CN102344480A - 树突化胺基甾醇一类物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及树突化胺基甾醇一类物的合成方法，树突化胺基甾醇一类物具有式(I)的通式结构：
Description
技术领域
本发明涉及树突化胺基甾醇一类物的合成方法，具体地说，是一种以胆固醇为原料，以3β，5α-二羟基胆甾-6-酮为关键中间体，以路易斯酸介导的立体选择性亚胺化-还原两步-锅为关键步骤，立体选择性高效合成树突化胺基甾醇一类物的方法。
背景技术
胺基甾醇(aminosterol)是一类具有抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒等多种重要生物活性的全新结构类型小分子化合物，如从星鲨内脏中分离得到的角鲨多胺(squalamine)，是第一个从哺乳动物体内分离得到的海洋天然胺基甾醇化合物，该化合物是24-硫酸酯-7α，24R-胆甾二醇在3β-位与亚精胺的缩合产物。最初发现角鲨多胺具有广谱的抗细菌、抗真菌和抗病毒作用，随着研究的进行发现其还具有通过抑制血管生成的抗肿瘤作用，角鲨多胺及其类似物目前用于治疗非小细胞肺癌、乳癌、卵巢癌和糖尿病视网膜病变。(Stone，R.Deja vu guides the wayto new antimicrobial steroid.Science.1993，259，1125.Rao，M.N.；Shinnar，A.E.；Noecker，L. A.；et al.Aminosterols from the Dogfish Shark Squalus acanthias.J. Nat.Prod.2000，63，631.)
在研究哺乳动物体内环氧胆甾醇代谢途径时推测，在酶催化下5α，6α-环氧胆固醇能够与生源性胺如组胺、亚精胺及精胺等作用，生源性胺中的N原子能从6β-位进攻5α，6α-环氧，
开环得到具有独特的3β，5α-二羟基-6β-胺基胆甾结构的代谢产物树突化胺基甾醇(Dendrogenins)。树突化胺基甾醇可刺激单核细胞分化成树突状细胞，从而活化T-淋巴细胞应答。用树突化胺基甾醇处理同质乳腺癌肿瘤TS/A细胞后，在其细胞质内形成多囊泡体，并表达出MHC II类因子，表明树突化胺基甾醇处理的细胞产生肿瘤抗原并由MHC呈递到T淋巴细胞。树突化胺基甾醇处理的黑色素瘤B16F10细胞在体外实验中，也显示相同结果。树突化胺基甾醇还可刺激癌细胞再分化成免疫刺激外切体(immunostimulating exosomes)，从而增强免疫系统对癌细胞的识别能力。此外还发现，树突化胺基甾醇对肿瘤细胞的增殖及血管生成具有明显的抑制效果。动物实验显示，树突化胺基甾醇对同质乳腺肿瘤(TS/A)具有抗肿瘤活性，正常小鼠肋腹皮下注射树突化胺基甾醇(2.5μg/kg)，30天后，能控制60％的肿瘤生长，而对无乳腺的小鼠则没有这种效果(Poirot，M.E.；Medina，P. D.；Boubekeur，N.；Payré，B.；Favre，G.；Silvente-Poirot，S.The dendrogenine A：a new aminosteroid for the immunotherapyof cancers.Proc Amer Assoc Cancer Res.2006，47，1305.)。
Poirot等分别于2003年(WO Pat.NO.2003/089449，AU Pat.NO.2003262422)、2005年(US Pat.NO.2005/0222097)和2009年(Medina，P. D.；Paillasse，M.R.；Payré，B.；Silvente-Poirot，Sandrine.；Poirot，M. Synthesis of New Alkylaminooxysterols with Potent Cell DifferentiatingActivities：Identification of Leads for the Treatment of Cancer and Neurodegenerative Diseases.J.Med.Chem.2009，52，7765.)报道了树突化胺基甾醇合成和抗肿瘤活性。临床前活体实验证明树突化胺基甾醇可用于治疗恶性肿瘤和乳腺癌。树突化胺基甾醇通过新颖、独特的抗肿瘤机制起作用，重新调整肿瘤细胞程序，然后又被树突化胺基甾醇活化的免疫系统识别，这种级联效应意味着树突化胺基甾醇对所有涉及肿瘤生长的机制起作用。