TW201714891A - 膽酸及其衍生物之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本案係有關於一種製備式(A)化合物之方法：□(A)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

Description

膽酸及其衍生物之製備方法
本發明係關於膽酸及其衍生物之製備方法
膽酸及膽酸衍生物用在疾病的治療及預防上是有用的。業已顯示膽酸誘生TGR5融合蛋白自細胞膜至細胞質的內化作用(Kawamata等人, 2003, J. Bio. Chem. 278, 9435)。TGR5係與cAMP的胞內積聚有關且為用於疾病(例如，肥胖、糖尿病及代謝症候群)的治療上具有吸引力的目標。眾多膽酸衍生物為TGR5促效劑，能夠調節TGR5媒介的疾病及病況。舉例言之，經23-烷基-取代的及經6,23-二烷基-取代的鵝去氧膽酸(CDCA)衍生物，諸如6α-乙基-23(S)-甲基-鵝去氧膽酸，已被報告為TGR5的強力選擇性促效劑(Pellicciari等人, 2007, J. Med. Chem. 50, 4265)。
此外，多種膽酸衍生物乃法尼醇X受體(FXR)促效劑，能夠調節FXR媒介的疾病及病況。FXR乃作為控制膽酸恆定作用之膽酸感測器的一種核受體。FXR係在各種器官表現，顯示為涉及許多疾病及病況，諸如肝病、肺病、腎病、腸病及心臟病，及涉及生物程序，包括葡萄糖代謝、胰島素代謝及脂質代謝。
膽酸經常係分離自天然產生膽酸的哺乳類動物有機體。但分離自此等有機體的膽酸可能含有毒素及污染物。因此，需要有不含全部動物來源的起始物料之生產膽酸的合成方法。本案滿足此等需要。
本案係有關於製備式(A)化合物之方法：(A) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基、或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1 轉換成化合物7 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物7 轉換成式(A)化合物。。
於本發明之另一態樣中，提供一種製備式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物之方法，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基，或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F，或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1轉換成化合物2, 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2轉換成化合物7；及 (3)將化合物7轉換成式(A)化合物。
本案也係有關於製備式(A)化合物之方法：(A) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物，或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基，或環烷基； R3 及R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 R7 獨立地為H、F或OH；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1 轉換成化合物2 , 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2 轉換成化合物5 , 其中： X為離去基；及 P1 及P2 各自獨立地為保護基； (3)將化合物5 轉換成化合物7 ；及 (4)將化合物7 轉換成式(A)化合物。
於一個具體例中，化合物為式(I)：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
於另一個具體例中，化合物為式(Ia)：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
於另一個具體例中，化合物為式(Ib)：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基；及 R3 為H或C1 -C4 烷基。
於另一個態樣中，化合物為式(II)：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 R5 為α-OH或β-OH。
於另一個具體例中，化合物為式(III)：(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、α-C1 -C3 烷基或環烷基；及 R3 為H或C1 -C4 烷基。
於另一個具體例中，化合物為式(IV)：(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 R4 為α-OH或β-OH。
於另一個具體例中，化合物為式(V)：(V)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為H或α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 及R5 各自獨立地為H、α-OH或β-OH；及 R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。
本案進一步係有關於具有如下結構式的化合物：, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
本案係有關於一種藉式(A)化合物之製法生產的化合物，其中該化合物為, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
本案係有關於包含具有如下結構式之化合物的醫藥組成物：, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本案係有關於從植物固醇，諸如，但非限制性之β-穀固醇、豆固醇、菜籽固醇、或菜油固醇合成膽酸(BA)。更特別，本案係有關於從前述植物固醇合成膽酸衍生物，諸如，但非限制性，鵝去氧膽酸(CDCA)、酮基石膽酸(KLCA)、6-C1 -C3 烷基CDCA (例如 ，歐比堤膽酸(obeticholic acid)、及11-羥基歐比堤膽酸、其它有用的中間產物及相關組成物。藉本案方法製備的膽酸優異地並不仰賴來自哺乳類有機體的可能含有毒素及污染物的起始物料。合成方法
本案係有關於製備式(A)化合物之方法：(A)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基，或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1 轉換成化合物7 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物7轉換成式(A)化合物。。
