CN110204591A - 一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双烯缩酮物制备技术领域，具体公开了一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括7α‑羟基黄体酮,步骤一，取用7α‑羟基黄体酮放入玻璃烧杯中，步骤二，向玻璃烧杯中添加有机溶剂，并对玻璃烧杯进行水浴加热，步骤三，向步骤二中的玻璃烧杯加入酸催化剂，继续水浴加热，步骤四，进行放置反应，反应时间为4‑8小时，从而能够得到缩酮物，步骤五，向步骤四中得到的缩酮物中加入适量的反应溶剂，并进行浓缩和精制从而能够得到双烯缩酮物。该地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，采用7α‑羟基黄体酮进行缩酮反应和去羟反应能够快速制备双烯缩酮物，制备方法简单高效，适合工业化大生产，便于人们使用。
Description
技术领域
本发明涉及双烯缩酮物制备技术领域，具体为一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法。
背景技术
地屈孕酮，化学名为(9β,10α)-Pregna-4,6-diene-3,20-dione，该品为孕激素，临床可用于治疗闭经，子宫内膜异位，预防功能性出血和先兆性流产，目前临床应用的合成孕激素中，去氢孕酮优于其它类似药物，为有效且具有口服活性的合成孕激素类药物。
随着地屈孕酮使用范围越来越大，地屈孕酮的使用量月越来越多，目前，地屈孕酮一般是由双烯缩酮物经过光反应和水解制备而成，而现有技术双烯缩酮物一般需要通过氰根反应、缩酮反应、醚化格氏反应、氧化反应、脱羧反应、双烯反应和双缩酮反应等多中反应制备，制备方法比较复杂，且制备效率低，因此提出一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，具备简单高效，适合工业化大生产等优点，解决了现在市面上的双烯缩酮物制备方法复杂，且制备效率低的问题。
为实现上述的目的，本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：该方法为：
1)在有机溶剂中加入7α-羟基黄体酮，在酸催化剂作用下，温度为15～40℃，进行4～8小时缩酮反应，得到缩酮物；
2)以步骤1)的缩酮物为原料进行羟基消除反应，得到双烯缩酮物。
反应路线如下：
优选地，所述的缩酮反应温度为25℃，缩酮反应反应时间为6小时。
进一步，所述缩酮反应的酸催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐，所述的有机溶剂为乙二醇、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
优选地，所述缩酮反应的酸催化剂为对甲苯磺酸，所述的有机溶剂为乙二醇。
进一步，所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍甲醇为溶剂，加入1.0～1.5倍的氢氧化钠/氢氧化钾，然后加入缩酮物，20～40℃反应5～8小时，用酸中和后，浓缩，水析，精制得到双烯缩酮物。
进一步，所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍二氯甲烷为溶剂，加入缩酮物和1.5～2.5倍三乙胺或吡啶，在0～10℃，加入1.0～1.5倍甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应3～5小时，水洗有机层，浓缩，精制，得到双烯缩酮物。
进一步，所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍二氯甲烷为溶剂，加入缩酮物和1.5～2.5倍三乙胺或吡啶，0～10℃，加入1.0～1.5倍三氟醋酐反应3～5小时，水洗有机层，浓缩，精制，得到双烯缩酮物。
进一步，所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入1.0～5.0倍N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入缩酮物，0.5～1.5倍醋酐和0.5～1.0倍醋酸钾，在70～100℃反应5～10小时，水析，精制，得到双烯缩酮物。
与现有技术相比，本发明提供了一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，具备以下有益效果：
本发明以生物发酵产物7α-羟基黄体酮为原料，通过缩酮、消除羟基的方法，得到地屈孕酮关键中间体双烯缩酮物，本发明制备方法简单高效，且适合工业化大生产，便于人们使用。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
20毫升乙二醇中加入10克7α-羟基黄体酮、0.5克对甲苯磺酸，控制温度25℃反应6小时，加入适量三乙胺，降温至0℃，过滤，烘干，得到缩酮物11.5克。
实施例2
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
20毫升乙二醇中加入10克7α-羟基黄体酮、0.5克吡啶溴氢酸盐，控制温度30℃反应8小时，加入适量吡啶，降温至0℃，过滤，烘干，得到缩酮物11.6克。
实施例3
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