这些机制中的每一个环节均是抗癌治疗的分子靶，如免疫活性细胞的分化与成熟、刺激肿瘤抗原的产生、刺激外切体分泌、抑制肿瘤血管生成和诱导活性肿瘤细胞凋亡。调控树突化胺基甾醇生物活性的受体的确认及其不同来源的肿瘤细胞受体的表达加宽了树突化胺基甾醇抗癌的范围。树突化胺基甾醇对免疫系统和肿瘤细胞起到联合作用。在活体内和体外实验中树突化胺基甾醇对免疫应答是一个强效活化剂，包括将培养的单核细胞分化成树突状细胞。树突状细胞是唯一的肿瘤抗原呈递细胞，能通过活化将无活性的天然T淋巴细胞转成直接对肿瘤有毒性的T淋巴细胞，从而引发免疫应答。树突化胺基甾醇也通过刺激肿瘤细胞的再分化而对肿瘤细胞发生作用，肿瘤抗原的产生和呈递以及免疫源性外切体的分泌，结果，树突化胺基甾醇使肿瘤细胞为毒性T淋巴细胞识别，进而遭到破坏。树突化胺基甾醇对各种癌细胞的直接作用是提高识别免疫系统识别不能识别外来肿瘤活性的基础。树突化胺基甾醇的这种特性，以及直接活化抗原呈递细胞和T淋巴细胞的能力，以及刺激外切体分泌、抑制肿瘤血管生成和诱导活性肿瘤细胞凋亡的能力，使树突化胺基甾醇成为癌症治疗中具有技术上突破意义的抗肿瘤新药。
因此，树突化胺基甾醇是具有多靶点、多环节抑制肿瘤生长的活性，既能刺激单核细胞分化成树突状细胞，激活T-淋巴细胞应答，又能刺激癌细胞再分化成免疫刺激外切体，增强免疫系统对癌细胞的识别能力，还能抑制肿瘤细胞的增殖及血管生成和诱导活性肿瘤细胞凋亡。树突化胺基甾醇这种多靶点、多环节的抗肿瘤机制，既可作为化学探针研究肿瘤的免疫机制，又可作为先导化合物发展新型肿瘤免疫治疗药物用于癌症治疗。树突化胺基甾醇作为活化免疫机制的小分子化合物，对肿瘤的多重作用机制，对于肿瘤的免疫治疗机制研究和发展新型肿瘤免疫治疗的抗癌药物具有重要意义。
树突化胺基甾醇作为多靶点、多环节的抗肿瘤先导化合物，建立高效、规模化不对称合成方法，即建立3β，5α-二羟基-6β-胺基胆甾醇的甾体AB-环结构，大量获得树突化胺基甾醇类化合物，是将其发展成为新型肿瘤免疫治疗药物的基础，成为甾体合成激烈竞争的一个焦点。
2003年，Poirot等首次报道了树突化胺基甾醇及其类似物的合成方法(WO Pat.NO.2003/089449，AU Pat.NO.2003262422)，即通过胆固醇(1)环氧化合成关键中间体5α，6α-环氧胆甾醇(9)，5α，6α-环氧胆甾醇(9)再与包括生源胺在内的各种伯胺反应合成得到树突化胺基甾醇及其类似物。
2005年Poirot等又报道了用同样的方法合成树突化胺基甾醇及其类似物(US Pat.NO.2005/0222097)。该方法以胆固醇为原料通过两步反应合成树突化胺基甾醇类化合物。但是在间氯过氧苯甲酸氧化胆固醇为5α，6α-环氧胆甾醇(9)一步收率仅69.5％，第二步反应在氩气保护下，在高氯酸锂作用下于乙醇中回流，通过伯胺类化合物从6β面进攻环氧中间体，开环得到树突化胺基甾醇类化合物，该步反应需在氩气保护下回流6天，其收率在以上专利中没有报道。
2009年，Poirot等用同样的方法，通过优化反应条件(Medina，P. D.；Paillasse，M.R.；Payré，B.；Silvente-Poirot，Sandrine.；Poirot，M. Synthesis of New Alkylaminooxysterols with Potent CellDifferentiating Activities：Identification of Leads for the Treatment of Cancer andNeurodegenerative Diseases.J. Med.Chem.2009，52，7765.)，将第二步反应的时间缩短至4天，合成树突化胺基甾醇A，两步总收率仅31％，且仍然沿用同样的合成路线，从整体上讲并无实质性改进。反应条件苛刻、反应时间长、总收率低、合成规模小，不能提供大量样品。供新药研究，阻碍了树突化胺基甾醇新药研究的发展。因此，树突化胺基甾醇新的高效不对称合成方法的建立成为树突化胺基甾醇作为抗肿瘤药物的关键。
由于树突化胺基甾醇具有3β，5α-二羟基-6β-胺基胆甾醇的立体化学特点，所以，合成树突化胺基甾醇一类物的关键问题是在甾体母核的B-环不对称引入5α-羟基-6β-胺基结构。
在甾体母核和侧链不同位置、不对称引入胺基，在文献中仅有几例报道：
2004年法国Bassima Choucair报道了角鲨多胺7α-胺基类似物和6α-胺基类似物的合成，5α-3β-羟基胆甾-7-酮在PH5-6的醋酸溶液中，加入胺和氰基硼氢化钠反应，以10％收率得角鲨多胺7α-胺基类似物；5α-3β-羟基胆甾-6-酮先与羟氨成肟，再用锂铝氢还原，以4％的收率得角鲨多胺6α-胺基类似物(Choucair，B.；Dherbomez，M.；Roussakis，C.；Kihel，L.E.Tetrahedron.2004，60，11477-11486)
