CN104628808B - 一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种孕甾‑1,4,9(11),16(17)‑四烯‑3,20‑二酮的合成方法及其主要中间体，包括依次进行的如下步骤：将第二中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中，在‑35℃以下反应，生成第三中间体；将第三中间体与甲基化试剂在有机溶剂中，在70℃~90℃下反应，然后在酸的作用下，脱除甲醚保护基和对甲苯磺酰基异腈得到第四中间体；将第四中间体在3‑甾酮‑1‑脱氢酶的作用下反应生成孕甾‑1,4,9(11),16(17)‑四烯‑3,20‑二酮。本发明的原料便宜易得，并且产品具有较高的收率，采用对甲苯磺酰甲基异腈来引入C17位边链，避免了剧毒试剂丙酮氰醇的使用，安全环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其中间体。
背景技术
孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮是合成孕激素和肾上腺皮质激素类药物的非常重要的中间体，可以通以9-α-羟基雄甾为原料得到。9-α-羟基雄甾则可以通过生物降解植物甾醇(如：大豆中的豆甾醇)得到。然而，以往在引入C17位的羰基边链常用的方法是采用剧毒的丙酮氰醇来进行。丙酮氰醇属于高毒性化合物，毒性作用与氢氰酸相似。其蒸气或液体可经呼吸道、皮肤及消化道进入机体，导致急性中毒。主要引起CNS损害，出现头昏、头痛、无力、胸闷、心悸、恶心、呕吐、食欲减退，甚至抽搐、昏迷、死亡。因此，结合具体试验情况，必须从合成的手段来解决这一问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供合成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的中间体。
本发明所要解决的另一技术问题是提供一种避免使用剧毒丙酮氰醇的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种合成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的中间体，所述的中间体为式A、B、C或D所示的物质，其中，A的结构式为：B的结构式为：C的结构式：D的结构式：所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的结构式为：
一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，包括依次进行的如下步骤：
步骤(1)、在碱的作用下，将第二中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中，在-35℃以下反应，然后在中和试剂和脱水剂的作用下，生成第三中间体，所述的第二中间体的结构式为所述的第三中间体的结构式为：
步骤(2)、在碱和催化剂的作用下，将所述的第三中间体与甲基化试剂在有机溶剂中，在70℃～90℃下反应，然后在酸的作用下，脱除甲醚保护基和对甲苯磺酰基异腈得到第四中间体，所述的第四中间体的结构式为：
步骤(3)、将所述的第四中间体在3-甾酮-1-脱氢酶的作用下反应生成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮，所述反应在25～35℃下以及pH6～8的磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液或三乙醇胺缓冲液中进行，所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的结构式为：
优选地，步骤(1)中，将溶有所述的对甲苯磺酰甲基异腈的有机溶剂冷却到-45℃以下，加入所述的碱，反应10～20min后，加入溶有所述的第二中间体的有机溶剂，升温到-35℃～-40℃反应2～3h，然后加入所述的中和试剂，反应10～20min后，加入所述的脱水剂和三乙胺，升温到-5℃～5℃反应50～70min后，经萃取得到所述的第三中间体；所述的第二中间体、所述的对甲苯磺酰甲基异腈、所述的碱、所述的中和试剂、所述的脱水剂、所述的三乙胺的摩尔投料比为1:1～1.4：1.4～1.6：1.4～1.6：2.2～2.4：11～12。
优选地，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的中和试剂为硫酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、亚磷酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的脱水剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中，将所述的第三中间体溶于所述的有机溶剂中，然后加入所述的碱、所述的催化剂和所述的甲基化试剂，反应1～3h后，经萃取后加入所述的酸，反应8～12min后，调节pH到中性，然后经萃取得到所述的孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮。
优选地，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化胺、苄基碘化胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵或苄基三乙基氯化铵等中的一种或多种；所述的甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
优选地，所述的第二中间体通过步骤(a)和步骤(b)合成：
步骤(a)、在0℃下，将9-α-羟基雄甾、脱水试剂和酸加入有机溶剂中，在10～40℃下反应，得到第一中间体，所述的9-α-羟基雄甾的结构式为：所述的第一中间体的结构式为：
步骤(b)、在酸催化下，将所述的第一中间体与甲醚化保护试剂在有机溶剂中，在10～40℃下反应得到所述的第二中间体。
进一步优选地，步骤(a)中，所述的脱水试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(b)中，所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的甲醚化保护试剂为原甲酸三甲酯或甲醇；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、叔丁醇中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(a)中，在0℃以下，将所述的脱水试剂和所述的酸加入到所述的有机溶剂中，然后加入溶有所述的9-α-羟基雄甾的有机溶剂，在10～40℃下反应2～3h，加入水，然后调节pH为8.5～9.5后，经分离、萃取、结晶得到所述的第一中间体。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的原料便宜易得，并且产品具有较高的收率，采用对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)来引入C17位边链，避免了剧毒试剂丙酮氰醇的使用，安全环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
