CN102757460B - 一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物及其制备方法和应用。本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的结构式如式（Ⅰ）所示；本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物具有抗肿瘤活性的Ge-132与双氢青蒿素骨架，发挥二者的双重抗肿瘤活性，经实验证实，所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物具有比双氢青蒿素及Ge-132更高的活性，在制备抗肿瘤、抗疟疾、抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景；（Ⅰ）。

Description

一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于天然药化、药物合成和药理学技术领域，具体涉及到合成双氢青蒿素倍半氧锗化合物以及该化合物的抗肿瘤活性研究。可作为抗肿瘤、抗疟疾、抗菌及免疫调节的潜在药物。
背景技术
近年来，将具有明确药理活性的植物活性成分与金属离子结合，发挥植物活性成分及金属离子双重功效的研究逐渐成为研究热点。金属离子能够与植物活性成分产生有效的协同作用，有利于获得更高活性的潜在药物，这对疾病的预防与治疗具有重要的意义。
Ge-132是第一个发现的有机锗化合物，在前期临床研究中，其对各种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，是有机锗的研究热点。但是由于临床化疗效果不显著，从而限制Ge-132的应用。因此，开发具有更强抗肿瘤活性的有机锗化合物仍然具有意义。Ge-132结构中具有易于进行修饰的羧基，可在其结构中修饰上一些有活性的基团。由于化学修饰不破坏Ge-132的基本骨架，同时又引入有活性的基团，其活性大多得到不同程度的提高。
青蒿素是我国学者从黄花蒿茎叶中提取的一种含过氧键的倍半萜内酯，是我国第一个被国际公认的药物。青蒿素的药效高、副作用小，且对一些耐药的恶性疟疾都有很好的疗效，被广泛的用作抗疟药。双氢青蒿素是青蒿素的一种衍生物，同时也是青蒿素主要的活性代谢产物。双氢青蒿素结构中含有醇羟基，是合成其他青蒿素衍生物的重要中间体。最近的研究表明，双氢青蒿素能够抑制各种肿瘤细胞的增殖，同时能够诱导肿瘤细胞凋亡，这与其结构中的活性基团过氧桥键有关。利用化学修饰将双氢青蒿素及Ge-132结合，由于两者均具有抗肿瘤活性，可望发挥双氢青蒿素及Ge-132的双重抗肿瘤功效。
发明内容
本发明的目的之一是提供双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法。
本发明另的一个目的在于提供上述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的应用。
本发明合成反应式如图1所示。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
    一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示；
（Ⅰ）。
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物由如下方法制备得到：
    （1）化合物2的制备：在圆底烧瓶中加入GeO2﹑NaH2PO2﹑浓盐酸及蒸馏水，加热回流得HGeCl3溶液。在冰浴下，向HGeCl3溶液中加入反式丁烯酸，搅拌下反应一段时间，然后C2H2Cl2用萃取得化合物2
    （2）化合物3的制备：称取一定量EDC，用C2H2Cl2溶解。冰浴条件下，向化合物2的溶液中加入NHS，搅拌至完全溶解后向此溶液中滴加EDC，室温下活化一段时间得到化合物3。
    （3）双氢青蒿素倍半氧锗化合物制备：称取一定量双氢青蒿素，用C2H2Cl2溶解。向化合物3溶液中加入DMAP，搅拌完全后滴加双氢青蒿素，室温反应一段时间后用水和饱和NaCl反复洗涤，收集有机层，挥干，得化合物4，加入少量蒸馏水，搅拌至水解完全，收集沉淀，真空干燥得所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物。
本发明保留了具有抗肿瘤活性的Ge-132基本骨架，通过偶联反应，引入同样具有抗肿瘤活性的双氢青蒿素，合成了一种新型的双氢青蒿素倍半氧锗化合物。将Ge-132及双氢青蒿素结合，有望发挥二者的双重抗肿瘤功效。
作为一种优选方案，步骤（1）中，所述GeO2、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸的摩尔比优选为0.5~2:0.5~3.5:4~20，回流温度为60-90℃，回流时间为0.5-6 h。
作为一种优选方案，步骤（1）中，所述反式丁烯酸与HGeCl3的摩尔比为0.5~2：1~2，搅拌时间为4~24 h。
作为一种优选方案，步骤（2）中，所述偶联试剂为EDC/NHS。
作为一种优选方案，步骤（2）中，所述活化时间为6~48 h。
作为一种优选方案，步骤（3）中，所述化合物3与双氢青蒿素的摩尔比为0.5~2：1~2，反应时间为6-48 h，反应温度为0-60℃。
步骤（3）中，所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物为白色粉末。
步骤（3）的产率维持在30~60%。
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物在制备免疫调节药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物具有抗肿瘤活性的Ge-132与双氢青蒿素骨架，发挥二者的双重抗肿瘤活性，经实验证实，所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物具有比双氢青蒿素及Ge-132更高的活性，在制备抗肿瘤、抗疟疾、抗菌或免疫调节的药物中具有良好应用前景。
附图说明
图1为本发明合成反应式；
图2为化合物对HepG2细胞增殖影响的柱状图；
图3为DHA-Ge作用24 h后HepG2凋亡变化的柱状图。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
