페이트, 7,12,15-트리설페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "등배전자"는 원자 또는 원자의 기의 또 다른, 광범위하게 유사한, 원자 또는 원자의 기와의 교환으로부터 생긴 화합물을 의미하다. 등배전자 대체는 물리화학적으로 또는 위상적으로 기반할 수 있다. 카복실산 등배전자의 예는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996))]을 참조한다.

"치료하는"은, 병태, 질환, 장애 등의 개선을 발생시키는, 임의의 효과, 예를 들어 줄임, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다. 질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 상태의 저해, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 발생의 정지; 또는 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 회귀를 발생시키는 것을 포함한다.

질환 상태를 "예방하는"은 질환 상태에 노출되거나 이의 소인을 가질 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다.

"질환 상태"는 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 적응증을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 또는 "대략" 등은, 숫자 값과 함께 사용될 때, 상기 용어가 의미하거나 관련하는 숫자 값보다 크거나 작은 숫자 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 범위는 상기 용어가 의미하거나 관련하는 숫자 값의 10% 미만 내지 10% 초과, 9% 미만 내지 9% 초과, 8% 미만 내지 8% 초과, 7% 미만 내지 7% 초과, 6% 미만 내지 6% 초과, 5% 미만 내지 5% 초과, 4% 미만 내지 4% 초과, 3% 미만 내지 3% 초과, 2% 미만 내지 2% 초과, 또는 1% 미만 내지 1% 초과인 숫자 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 5"는 4.5 내지 5.5, 4.55 내지 5.45, 4.6 내지 5.4, 4.65 내지 5.35, 4.7 내지 5.3, 4.75 내지 5.25, 4.8 내지 5.2, 4.85 내지 5.15, 4.9 내지 5.1, 또는 4.95 내지 5.05의 숫자 값을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량"은, 적절한 용량 투여시 급성 또는 만성 치료 효과를 생성하는 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물(예를 들어, FXR 활성화 리간드)의 양을 의미한다. 그 효과는 질환/병태(예를 들어, 간, 신장 또는 장의 섬유증)의 증상, 징후 및 기초 병리학 및 관련 합병증의 임의의 검출 가능한 정도로의 예방, 보정, 저해 또는 역전을 포함한다.

"치료학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

치료학적 유효량의 화학식 (A)의 화합물은 인간 또는 동물에 대한 투여를 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체와 제제화될 수 있다. 따라서, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 제형은 유효량의 화합물을 제공하도록 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본원에 따라 제조된 화학식 (A)의 화합물은 의학 장치, 예를 들어 스텐트를 코딩하거나 침투시키도록 사용될 수 있다.

본원은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원 및 하기의 화학식에 인용된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 망라한다. 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C 및 ¹⁸F를 포함한다.

삼중수소화, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C, 동위원소는 특히 이들의 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생긴 소정의 치료학적 이익, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건을 제공할 수 있고, 그러므로 몇몇 상황에서 사용될 수 있고, 동위원소로 표지된 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 동위원소로 비표지된 시약에 대해 용이하게 구입 가능한 동위원소로 표지된 시약을 치환함으로써, 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 동위원소로 표지되지 않는다. 일 구현예에서, 중수소화된 화학식 (A)의 화합물은 생분석 검정에 유용하다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체는 방사선 표지된다.

"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 화학식 (A)의 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰 비율을 포획하는 경향을 가질 수 있어서, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜일 때, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 물이 H₂O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나와의 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 추가로, 본원의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형되는 본원의 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염, 예컨대 산성 잔기의 아민, 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카복실산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수브아세트산, 숙신산, 설팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 및 흔히 있는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래한 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본원은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위물을 포괄한다.

본원의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에 이들 화합물의 유리 산 또는 염기를 화학량론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, page 1445 (1990)]에서 발견된다.