实施例一：第一中间体(雄甾-4,9(11)-二烯-3,17-二酮)的制备；
0℃下，将三氟醋酐(10mL),醋酸(12mL)和对甲苯磺酸(6.85g)加入到100mL二氯甲烷中，加入溶有9-α-羟基雄甾(9.0g,29.8mmol)的二氯甲烷200mL，室温下搅拌3小时后，加入水100mL，5N的氢氧化钠调节pH值到9左右，分出有机层，水层用二氯甲烷100mL×2萃取，合并有机层，清水洗涤后，旋干，甲醇结晶后得第一中间体(7.2g，85％)，第一中间体的核磁共振数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(d,J＝1.4Hz,1H),5.63-5.44(m,1H),2.67-2.32(m,6H),2.24-2.03(m,7H),1.73-1.44(m,2H),1.35(s,3H),1.17(ddd,J＝26.7,12.7,3.9Hz,1H),0.88(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ221.18,199.17,169.06,145.16,124.25,118.15,48.02,45.85,41.16,36.88,36.25,34.25,33.83,33.43,32.63,31.16,26.23,22.71,13.94；EI MS(70eV,m/z):284(M+),269(37％),139(100％)。
实施例二：第二中间体(雄甾-3-甲氧-3,5,9(11)-三烯-17-酮)的制备；
室温下将第一中间体(14g，4.9mmol)溶于四氢呋喃(THF)和原甲酸三甲酯((CH3O)3CH)的混合溶液150mL，加入对甲苯磺酸(1.5g)，室温下搅拌反应2.5小时后，加入清水10mL和三乙胺3mL，二氯甲烷萃取后，旋干，甲醇结晶后的第二中间体(10.0g,83％)，第二中间体的核磁共振数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.52(d,J＝5.9Hz,1H),5.29(d,J＝4.3Hz,1H),5.18(s,1H),3.58(d,J＝5.7Hz,3H),2.65-2.45(m,3H),2.40(ddd,J＝17.7,13.7,7.4Hz,1H),2.25-2.04(m,5H),1.91(ddd,J＝25.1,14.9,6.7Hz,2H),1.67-1.54(m,3H),1.15(s,3H),0.88(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ221.90,155.65,144.73,139.00,117.08,115.18,98.25,54.42,49.86,46.36,37.24,36.48,33.42,33.23,32.26,31.76,27.26,25.40,22.87,13.73；EI MS(70eV,m/z):298(M+),283(64％)。
实施例三：第三中间体(雄甾-3-甲氧-3,5,9(11)-三烯-17-异腈基对甲苯磺酰基亚甲基)的制备；
将对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)(4.3g,21.9mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃(THF)中，冷却到-50℃，加入叔丁醇钾tBuOK(2.96g,26.2mmol)，反应15分钟后，加入第二中间体(5.0g,16.8mmol)的THF溶液30mL，升温到-40至-35℃反应2.5小时，加入亚磷酸(2.15g,26mmol)，反应15分钟后，加入三氯氧磷(3.6ml,39mmol)，三乙胺(27ml,194mmol)，升温到0℃反应1小时后，倾入100mL的氯化钠溶液，二氯甲烷萃取后，旋干，石油醚-丙酮柱层析得第三中间体(4.95g,62％)，第三中间体的核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(d,J＝5.9Hz,1H),5.26(d,J＝4.2Hz,1H),5.16(s,1H),3.57(s,3H),3.24(dd,J＝20.5,7.4Hz,1H),2.92(dd,J＝19.7,10.9Hz,1H),2.80-2.68(m,1H),2.46(s,3H),2.26(dd,J＝23.9,10.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.04-1.80(m,2H),1.63-1.32(m,3H),1.12(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.23,173.24,168.95,166.77,145.86,144.83,134.95,130.13,128.52,126.28,124.23,117.99,51.28,47.13,40.92,36.62,36.35,34.17,33.68,32.55,31.89,31.16,26.12,25.26,21.80,14.68；EI MS(70eV,m/z):475(M+),298(17％),149(39％)。
实施例四：第四中间体(孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮)的制备；
将第三中间体(8.0g,17mmol)溶于200mL苯中，加入50％的氢氧化钠100mL，苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(0.5g),碘甲烷(10ml)，80℃反应2小时，分出有机层，清水洗涤后，旋干后溶于二氯甲烷100mL，加入乙醚200mL，40-50％的高氯酸20mL，剧烈搅拌10分钟后，加入碳酸氢钠调节pH值到中性，二氯甲烷萃取后，旋干，石油醚-丙酮柱层析得第四中间体孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮(4.2g,79％)，孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮的核磁共振数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.73(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),5.75(d,J＝1.2Hz,1H),5.55(d,J＝5.8Hz,1H),2.63-2.55(m,2H),2.52-2.43(m,3H),2.42-2.34(m,2H),2.28(s,3H),2.19-2.08(m,4H),2.07-1.99(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.39-1.32(s,3H),1.15(ddd,J＝26.6,12.7,3.9Hz,1H),0.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.47,196.61,169.75,153.68,145.03,144.05,124.04,119.53,52.52,44.25,41.13,37.61,35.12,34.29,33.72,32.92,32.70,31.82,27.05,26.23,15.43；EI MS(70eV,m/z):310(M+),295(32％),295(32％),149(67％)。
