CN104744551A - 羽扇豆醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物活性物质制备工艺研究领域,提供了一种羽扇豆醇的合成方法，该方法以白桦脂醛或其3-酯衍生物为原料，在还原剂和强碱的作用下，经还原反应制备得到羽扇豆醇。该方法实验步骤少，操作简单，且产率高，显著的降低了羽扇豆醇的生产成本。

Description

羽扇豆醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种新的合成方法来制备羽扇豆醇。
背景技术
羽扇豆醇(lupeol)属于五环三萜类化合物，存在于多种水果、蔬菜及药用植物中。羽扇豆醇有着广泛的生物活性，如抗炎、抗血管形成、抗微生物、抗增殖、降血脂等(Siddique,H.R.,Saleem,M.,2011,Life Sci.88,285-93)，具有很高的应用价值。
目前羽扇豆醇的获取方法仍仅限于从植物中提取，但是由于其在植物中的含量普遍不高，造成提取成本很高，难以大量生产。Karavadhi和Corey等人在2009年报道了一种羽扇豆醇的合成方法，该方法以结构复杂的(S)-环氧醋酸酯化合物为原料，经过偶联、立体选择性环化、还原、保护、烷基化、脱保护等9步反应，以0.05％的总产率得到羽扇豆醇。该制备方法因路线长，产率低，使用一些昂贵的催化试剂，部分反应条件苛刻等问题，难以应用于工业生产羽扇豆醇(Surendra,K；Corey,E.J.,2009.J.Am.Chem.Soc.131,13928-13929.)。
因此，研制一种新的合成方法来制备羽扇豆醇具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种以白桦脂醛或其3-取代衍生物为原料(白桦脂醛或其3-取代衍生物可由白桦脂醇制备)，选取廉价易得的试剂和溶剂，通过控制反应温度、时间、试剂和溶剂的类型等条件，制备羽扇豆醇的方法。本发明提供一种高效合成羽扇豆醇的新方法，该方法实验步骤少，操作简单，且产率较高，显著的降低了羽扇豆醇的生产成本。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案是：
羽扇豆醇的合成方法，合成路线为：以白桦脂醛或其3-酯衍生物为原料，在还原剂和强碱的作用下，经还原反应制备得到羽扇豆醇。
本发明羽扇豆醇的合成方法，具体包括以下两种工艺：
一步法合成：以白桦脂醛或其3-酯衍生物为原料，以盐酸肼或水合肼为还原剂，以高沸点溶剂为反应溶剂，在反应溶剂中加入强碱还原得到羽扇豆醇；具体合成路线为：
其中，R为羟基保护基团，可以是氢、烷酰基、苯甲酰基等。烷酰基优选为1-5个碳的脂肪酰基。
分步法合成：以白桦脂醛或其3-酯衍生物为原料，以盐酸肼或水合肼为还原剂，在有机溶剂中反应生成中间体腙，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、醇或醚；然后将所述中间体腙在高沸点溶剂中加入强碱还原得到羽扇豆醇。具体合成路线为：
其中，R为羟基保护基团，可以是氢、烷酰基、苯甲酰基等。其中，烷酰基优选为1-5个碳的脂肪酰基
所述高沸点溶剂优选选自乙二醇、二甘醇、二乙二醇二甲醚、DMSO、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或几种。进一步优选为二乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。
所述强碱优选选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠中的一种或几种。
所述还原反应的温度优选为100℃-220℃。进一步优选温度为140℃-200℃
所述白桦脂醛的3-酯衍生物优选为3-O-烷酰基白桦脂醛、3-O-苯甲酰基白桦脂醛。其中，白桦脂醛的3-酯衍生物优选为3-O-乙酰基白桦脂醛。
所述一步法中优选的控制参数为：还原剂与原料的用量摩尔比为1～30:1；高沸点溶剂与原料的用量质量比为10～180:1；强碱与原料的用量质量比为1～5:1。
所述分步法中优选的控制参数为：还原剂与原料的用量摩尔比为1～30:1；有机溶剂与原料用量质量比为10～50:1；高沸点溶剂与原料的用量质量比为10～150:1；强碱与原料的用量质量比为0.7～5:1。一种化合物(即：中间体腙)，化学通式为：
其中R为羟基保护基团。
所述R优选选自氢、烷酰基、苯甲酰基。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明提供了一种新的合成路线。
2、本发明的合成方法实验步骤少，操作简单，且产率较高，显著的降低了羽扇豆醇的生产成本。
附图说明
图1为3-O-乙酰基白桦脂醛氢谱；
图2为3-O-乙酰基白桦酯醛缩肼氢谱；
图3为3-O-乙酰基白桦酯醛缩肼碳谱；
图4为3-O-乙酰基白桦酯醛缩肼质谱；
图5为羽扇豆醇氢谱；
图6为羽扇豆醇碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，但本发明不仅限于下列实施例中具体条件的实验方法。