본원에 사용된 바와 같은, 예를 들어 용어 "담즙산 대사물질"에서 용어 "대사물질"은, 본원에 기재된 화합물의 글루코로니이드화 및 황화 유도체를 의미하고, 여기서 하나 이상의 글루쿠론산 또는 설페이트 모이어티는 본원에 기재된 담즙산 화합물에 연결된다. 글루쿠론산 모이어티는 담즙산 화합물의 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록실 및/또는 7-하이드록실)와의 글리코시드 결합을 통해 담즙산 화합물에 연결될 수 있다. 담즙산 화합물의 황화 유도체는 하이드록실 기(예를 들어, 3-하이드록시 및/또는, 7-하이드록실, 12-하이드록실, 및/또는 15-하이드록실)의 황화를 통해 형성될 수 있다. 담즙산 대사물질의 예는 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-O-글루쿠로나이드, 7-O-글루쿠로나이드, 3-O-7-O-글루쿠로나이드, 및 본원에 기재된 담즙산 화합물의 3-설페이트, 7-설페이트 및 3,7-바이설페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

질소를 함유하는 본원의 화합물은 본원의 다른 화합물을 제공하도록 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)에 의한 처리에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 따라서, 모든 도시되고 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 (N→O 또는 N⁺-O^-로 지칭될 수 있는) 이의 N-옥사이드 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. 더욱이, 다른 경우에, 본원의 화합물에서의 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 산화제, 예컨대 m-CPBA에 의해 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 도시되고 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR(여기서, R은 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 알키닐, 3원 내지 14원 카보사이클 또는 3원 내지 14원 헤테로사이클임) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 또한 고려된다.

본원에서, 화합물의 구조 화학식은 몇몇 경우에 편리함을 위해 소정의 이성질체를 나타내지만, 본원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이체 등을 포함한다.

"이성질현상"은 동일한 분자 화학식을 가지지만 이의 원자의 결합의 순서 또는 공간상 이의 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간상 이의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 불린다. 서로의 거울 이미지가 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체" 또는 "부분입체이성질체"라 불리고, 서로의 중첩 가능하지 않은 거울 이미지인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라 불린다. 반대의 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태의 동일한 양을 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 불린다.

4개의 비동일한 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라 불린다.

"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 가지는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배좌(R 또는 S)에 의해 규명될 수 있다. 절대 배좌는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙에 따라 순위화된다. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn 및 Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 장애 회전 덕분에 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이 배좌는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이의 명칭이 구별되고, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 법칙에 따라 기가 분자에서의 이중 결합의 동일 측 또는 반대 측에 존재함을 나타낸다.

더욱이, 본원에 기재된 구조 및 다른 화합물은 모든 이의 아트로픽 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간상 다르게 배열된 입체이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중앙 결합 주위의 큰 기의 회전의 장애에 의해 생긴 제한된 회전 덕분에 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기법의 최근의 진전의 결과로서, 선택 경우에 2개의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리할 수 있다.

"호변이체"는 평형으로 존재하고, 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 접합된 이중 결합의 전환이 동반되는 수소 원자의 형식적인 이동을 발생시킨다. 호변이체는 용액 중의 호변이체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 보통 하나의 호변이체가 우세하다. 호변이체현상이 가능한 용액에서, 호변이체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변이체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이체현상에 의해 상호전환 가능한 호변이체의 개념은 호변이체현상이라 불린다. 일반 호변이체 형태는 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변이체현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 가능한 호변이체현상의 다양한 유형에서, 2개가 흔히 관찰된다. 케토-엔올 호변이체현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 호변이체현상은, 글루코스에 의해 나타난 바대로, 이것에 사이클릭 (고리 형상의) 형태를 제공하도록 동일한 분자에서 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하는 당 사슬 분자 내의 알데하이드 기(-CHO)의 결과로서 생긴다. 본원의 화합물이 상이한 호변이체로서 도시될 수 있다고 이해되어야 한다. 화합물이 호변이체 형태를 가질 때, 모든 호변이체 형태가 본원의 범위에 포함되도록 의도되고, 화합물의 명명이 임의의 호변이체 형태를 배제하지 않는다고 또한 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아미노산 접합체"는 본원의 화합물과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 의미한다. 타우린(NH(CH₂)₂SO₃H), 글리신(NHCH₂CO₂H) 및 사르코신(N(CH₃)CH₂CO₂H)은 아미노산 접합체의 예이다. 화합물의 적합한 아미노산 접합체는 답즙 유체 또는 장액의 증대된 통합성의 부가 이익을 가진다. 적합한 아미노산은 타우린, 글리신 및 사르코신으로 제한되지 않는다. 본원은 본원의 화합물의 아미노산 접합체를 포괄한다.

