CN101880309A - 一种天然产物23-羟基白桦酸的半合成方法 - Google Patents

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CN101880309A CN 201010224701 CN201010224701A CN101880309A CN 101880309 A CN101880309 A CN 101880309A CN 201010224701 CN201010224701 CN 201010224701 CN 201010224701 A CN201010224701 A CN 201010224701A CN 101880309 A CN101880309 A CN 101880309A
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吴晓明
徐进宜
朱培清
姚和权
李赞
孙飞
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种天然产物23-羟基白桦酸的半合成方法，该方法由白桦酸经多步反应半合成23-羟基白桦酸。

Description

一种天然产物23-羟基白桦酸的半合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种天然产物3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸(23-羟基白桦酸)的半合成方法。
背景技术
23-羟基白桦酸是从中药白头翁[Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel]中发现的五环三萜类化合物，结构式如下：
Figure BSA00000185793300011
研究发现，23-羟基白桦酸也具有与白桦酸相似的药理活性，具有较强的抗肿瘤活性。参见文献Life Sci.2002，72，1.；Eur.J.Pharmacol.2004，498，71.和Zhongliu Fangzhi Yanjiu.2007，34，911.等。
本发明人在前期已经对23-羟基白桦酸进行了结构修饰和改造，取得了一定的成果，参见文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，1475.；J.Chin.Pharm.Univ.2007，38，108.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，6966.和专利CN200610040277。
通过文献研究发现，23-羟基白桦酸的植物分布很少，含量也较低，从白头翁中提取分离比较困难，得到的产品纯度差。为了拓展23-羟基白桦酸的来源，我们试图通过半合成的方法来制备获得23-羟基白桦酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种23-羟基白桦酸的半合成方法，为进一步以23-羟基白桦酸为先导物，对其进行结构修饰与改造，寻找广谱抗肿瘤候选药物提供基础。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明的合成方法以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(白桦酸)为原料，经苄基保护得到3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，再PCC氧化得到3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，与羟胺反应得到3-酮肟-羽扇-20(29)-烯-28-酸苄酯后，在NaPdCl4作用下发生环钯化反应，得到环钯化中间体，该中间体乙酰化后再用四乙酸铅氧化，得到3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，碱性脱乙酰基得3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，用TiCl3水解得到3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，钯碳氢化得到3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸，再用硼氢化钠还原得到3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸。
Figure BSA00000185793300021
本发明合成方法所述的3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸为原料的酯化反应，溶剂为DMF，反应试剂为溴苄或氯苄，反应温度室温，反应时间为10小时至24小时。
本发明合成方法所述的3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的氧化反应，反应溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，反应试剂可以为PCC或Jones试剂，反应温度为室温或0℃，反应时间为2小时至4小时。
本发明合成方法所述的3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的缩合反应，反应溶剂可以为乙醇、四氢呋喃或吡啶，反应试剂为氯化羟胺，反应温度可为溶剂回流或不高于80℃，反应时间为2小时至4小时。
本发明合成方法所述的3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯在四氯钯酸钠的作用下发生的环钯化反应，反应溶剂为乙酸，反应试剂为乙酸钠和四氯钯酸钠，反应温度为室温，反应时间为72小时；进一步肟羟基发生乙酰化反应，溶剂可以为二氯甲烷，反应试剂为乙酸酐，DMAP和三乙胺，反应温度为室温，反应时间可为为0.5小时至1小时；再发生氧化反应，溶剂为四氢呋喃和乙酸，反应试剂为乙酸吡啶和四乙酸铅，反应温度为-80℃至室温，反应时间为16小时至20小时。
本发明合成方法所述的3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的水解反应，反应溶剂为甲醇和四氢呋喃，反应试剂为氢氧化钠水溶液，反应温度为室温，反应时间为2小时至4小时。
本发明合成方法所述的3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的水解反应，反应溶剂为四氢呋喃和水，反应试剂为三氯化钛，乙酸铵和盐酸，反应温度为室温，反应时间为6小时至8小时。
本发明合成方法所述的3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸的合成，是指：以3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的氢解反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应试剂为钯碳和氢气，反应温度为室温，反应时间由TLC控制，使反应基本完全即可。
本发明合成方法所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成，是指：以3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸为原料的还原反应，反应溶剂为四氢呋喃或甲醇，反应试剂为硼氢化钠，反应温度为室温，反应时间为2小时至3小时。
具体实施方式
下面的具体实施例可更详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
3-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(2)的制备
将3-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸1(1.00g，2.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(0.50g，3.6mmol)，溴苄(0.30ml，2.5mmol)，室温搅拌12小时，乙酸乙酯(30ml)稀释，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(粗品直接用于下一步反应)，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得白色固体2。Mp 190-193℃；ESI-MS m/z：547.4[M+H]+，564.4[M+NH4]+.
实施例2
3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(3)的制备
将2粗品(1.21g，约2.2mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入氯铬酸吡啶(0.5g，2.3mmol)，室温搅拌3小时，蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得白色固体3(0.96g，两步80％)。Mp 52-56℃；ESI-MSm/z：545.4[M+H]+，562.5[M+NH4]+.
实施例3
3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(4)的制备