2007年法国Celine Loncle报道在合成角鲨多胺7β-胺基类似物时，研究了四异丙氧基钛(IV)介导的立体选择性亚胺化-还原反应，以5α-3β-乙酰氧基胆甾-7-酮为底物在绝对甲醇中加入过量四异丙氧基钛、胺，于室温中反应12小时生成亚胺后，降温至-78℃，加入硼氢化钠，反应2小时以6～77％收率，＞95％de值得7β-胺基角鲨多胺类似物(Loncle，C.；Salmi，C.；Letourneux，Y.；Brunel，J.M.Tetrahedron.2007，63，12968-12974.)。
2004年法国Bassima Choucair报道了角鲨多胺7β-胺基和7α-胺基类似物。其引入7β-胺基的方法是3β-乙酰基-Δ5(6)-7-酮甾体与盐酸羟胺反应成肟，再用DIBAH还原成7β-胺基，收率41％。其引入7α-胺基的方法是3β-乙酰基-Δ5(6)甾体溶于二氯甲烷，与DDQ和(CH3)3SiN3回流反应，以51％收率得7α-叠氮甾体化合物，再经还原、延伸胺基侧链得目标化合物(B.Choucair，M.Dherbomez，C.Roussakisc and L. El kihel，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.2004，14，4213-4216)。
2008年法国Celine Loncle报道四异丙氧基钛(IV)介导的亚胺化-还原反应立体选择性的合成3β-胺基胆甾-4-烯的合成。4-烯-3-酮甾体在甲醇溶液中，先与四异丙氧基钛和伯胺在20℃反应2小时，再降至-78℃，与NaBH4反应2小时，以50-90％的收率，de％＞90％立体选择性的合成3β-胺基胆甾-4-烯(European Journal ofMedicinal Chemistry.2008，43，540-547)。
而6β-胺基的不对称构建，除了前述Poirot等用生源性胺从6β-位进攻5α，6α-环氧，开环的方法以外，未见有报道。而法国Celine Loncle报道四异丙氧基钛(IV)介导的亚胺化-还原胺化，用绝对甲醇作溶剂，先于室温中反应生成亚胺后，再降温至-78℃，加入硼氢化钠还原胺化，低温反应，反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成树突化胺基甾醇一类物的方法，树突化胺基甾醇一类物结构通式为：
式中R是(5-咪唑基)乙基、3-(4-(3-胺基丙基)胺基丁基)胺基丙基、3-(4-胺基丁基)胺基丙基、3-(3-胺基基丙基)胺基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、5-胺基戊基、2-(2-胺基乙基)胺基乙基、2-(N，N-二甲基-2-胺基乙基)胺基乙基、2-(N-甲基-2-胺基乙基)胺基乙基、甲基、乙基、丙基等中任意的一种。
本发明以3β，5α-二羟基胆甾-6-酮为关键中间体，以亚胺化-还原两步-锅为关键步骤，立体选择性高效AB环构建3β，5α-二羟基-6β-胺基结构，合成树突化胺基甾醇一类物的方法。所述方法在制备过程中中间体收率高(88％～99％)、易于重结晶、纯化等，本发明所述制备方法反应时间短，总收率高，适用于工业化生产。
制备树突化胺基甾醇一类物的方法，以胆固醇(1)为原料经过一系列反应合成该类化合物，有以下步骤：
(1)、在吡啶中；，胆固醇(1)与醋酐于室温下反应生成化合物(2)3β-乙酰氧基胆甾-5-烯，胆固醇与醋酐的摩尔比是1∶20～40，化合物(2)重结晶或柱层析洗脱纯化；
(2)、在溶剂中，步骤(1)所得的化合物(2)与氧化剂在室温下反应羟酮化得化合物(3)5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮3β-乙酰氧基胆甾-5-烯与氧化剂的摩尔比是1∶1.5～50，化合物(3)重结晶或柱层析洗脱纯化；
(3)、在有机溶剂中，步骤(2)所得的5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮(3)在碱作用下水解得关键中间体化合物(4)3β，5α-二羟基胆甾-6-酮，5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮与碱的摩尔比是1∶20～50，化合物(4)重结晶或柱层析洗脱纯化；