3-O-乙酰基白桦脂醛为已知产品，可以采取文献报道方法，以白桦脂醇为原料合成，(Santos,R.C.,等Bioorg.Med.Chem.2010,18,4385-4396；Thibeault,D.,等Bioorg.Med.Chem.2007,15,6144-6157):1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H)4.77(s,1H),4.65(s,1H),4.52(dd,1H,J＝5HZ),2.85(m,1H),2.01(m,1H),1.70(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.85(s,3H)；
实施例1
室温下3-O-乙酰基白桦酯醛40mg置于单口瓶中，加入5ml的二甘醇加热使其溶解，加入水合肼30ul，80℃搅拌，搅拌3h。TLC监测等原料点完全消失后，加入氢氧化钠32mg,200℃搅拌5h。TLC监测反应完全，停止反应，向反应液中加入20ml乙酸乙酯溶解，40ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机层减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得羽扇豆醇20mg，收率20％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.71(s,1H),4.58(s,1H),3.21(dd,1H,J＝5HZ),2.40(m,1H),1.89-1.98(m,1H)1.70(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.85(s,3H),0.81(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.97,109.34,79.01,55.29,50.45,48.32,48.00,43.01,42.84,40.84,40.02,38.87,38.72,38.07,37.18,35.60,34.30,29.86,28.00,27.41,25.15,20.94,19.32,18.33,18.02,16.14,15.99,15.38,14.56,14.44
实施例2
室温下3-O-乙酰基白桦酯醛30mg置于单口瓶中，加入5ml的DMSO(二甲基亚砜)加热使其溶解，加入水合肼30ul，80℃搅拌，搅拌3h。TLC监测等原料点完全消失后，加入叔丁醇钾23mg,140℃搅拌5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4：10)监测反应完全，停止反应，向反应液中加入20ml乙酸乙酯溶解，40ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机层减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到羽扇豆醇10mg，产率34％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.71(s,1H),4.58(s,1H),3.21(dd,1H,J＝5HZ),2.40(m,1H),1.89-1.98(m,1H)1.70(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.85(s,3H),0.81(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.97,109.34,79.01,55.29,50.45,48.32,48.00,43.01,42.84,40.84,40.02,38.87,38.72,38.07,37.18,35.60,34.30,29.86,28.00,27.41,25.15,20.94,19.32,18.33,18.02,16.14,15.99,15.38,14.56,14.44
实施例3
室温下将100mg 3-O-乙酰基白桦脂醛用5ml乙醇溶解，加入200ul水合肼，加热回流搅拌3h，停止反应冷却到室温，加入20ml冰水析出沉淀得到中间体腙100mg，(产率98％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H)5.16(s,2H),4.72(s,1H),4.61(s,1H),4.80(dd,1H,J＝5HZ),2.53(m,1H),2.06(s,3H),1.70(s,3H),0.98(s,6H),0.86(s,6H),0.865(s,3H)13C NMR(500MHz,CDCl3)δ170.98,150.26,150.08,109.78,80.95,55.39,50.33,50.17,49.26,48.03,42.81,40.95,38.39,38.35,37.79,37.28,37.10,34.24,32.66,29.96,27.96,25.24,23.70,21.30,20.86,19.15,18.20,16.49,16.15,16.05,14.63；MS(ESI)[M+H]+497.5
实施例4
