CN1715284A

CN1715284A - 有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物的合成方法

Info

Publication number: CN1715284A
Application number: CN 200510016821
Authority: CN
Inventors: 曲晓刚; 上官国强
Original assignee: Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Current assignee: Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2006-01-04
Anticipated expiration: 2025-05-26
Also published as: CN100344637C

Abstract

本发明属于新型抗癌化合物－有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺的合成方法。本发明选用有机锗酰氯、α－萘酚和2－氨基蒽醌为原料，发生取代反应，经浓缩、溶剂转化后进行水解反应，经分步洗涤得到相应的有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物。有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物，由于分子结构中兼具两个药物活性基团－有机锗和萘酚或蒽醌，因而不仅具有很强的抗癌活性，而且对脱氧核糖核酸(DNA)具有明显的相互作用和良好的选择性，可发展成为新的抗癌药物。

Description

有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物的合成技术领域。

背景技术

自发现以Ge-132(β-羧基乙基锗倍半氧化物)为代表的有机锗的抗癌活性以来，新型有机鍺化合物的合成和抗癌活性的研究成为人们研制高效低毒抗癌药物的重要领域。至今人们合成了许多Ge-132衍生物、含-GeO₃基团的Ge-132类似物、桥氧锗环类化合物等多种类型的有机锗化合物，多方面地研究了它们的抗癌作用。20世纪70年代以来，日本、美国、前苏联、中国等国先后合成了近千种有机鍺化合物，并进行了多方面的抗癌活性研究，共发表论文和授权专利800余篇(项)。国内外的大部分工作限于有机鍺化合物纯化学合成或个别化合物的活性筛选，未注重有机基团的相关性，忽略了分子整体对抗癌作用的影响，未涉及化合物与DNA的相互作用和识别选择性研究，所以至今没有得到有效的有机锗抗癌药物。因此，如何合理进行分子设计，合成抗癌活性强、选择识别性强、有研究价值和应用前景的有机锗化合物将是人们关心的课题和研究的热点。

发明内容

本发明的目的是提供两类新型有机锗化合物，即有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺的合成方法。

本发明通过分子设计，保留有机锗倍半氧化物的基本结构，引入本身具有抗癌活性和光谱学性质，并且能够与DNA有强烈相互作用的萘酚和蒽醌基团，合成了新型结构的有机锗化合物。由于产生协同效应，不仅使新化合物具有较强的抗癌活性和较好的选择识别性，而且有利于其抗癌作用机理的研究，例如通过光谱学等方法研究新型化合物与体内生物大分子的相互作用及识别，为有机锗抗癌药物的深入研究提供了新的思路、产品和技术方法。

本发明合成反应式如下：

Cl₃GeCHR₁CHR₂COCl

式中：R₁，R₂为H，-CH₃，-C₆H₅。

合成方法如下：

1)、在三氯甲烷溶剂中，依次加入α-萘酚和有机锗酰氯，控制两种原料的mol比为3∶1，其中α-萘酚为0.1-0.3mol，有机锗酰氯为0.03-0.1mol，搅拌下发生反应3-6小时；

2)、过滤掉沉淀，旋转蒸发滤液，得无色粘稠液，用四氢呋喃溶剂溶解后，滴加至蒸馏水中并搅拌反应2-8小时；

3)、滤集沉淀，用丙酮重结晶，再将该丙酮溶液滴加至水中，搅拌1-3小时，收集沉淀，依次用蒸馏水、乙醇冲洗，真空干燥后得有机锗萘酚酯化合物产品。收率42-75％。

用2-氨基蒽醌代替α-萘酚，重复上述1、2操作后，滤集沉淀，依次用水、乙醇和丙酮冲洗，真空干燥，得有机锗蒽醌酰胺化合物产品。收率31-55％。

附图说明

图1和图2分别为一种有机锗萘酚酯和一种有机锗蒽醌酰胺化合物的红外吸收光谱。化合物在800-900cm^-1出现Ge-O特征强振动吸收峰，1750cm^-1和1650cm^-1左右分别出现酯键和酰胺键的强振动吸收峰，530cm^-1出现Ge-C中强振动吸收峰。

图3和图4分别为一种有机锗萘酚酯和一种有机锗蒽醌酰胺的¹HNMR谱。

图3中，¹HNMR(DMSO-d⁶)：δ1.66(t，2H，-GeCH₂-)，3.03(t，2H，-CH₂CO-)，7.28-7.95(m，7H，H_Ar)；图4中，¹HNMR(DMSO-d⁶)δ：1.49(t，2H，-GeCH₂-)，2.82(t，2H，-CH₂CO-)，7.2-8.4(m，7H，H_Ar)，9.2(-CO-NH-)。