(4)、在吡啶或哌啶或三乙胺或而异丙基胺中，步骤(3)所得的关键中间体化合物(4)在无水、0～90℃和路易斯酸介导条件下，与伯胺等反应得化合物(5)6-亚胺基胆甾-3β，5α-二醇，3β，5α-二羟基胆甾-6-酮与路易斯酸、伯胺的摩尔比是1∶1～3∶4～5，化合物(5)在还原剂作用下原位还原，3β，5α-二羟基胆甾-6-酮与还原剂的摩尔比是1∶3～5；两步一锅立体选择性的得到化合物(6)树突化胺基甾醇一类物6β-胺基胆甾-3β，5α-二醇，化合物(6)经柱层析纯化或重结晶纯化。
步骤(2)中所述的溶剂为叔丁基甲醚或二氯甲烷或叔丁醇或乙醚或冰醋酸或与水的混合溶液；
步骤(2)中所述的氧化剂为高锰酸钾与水合高氯酸铁或水合硫酸铁或亚硝酸钠的混合物；高锰酸钾与水合高氯酸铁或水合硫酸铁或亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.5～20。
步骤(3)中所述的溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃或丙酮或与水的混合液；所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠，碱的质量百分比浓度为1％～3％。
步骤(4)所述的有机溶剂为吡啶或哌啶或三乙胺或而异丙基胺；所述的路易斯酸为四异丙基氧钛、四丁基氧钛；所述的伯胺为组胺、精胺、亚精胺、1，2-乙二胺、1，3-丙二胺，1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、甲胺、乙胺、丙胺。
步骤(4)所述的还原剂为氰基硼氢化钠或硼氢化钠或硼氢化钾。
步骤(1)-(4)中所述的重结晶溶剂或柱层析洗脱液为石油醚、戊烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、三乙胺中的任意一种或多种组合的混合溶剂。
步骤(4)所述反应温度较好的为室温～90℃。
步骤(4)所述反应温度更好的为室温～60℃。
鉴于树突化胺基甾醇的抗肿瘤活性，本发明以廉价易得的胆固醇为起始原料，经乙酰化、羟酮化、水解和路易斯酸介导的亚胺化-还原两步一锅四步合成树突化胺基甾醇一类物。该方法具有立体选择性高、合成效率高、反应条件温和、反应时间短、后处理简单等特点，易于工业化生产，所得树突化胺基甾醇一类物可作为肿瘤免疫治疗剂用于癌症治疗。
本发明采用上述合成路线和方法，在制备所有中间体时具有收率高(88％～99％)、易于重结晶纯化等优点。在制备目标化合物时反应时间缩短至10～12小时(最近文献报道需耗时4天，原专利报道需耗时6天)，在合成目标化合物树突化胺基甾醇时四步反应总收率提高至58％(最近文献报道两步反应总收率为31％)，是一种适用于工业化生产的方法，本发明方法为树突化胺基甾醇一类物的合成提供关键中间体和合成路线。
具体实施方式
本发明的技术方案是：
以廉价易得的胆固醇——反应物1为原料，胆固醇与乙酰酐反应转变成3β-乙酰氧基胆甾-5-烯——化合物2，所得3β-乙酰氧基胆甾-5-烯(2)与氧化剂作用羟酮化生成中间体5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮——化合物3，所得5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮在碱KOH作用下脱乙酰基保护得关键中间体3β，5α-二羟基胆甾-6-酮——化合物4，所得3β，5α-二羟基胆甾-6-酮在路易斯酸四异丙氧基钛介导下与各种伯胺反应生成中间体6-亚胺基胆甾-3β，5α-二醇——化合物5，再被氰基硼氢化钠等还原两步一锅立体选择性得所述的树突化胺基甾醇化合物--化合物6。
本发明的方法是树突化胺基甾醇一类物的制备：
(1)、以吡啶作溶剂溶解胆固醇——反应物1，室温下滴加醋酐，反应2小时转变成3β-乙酰氧基胆甾-5-烯，即化合物2，用石油醚重结晶得纯品，收率98％。
(2)、3β-乙酰氧基胆甾-5-烯(2)溶于二氯甲烷中，与KMnO4、Fe(ClO4)3·nH2O和叔丁醇-水的混合物在室温下反应20小时，羟酮化得5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮，即化合物3，后处理后，经重结晶纯化得纯品，收率88％。
(3)、5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮溶于THF中，在KOH作用下室温反应脱保护得3β，5α-二羟基胆甾-6-酮，及化合物4，减压出去大部分溶剂后，萃取，经重结晶得纯品，收率98％。
