CN104327142B - 一种16ɑ-甲基甾族化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种16ɑ‑甲基甾族化合物的制备方法，以化合物I为起始原料，经保护反应，亲核取代反应，水解反应，对3位和16位进行改造，制得终产物VI。本发明使用新的起始原料，反应步骤短，上16ɑ甲基步骤放在整个产品靠前的位置，极大的方便了各具备16ɑ甲基甾族药品新线路设计，使后续各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产；本发明改变了现行业内使用的格式反应上16ɑ甲基的方式，改变了构型选择性较差的、副反应较多、并需要多个位置保护的现状，极大地促进了行业的技术进步；本发明采用亲核取代的方式基本避免了构型异构体的产生，几乎没有副反应，极大的提高了该步收率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及甾体药物的制备方法，具体涉及一种16ɑ-甲基甾族化合物的制备方法。
背景技术
糖皮质激素是维持生命所必需的，人体内的糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休糖皮质激素克作用，常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态。目前主要用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重皮炎、急性白血病等治疗，也用于某些感染的综合治疗。
糖皮质激素类药物与甾体化合物具有相通的骨架甾核，故也称为甾体类药物，具备16ɑ-甲基甾体类药物在甾体类药物中占了很大一部分比重，例如地塞米松，地塞米松衍生物，双氟美松，氟替卡松，氟替卡松衍生物等。目前上16ɑ-甲基的方式主要采用具有16(17)位双键和17位侧链的底物进行格式反应获得，具体反应式如下：
其中：R4是O、OH或OCH3；R5是CH4或CH2OCOCH3；虚线代表单键或双键；
无论选用哪个底物做不可避免的要进行格式反应，其构型选择性较差，并伴随着有多个副反应，并且还要进行多处位置保护，收率较低，成本居高不下。
发明内容
本发明提供了一种制备16ɑ-甲基甾族化合物的新方法，它使用新的起始原料，避免了使用构型选择性较差的格式反应，采用亲核取代的方式基本避免了构型异构体的产生，几乎没有副反应，极大的提高了该步收率，极大地促进了行业的技术进步。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：一种16ɑ-甲基甾族化合物的制备方法，以化合物I为起始原料，包括以下步骤：
A)保护反应：将化合物I加入保护溶剂中，在第一催化剂作用下用保护剂和脱水剂对3位酮基进行保护反应，反应得化合物II；
B)亲核取代反应：将化合物II加入取代溶剂中，在第二催化剂的作用下先用拔氢试剂对16位ɑ氢进行拔氢，再用取代试剂进行亲核取代反应，反应得化合物III；
C)水解反应：向化合物III中加入水解试剂进行水解反应脱保护，反应得终产物IV；
其工艺路线如下：
其中：R1是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2；R2是H或OH；R3是H或OH；虚线代表单键或双键；波浪线代表ɑ位或β位。
进一步的，所述保护溶剂为四氢呋喃、二氧六环、低级氯代烷中的一种或多种；所述第一催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、浓硫酸、高氯酸中的一种或多种；所述保护剂是甲醇、乙醇、异丙醇、原甲酸三乙酯中的一种或多种；所述脱水剂是原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、2,2-二甲氧基丙烷中的一种或多种；所述保护反应的反应温度为0～60℃。
进一步的，所述取代溶剂为四氢呋喃、环己烷、正庚烷、异庚烷中的一种或多种；所述第二催化剂为二苯基磷酰胺、三(N,N-四亚甲基)磷酰胺、六甲基磷酰三胺中的一种或多种；所述拔氢试剂为二异丙胺基锂、正丁基锂中的一种或多种；所述取代试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种；所述亲核取代反应的反应温度为-80～20℃。
进一步的，所述水解试剂为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为0～40℃。
与现在技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明使用新的起始原料，反应步骤短，上16ɑ甲基步骤放在整个产品靠前的位置，极大的方便了各具备16ɑ甲基甾族药品新线路设计，使后续各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。
本发明改变了现行业内使用的格式反应上16ɑ甲基的方式，改变了构型选择性较差的、副反应较多、并需要多个位置保护的现状，极大地促进了行业的技术进步。
本发明采用亲核取代的方式基本避免了构型异构体的产生，几乎没有副反应，极大的提高了该步收率，降低了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明一种16ɑ-甲基甾族化合物的制备方法作进一步的详细说明。
实施例1
在氮气保护下，向反应瓶中加入甲醇100ml，4-雄烯二酮100g，对甲苯磺酸盐酸盐10g，体系控温至35～40℃，滴加原甲酸三甲酯100ml，滴加约15min，滴加完全后，在35～45℃反应5h，反应毕，用三乙胺调PH值至8～9，减压浓缩至干，加入水1000ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，质量收率：100％，HPLC纯度：98％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入四氢呋喃600ml，3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，体系控温至-60℃～-65℃，滴加约2mol/L二异丙胺基锂350ml，滴加结束后，马上加入二苯基磷酰胺60ml，升温至-40℃，滴加碘甲烷100ml，控温至-30℃以下，滴加结束后，在-30～-35℃恒温反应2h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得3-甲氧基-16ɑ-甲基-3,5-二烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加工业盐酸250ml，调PH≈1，控温至10～20℃，滴加结束后，恒温反应30min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7，40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品16ɑ-甲基-4-烯雄甾-3,17-二酮95g，质量收率：95％，HPLC纯度：97％。