    实施例1
（1）化合物2的制备：在圆底烧瓶中加入0.001 mol GeO2﹑0.002 mol NaH2PO2﹑1.5 mL浓盐酸及0.5 mL蒸馏水，60℃回流0.5 h得HGeCl3溶液。在冰浴下，向HGeCl3溶液中加入0.0006 mol反式丁烯酸，搅拌下反应4 h，然后用C2H2Cl2萃取得化合物2
（2）化合物3的制备：称取0.001 mol EDC，用C2H2Cl2溶解。冰浴条件下，向化合物2的溶液中加入0.001 mol NHS，搅拌至完全溶解后向此溶液中滴加EDC，室温下活化6 h得到化合物3。
（3）化合物4及化合物5的制备：称取0.0005 mol双氢青蒿素，用C2H2Cl2溶解。冰浴条件下，向化合物3溶液中加入0.0002mol DMAP，搅拌完全后滴加双氢青蒿素，0℃下搅拌6 h，然后用水和饱和NaCl反复洗涤，收集有机层，挥干，得化合物4，加入少量蒸馏水，搅拌至水解完全，收集沉淀，真空干燥所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物，产率为49.5%。
    本实施例的结构表征：熔点：175-177 °C；紫外光谱：λmax 287 nm (C=O, nπ*)；元素分析(C38H58O15Ge2) (%):理论值：C 50.70, H 6.45，实测值： C 51.27, H 6.93. 红外光谱 (KBr压片法)：1732 ν(C=O); 1290 s, 1138 s, 1110 s, 1027 s, 985 s ν(C-O); 873 ν(Ge-O), 652 ν(Ge-C). ESI-MS正离子模式：M/Z 907.9, 885.9, 465.4, 457.4, 443.6; 1HNMR，δH (500 MHz; CDCl3) 5.33 (1H, d, H10, β)/4.78 (1H, d, H10, α), 5.63 (1H, s, H12, β)/ 5.41 (1H, s, H12, α), 2.40 (2H, m, O2C-CH 2-CH), 1.52 (1H, m, -CH2-CH(Ge)-CH3), 0.97 (3H, d, -CH(Ge)-CH 3) 1.46 (3H, s, H14), 0.98 (3H, d, H15), 0.96 (3H, d, H16).
    本实施例产品的抗肿瘤活性研究：MTT法研究所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物对HepG2细胞的抑制作用，以双氢青蒿素及Ge-132作为对照。双氢青蒿素倍半氧锗化合物对HepG2有明显的抑制作用，且呈浓度依赖关系。双氢青蒿素倍半氧锗化合物抑制HepG2细胞的IC50值为10.23 μg/mL，较双氢青蒿素降低了71.4%，而Ge-132在同浓度下对HepG2细胞的抑制率不足50%，表明双氢青蒿素倍半氧锗化合物的抑制效果较双氢青蒿素及Ge-132更明显（图2）。流式细胞测定结果，双氢青蒿素倍半氧锗化合物能够有效诱导HepG2细胞发生凋亡，且这种作用与浓度呈依赖关系（图3）。
    实施例2
（1）化合物2的制备：在圆底烧瓶中加入0.002 mol GeO2﹑0.003 mol NaH2PO2﹑3.0 mL浓盐酸及1 mL蒸馏水，80℃回流4 h得HGeCl3溶液。在冰浴下，向HGeCl3溶液中加入0.002 mol反式丁烯酸，搅拌下反应24 h，然后用C2H2Cl2萃取得化合物2
（2）化合物3的制备：称取0.003 mol EDC，用C2H2Cl2溶解。冰浴条件下，向化合物2的溶液中加入0.003 mol NHS，搅拌至完全溶解后向此溶液中滴加EDC，室温下活化24 h得到化合物3。
（3）化合物4及化合物5的制备：称取0.001 mol双氢青蒿素，用C2H2Cl2溶解。冰浴条件下，向化合物3溶液中加入0.001mol DMAP，搅拌完全后滴加双氢青蒿素，25℃下搅拌48 h，然后用水和饱和NaCl反复洗涤，收集有机层，挥干，得化合物4，加入少量蒸馏水，搅拌至水解完全，收集沉淀，真空干燥所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物，产率为40.5%。
本实施例所得化合物的表征及应用结果与实施例1的相同。
    上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物，其特征在于所述化合物的结构式如式（Ⅰ）所示；
（Ⅰ）。
2.权利要求1所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：以GeO2、反式丁烯酸为原料，通过锗仿加成合成丁烯酸锗化合物，然后利用酯化反应偶联上双氢青蒿素，最后水解得到所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物。
3.根据权利要求2所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
（1）以GeO2﹑次磷酸钠或次磷酸﹑浓盐酸及蒸馏水为原料，制备HGeCl3溶液，然后HGeCl3与反式丁烯酸通过加成反应制得含氯的丁烯酸锗化合物；
（2） 含氯的丁烯酸锗化合物通过偶联试剂与双氢青蒿素偶联，最后水解生成所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物。
4.根据权利要求3所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述GeO2、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸的摩尔比为0.5~2:0.5~3.5:4~20，HGeCl3与反式丁烯酸的摩尔比为1:1~1:3。
5.根据权利要求3所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述偶联试剂为酯化偶联试剂。
6.根据权利要求3所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法，其特征在于所述偶联试剂为EDC/NHS。
7.权利要求1所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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