"약제학적 조성물"은 대상체에 대한 투여에 적합한 형태의 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여형이다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료되는 대상체에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 시약의 미리 결정된 분량을 함유한다. 본원의 투약량 단위 형태에 대한 사양은 활성 시약의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과, 및 개인의 치료를 위한 이러한 활성제의 배합의 분야에 고유한 제한에 의해 기재되고 이들에 직접적으로 의존한다.

단위 투여형은 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기에서의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량에서의 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 오베티콜산(예를 들어, CDCA, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체의 제형)의 분량은 유효량이고 수반된 특정한 치료에 따라 변한다. 당업자는 환자의 연령 및 상태에 따라 투약량에 일상적 변경을 가하는 것이 때때로 필요하다는 것을 이해할 것이다. 투약량은 또한 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 및 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합된다.

"대상체"는 포유류, 예를 들어 인간, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 조류 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기나이 피그, 조류 등)을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간 아동(예를 들어, 약 30 ㎏ 내지 약 70 ㎏)이다. 일 구현예에서, 인간 아동은 카사이(Kasai) 시술을 받고, 여기서 카사이 시술은, 이들이 담관 없이 태어날 때 또는 출생 시 담관이 완전히 차단된 채 태어날 때, 이들에게 효과적으로 기능적 담관을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은, 구절 "약제학적으로 허용 가능한"은, 충분한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 맞는, 이 화합물, 재료, 조성물, 담체, 및/또는 투여형을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 화합물의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다.

"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 바람직하고 그 외로도 바람직한, 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의 용도, 및 인간 약제학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제 중 하나 및 하나 초과의 둘 모두를 포함한다.

임의의 제형 없이 직접적으로 본원의 화합물을 투여할 수 있지만, 화학식 (A)의 화합물은 보통 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 형태로 투여된다. 이 제형은 경구, 협측, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 (A)의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 경피로 투여하기 위해, 경피 전달 장치("패치")가 필요하다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본원의 화합물의 연속 또는 불연속 점적주사를 제공하도록 사용될 수 있다. 약제학적 물질의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호를 참조한다. 이러한 패치는 약제학적 물질의 연속, 박동성 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.

"섬유증"은 조직 또는 장기에서의 과도한 섬유성 연결 조직, 예를 들어 반흔 조직의 발생을 수반하는 병태를 의미한다. 반흔 조직의 이러한 생성은 질환, 외상, 화학 독성 등으로 인해 장기의 감염, 염증 또는 상해에 반응하여 발생할 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함하여 다양한 상이한 조직 및 장기에서 발생할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "저해하는" 또는 "저해"는 질환 또는 병태의 발생 또는 진행에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 의미한다. 이러한 긍정적인 효과는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 발병의 지연 또는 예방, 증상(들) 또는 징후(들)의 경감 또는 회귀, 및 증상(들) 또는 징후(들)의 추가의 악화의 느려짐 또는 예방을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "담즙울체성 병태"는, 간 또는 담관에서 발생할 수 있는, 간으로부터의 담즙 배설이 손상되거나 차단되는 임의의 질환 또는 병태를 의미한다. 간내 담즙울혈 및 간외 담즙울혈은 담즙울체성 병태의 2개의 유형이다. (간 내에서 생기는) 간내 담즙울혈은 원발성 담즙성 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 패혈증(전신성 감염), 급성 알콜 간염, 약물 독성, 총 비경구 영양(정맥내 공급됨), 악성종양, 낭성 섬유증 및 임신 중에 보통 흔히 보인다. (간 밖에서 생기는) 간외 담즙울혈은 담관 종양, 협착증, 낭종, 게실, 일반 담관에서의 결석 형성, 췌장염, 췌장 종양 또는 가성낭종, 및 근처의 장기에서의 종괴 또는 종양으로 인한 압박에 의해 생길 수 있다.