本案也係有關於製備式(A)化合物之方法：(A)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基、或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1 轉換成化合物2 , 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2 轉換成化合物7 ；及 (3)將化合物7 轉換成式(A)化合物。
本案進一步係有關於製備式(A)化合物之方法：(A)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1轉換成化合物2, 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2轉換成化合物5, 其中： X為離去基；及 P1 及P2 各自獨立地為保護基； (3)將化合物5轉換成化合物7；及 (4)將化合物7轉換成式(A)化合物。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為α-OH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為側氧基。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為F。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)。於一個具體例中，R2 為α-乙基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷氧基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為α-C2 -C3 烯基或炔基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環烷基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環丙基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環丁基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環戊基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環烷基亞甲基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環丙基亞甲基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環丁基亞甲基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為環戊基亞甲基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 為F。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 為經以F或OH取代之C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 與在相鄰碳原子上的另一個R3 一起生成環丙基環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R4 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R4 為α-OH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R4 為β-OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R5 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R5 為α-OH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R5 為β-OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為α-OH，R2 為H，及R4 為H。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為側氧基，R2 為H，及R4 為H。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為α-OH，R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)，及R4 為H。於一個具體例中，R1 為α-OH，R2 為α-乙基，及R4 為H。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R1 為α-OH，R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)，及R4 為α-OH。於一個具體例中，R1 為α-OH，R2 為α-乙基，及R4 為α-OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)，及R4 為β-OH。於一個具體例中，R1 為α-OH，R2 為α-乙基，及R4 為β-OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為CO2 H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為OSO3 H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為NH2 。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為NHCO2 (CH2 CHCH)苯基。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為NHCO2 CH2 CH3 。 