将3(0.95g，1.7mmol)溶于吡啶(20ml)中，加入盐酸羟胺(0.3g，4.3mmol)，80℃反应4h，乙酸乙酯(50ml)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩(粗品直接用于下一步反应)，柱层析(石油醚∶丙酮＝16∶1)，得白色固体4。Mp 232-235℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79，0.89，0.93，1.03，1.12，1.67(each 3H，s，23，24，25，26，27and 30-CH3)，2.15～2.29(3H，m)，2.91～3.02(2H，m，H-19and H-2b)，4.60，4.72(each 1H，s，H-29)，5.12(2H，dd，J＝20.6，12.2Hz，CH2-Ar)，7.31～7.52(5H，m，H-Ar)；ESI-MS m/z：560.5[M+H]+.
实施例4
3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(7)的制备
将4粗品(1.07g，约1.7mmol)溶于乙酸(100ml)中，加入乙酸钠(0.175g，2.1mmol)和四氯钯酸钠(0.630g，2.1mmol)，室温搅拌3天，将反应液倒入冰水(100ml)中，过滤，滤饼水洗(5ml×2)，60℃真空干燥24小时，得淡黄色固体5。将5粗品(1.32g，约1.7mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入4-二甲胺基吡啶(0.01g)和三乙胺(0.4ml)，再加入乙酸酐(0.30ml，3.1mmol)，室温搅拌2h，浓缩，乙酸乙酯(40ml)稀释，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物6。将6粗品(1.42g，约1.7mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，加入吡啶(0.4ml)，搅拌10min，液氮冷却到-80℃，滴加四乙酸铅(1.8g，4.1mmol)的乙酸(50ml)混悬液，低温下搅拌10min，自然升温至室温搅拌16小时，加入硼氢化钠(0.1g，2.6mmol)和氢氧化钠(1.0g)的水(20ml)溶液，搅拌15min，过滤，乙酸乙酯(100ml)稀释，饱和碳酸氢钠洗至无气泡产生，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色固体7(1.07g，93％from 88)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.78，0.86，0.94，1.15，1.68(each 3H，s，24，25，26，27and 30-CH3)，2.05，2.16(each 3H，s，Ac×2)，2.22～2.30(2H，m)，2.58～2.66(2H，m)，3.01(1H，m，H-19)，4.13(2H，dd，J＝27.5，11.1Hz，H-23)，4.60，4.72(each 1H，s，H-29)，5.12(2H，dd，J＝22.0，12.3Hz，CH2-Ar)，7.31～7.37(5H，m，H-Ar)；ESI-MS m/z：60.2[M+H]+，680.5[M+NH4]+.
实施例5
3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(8)的制备
将7(1.00g，1.5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和甲醇(6ml)中，加入氢氧化钠水溶液(4M，2ml)，室温搅拌1h，乙酸乙酯(30ml)稀释，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体8(0.71g，81％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79，0.93，0.94，1.01，1.67(each 3H，s，24，25，26，27and 30-CH3)，2.06～2.30(3H，m)，3.01～3.10(2H，m，H-19and H-2b)，3.48，3.63(each 1H，d，J＝11.5Hz，H-23)，4.59，4.72(each 1H，s，H-29)，5.12(2H，dd，J＝22.1，12.3Hz，CH2-Ar)，7.31～7.36(5H，m，H-Ar)；ESI-MS m/z：576.4[M+H]+.
实施例6
3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯(9)的制备
将8(0.70g，1.2mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中，滴加到三氯化钛(15％～20％，5ml，)，乙酸铵(2.3g)和浓盐酸(37％，2.7ml)的水(9ml)溶液中，室温搅拌6h，乙酸乙酯(30ml)稀释，饱和碳酸氢钠洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得白色固体9(0.25g，37％，8只反应一部分，可回收继续反应)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.81，0.95，0.99，1.02，1.67(each 3H，s，24，25，26，27and 30-CH3)，2.17～2.33(4H，m)，2.55～2.67(1H，m)，3.02(1H，m，H-19)，3.40，3.63(each 1H，m，H-23)，，4.59，4.72(each 1H，s，H-29)，5.12(2H，dd，J＝21.3，12.3Hz，CH2-Ar)，7.31～7.37(5H，m，H-Ar)；ESI-MS m/z：561.4[M+H]+.
实施例7
3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(10)的制备
将9(0.23g，0.41mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，加入10％钯碳(0.04g)，室温常压氢化，TLC跟踪反应至9大部分反应但不完全反应，过滤，浓缩，析(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1)，得白色固体10(0.15g，78％)。Mp 219-221℃；(c，0.84，pyridine)；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ0.77，0.77，0.90，0.97，1.65(each 3H，s，24，25，26，27and 30-CH3)，2.13～2.30(4H，m)，2.96(1H，m，H-19)，3.22，3.27(each 1H，m，H-23)，4.56，4.69(each 1H，s，H-29)，4.86(1H，s，OH)，12.11(1H，s，COOH)；13C NMR(pyridine-d5，75MHz)：δ14.75，16.08，16.29，17.52，19.48，20.03，21.82，26.16，30.22，31.21，32.8，33.6，36.6，36.77，37.56，38.53，38.72，40.94，42.88，46.96，47.73，49.68，49.76，52.67，56.62，68.2，109.97，151.28，178.83，217.09；ESI-MS：m/z＝469[M-H]-.
实施例8
3，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(11)的制备
将10(0.10g，0.21mmol)溶于甲醇(5ml)和四氢呋喃(3ml)中，加入硼氢化钠(0.02g，0.55mmol)，室温搅拌3小时，滴加水(1ml)，浓缩，乙酸乙酯(20ml)稀释，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)，得白色固体11(0.046g，46％石油醚、乙酸乙酯和甲醇重结晶。Mp 303-305℃；
Figure BSA00000185793300061
(c，0.27，pyridine)；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ0.53，0.81，0.90，0.96，1.68(each 3H，s，24，25，26，27and 30-CH3)，2.12～2.25(2H，m)，2.97(1H，m，H-19)，3.09，3.38(each 1H，m，H-23)，4.18，4.41(each 1H，s，2×OH)，4.59，4.72(each 1H，s，H-29)，12.10(1H，s，COOH)；13C NMR(pyridine-d5，75MHz)：δ12.77，14.75，16.31，16.66，18.44，19.31，21.1，25.98，27.76，30.14，31.06，32.71，34.39，37.22，37.42，38.48，38.99，40.98，42.72，42.85，47.63，48.67，49.62，50.86，56.48，67.8，73.31，109.79，151.17，178.7；ESI-MS：m/z＝507[M+Cl]-，471[M-H]-。