20毫升二氯甲烷中加入10克7α-羟基黄体酮、10毫升乙二醇和0.5克吡啶盐酸盐，控制温度25℃反应7小时，加入适量吡啶，浓缩二氯甲烷后，降温至0℃，过滤，烘干，得到缩酮物11.3克。
实施例4
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
80毫升甲醇中加入10克氢氧化钾，氮气保护下搅拌溶解后，加入10克缩酮物，20℃反应7小时，加入醋酸中和，浓缩甲醇，加入50毫升水，过滤，用乙醇精制，得到双烯缩酮物7.9克。
实施例5
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
50毫升二氯甲烷中加入10克缩酮物，氮气保护下搅拌溶解后，加入15毫升三乙胺，分次加入12克对甲苯磺酰氯，在0℃下反应5小时，加入20毫升水洗涤有机层，浓缩，用乙醇结晶，过滤，烘干，得到双烯缩酮物8.0克。
实施例6
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
50毫升二氯甲烷中加入10克缩酮物，氮气保护下搅拌溶解后，加入18毫升吡啶，控制温度0℃，滴加12毫升三氟醋酐反应5小时，加入20毫升水洗涤有机层，浓缩二氯甲烷，加入10毫升乙醇结晶，过滤，烘干，得到双烯缩酮物7.5克。
实施例7
一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，包括以下工艺步骤：
15毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入10克缩酮物，加入7毫升醋酐和8克醋酸钾，氮气保护下，控制温度85℃，搅拌反应8小时，水析，过滤，乙醇精制，得到双烯缩酮物6.8克。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：该方法为：
1)在有机溶剂中加入7α-羟基黄体酮，在酸催化剂作用下，温度为15～40℃，进行4～8小时缩酮反应，得到缩酮物；
2)以步骤1)的缩酮物为原料进行羟基消除反应，得到双烯缩酮物，
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述的缩酮反应温度为25℃，缩酮反应反应时间为6小时。
3.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法所述缩酮反应的酸催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐，所述的有机溶剂为乙二醇、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述缩酮反应的酸催化剂为对甲苯磺酸，所述的有机溶剂为乙二醇。
5.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍甲醇为溶剂，加入1.0～1.5倍的氢氧化钠/氢氧化钾，然后加入缩酮物，20～40℃反应5～8小时，用酸中和后，浓缩，水析，精制得到双烯缩酮物。
6.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍二氯甲烷为溶剂，加入缩酮物和1.5～2.5倍三乙胺或吡啶，在0～10℃，加入1.0～1.5倍甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应3～5小时，水洗有机层，浓缩，精制，得到双烯缩酮物。
7.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入5～10倍二氯甲烷为溶剂，加入缩酮物和1.5～2.5倍三乙胺或吡啶，0～10℃，加入1.0～1.5倍三氟醋酐反应3～5小时，水洗有机层，浓缩，精制，得到双烯缩酮物。
8.根据权利要求1所述的一种地屈孕酮中间体双烯缩酮物的制备方法，其特征在于：所述的以缩酮物为原料进行羟基消除反应为以7α-羟基黄体酮的加入量为基础量，加入1.0～5.0倍N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入缩酮物，0.5～1.5倍醋酐和0.5～1.0倍醋酸钾，在70～100℃反应5～10小时，水析，精制，得到双烯缩酮物。
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|---|---|---|---|---|
| CN115215917A (zh) * | 2021-04-16 | 2022-10-21 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种硫醚类化合物、其制备方法和应用 |
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| CN115215917A (zh) * | 2021-04-16 | 2022-10-21 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种硫醚类化合物、其制备方法和应用 |
| CN115215917B (zh) * | 2021-04-16 | 2024-01-26 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种硫醚类化合物、其制备方法和应用 |
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