(4)、3β，5α-二羟基胆甾-6-酮溶于吡啶中，于0～60℃，在四异丙氧基钛等催化剂作用下，与一系列伯胺等反应得6-亚胺基胆甾-3β，5α-二醇，即化合物5，再在氰基硼氢化钠等作用下还原得6β-胺基胆甾-3β，5α-二醇，即化合物6，所得产物经柱层析或重结晶纯化得纯品，收率15～69％。
采用本发明的方法可以获得如下结构的3β-乙酰氧基胆甾-5-烯(2)：
采用本发明的方法可以获得如下结构的5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮(3)：
采用本发明的方法可以获得如下结构的3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(4)：
采用本发明的方法可以获得如下结构的6β-胺基胆甾-3β，5α-二醇(6a-n)：
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
所用材料、试剂和仪器
本实施例中所用试剂均为化学纯；
所有反应均以薄层层析跟踪，使用烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂所生产的高效薄层层析硅胶板(型号CF-254)，磷钼酸、钼酸铵、高锰酸钾或碘显色。
四氢呋喃用前用钠丝预处理，用时均在氮气保护下以钠和二苯甲酮回流至蓝色蒸出待用。
熔点用上海精密科学仪器有限公司生产的WRR熔点仪测定。
所有化合物MS由FINNIGAN TRACE GC-MS 2000质谱仪测定，IR由Bio-Rad FTS-185红外议测定，1HNMR、13CNMR由Mercury Plus-400核磁共振谱仪测定，TMS作内标，未经特殊说明，均用CDCl3作溶剂，δ值单位为ppm。
实施例1：3β-乙酰氧基胆甾-5-烯(3β-acetoxycholestene-5)的制备
250mL茄形瓶中，加入12.288g胆固醇(31.8mmol)和50mL吡啶，室温搅拌至胆固醇完全溶解。缓慢滴加100mL醋酐(1.06mol)，有出现白色固。静置过夜，析出大量白色固体，抽滤。石油醚溶解滤饼，依次用5％的HCl，5％的Na2CO3，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，重结晶得白色粒状晶体13.360g，收率98％。
Mp：110～112℃；MS(m/z)：429[M+1]+；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：5.37(1H，d，J＝5.2Hz，6-H)，4.64～4.56(1H，m，3α-H)，2.33～2.31(2H，m，4-CH2)，2.03(3H，s，COCH3)，1.02(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH3)，0.88～0.85(6H，dd，J＝6.4Hz，26，27-CH3)，0.68(3H，s，18-CH3).
实施例2：5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮(3β-acetoxy-5α-hydroxycholest-6-one)的制备
500mL茄形瓶中，加入8.902g 3β-乙酰氧基胆甾-5-烯(20.8mmol)，用190ml二氯甲烷溶解，加入研磨均匀的62.4克KMnO4、31.2克Fe(ClO4)3·nH2O和3mL水的混合物，最后加入10ml叔丁醇，室温搅拌20小时。TLC显示反应完成，加入100ml乙醚充分搅拌半小时，硅藻土抽滤，滤饼用500ml热乙醚洗涤，滤液用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，重结晶得白色白色粒状晶体8.463g，收率88％。
Mp：204～205℃；
MS(m/z)：461[M+1]+；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：5.07～4.99(1H，m，3α-H)，2.78～2.72(2H，m，4-CH2)，2.02(3H，s，COCH3)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz，21-CH3)，0.87～0.85(6H，dd，J＝6.4Hz，26，27-CH3)，0.81(3H，s，19-CH3)，0.64(3H，s，18-CH3).