本发明合成的有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物既保留了有机锗倍半氧化物的基本结构，又引入了具有抗癌活性和光谱学性质的有机基团，具有较好的水溶性和脂溶性以及较高的热稳定性，可在空气中长期放置而不分解。体外抗癌活性实验证明该类化合物对人白血病癌细胞(K562 cellline)具有很强的抑制作用，其IC₅₀值在4-16μM之间，远低于萘酚(282)和蒽醌(771)的IC₅₀值；同时化合物具有明显的紫外吸收和荧光性质，为研究它们与生物大分子的相互作用，了解抗癌作用机理提供了结构基础，另外，这些结果还将对进一步设计合成新型有机锗抗癌药物及从分子水平上研究它们的抗癌作用机理提供有意义的资料。

具体实施方式

实施例1：合成萘酚酯乙基锗倍半氧化物

向含0.15mol α-萘酚的40ml的三氯甲烷溶液中滴加含0.05mol三氯锗基丙酰氯的三氯甲烷溶液20ml，搅拌反应5小时。旋转蒸发掉溶剂，剩余物加20ml四氢呋喃溶解，搅拌下转入到50ml的蒸馏水中，搅拌反应6小时；滤集沉淀，依次用蒸馏水、乙醇和丙酮冲洗；将产品再溶于少量丙酮，滴加至适量水中，搅拌3小时，抽滤、真空干燥，得产品。收率72％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(KBr，v_max in cm^-1)：3055(m，＝C-H)，1758(s，C＝O)，1598 and 1509(m，C＝C)，1204(s，C-O-C)，886 and 798(s，Ge-O)，552(m，Ge-C).(2)核磁共振谱(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ1.66(t，2H，-GeCH₂-)，3.03(t，2H，-CH₂CO-)，7.28-7.95(m，7H，H_Ar).元素分析C₂₆H₂₂O₇Ge₂：理论值C，52.64；H，3.73.实测值：C，52.77；H，3.75。

实施例2：合成萘酚酯α-甲基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基α-甲基丙酰氯代替三氯锗基丙酰氯。实验步骤及条件同

实施例1，收率48％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(IR，KBr，v_max in cm^-1)：3056(m，＝C-H)，1755(s，C＝O)，1599 and 1509(m，C＝C)，1226(s，C-O-C)，885 and 796(s，Ge-O)，554(m，Ge-C).(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ1.36(s，3H，-CH₃)，1.77(d，2H，-GeCH₂-)，3.22(t，1H，-CH-CO-)，7.27-7.94(m，7H，H_Ar).(3)元素分析C₂₈H₂₆O₇Ge₂：理论值％：C，54.32；H，4.31.实测值％：C，54.26；H，4.28：

实施例3：合成萘酚酯β-甲基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基-β-甲基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。实验步骤及条件同实施例1，收率65％。

产品的结构表征：(1)红外光谱：1757cm^-1左右出现强的酯键振动吸收峰，882cm^-1出现Ge-O特征强的振动吸收峰，523cm^-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ1.5(m，3H，-CH₃)；2.73(t，2H，-CH₂)；3.2-3.8(m，1H，-CH)；7.3-8.1(m，7H，H_Ar)。(3)元素分析C₂₈H₂₆O₇Ge₂：理论值％：C，54.32；H，4.31.实测值％：C，54.22；H，438：

实施例4：合成喹啉酯β-苯基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基-β-苯基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。实验步骤及条件同实施例1，收率58％。

产品的结构表征：(1)红外光谱：1758cm^-1左右出现强的酯键振动吸收峰，881cm^-1出现Ge-O特征强的振动吸收峰，531cm^-1出现Ge-C中强振动吸收峰。(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：2.73(t，2H，-CH₂)；3.1-3.8：(m，1H，-CH)；7.2-7.5(m，5H，苯基氢_r)；7.7-8.2(m，7H，萘酚氢。(3)元素分析C₃₈H₃₀O₇Ge₂：理论值C，61.36；H，4.04.实测值：C，61.56；H，3.97。