室温下将600mg 3-O-乙酰基白桦脂醛用10ml乙腈溶解，加入600ul水合肼，回流搅拌3h，TLC监测反应，原料点消失后，停止反应冷却到室温，加入20ml冰水析出沉淀，得中间体腙540mg，产率90％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H)5.16(s,2H),4.72(s,1H),4.61(s,1H),4.80(dd,1H,J＝5HZ),2.53(m,1H),2.06(s,3H),1.70(s,3H),0.98(s,6H),0.86(s,6H),0.865(s,3H)13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.98,150.26,150.08,109.78,80.95,55.39,50.33,50.17,49.26,48.03,42.81,40.95,38.39,38.35,37.79,37.28,37.10,34.24,32.66,29.96,27.96,25.24,23.70,21.30,20.86,19.15,18.20,16.49,16.15,16.05,14.63；MS(ESI)[M+H]+497.5
实施例5
室温条件下将200mg中间体腙置于单口瓶中，加入5mlDMSO加热使其溶解，然后加入叔丁醇钾451mg然后160℃搅拌5h，TLC监测应完毕。停止反应，冷却到室温，加入冰水30ml析出沉淀，然后沉淀用四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，以石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到产物羽扇豆醇88mg，产率55％。
实施例6
室温条件下200mg中间体腙置于单口瓶中，加入5ml二甘醇加热使其溶解，加入336mg氢氧化钾，200℃搅拌5h，TLC监测应完毕。停止反应，冷却到室温，加入冰水30ml析出沉淀，沉淀用四氢呋喃溶解，无水硫酸钠干燥，以石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到羽扇豆醇20mg，产率11％。
实施例7
室温下3-O-乙酰基白桦酯醛30mg置于单口瓶中，加入5ml的二乙二醇二甲醚加热使其溶解，加入水合肼30ul，80℃搅拌，搅拌3h。TLC监测等原料点完全消失后，加入氢氧化钾35mg,回流搅拌5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4：10)监测反应完全，停止反应，向反应液中加入20ml乙酸乙酯溶解，40ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机层减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯＝15：1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到羽扇豆醇20mg，产率68％。
实施例8
室温下白桦酯醛30mg置于单口瓶中，加入5ml的DMSO加热使其溶解，加入水合肼30ul，80℃搅拌，搅拌3h。TLC监测等原料点完全消失后，加入叔丁醇钾40mg,160℃搅拌5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4：10)监测反应完全，停止反应，向反应液中加入20ml乙酸乙酯溶解，40ml饱和食盐水洗涤三次，合并有机层减压浓缩，在乙醇中重结晶，得到羽扇豆醇18mg，产率61％。

Claims (10)

1.羽扇豆醇的合成方法，其特征是，合成路线为：以白桦脂醛或白桦脂醛的3-酯衍生物为原料，在还原剂和强碱的作用下，经还原反应制备得到羽扇豆醇。
2.根据权利要求1所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，具体选自以下两种工艺之一：
一步法合成：以白桦脂醛或白桦脂醛的3-酯衍生物为原料，以盐酸肼或水合肼为还原剂，以高沸点溶剂为反应溶剂，在反应溶剂中加入强碱还原得到羽扇豆醇；
分步法合成：以白桦脂醛或白桦脂醛的3-酯衍生物为原料，以盐酸肼或水合肼为还原剂，在有机溶剂中反应生成中间体腙，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、醇或醚；然后将所述中间体腙在高沸点溶剂中加入强碱还原得到羽扇豆醇。
3.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述高沸点溶剂选自乙二醇、二甘醇、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或几种，优选选自二乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述还原反应的温度为80℃-220℃，优选温度为140℃-200℃。
6.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述白桦脂醛的3-酯衍生物为3-O-烷酰基白桦脂醛、3-O-苯甲酰基白桦脂醛。
7.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述一步法中，还原剂与原料的用量摩尔比为1～30:1；高沸点溶剂与原料的用量质量比为10～180:1；强碱与原料的用量质量比为1～5:1。
8.根据权利要求1或2所述羽扇豆醇的合成方法，其特征是，所述分步法中，还原剂与原料的用量摩尔比为1～30:1；有机溶剂与原料用量质量比为10～50:1；高沸点溶剂与原料的用量质量比为10～150:1；强碱与原料的用量质量比为0.7～5:1。
9.一种化合物，化学通式为：
其中R为羟基保护基团。
10.根据权利要求9所述化合物，其特征是，所述R选自氢、烷酰基、苯甲酰基。
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