담즙울체성 병태의 임상 증상 및 징후는 소양감(가려움증), 피로, 황달 피부 또는 눈, 소정의 음식을 소화할 수 없음, 구역, 구토, 창백한 대변, 검은 오줌 및 우상부 복통을 포함한다. 담즙울체성 병태를 가지는 환자는 환자의 혈액 혈청에서의 알칼리 포스파타제, γ-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT), 5' 뉴클레오티다제, 빌리루빈, 담즙산 및 콜레스테롤의 수치의 측정을 포함하여 일련의 표준 임상 실험실 시험을 기준으로 진단되고 임상적으로 결과가 나올 수 있다. 일반적으로, 환자는, 알칼리 포스파타제, GGT 및 5' 뉴클레오티다제인 모든 3개의 진단학적 마커의 혈청 수치가 비정상적으로 상승한 것으로 생각되면, 담즙울체성 병태를 가지는 것으로 진단된다. 이 마커의 정상 혈청 수치는, 시험 프로토콜에 따라, 실험실마다 그리고 절차마다 약간의 정도로 변할 수 있다. 따라서, 의사는, 특정한 실험실 및 시험 절차에 기초하여, 각각의 마커에 대해 비정상적으로 상승한 혈액 수치가 어떤 것인지를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 담즙울체성 병태를 겪는 환자는 일반적으로 혈액 중에 약 125 IU/ℓ 초과의 알칼리 포스파타제, 약 65 IU/ℓ 초과의 GGT 및 약 17 NIL 5' 초과의 뉴클레오티다제를 가진다. 혈청 마커의 수준의 변동으로 인해, 담즙울체성 병태는 소양감(가려움증)과 같은 상기 언급된 증상 중 적어도 하나 이외에 이 3개의 마커의 비정상 수준에 기초하여 진단될 수 있다.

용어 "장기"는, 세포 및 조직으로 구성되고 유기체에서 일부 특정한 기능을 수행하는, (심장, 폐, 신장, 간 등에서처럼) 분화된 구조물을 의미한다. 상기 용어는 또한 기능을 수행하거나 활성에서 협력하는 신체 부분(예를 들어, 눈 및 시각 장기를 구성하는 관련 구조물)을 포괄한다. 용어 "장기"는 추가로, 완전한 구조물(예를 들어, 간엽 또는 간의 분절)로 잠재적으로 발생할 수 있는, 분화된 세포 및 조직의 임의의 부분 구조물을 포괄한다.

본원에 인용된 모든 공보 및 특허 문헌은, 각각의 이러한 공보 또는 문헌이 본원에 참고로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼, 본원에 참고로 포함된다. 공보 및 특허 문헌의 인용은 어느 것이 적절한 선행 기술이라는 인정으로서 의도되지 않고, 이것의 내용 또는 날짜에 관한 어떠한 인정을 구성하지 않는다. 본원이 기술된 설명의 방식으로 이제 기재되어 있지만, 당업자는 본원이 다양한 구현예로 수행될 수 있고, 상기 설명 및 하기 실시예가 하기하는 청구항의 제한이 아니라 예시의 목적을 위한 것이라는 것을 인식할 것이다.

본 명세서에서, 단수 형태는 또한, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 숙련자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충하는 경우에, 본 명세서가 지배할 것이다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 소정의 구현예를 예시하도록 의도되지만, 본 발명의 완전한 범위를 예시하지는 않는다.

실시예 1: β-시토스테롤로부터의 CDCA의 합성

β-시토스테롤로부터의 화합물 Ia의 합성

아세토니트릴 중의 β-시토스테롤의 용액을 CuBr 및 t-BuOOH와 접촉시키고, 환류로 가열하였다. 이후, 혼합물을 Na₂SO₃(10% 수용액)과 접촉시키고, tert-부틸 메틸 에테르에 의해 추출하였다. 추출물을 합하고, NaHCO₃(10% 수용액)에 의해 세척하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 Ia를 얻었다.

화합물 Ia로부터의 화합물 2b의 합성

화합물 2b를 제공하기 위한 화합물 Ia의 C5-C6 올레핀의 환원을 수소첨가를 통해 수행하였다. EtOH와 AcOH의 혼합물 중의 화합물 Ia의 용액을 Pd/C 촉매와 접촉시키고, 가열에 의해 100 psi까지 수소에 의해 가압하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물에 의해 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르에 의해 추출하였다. 추출물을 합하고, NaHCO₃(10% 수용액)에 의해 세척하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 2b를 얻었다.

화합물 2b로부터의 화합물 3c의 합성

CH₂Cl₂ 중의 화합물 2b의 용액을 트리메틸아민, 이어서 아세틸 클로라이드에 의해 처리하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 유기 층을 분리하고, 희석 수성 HCl에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 2개의 하이드록실 기가 보호된 화합물 3c를 얻었다.