於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為C(O)NHOH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為C(O)NH(CH2 )2 OH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為CONH(CH2 )2 OSO3 H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自N及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自N及S的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自O及S的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-3個N原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-4個選自經以NHS(O)2 CH3 的N、S及O雜原子取代的5員雜環。於一個具體例中，5員雜環為1,2,4-噁二唑烷（oxadiazolidine）。於一個具體例中，5員雜環為[1,2,4]-　二唑-3-酮-5-基。於一個具體例中，5員雜環為四唑-5-基。於一個具體例中，5員雜環為1,3,4-　二唑基。於一個具體例中，5員雜環為四氫噻唑-2,4-二酮基。於一個具體例中，5員雜環為四氫噻唑-二酮基。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R7 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R7 為F。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R7 為OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R8 為H。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R8 為α-OH。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R8 為β-OH。
於一個具體例中，式A化合物為化合物其中n為0。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中n為1。於另一個具體例中，式B化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式A化合物為CDCA：。
於一個具體例中，式A化合物為KLCA：。
於一個具體例中，式A化合物為歐比堤膽酸，或INT-747：。
於一個具體例中，式A化合物為11-β-羥基歐比堤膽酸：。
於一個具體例中，式A化合物為3-去氧基11-b-羥基歐比堤膽酸：。
於一個具體例中，式A化合物為6a-乙基-3a, 7a-23-三羥基-24-正-5b-膽固烷-23-硫酸酯：。
於一個具體例中，式A化合物為6a-乙基-23(S)-甲基-3a, 7a, 12a-三羥基-5b-膽固烷-24-酸：。
於一個具體例中，式A化合物為6α-CPMCDCA：。
本案進一步係有關於具有如下結構式之化合物：, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
本案係有關於藉式(A)化合物之製法生產的化合物，其中該化合物為, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。
本案進一步係有關於包含具有如下結構式之化合物的醫藥組成物：, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本案係有關於製備式(I)化合物之方法：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基；及 R2 為H或α-C1 -C3 烷基， R3 為H或C1 -C4 烷基；及 n為0、1、2或3； 該方法包含本文中描述之步驟，其中於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R1 為α-OH。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R1 為側氧基。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R2 為H。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)。於一個具體例中，R2 為α-乙基。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R1 為α-OH及R2 為H。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R1 為側氧基及R2 為H。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R1 為α-OH及R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)。於一個具體例中，R1 為α-OH及R2 為α-乙基。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式I化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中n為3。於一個具體例中，式I化合物為CDCA：。
於一個具體例中，式I化合物為KLCA：。
於一個具體例中，式I化合物為歐比堤膽酸，或INT-747：。
本案係有關於製備式(Ia)化合物之方法：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R1 為α-OH或側氧基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 n為0、1、2或3； 包含本文中定義的步驟，其中於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中R1 為α-OH。於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中R1 為側氧基。於一個具體例中，式I化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式Ia化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式Ia化合物為CDCA：。
於一個具體例中，式Ia化合物為KLCA：。
本案係有關於製備式(Ib)化合物之方法：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 n為0、1、2或3； 該方法包含如本文中定義之步驟，其中： 於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中R2 為α-甲基、α-乙基或α-丙基。於一個具體例中，R2 為α-乙基。