Claims (9)

1.一种3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(23-羟基白桦酸)的半合成方法，其特征是：
以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(白桦酸)为原料，经苄基保护得3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，再经PCC氧化得3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，与羟胺反应得3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯后，在NaPdCl4作用下经环钯化反应，得环钯化中间体，该中间体乙酰化后再用四乙酸铅氧化，得3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，碱性条件下脱乙酰基得3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，再以TiCl3水解得3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯，以钯碳氢化得3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸，最后再用硼氢化钠还原，得到目标化合物3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸。
2.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸为原料的酯化反应，溶剂为DMF，反应试剂为溴苄或氯苄，反应温度室温，反应时间为10小时至24小时。
3.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的氧化反应，反应溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，反应试剂可以为PCC或Jones试剂，反应温度为室温或0℃，反应时间为2小时至4小时。
4.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-羰基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的缩合反应，反应溶剂可以为乙醇、四氢呋喃或吡啶，反应试剂为氯化羟胺，反应温度可为溶剂回流或不高于80℃，反应时间为2小时至4小时。
5.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：3-酮肟-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯在四氯钯酸钠的作用下发生的环钯化反应，反应溶剂为乙酸，反应试剂为乙酸钠和四氯钯酸钠，反应温度为室温，反应时间为72小时；进一步肟羟基发生乙酰化反应，溶剂可以为二氯甲烷，反应试剂为乙酸酐，DMAP和三乙胺，反应温度为室温，反应时间可为为0.5小时至1小时；再进行氧化反应，溶剂为四氢呋喃和乙酸，反应试剂为乙酸吡啶和四乙酸铅，反应温度为-80℃至室温，反应时间为16小时至20小时。
6.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-乙酰肟基-23-乙酰氧基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的水解反应，反应溶剂为甲醇和四氢呋喃，反应试剂为氢氧化钠水溶液，反应温度为室温，反应时间为2小时至4小时。
7.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯的合成，是指：以3-肟基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的水解反应，反应溶剂为四氢呋喃和水，反应试剂为三氯化钛，乙酸铵和盐酸，反应温度为室温，反应时间为6小时至8小时。
8.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸的合成，是指：以3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸苄酯为原料的氢解反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应试剂为钯碳和氢气，反应温度为室温，反应时间由TLC监控，反应完全即可。
9.根据权利要求1所述的3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成方法，其特征是3β，23-二羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28酸的合成，是指：以3-羰基-23-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸为原料的还原反应，反应溶剂为四氢呋喃或甲醇，反应试剂为硼氢化钠，反应温度为室温，反应时间为2小时至3小时。
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CN109674799A (zh) * 2019-01-31 2019-04-26 湖南农业大学 桦木酸在机体排铅以及制备排铅食品、保健品和药物中的应用

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CN1861627A (zh) * 2006-05-12 2006-11-15 中国药科大学 23－羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途

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