화합물 3c로부터의 화합물 4c'의 합성

두날리엘라 테르티올렉타(Dunaliella tertiolecta) 세포를 21℃에서 비타민 용액이 없는 3배 f/2 배지에서 광합성적 독립 영양 생물로 성장시키고, 50 μE/m²s에서 형광 램프에 의해 조사하였다. NO₃ 농도를 측정한 후 NO₃ 스톡 용액을 공급함으로써 일정한 질산염 농도를 유지시켰다. 두날리엘라 테르티올렉타 배양물을 버블 칼럼 광반응기에서 설정하였다. 화합물 3c를 수용액 중의 세포와 접촉시켰다. 원심분리 및 크로마토그래피에 의한 정제를 이용하여 화합물 4c'를 얻었다.

화합물 4c'로부터의 화합물 4a1의 합성

클로로포름 중의 화합물 4c'의 용액을 RuCl₃ 및 NaIO₄(수용액)와 접촉시켰다. 혼합물을 셀라이트르 통해 여과시키고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₃(10% 수용액)에 의해 세척하였다. 이후, 유기 층을 NaBH₄(수용액)와 접촉시킨 후, 희석 수성 HCl을 첨가하였다. 유기 층을 NaHCO₃(10% 수용액)에 의해 세척하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 4a1을 얻었다.

화합물 4a1로부터의 화합물 5c의 합성

화합물 4a1 및 트리메틸아민의 용액을 MeSO₂Cl과 접촉시켰다. 반응 혼합물을 물에 의해 급냉시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO₃(10% 수용액)에 의해 세척하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 5c를 얻었다.

화합물 5c로부터의 화합물 7c의 합성

DMF 중의 화합물 5c의 용액을 디메틸 말로네이트 나트륨염의 DMF 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 물에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 추출물을 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올에 의해 희석하고, KOH와 접촉시켰다. 가열 후, 혼합물을 농축시키고, 크실렌에 의해 희석하고, 희석 수성 HCl에 의해 산성화시켰다. 유기 층을 피리딘과 접촉시키고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 냉각 후, 유기 층을 희석 수성 HCl에 의해 세척하고, 이후 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 화합물 7c를 얻었다.

화합물 7c로부터의 화합물 8a의 합성

아세트산 중의 화합물 7c의 용액을 아세트산나트륨 및 차아염소산 나트륨의 수용액과 접촉시켰다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 생성된 고체를 여과시켜 화합물 8a를 얻었다.

화합물 8a로부터의 CDCA의 합성

수성 수산화나트륨 중의 화합물 8a의 용액을 승온에서 수소화붕소나트륨과 접촉시켰다. 용액을 수성 HCl에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 CDCA를 얻었다.

실시예 2: CDCA로부터의 KLCA의 합성

에틸 아세테이트, 아세트산 및 메탄올 중의 CDCA의 용액을 NaBr 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 수용액과 접촉시켰다. 잘 교반된 용액에 차아염소산 나트륨의 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 수성 아황산수소나트륨 용액에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 KLCA를 얻었다.

실시예 3: KLCA로부터의 INT-747의 합성

KLCA로부터의 화합물 10a의 합성

메탄올 중의 KLCA의 용액을 농축 H₂SO₄와 접촉시키고, 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 의해 희석하여 결정화를 개시시켰다. 고체를 여과시키고, 메탄올 및 물의 혼합물에 의해 세척하여 화합물 10a를 얻었다.

화합물 10a로부터의 화합물 12a의 합성

클로로트리메틸실란의 존재 하의 건조 THF 중의 화합물 10a의 용액을 -15℃ 미만에서 LDA의 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 수성 시트르산 용액에 의해 급냉시키고, 유기 층을 분리하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 건조 디클로로메탄 중에 용해시키고, 아세트알데하이드과 혼합하고, 이후 이것을 -60℃ 미만의 내부 온도를 유지시키면서, BF₃-OEt₂의 예비 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 희석 수성 NaOH 용액에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 메탄올에 의해 희석하고, 수성 NaOH 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 톨루엔에 의해 희석하고, 수성 층을 제거하고, 에틸 아세테이트의 존재 하에 시트르산에 의해 산성화시켰다. 유기 층을 제거하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 에틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 12a를 얻었다.