实施例3：3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(3β，5α-dihydroxycholest-6-one)的制备
250mL茄形瓶中，加入8.231g5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮(17.9mmol)，150mL四氢呋喃，室温搅拌下加入50mL 10％的KOH/甲醇溶液。TLC监测，待反应完成，减压旋蒸出去大部分溶剂，加入150mL水，10％的HCl调节PH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，重结晶得白色白色粒状晶体7.345g，收率98％。
Mp：224～225℃；
MS(m/z)：419[M+1]+；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.02～3.95(1H，m，3α-H)，2.76～2.67(2H，m，4-CH2)，0.91(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.87～0.85(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.79(3H，s，19-CH3)，0.64(3H，s，18-CH3).
实施例4：6β-[2-(1H-咪唑-5-基)胺基乙基]胆甾-3β，5α-二醇的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入8mL干燥吡啶，708mg 3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(1.69mmol)，0.6mL四异丙氧基钛(2.03mmol)，786mg组胺(7.07mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃，反应6小时，冷至室温后，加入400mg NaCNBH3(6.37mmol)继续升温至60℃反应。TLC监测，待反应完成，加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(CH3OH/EtOAc＝1/12～1/10)得白色粉末状固体614mg，收率69％。
Mp：101℃(dec)；
MS(m/z)：514[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3407(OH，NH)，2936，2866(CH3，CH2)，1622，1570，1467，1381，1107，1038；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：7.48(1H，s，Im 2-H)，6.76(1H，s，Im 4-H)，4.14～4.04(1H，m，3α-H)，1.07(3H，s，19-CH3)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.87～0.85(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.65(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：134.42，134.34，118.62，67.55，65.08，56.31，55.71，49.10，45.89，42.77，41.37，39.94，39.53，38.58，36.20，35.83，32.86，30.77，30.52，30.12，28.21，28.01，26.02，24.25，23.90，22.80，22.55，21.16，18.67，17.40，12.24；
HRMS(TOF)calcd.for C32H56N3O2[M+H]+，514.4373；found，514.4341.
实施例5：6β-丙胺基胆甾-3β，5α-二醇(6β-propylaminocholest-3β，5α-diol)的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入5mL干燥吡啶，426mg 3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(1.02mmol)，0.4mL四异丙氧基钛(1.35mmol)，0.34mL正丙胺(4.10mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃反应，6小时，冷至室温加入300mg NaCNBH3(4.77mmol)，继续升温至60℃反应。TLC监测，待反应完成，加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(EtOAc/pet＝1/3)，重结晶得无针状晶体330mg，收率：68％。
Mp：123～124℃；
MS(m/z)：462[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3387(OH，NH)，2939，2867(CH3，CH2)，1620，1467，1451，1380，1111，1085，1037；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.14～4.06(1H，m，3α-H)，1.28(3H，s，19-CH3)，0.92～0.88(6H，m，6-NH(CH2)2CH3，21-CH3)，0.87～0.85(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.67(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：68.01，65.15，56.31，55.92，49.38，46.40，42.75，41.53，40.02，39.53，38.65，36.19，35.82，32.89，32.69，31.05，31.00，30.44，28.22，28.01，24.28，23.87，22.80，22.55，20.44，18.66，17.41，13.98，12.20；HRMS(TOF)calcd.for C30H56NO2[M+H]+，462.4284；found，462.4288.
实施例6：6β-(3-胺基丙基胺基)胆甾-3β，5α-二醇6β-(3-aminopropylamino)cholest-3β，5α-diol的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入5mL干燥吡啶，438mg 3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(1.05mmol)，0.4mL四异丙氧基钛(1.35mmol)，0.4mL 1，3-丙二胺(4.80mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃反应6小时，冷至室温后向体系中加入298mg NaCNBH3(4.74mmol)继续升温至60℃反应。TLC监测反应进度，待反应完成，向体系中加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(CH3OH/EtOAc/Et3N＝1/10/0.1～1/6/0.05)得无色油状物127mg，收率：25％。
MS(m/z)：477[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3419(OH，NH)，2935，2867(CH3，CH2)，1620，1573，1468，1402，1110，1038；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.07～4.02(1H，m，3α-H)，1.04(3H，s，19-CH3)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.86～0.84(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.65(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：67.42，64.38，56.28，55.70，47.23，45.76，42.72，41.48，40.11，39.93，39.50，38.55，36.16，35.81，33.01，30.91，30.34，29.66，28.20，27.98，24.83，24.30，23.87，22.79，22.53，21.10，18.62，17.62，12.20.HRMS(TOF)calcd.for C30H57N2O2[M+H]+，477.4420；found，477.4415.