实施例5：合成2-蒽醌酰胺乙基锗倍半氧化物

向含0.21mol 2-胺基蒽醌的50ml的三氯甲烷溶液中滴加含0.07mol三氯锗基丙酰氯的三氯甲烷溶液20ml，搅拌反应6小时；旋转蒸发掉溶剂，剩余物加30ml四氢呋喃溶解，搅拌下转入到蒸馏水中，搅拌8小时；滤集沉淀，依次用蒸馏水、乙醇和丙酮冲洗，真空干燥，得产品。收率52％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(IR，KBr，v_max in cm^-1)：3438(m，N-H)，2980(m，＝C-H)，1674(s，C＝O)，1591 and 1532(m，C＝C)，1420(m，C-N)，885and 800(s，Ge-O)，532(m，Ge-C).(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ：1.49(t，2H，-GeCH₂-)，2.82(t，2H，-CH₂CO-)，7.2-8.4(m，7H，H_Ar)，9.2(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C₃₄H₂₄N₂O₉Ge₂：理论值C，54.62；H，3.27；N，3.69.实测值：C，54.48；H，3.23；N，3.74。

实施例6：合成2-蒽醌酰胺α-甲基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基α-甲基丙酰氯代替三氯锗基丙酰氯，实验步骤及条件同

实施例5，收率35％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(IR，KBr，v_max in cm^-1)：3436(m，N-H)，2981(m，＝C-H)，1674(s，C＝O)，1590 and 1529(s，C＝C)，1419(s，C-N)，882 and824(s，Ge-O)，531(m，Ge-C).(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ1.23(s，3H，-CH₃)，1.58(d，2H，-GeCH₂-)，2.82(t，1H，-CH-)，7.87-8.21(m，7H，H_Ar)，9.15(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C₃₆H₂₈N₂O₉Ge₂：理论值C，55.48；H，3.59；N，3.57.实测值：C，55.60；H，3.63；N，3.60。

实施例7：合成2-蒽醌酰胺β-甲基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基-β-甲基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。实验步骤及条件同实施例5，收率52％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(IR，KBr，v_max in cm^-1)：3433(m，N-H)，2984(m，＝C-H)，1672(s，C＝O)，1588 and 1531(s，C＝C)，1417(s，C-N)，881 and822(s，Ge-O)，528(m，Ge-C).(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：δ1.47(s，3H，-CH₃)，2.68(d，2H，-GeCH₂-)，3.12(t，1H，-CH-)，7.88-8.31(m，7H，H_Ar)，9.21(s，1H，-CO-NH-).(3)元素分析C₃₆H₂₈N₂O₉Ge₂：理论值C，55.48；H，3.59；N，3.57.实测值：C，55.39；H，3.62；N，3.63。

实施例8：合成2-蒽醌酰胺β-苯基乙基锗倍半氧化物

用三氯锗基-β-苯基丙酰氯代替三氯锗基α-甲基丙酰氯。实验步骤及条件同实施例5，收率48％。

产品的结构表征：(1)红外光谱(IR，KBr，v_max in cm^-1)：3436(m，N-H)，2982(m，＝C-H)，1676(s，C＝O)，1593 and 1535(m，C＝C)，1418(m，C-N)，881and 804(s，Ge-O)，535(m，Ge-C).(2)核磁共振(¹HNMR，DMSO-d⁶)：2.75：(t，2H，-CH₂)；3.2-3.9：(m，1H，-CH)；7.2-7.5(m，5H，苯环氢)；7.6-8.2：(m，7H，萘酚氢)，9.23(s，1H，-CO-NH-)。(3)元素分析C₄₆H₃₂N₂O₉Ge₂：理论值C，61.25；H，3.55；N，3.11.实测值：C，60.98；H，3.47；N，3.14。

Claims

1、一种有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺化合物，它们的结构式分别为：

式中：R¹，R₂为H，-CH³，-C⁶H₅。

的合成方法，其特征在于：

①、在三氯甲烷溶剂中，依次加入α-萘酚和有机锗酰氯，控制两种原料的mol比为3∶1，搅拌下反应3-6小时；

②、过滤掉沉淀，旋转蒸发滤液，残留物用四氢呋喃溶解，滴加至适量蒸馏水中并搅拌反应2-8小时；

③、滤集沉淀，用丙酮重结晶并将丙酮溶液滴加至水中，搅拌1-3小时，收集沉淀，依次用的蒸馏水、乙醇冲洗，真空干燥得到产品。

2、一种根据权利要求1所述的有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺的合成方法，其特征在于用2-氨基蒽醌代替α-萘酚。

3、一种根据权利要求1或2所述的有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺的合成方法，其特征在于所说的有机锗酰氯为三氯锗基丙酰氯、三氯锗基α-甲基丙酰氯、三氯锗基-β-甲基丙酰氯和三氯锗基-β-苯基丙酰氯中的一种。

4、一种根据权利要求1、2或3所述的有机锗萘酚酯和有机锗蒽醌酰胺的合成方法，其特征在于所说的α-萘酚或2-胺基蒽醌的浓度分别为0.1-0.3mol有机锗酰氯为0.03-0.1mol。