화합물 12a로부터의 화합물 13a의 합성

수성 NaOH 중의 화합물 12a의 용액을 탄소 상 팔라듐과 접촉시키고, 2 내지 5 bar 수소 압력에 의해 가압시켰다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 수소 유입이 중지될 때까지 95 내지 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 수성 층을 n-부틸 아세테이트의 존재 하에 희석 수성 HCl과 접촉시켰다. 유기 층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 n-부틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 13a를 얻었다.

화합물 13a로부터의 INT-747의 합성

수성 NaOH 중의 화합물 13a의 용액을 90℃까지 가열하고, 수소화붕소나트륨과 접촉시켰다. 혼합물을 냉각시키고, n-부틸 아세테이트의 존재 하에 수성 시트르산 산 용액에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 n-부틸 아세테이트에 의해 세척하여 INT-747을 얻었다.

실시예 4: 화합물 7d로부터의 6α-에틸-3α, 7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트의 합성

화합물 7d로부터의 화합물 10c의 합성

에틸 아세테이트, 아세트산 및 메탄올 중의 화합물 7d의 용액을 NaBr 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 수용액과 접촉시켰다. 잘 교반된 용액에 차아염소산 나트륨의 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 수성 아황산수소나트륨 용액에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 10c를 얻었다.

화합물 10c로부터의 화합물 10d의 합성

메탄올 중의 화합물 10c의 용액을 농축 H₂SO₄와 접촉시키고, 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 의해 희석하여 결정화를 개시시켰다. 고체를 여과시키고, 메탄올 및 물의 혼합물에 의해 세척하여 화합물 10d를 얻었다.

화합물 10d로부터의 화합물 12b의 합성

클로로트리메틸실란의 존재 하의 건조 THF 중의 화합물 10d의 용액을 -15℃ 미만에서 LDA의 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 수성 시트르산 용액에 의해 급냉시키고, 유기 층을 분리하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 건조 디클로로메탄 중에 용해시키고, 아세트알데하이드와 혼합하고, 이후 이것을 -60℃ 미만의 내부 온도를 유지시키면서, BF₃-OEt₂의 예비 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 희석 수성 NaOH 용액에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 메탄올에 의해 희석하고, 수성 NaOH 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 톨루엔에 의해 희석하고, 수성 층을 제거하고, 에틸 아세테이트의 존재 하에 시트르산에 의해 산성화시켰다. 유기 층을 제거하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 에틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 12b를 얻었다.

화합물 12b로부터의 화합물 13c의 합성

수성 NaOH 중의 화합물 12b의 용액을 탄소 상 팔라듐과 접촉시키고, 2 내지 5 bar 수소 압력에 의해 가압시켰다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 수소 유입이 중지될 때까지 95 내지 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 수성 층을 n-부틸 아세테이트의 존재 하에 희석 수성 HCl과 접촉시켰다. 유기 층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 n-부틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 13c를 얻었다.

화합물 13c로부터의 화합물 14a의 합성

디클로로메탄 중의 화합물 13c의 용액을 피리딘의 존재 하에 아세트산 무수물과 접촉시켰다. 혼합물을 물에 의해 급냉시키고, 유기 층을 제거하고, 수성 중탄산나트륨 용액에 의해 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 증발시켰다. 잔류물을 건조 THF 중에 용해시키고, 트리메틸아민의 존재 하에 에틸 클로로폼에이트, 이어서 NaBH₄와 접촉시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석시키고, 수성 HCl에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 화합물 14a를 얻었다.

화합물 14a로부터의 6α-에틸-3α, 7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트의 합성

디클로로메탄 중의 화합물 14a의 용액을 주변 온도에서 삼산화황-피리딘 복합체와 접촉시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 환류에서 메탄올 중의 NaOH의 용액과 접촉시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 재료를 메탄올 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 이후 Dowex 수지 칼럼을 통해 통과시켰다. 유출물을 증발시켜 6α-에틸-3α, 7α-23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트를 얻었다.

실시예 5. 화합물 7e로부터의 6α-에틸-23(S)-메틸-3α, 7α, 12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-산의 합성

화합물 7e로부터의 화합물 10e의 합성

에틸 아세테이트, 아세트산 및 메탄올 중의 화합물 7e의 용액을 NaBr 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 수용액과 접촉시켰다. 잘 교반된 용액에 차아염소산 나트륨의 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 수성 아황산수소나트륨 용액에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 증발시켜 화합물 10e를 얻었다.