实施例7：6β-(4-胺基丁基胺基)胆甾-3β，5α-二醇6β-(4-aminobutylamino)cholest-3β，5α-diol的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入5mL干燥吡啶，491mg 3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(117mmol)，0.4mL四异丙氧基钛(1.35mmol)，0.5mL 1，4-丁二胺(4.99mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃，反应6小时，冷至室温后，加入314mgNaCNBH3(5.00mmol)继续升温至60℃反应。TLC监测，待反应完成，加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(CH3OH/EtOAc/Et3N＝1/10/0.1～1/6/0.05)得无色油状物136mg，收率：24％。
MS(m/z)：491[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3417(OH，NH)，2937，2865(CH3，CH2)，1618，1571，1465，1406，1108，1034；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.04～4.02(1H，m，3α-H)，1.02(3H，s，19-CH3)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz，21-CH3)，0.84～0.82(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.64(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：67.51，64.47，56.51，55.81，47.58，45.63，42.96，41.64，40.14，39.73，38.75，36.40，36.07，33.41，31.30，30.53，29.89，28.74，28.20，27.96，26.98，24.76，24.50，24.14，23.02，22.76，21.30，18.85，17.93，12.46；HRMS(TOF)calcd.for C31H59N2O2[M+H]+，491.4577；found，491.4571.
实施例8：6β-(3-(4-(3-胺基丙基胺基)丁基胺基)丙基胺基)胆甾-3β，5α-二醇6β-N-{3-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]propylamino}cholest-3β，5α-diol的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入5mL干燥吡啶，452mg 3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(1.08mmol)，0.4mL四异丙氧基钛(1.35mmol)，914mg精胺(4.52mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃，反应6小时，冷至室温后向体系中加入287mg NaCNBH3(4.57mmol)，继续升温至60℃反应。TLC监测，待反应完成，加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(CH3OH/EtOAc/Et3N＝1/10/0.1～1/4/0.05)，得无色油状物106mg，收率：15％。
MS(m/z)：606[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3421(OH，NH)，2936，2866(CH3，CH2)，1621，1566，1468，1114，1036；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.08～4.03(1H，m，3α-H)，1.06(3H，s，19-CH3)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.87～0.85(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.65(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：67.83，64.49，56.34，55.68，49.57，47.39，46.67，45.69，42.87，41.51，40.18，39.60，39.03，38.46，37.66，36.41，36.02，33.58，32.61，31.89，30.89，29.94，28.85，28.36，28.04，27.12，25.43，24.93，24.72，24.34，23.37，22.81，21.51，18.87，18.05，12.13；HRMS(TOF)calcd.for C37H73N4O2[M+H]+，605.5734；found，605.5726.
实施例9：6β-(3-(4-胺基丁基胺基)丙基胺基)胆甾-3β，5α-二醇6β-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]cholest-3β，5α-diol的制备
100mL茄形瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，N2保护下，加入5mL干燥吡啶，428mg3β，5α-二羟基胆甾-6-酮(1.02mmol)，0.4mL四异丙氧基钛(1.35mmol)，610mg亚精胺(4.20mmol)，搅拌下缓慢升温至60℃，反应6小时，冷至室温后，加入291mgNaCNBH3(4.63mmol)，继续升温至60℃反应。TLC监测，，待反应完成，，加入5mL水，搅拌20分钟，用10％的HCl调节体系PH至2～3，搅拌10分钟，用固体Na2CO3调节体系PH至9～10，搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(CH3OH/EtOAc/Et3N＝1/10/0.1～1/4/0.05)，得无色油状物113mg，收率：20％。
MS(m/z)：549[M+1]+；
IR(KBr)cm-1：3417(OH，NH)，2935，2863(CH3，CH2)，1620，1568，1465，1109，1032；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δppm：4.12～4.09(1H，m，3α-H)，1.01(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，d，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.88～0.85(6H，dd，J＝6.8Hz，26，27-CH3)，0.66(3H，s，18-CH3)；
13CNMR(CD3OD，400MHz)δppm：68.06，64.53，56.61，55.93，49.41，47.41，45.57，42.91，41.73，40.21，39.81，38.52，37.69，36.53，36.13，33.91，32.43，32.06，30.76，30.14，29.01，28.52，27.98，27.23，24.84，24.69，24.54，23.46，22.19，21.63，19.09，18.33，12.04；HRMS(TOF)calcd.forC34H66N3O2[M+H]+，548.5155；found，548.5162.