於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式Ib化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式Ib化合物為歐比堤膽酸，或INT-747：。
本案係有關於製備式(II)化合物之方法：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R5 為α-OH或β-OH；及 n為0、1、2或3； 該方法包含如本文中定義之步驟，其中，於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)。於一個具體例中，R2 為α-乙基。
於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R3 為甲基。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R5 為α-OH。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中R5 為β-OH。
於一個具體例中，式II化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式II化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式II化合物為11-β-羥基歐比堤膽酸：。
於另一個具體例中，式II化合物為3-去氧基-11-b-羥基歐比堤膽酸：。
本案係有關於製備式(III)化合物之方法：(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、α-C1 -C3 烷基或環烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 n為0、1、2或3； 該方法包含如本文中定義之步驟，其中，於一個具體例中，式III化合物為化合物其中R1 為α-OH。於一個具體例中，式III化合物為化合物其中R2 為α-C1 -C3 烷基(例如 ，α-甲基、α-乙基或α-丙基)。於一個具體例中，R2 為α-乙基。
於一個具體例中，式III化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式III化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式III化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式III化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式III化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式III化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式III化合物為6a-乙基-3a, 7a-23-三羥基-24-正-5b-膽固烷-23-硫酸酯：。
於另一個具體例中，式III化合物可透過中間產物5a或5b製備。例如，5a可使用氰化物來源烷化，接著腈水解成羧酸。羧酸還原成醇，其可被轉換成式III化合物。
本案係有關於製備式(IV)化合物之方法：(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 為α-OH或β-OH；及 n為0、1、2或3； 該方法包含如本文中定義之步驟，其中，於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中R2 為α-乙基。於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式IV化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，式IV化合物為6a-乙基-23(S)-甲基-3a, 7a, 12a-三羥基-5b-膽固烷-24-酸：。
本案係有關於製備式(V)化合物之方法：(V)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R2 為H或α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 及R5 各自獨立地為H、α-OH或β-OH；及 R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含如本文中定義之步驟，其中，於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R3 為H。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R3 為C1 -C4 烷基。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R3 為甲基。
於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R4 或R5 為α-OH。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R4 或R5 為β-OH。
於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自N及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自N及S的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R6 為包含1-2個選自O及S的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中R6 為包含1-3個N原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，式A化合物為化合物其中R6 為包含1-4個選自經以NHS(O)2 CH3 取代的N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。於一個具體例中，5員雜環為1,2,4-噁二唑烷（oxadiazolidine）。於一個具體例中，5員雜環為[1,2,4]-　二唑-3-酮-5-基。於一個具體例中，5員雜環為四唑-5-基。於一個具體例中，5員雜環為1,3,4-　二唑基。於一個具體例中，5員雜環為四氫噻唑-2,4-二酮基。於一個具體例中，5員雜環為四氫噻唑-二酮基。