화합물 10e로부터의 화합물 10f의 합성

메탄올 중의 화합물 10e의 용액을 농축 H₂SO₄와 접촉시키고, 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물에 의해 희석하여 결정화를 개시시켰다. 고체를 여과시키고, 메탄올 및 물의 혼합물에 의해 세척하여 화합물 10f를 얻었다.

화합물 10f로부터의 화합물 12c의 합성

클로로트리메틸실란의 존재 하의 건조 THF 중의 화합물 10f의 용액을 -15℃ 미만에서 LDA의 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 수성 시트르산 용액에 의해 급냉시키고, 유기 층을 분리하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 건조 디클로로메탄 중에 용해시키고, 아세트알데하이드와 혼합하고, 이후 이것을 -60℃ 미만의 내부 온도를 유지시키면서, BF₃-OEt₂의 예비 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 희석 수성 NaOH 용액에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 오일로 농축시키고, 메탄올에 의해 희석하고, 수성 NaOH 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 톨루엔에 의해 희석하고, 수성 층을 제거하고, 에틸 아세테이트의 존재 하에 시트르산에 의해 산성화시켰다. 유기 층을 제거하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 에틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 12c를 얻었다.

화합물 12c로부터의 화합물 13d의 합성

수성 NaOH 중의 화합물 12c의 용액을 탄소 상 팔라듐과 접촉시키고, 2 내지 5 bar 수소 압력에 의해 가압시켰다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 수소 유입이 중지될 때까지 95 내지 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 수성 층을 n-부틸 아세테이트의 존재 하에 희석 수성 HCl과 접촉시켰다. 유기 층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 n-부틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 13d를 얻었다.

화합물 13d로부터의 화합물 15a의 합성

수성 NaOH 중의 화합물 13d의 용액을 90℃까지 가열하고, 수소화붕소나트륨과 접촉시켰다. 혼합물을 냉각시키고, n-부틸 아세테이트의 존재 하에 수성 시트르산 산 용액에 의해 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 부분 증발시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 n-부틸 아세테이트에 의해 세척하여 화합물 15a를 얻었다.

화합물 15a로부터의 화합물 14b의 합성

건조 메탄올 중의 화합물 15a의 용액을 p-톨루엔설폰산과 접촉시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 농축시켰다. 농축액을 클로로포름 및 디메톡시메탄 중에 용해시키고, 이후 P₂O₅와 접촉시켰다. 용매를 고체로부터 경사여과시키고, 수성 NaHCO₃ 용액에 의해 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 화합물 14b를 얻었다.

화합물 14b로부터의 화합물 16a(6α-에틸-23(S)-메틸-3α, 7α, 12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-오익 산 및 이의 이성질체)의 합성

-78℃에서의 건조 THF 중의 화합물 16b의 용액을 LDA의 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 시효시키고, 요오도메탄과 접촉시키고, 주변 온도로 점진적으로 가온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트의 존재 하에 물에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고 농축시켜 잔류물이 되었다. 잔류물을 메탄올 중의 농축 HCl의 용액과 접촉시키고, 45℃로 가온하고, 이후 농축시켜 잔류물이 되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 존재 하에 물에 의해 용해시키고, 유기 층을 분리하고 농축시켜 잔류물이 되었다. 잔류물을 메탄올 중의 NaOH의 10% 용액과 접촉시켰다. 혼합물을 농축시켜 잔류물이 되었고, 수성 HCl 및 클로로포름의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고 농축시켜 화합물 16a를 얻었다.

실시예 6: β-시토스테롤로부터의 CDCA의 합성

.

.

화합물 Xb를 올레핀 환원 조건으로 처리한다. 화합물 Xb를 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd/C), 백금 촉매(예를 들어, PtO₂), 니켈 촉매(예를 들어, 라이니 니켈 및 우루시바라 니켈) 또는 구리 촉매(예를 들어, Cu/Al₂O₃)의 존재 하에 수소화하여 화합물 Xc를 생성시킨다:

.

화합물 Xc를 케톤 환원 조건으로 처리하고, 이에 따라 화합물 Xc는 환원제(예를 들어, NaBH₄)와 접촉하여 화합물 7을 생성시킨다:

.