结论：本发明以廉价易得的胆固醇为起始原料，经乙酰化、羟酮化、水解和路易斯酸介导的亚胺化-还原两步一锅四步合成树突化胺基甾醇一类物。本发明方法具有立体选择性高、合成效率高、反应条件温和、反应时间短、后处理简单等特点，易于工业化生产等优点，所得树突化胺基甾醇一类物可作为肿瘤免疫治疗剂用于癌症治疗。
应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外本发明不受限制。
Claims (10)
1.树突化胺基甾醇一类物，其特征在于具有式(I)的通式结构：
式中R是(5-咪唑基)乙基、3-(4-(3-胺基丙基)胺基丁基)胺基丙基、3-(4-胺基丁基)胺基丙基、3-(3-胺基基丙基)胺基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、5-胺基戊基、2-(2-胺基乙基)胺基乙基、2-(N，N-二甲基-2-胺基乙基)胺基乙基、2-(N-甲基-2-胺基乙基)胺基乙基、甲基、乙基、丙基中任意的一种。
2.制备权利要求1所述的树突化胺基甾醇一类物的方法，其特征在于以胆固醇(1)为原料经过一系列反应合成该类化合物，有以下步骤：
(1)、在吡啶中；，胆固醇(1)与醋酐于室温下反应生成化合物(2)3β-乙酰氧基胆甾-5-烯，胆固醇与醋酐的摩尔比是1∶20～40，化合物(2)重结晶纯化；
(2)、在溶剂中，步骤(1)所得的化合物(2)与氧化剂在室温下反应羟酮化得化合物(3)5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮3β-乙酰氧基胆甾-5-烯与氧化剂的摩尔比是1∶1.5～50，化合物(3)重结晶纯化；
(3)、在有机溶剂中，步骤(2)所得的5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮(3)在碱作用下水解得关键中间体化合物(4)3β，5α-二羟基胆甾-6-酮，5α-羟基-3β-乙酰氧基胆甾-6-酮与碱的摩尔比是1∶20～50，化合物(4)重结晶纯化；
(4)、在吡啶或哌啶或三乙胺或而异丙基胺中，步骤(3)所得的关键中间体化合物(4)在无水、0～90℃和路易斯酸介导条件下，与伯胺等反应得化合物(5)6-亚胺基胆甾-3β，5α-二醇，3β，5α-二羟基胆甾-6-酮与路易斯酸、伯胺的摩尔比是1∶1～3∶4～5，化合物(5)在还原剂作用下原位还原，3β，5α-二羟基胆甾-6-酮与还原剂的摩尔比是1∶3～5；两步一锅立体选择性的得到化合物(6)树突化胺基甾醇一类物6β-胺基胆甾-3β，5α-二醇，化合物(6)经柱层析纯化或重结晶纯化。
3.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(2)中所述的溶剂为叔丁基甲醚或二氯甲烷或叔丁醇或乙醚或冰醋酸或与水的混合溶液。
4.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(2)中所述的氧化剂为高锰酸钾与水合高氯酸铁或水合硫酸铁或亚硝酸钠的混合物；高锰酸钾与水合高氯酸铁或水合硫酸铁或亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.5～20。
5.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(3)中所述的溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃或丙酮或与水的混合液；所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠，碱的质量百分比浓度为1％～3％。
6.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(4)所述的有机溶剂为吡啶或哌啶或三乙胺或而异丙基胺；所述的路易斯酸为四异丙基氧钛、四丁基氧钛；所述的伯胺为组胺、精胺、亚精胺、1，2-乙二胺、1，3-丙二胺，1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、甲胺、乙胺、丙胺。
7.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(4)所述的还原剂为氰基硼氢化钠或硼氢化钠或硼氢化钾。
8.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是上述步骤(1)-(4)中所述的重结晶溶剂或柱层析洗脱液为石油醚、戊烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、三乙胺中的任意一种或多种组合的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(4)所述反应温度为室温～90℃。
10.根据权利要求9所述的树突化胺基甾醇一类物的合成方法，其特征是步骤(4)所述反应温度为室温～60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120208 |