於一個具體例中，式V化合物為化合物其中n為1。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中n為2。於一個具體例中，式V化合物為化合物其中n為3。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物7包含下列步驟：化合物1接受酶催化或微生物氧化條件來提供C24酸，伴隨於C3的氧化及C5-C6烯烴的遷移而生成化合物Xa。化合物Xa進一步接受酶催化或微生物氧化條件來影響於C7之羥化而生成化合物Xb。化合物Xb接受烯烴還原條件。化合物Xb於鈀催化劑(例如，Pd/C)、鉑催化劑(例如，PtO2 )、鎳催化劑(例如，阮尼鎳及漆原鎳(Urushibara nickel))、或銅催化劑(例如，Cu/Al2 O3 )存在下接受氫化而生成化合物Xc。化合物Xc接受酮還原條件，因而化合物Xc與還原劑(例如，NaBH4 )接觸而生成化合物7。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物2包含下列步驟： 將化合物1a氧化成化合物Ia：，   其中： R為OH或OP2 ； P2 為保護基；及 「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 將化合物Ia還原成化合物2b：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物2包含下列步驟： 將化合物1還原成化合物IIIa：；及 將化合物IIIa選擇性地氧化成化合物2b：。 其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物2包含下列步驟： 將化合物1選擇性地氧化成化合物IIa：； 將化合物IIa選擇性地氧化成化合物IIb：, 其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學； 將化合物IIb選擇性地還原成化合物IIc：；及 將化合物IIc還原成化合物2a：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物2轉換成化合物5包含下列步驟： 將化合物2b轉換成化合物3b：, 其中： P1 及P2 各自獨立地為保護基；及 「」指示於C7位置的OH或OP1 係呈α-或β-立體化學。
於替代方案中，於C3及C7之氧化及保護係在支鏈降解成C24酸及C5-C6烯烴遷移之前進行。； 化合物1於C3氧化成對應酮(化合物IIa)。隨後，化合物IIa進一步氧化成化合物IIb, 然後化合物IIb選擇性地還原成化合物IIc：；及 接著將化合物IIc還原成化合物2a：。
化合物2之轉換成化合物5係透過於C3及C7之保護進行。使用各種保護基，包括乙醯基。,
然後，化合物3b接受酶催化或微生物氧化條件而生成化合物Ya。
化合物Ya接受用於P1 及P2 保護基去除的脫保護條件而生成化合物7b。
化合物7b接受氧化條件(例如，NaOCl)而生成化合物8。
化合物8接受酮還原條件(例如 ，NaBH4 )而生成化合物9。於一個具體例中，於本文描述之方法(例如，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物2包含下列步驟： 將化合物1還原成化合物IIIa：；及 將化合物IIIa選擇性地氧化成化合物2b：。 其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物1轉換成化合物2包含下列步驟： 將化合物1選擇性地氧化成化合物IIa：； 將化合物IIa選擇性地氧化成化合物IIb：, 其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學； 將化合物IIb選擇性地還原成化合物IIc：；及 將化合物IIc還原成化合物2a：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物2轉換成化合物5包含下列步驟： 將化合物2b轉換成化合物3b：, 其中： P1 及P2 各自獨立地為保護基；及 「」指示於C7位置的OH或OP1 係呈α-或β-立體化學； 經由中間產物4b'將化合物3b轉換成化合物4b：，或； 將化合物4b轉換成化合物5b：, 其中X為離去基。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物之方法)中化合物2轉換成化合物5包含下列步驟： 將化合物2a轉換成化合物3a：, 其中： P1 及P2 各自獨立地為保護基；及 「」指示於C7位置的OH或OP1 係呈α-或β-立體化學； 經由中間產物4a'將化合物3a轉換成化合物4a：，或； 將化合物4a轉換成化合物5a：, 其中X為離去基。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物5轉換成化合物7包含下列步驟： 將化合物5b轉換成化合物6b：, 其中： P1 及P2 各自獨立地為保護基；及 「」指示於C7位置的OH或OP1 係呈α-或β-立體化學；及 將化合物6b脫保護而生成化合物7b：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物5轉換成化合物7包含下列步驟： 將化合物5a轉換成化合物6a：, 其中： P1 及P2 各自獨立地為保護基；及 「」指示於C7位置的OH或OP1 係呈α-或β-立體化學；及 將化合物6a脫保護而生成化合物7a：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物7轉換成式(Ia)化合物包含下列步驟： 將化合物7a或化合物7b氧化成化合物8：，或, 其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 將化合物8還原成化合物9：；及 將化合物9選擇性地氧化成化合物10：。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(I)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中化合物7a及7b轉換成式(Ib)化合物包含下列步驟： 將化合物7a或化合物7b氧化成化合物8：，或,
其中「」指示於C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 將化合物8還原成化合物9：； 將化合物9選擇性地氧化成化合物10：；及 將化合物10烷化成式(Ib)化合物：, 其中R2 為α-C1 -C3 烷基。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)或式(II)化合物之方法)中式(Ib)化合物轉換成式(II)化合物包含下列步驟： 將式(Ib)化合物氧化成式(IIa)化合物：,               (Ib)                                                    (IIa) 其中R2 為α-C1 -C3 烷基。