대안적인 계획에서, C3 및 C7에서의 보호는 C24 산으로의 측쇄 분해 및 C5-C6 올레핀의 이동 전에 수행된다:

.

;

이후, 화합물 IIb를 화합물 IIc로 선택적으로 환원시키고:

;

화합물 IIc를 화합물 2a로 환원시킨다:

.

.

.

.

.

화합물 8을 케톤 환원 조건(예를 들어, NaBH₄)으로 처리하여 화합물 9를 생성시킨다.

균등물

당업자는, 단지 일상적 실험을 이용하여, 본원에 구체적으로 기재된 구체적인 구현예에 대한 다양한 균등물을 인식하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims

화학식 (A)의 화합물:
[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H, F, F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 α-C₁-C₃ 알킬, α-C₁-C₃ 알콕시, α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;
R₃ 또는 R₇은 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 CO₂H, OSO₃H, NH₂, NHCO₂(CH₂CHCH)페닐, NHCO₂CH₂CH₃, C(O)NHOH, C(O)NH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂OSO₃H, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서,
(2) 화합물 1을 화합물 7로 전환시키는 단계:

(식 중, "
"는 C3 위치 또는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄); 및
(2) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I):
[화학식 I]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia):
[화학식 Ia]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ib):
[화학식 Ib]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (II):
[화학식 II]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₅는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (III):
[화학식 III]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H α-C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (IV):
[화학식 IV]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (V):
[화학식 V]

(식 중, R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
화학식 (A)의 화합물:
[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H, F, F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 α-C₁-C₃ 알킬, α-C₁-C₃ 알콕시, α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;
R₃ 또는 R₇은 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 CO₂H, OSO₃H, NH₂, NHCO₂(CH₂CHCH)페닐, NHCO₂CH₂CH₃, C(O)NHOH, C(O)NH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂OSO₃H, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서;
(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "
"는 C3 위치 또는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄);
(3) 화합물 2를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및
(3) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (I):
[화학식 I]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia):
[화학식 Ia]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ib):
[화학식 Ib]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (II):
[화학식 II]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₅는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (III):
[화학식 III]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H α-C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (IV):
[화학식 IV]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (V):
[화학식 V]

(식 중, R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
화학식 (A)의 화합물:
[화학식 A]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H, F, F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 α-C₁-C₃ 알킬, α-C₁-C₃ 알콕시, α-C₂-C₃ 알케닐 또는 알키닐, 또는 사이클로알킬이고;
R₃ 또는 R₇은 독립적으로 H, F, 또는 F 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이거나, R₃ 또는 R₇은, 인접한 탄소 원자 상의 또 다른 R₃ 또는 R₇과 함께, 치환되거나 비치환된 C₁-C₆ 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R₄, R₅ 및 R₈은 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 CO₂H, OSO₃H, NH₂, NHCO₂(CH₂CHCH)페닐, NHCO₂CH₂CH₃, C(O)NHOH, C(O)NH(CH₂)₂OH, CONH(CH₂)₂OSO₃H, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이고;
n은 0, 1, 2 또는 3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체를 제조하는 방법으로서;
(1) 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계:

(식 중, "
"는 C3 위치 또는 C7 위치에서의 OH가 α- 또는 β-입체화학으로 존재함을 나타냄);
(2) 화합물 2를 화합물 5로 전환시키는 단계:

(식 중, X는 이탈기이고;
P₁ 및 P₂는 각각 독립적으로 보호기임);
(3) 화합물 5를 화합물 7로 전환시키는 단계:

; 및
(4) 화합물 7을 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (I):
[화학식 I]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia):
[화학식 Ia]

(식 중, R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ib):
[화학식 Ib]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (II):
[화학식 II]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₅는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (III):
[화학식 III]

(식 중, R₁은 α-OH 또는 옥소 기이고;
R₂는 H α-C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (IV):
[화학식 IV]

(식 중, R₂는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄는 α-OH 또는 β-OH임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
제9항에 있어서, 화합물은 화학식 (V):
[화학식 V]

(식 중, R₂는 H 또는 α-C₁-C₃ 알킬이고;
R₃은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, α-OH 또는 β-OH이고;
R₆은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 방법.
하기 구조를 가지는 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체.
제1항, 제9항 또는 제17항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화합물로서, 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체인 화합물.
제25항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 아미노산 접합체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.