其工艺路线如下：
实施例2
在氮气保护下，向反应瓶中加入二氧六环500ml，4(5),9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮100g，对甲苯磺酸3g，体系控温至0～10℃，滴加原甲酸三甲酯100ml，滴加约15min，滴加完全后，在10～15℃反应4h，反应毕，用三乙胺调PH值至8～9，减压浓缩至干，加入水1000ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得3-甲氧基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮101g，质量收率：101％，HPLC纯度：97％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入，四氢呋喃200ml，环己烷200ml，3-甲氧基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮101g，体系控温至-20℃～-25℃，滴加约2mol/L二异丙胺基锂350ml，滴加结束后，马上加入三(N,N-四亚甲基)磷酰胺60ml，升温至-10℃，通入溴甲烷60g，控温至0℃以下，通气结束后，在-5～0℃恒温反应1h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得3-甲氧基-16ɑ-甲基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加50％硫酸(W/W)330ml，调PH≈1，控温至10～20℃，滴加结束后，恒温反应30min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7，40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品16ɑ-甲基-4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮96g，质量收率：95％，HPLC纯度：97％。
其工艺路线如下：
实施例3
在氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷300ml，11ɑ-羟基-4-雄烯二酮100g，高氯酸2ml，体系控温至5～10℃，滴加原甲酸三甲酯100ml，滴加约15min，滴加完全后，在5～10℃反应2h，反应毕，用三乙胺调PH值至8～9，减压浓缩至干，加入水1000ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得11ɑ-羟基-3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，质量收率：100％，HPLC纯度：98％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入四氢呋喃600ml，11ɑ-羟基-3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，体系控温至-80℃～-75℃，滴加约2.4mol/L正丁基锂400ml，滴加结束后，马上加入六甲基磷酰三胺70ml，通入氯甲烷40g，在-50℃以下保压反应(压力约0.1mpa)，通气结束，在-40～-50℃恒温保压(压力约0.1mpa)反应3h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得11ɑ-羟基-3-甲氧基-16ɑ-甲基-3,5-二烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加工业盐酸400ml，调PH≈1，控温至5～10℃，滴加结束后，恒温反应40min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7，40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品11ɑ-羟基-16ɑ-甲基-4-烯雄甾-3,17-二酮95g，质量收率：95％，HPLC纯度：95％。
其工艺路线如下：
实施例4
在氮气保护下，向反应瓶中加入三氯甲烷500ml，9ɑ-羟基-4-雄烯二酮100g，吡啶盐酸盐15g，体系控温至35～40℃，滴加2,2-二甲氧基丙烷200ml，滴加完全后，在35～45℃反应5h，反应毕，用三乙胺调PH值至8～9，减压浓缩至干，加入水1000ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得9ɑ-羟基-3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，质量收率：100％，HPLC纯度：97％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入四氢呋喃600ml，9ɑ-羟基-3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮100g，体系控温至-60℃～-65℃，滴加约2mol/L二异丙胺基锂550ml，滴加结束后，马上加入二苯基磷酰胺60ml，滴加碘甲烷100ml，控温至-10℃以下，滴加结束后，在-10～-5℃恒温反应2h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得9ɑ-羟基-3-甲氧基-16ɑ-甲基-3,5-二烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加工业盐酸400ml，调PH≈1，控温至10～20℃，滴加结束后，恒温反应30min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7。40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品9ɑ-羟基-16ɑ-甲基-4-烯雄甾-3,17-二酮96g，质量收率：96％，HPLC纯度：96％。