实施例5：孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的制备
将第四中间体(1.0g,3mmol)溶于200mL Tris-HCl缓冲溶液(50mM，pH 7.0)中，加入1g 3-甾酮-1-脱氢酶(购自苏州汉酶生物技术有限公司，牌号为EW114)，30℃反应24小时，HPLC检测转化率97％，二氯甲烷萃取后，旋干，石油醚-丙酮柱层析得孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮(4.2g,90％)，孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的核磁共振数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27-7.21(1H),6.73-6.71(1H),6.30-6.27(1H),6.07(1H),5.58-5.57(1H),2.74-2.64(1H),2.62-2.56(1H),2.51-2.42(3H),2.28(3H),2.21-2.17(1H),2.14-2.07(m,1H),1.57-1.51(1H),1.44(3H),1.25-1.21(1H),0.90(3H)。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：包括依次进行的如下步骤：
步骤(1)、在碱的作用下，将第二中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中，在-35℃以下反应，然后在中和试剂和脱水剂的作用下，生成第三中间体，所述的第二中间体的结构式为所述的第三中间体的结构式为：
步骤(2)、在碱和催化剂的作用下，将所述的第三中间体与甲基化试剂在有机溶剂中，在70℃～90℃下反应，然后在酸的作用下，脱除甲醚保护基和对甲苯磺酰基异腈得到第四中间体，所述的第四中间体的结构式为：
步骤(3)、将所述的第四中间体在3-甾酮-1-脱氢酶的作用下反应生成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮，所述反应在25～35℃下以及pH6～8的磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液或三乙醇胺缓冲液中进行，所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的结构式为：
2.根据权利要求1所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，将溶有所述的对甲苯磺酰甲基异腈的有机溶剂冷却到-45℃以下，加入所述的碱，反应10～20min后，加入溶有所述的第二中间体的有机溶剂，升温到-35℃～-40℃反应2～3h，然后加入所述的中和试剂，反应10～20min后，加入所述的脱水剂和三乙胺，升温到-5℃～5℃反应50～70min后，经萃取得到所述的第三中间体；所述的第二中间体、所述的对甲苯磺酰甲基异腈、所述的碱、所述的中和试剂、所述的脱水剂、所述的三乙胺的摩尔投料比为1:1～1.4：1.4～1.6：1.4～1.6：2.2～2.4：11～12。
3.根据权利要求1或2所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的中和试剂为硫酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、亚磷酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的脱水剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，将所述的第三中间体溶于所述的有机溶剂中，然后加入所述的碱、所述的催化剂和所述的甲基化试剂，反应1～3h后，经萃取后加入所述的酸，反应8～12min后，调节pH到中性，然后经萃取得到所述的孕甾-4,9(11),16(17)-三烯-3,20-二酮。
5.根据权利要求1或4所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2，6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化胺、苄基碘化胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵或苄基三乙基氯化铵中的一种或多种；所述的甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：所述的第二中间体通过步骤(a)和步骤(b)合成：
步骤(a)、在0℃下，将9-α-羟基雄甾、脱水试剂和酸加入有机溶剂中，在10～40℃下反应，得到第一中间体，所述的9-α-羟基雄甾的结构式为：所述的第一中间体的结构式为：
步骤(b)、在酸催化下，将所述的第一中间体与甲醚化保护试剂在有机溶剂中，在10～40℃下反应得到所述的第二中间体。
7.根据权利要求6所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，所述的脱水试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氢氟酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的甲醚化保护试剂为原甲酸三甲酯或甲醇；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、叔丁醇中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法，其特征在于：步骤(a)中，在0℃以下，将所述的脱水试剂和所述的酸加入到所述的有机溶剂中，然后加入溶有所述的9-α-羟基雄甾的有机溶剂，在10～40℃下反应2～3h，加入水，然后调节pH为8.5～9.5后，经分离、萃取、结晶得到所述的第一中间体。
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