其工艺路线如下：
实施例5
在氮气保护下，向反应瓶中加入乙醇90ml，9ɑ-羟基-4-雄烯二酮100g，对浓硫酸1ml，体系控温至20～30℃，滴加原甲酸三乙酯150ml，滴加完全后，在35～45℃反应5h，反应毕，用三乙胺调PH值至8～9，降温至0℃以下冰冻析晶5h，抽滤，少许冰乙醇润洗，风干即得9ɑ-羟基-3-乙氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮103g，质量收率：103％，HPLC纯度：99％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入正庚烷800ml，9ɑ-羟基-3-乙氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮103g，体系控温至-80℃～-75℃，滴加约2.4mol/L正丁基锂400ml，滴加结束后，马上加入二苯基磷酰胺60ml，滴加碘甲烷100ml，控温至-40℃以下，滴加结束，在-40～-35℃恒温反应3h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得9ɑ-羟基-3-乙氧基-16ɑ-甲基-3,5-二烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加工业盐酸400ml，调PH≈1，控温至0～10℃，滴加结束后，恒温反应30min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7，40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品9ɑ-羟基-16ɑ-甲基-4-烯雄甾-3,17-二酮94.7g，质量收率：92％，HPLC纯度：98％。
其工艺路线如下：
实施例6
在氮气保护下，向反应瓶中加入异丙醇150ml，4(5),9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮100g，对甲苯磺酸吡啶盐5g，体系控温至50～60℃，滴加原甲酸三甲酯100ml，滴加约15min，滴加完全后，在50～60℃反应2h，反应毕，降温至40～45℃，用三乙胺调PH值至8～9，降温至0℃以下冰冻析晶5h，抽滤，少许冰异丙醇润洗，风干即得3-异丙氧基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮105g，质量收率：105％，HPLC纯度：98％。
在氮气保护下，向反应瓶中加入异庚烷945ml，3-异丙氧基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮105g，体系控温至-60℃～-65℃，滴加约2mol/L二异丙胺基锂350ml，滴加结束后，马上加入三(N,N-四亚甲基)磷酰胺80ml，升温至-40℃，滴加溴甲烷73ml，体系温度控制在-30℃以下，滴加结束后，-30～-35℃恒温反应2h，反应毕，滴加水200ml，控温至10℃以下，滴加毕，即得3-异丙氧基-16ɑ-甲基-3,5,9(11)-三烯雄甾-17-酮反应液；往前面反应液中滴加工业盐酸250ml，调PH≈1，控温至30～40℃，滴加结束后，恒温反应30min，反应毕用5％(W/W)氢氧化钠溶液调PH≈7，40～50℃减压浓缩至干，加入水1000ml，石油醚100ml，搅拌分散，抽滤，水洗至中性，烘干即得成品16ɑ-甲基-4,9(11)-二烯雄甾-3,17-二酮95.5g，质量收率：91％，HPLC纯度：96％。
其工艺路线如下：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围的内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (1)
1.一种16ɑ-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于，以化合物I为起始原料，化合物I的化学式为：
其中：R2是H或OH；R3是H或OH；虚线代表单键或双键；波浪线代表ɑ位或β位；
包括以下步骤：
A)保护反应：将化合物I加入保护溶剂中，在第一催化剂作用下用保护剂和脱水剂对3位酮基进行保护反应，反应得化合物II，化合物II的化学式为：
其中：R1是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2；R2是H或OH；R3是H或OH；虚线代表单键或双键；波浪线代表ɑ位或β位；
B)亲核取代反应：将化合物II加入取代溶剂中，在第二催化剂的作用下先用拔氢试剂对16位ɑ氢进行拔氢，再用取代试剂进行亲核取代反应，反应得化合物III，化合物III的化学式为：
其中：R1是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2；R2是H或OH；R3是H或OH；虚线代表单键或双键；波浪线代表ɑ位或β位；
C)水解反应：向化合物III中加入水解试剂进行水解反应脱保护，反应得终产物IV，终产物IV的化学式为：
其中：R2是H或OH；R3是H或OH；虚线代表单键或双键；波浪线代表ɑ位或β位；
所述保护溶剂为四氢呋喃、二氧六环、低级氯代烷中的一种或多种；所述第一催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐酸盐、浓硫酸、高氯酸中的一种或多种；所述保护剂是甲醇、乙醇、异丙醇、原甲酸三乙酯中的一种或多种；所述脱水剂是原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、2,2-二甲氧基丙烷中的一种或多种；所述保护反应的反应温度为0～60℃；
所述取代溶剂为四氢呋喃、环己烷、正庚烷、异庚烷中的一种或多种；所述第二催化剂为二苯基磷酰胺、三(N,N-四亚甲基)磷酰胺、六甲基磷酰三胺中的一种或多种；所述拔氢试剂为二异丙胺基锂、正丁基锂中的一种或多种；所述取代试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种；所述亲核取代反应的反应温度为-80～20℃；
所述水解试剂为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；所述水解反应的反应温度为0～40℃。
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Granted publication date: 20160720 Termination date: 20181021 |