於一個具體例中，於本文描述之方法(例如 ，製備式(A)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物之方法)中式(Ib)化合物轉換成式(II)化合物包含下列步驟： 將式(Ib)化合物氧化成式(IIb)化合物：,                   (Ib)                                                            (IIb) 其中R2 為α-C1 -C3 烷基； 將式(IIb)化合物選擇性地氧化成式(IIc)化合物：；及                  (IIb)                                                            (IIc) 將式(IIc)化合物選擇性地還原成式(IIa)化合物：(IIc)                                                          (IIa)        。
於一個具體例中，化合物1a之氧化成化合物Ia：，或 化合物IIa之氧化成化合物IIb：，或 化合物IIIa之氧化成化合物2b：，或 化合物Xa之氧化成化合物Xb：，係藉細胞色素P450一氧合酶(例如 ，CYP7A)或能夠催化立體選擇性氧化反應的其它酶催化。IIa至IIb的立體選擇性酶催化氧化相關的反應條件可參考數個參考文獻，例如Zakeli-Marvic及Belic, 1987, Journal of Steroid Biochemistry, 28, 197；及Stone,等人 , 1955, JACS, 77, 3926。於一個具體例中，藉細胞色素P450一氧合酶或能夠催化立體選擇性氧化反應的其它酶的催化作用係藉表現細胞色素P450一氧合酶(例如 ，CYP7A)或能夠催化立體選擇性氧化反應的其它酶催化的天然微生物或基因改良微生物(例如 ，細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆蟲細胞或哺乳類細胞(例如 ，人類細胞))進行。於一個具體例中，藉細胞色素P450一氧合酶或其它酶的立體選擇性氧化催化作用係藉微生物進行。於一個具體例中，微生物係選自於由下列組成的組群：棘子鬚霉菌屬 (Absidia) 、麴菌屬 (Aspergillus )、頭孢子菌屬 (Cephalosporium )、小肯寧漢霉菌屬 (Cunningamella )、彎孢霉菌屬 (Curvularia )、色二孢屬 (Diplodia )、座囊菌屬 (Dothideales )、鐮胞菌屬 (Fusarium )、赤霉菌屬 (Gibberella )、長蠕孢屬 (Helminthosporium )、麥角菌屬 (Hypocreales )、白霉菌屬 (Mucor )、毛霉屬 (Mucorales )、根霉菌屬 (Rhizopus )、酵母菌屬 (Saccharomyces )。於一個具體例中，微生物係選自蚜蟲頭孢子菌 (Cephalosporium aphidicola )、草本分支芽胞菌 (Cladosporium herbarum )、亞麻炭疳病菌 (Colletotrichum lini )、卡莫鐮胞菌 (Fusarium culmorum )、梢頭腐敗鐮胞菌 (F. moniliforme )、萎凋鐮胞菌 (F. oxysporum )、梨狀白霉菌 (Mucor piriformis )、管狀白霉菌 (M. plumbeus )、走莖根霉菌 (Rhizopus stolonifer )、可可球二孢菌 (Botryodiplodia theobromae )IFO 6469、棉色二孢菌 (Diplodia gossypina ) ATCC 28570、DSM 62-678、DSM 62-679、茶子葡萄座腔菌 (Botryosphaeria ribis ) ATCC 22802、蘋果輪紋病菌 (Botryosphaeria berengeriana ) ATCC 12557、及香茅葡萄座腔菌 (Botryosphaeria rhodina ) CBS 374.54、CBS 287.47及CBS 306.58。於一個具體例中，微生物係選自格孢菌科 (Pleosporaceae )科(例如 ，新月彎孢菌 (Curvularia lunata ) VKPM F-981、互生鏈格孢菌 (Alternaria alternata )或麥根腐離蠕孢菌 (Bipolaris sorokiniana )(=長蠕孢菌屬 (Helminthosporium )))、肉座菌科 (Hypocreaceae )科(例如 ，鐮胞菌屬 (Fusarium sp.))、及毛霉科 (Mucoraceae )科(例如 ，黑根霉 (Rhizopus nigricans ))、關節桿菌屬 (Arthrobacter sp.) (例如 ，多色關節桿菌 (Arthrobacter polychromogene )、新潟關節桿菌 (Arthrobacter niigatensis )、脫落關節桿菌 (Arthrobacter defluvii ))、紅球菌屬 (Rhodococcus sp.) (例如 ，比啶紅球菌 (Rhodococcus pyridinivorans )、蘋紅球菌 (Rhodococcus erythropolis )、不透明紅球菌 (Rhodococcus opacus )、純紅毛紅球菌 (Rhodococcus ruber )、球狀紅球菌 (Rhodococcus globerulus )、拉堤紅球菌 (Rhodococcus wratislaviensis ))、假單胞桿菌屬 (Pseudomonas sp.) (例如 ，筒狀假單胞桿菌 (Pseudomonas syringiae )、螢光假單胞桿菌 (Pseudomonas fluorescens ))、乳桿菌屬 (Lactobacillus sp.) (例如 ，米氏乳桿菌 (Lactobacillus mesenter )、薩氏乳桿菌 (Lactobacillus sake )、香腸乳桿菌 (Lactobacillus farciminis )、凱氏乳桿菌 (Lactobacillus kefiri ))、伯克氏菌屬 (Burkholderia sp.) (例如 ，熱伯克氏菌 (Burkholderia pyrrocinia )、異伯克氏菌 (Burkholderia xenovorans )、倍數伯克氏菌 (Burkholderia multivorans ))、黃桿菌屬 (Xanthobacter sp.) (例如 ，自養黃桿菌 (Xanthobacter autotrophicus )、紅黃桿菌 (Xanthobacter tagetidis ))、鐮胞菌屬 (Furasium sp.) (例如 ，萎凋鐮胞菌 (Fusarium oxysporum ))、綠藻綱 (Chlorophyceae ) (例如 ，微小杜氏藻 (Dunaliella minuta )、細長膠球藻 (Coccomyxa elongata )、褪色共球藻 (Trebouxia decolorans )、橢圓小球藻 (Chlorella ellipsoidea )、嗜糖小球藻 (Chlorella saccharophila )、普氏小球藻 (Chlorella pringsheimii )、共球藻屬 (Trebouxia sp. )、原杜氏藻 (Dunaliella primolecta ))、鞭毛藻綱 (Prasinophyceae ) (例如 ，四片扁藻 (Tetraselmis tetrathele )、周氏扁藻 (Tetraselmis chui )、蘇氏扁藻 (Tetraselmis sueica )、傑氏塔胞藻 (Pyramimonas gelidicola ))、藍藻菌(Cyanobacteria) (例如 ，組囊藍藻 (Anacystis nidulans )、雙管弗氏藻 (Fremyella diplosiphon )、高温紅藻 (Cvanidium caldarium )、銅綠微囊藻 (Microcystis aeruginosa )、柱孢魚腥藍藻 (Anabaena cylindrical )、鈍頂螺旋藻 (Spirulina platensis )、螺旋藻屬 (Spirulina sp.)、眉藻屬 (Calothrix sp.)、地木耳 (Nostoc commune ))、金藻綱 (Chrysophyceae ) (例如 ，丹尼赭球藻 (Ochromonas Danica )、瑪哈赭球藻 (Ochromonas malhamensis )、社群赭球藻 (Ochromonas sociabilis ))、黃藻綱 (Xanthophyceae ) (例如 ，顆粒氣球藻 (Botrydium granulatum )、單胞藻 (Monodus subterraneus )、平等黃絲藻 (Tribonema aequale ))、裸藻綱 (Euglenophyceae ) (例如 ，纖細眼蟲 (Euglena gracilis )、長變胞藻 (Astasia longa ))、紅毛菜綱 (Bangiophyceae ) (例如 ，優雅角毛藻 (Goniotrichum elegans )、血色紫球藻 (Porphyridium cruentum )、尤金紫球藻 (Porphyridium aeurigeum ))、隱藻綱 (Cryptophyceae ) (例如 、隱藻屬 (Cryptomonas sp.)、羅氏金線藻 (Nematochrysopsis roscoffensis ))、針胞藻綱 (Raphidophyceae ) (日本針胞藻 (Fibrocapsa japonica ))、多鱗金色藻 (Chrysochromulina polylepis )、小盤定鞭金藻 (Prymnesium patellifera )、那不勒斯赭球藻 (Ochrosphaera neapolitana )、疣狀赭球藻 (Ochrosphaera verrucosa )、路氏巴夫藻 (Pavlova lutheri )、赫氏圓石藻 (Emiliania huxleyi )、球等鞭金藻 (Isochrysis galbana )、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、層狀克麗藻 (Chrysotila lamellosa )、短柄克麗藻 (Chrysotila stipitata )、卡特希梅諾藻 (Hymenomomas carterae )、梭子蟹顆石藻 (Coccolithus pelagicus )、長菱形藻 (Nitzschia longissima )、粗糙直鏈藻 (Melosira granulats )、菱形海線藻 (Thalassionema nitzschoides )、平截菱形藻 (Nitzschia frustulum )、簡單角毛藻 (Chaetoceros simplex )、中肋骨條藻 (Skeletonema costatum )、河豚海鏈藻 (Thalassiosira fluviatilis )、脆杆藻屬 (Fragilaria sp.)、優雅星杆藻 (Asterionella glacialis )、中華盒形藻 (Biddulphia sinensis )、微型圈藻 (Ciclotella nana )、薄膜閥藻 (Vavicula pelliculosa )、新月菱形藻 (Nitzschia closterium )、三角褐指藻 (Phaeodactylum tricornutum )、兩棲輻節藻 (Stauroneis amphioxys )、卵形角毛藻 (Nitzschia ovalis )、長耳盒形藻 (Biddulphia aurita )、角毛藻屬 (Chaetoceros sp.)、假微型海鏈藻 (Thalassiosira pseudonana )、簡單雙眉藻 (Amphora exigua )、雙眉藻屬 (Amphora sp.)、白角毛藻 (Nitzschia alba )、根枝藻屬 (Rhizoselenium spp.)、膝溝藻屬 (Gonyaulax spp.)、葉狀多甲藻 (Peridinium foliaceum )、雙生膝溝藻 (Gonyaulax diegensis )、新月梨甲藻 (Pyrocystis lunula )、波麗膝溝藻 (Gonyaulax polygramma )、威氏裸甲藻 (Gymnodinium wilczeki )、哈利薄甲藻 (Glenodinium hallii )、米勒夜光蟲 (Noctiluca milaris )、簡單裸甲藻 (Gymnodinium simplex )、 及心形原甲藻 (Prorocentrum cordatum )。於一個具體例中，微生物為新月彎孢菌 (Curvularia lunata ) VKPM F-981。於一個具體例中，R為OH。 於一個具體例中，化合物1a之氧化成化合物Ia：係藉化合物1a與選擇性氧化劑反應進行。於一個具體例中，氧化劑為第三丁基過氧氫。於一個具體例中，反應係透過銅烯丙基氧化進行。於一個具體例中，銅烯丙基氧化包含銅催化劑。於一個具體例中，銅催化劑係選自CuCl、CuCl2 、CuBr、CuI、及Cu(I)O。於一個具體例中，銅催化劑為CuBr。於一個具體例中，銅催化劑係以0.5-5當量、0.5-4當量、0.5-3當量、0.5-2.5當量、1-2.5當量、1.5-2.5當量、或約2當量之量存在。於一個具體例中，氧化係於惰性環境存在下進行。於一個具體例中，氧化係於氬氣存在下進行。於一個具體例中，R為OP2 ，其中P2 為保護基。
於一個具體例中，化合物Ia之還原成化合物2b：，或 化合物1之還原成化合物IIIa：, 係透過氫化進行。於一個具體例中，氫化例如於催化劑之存在下進行。於一個具體例中，催化劑係選自鈀催化劑(例如 ，Pd/C)、鉑催化劑(例如 ，PtO2 )、鎳催化劑(例如 ，阮尼鎳及漆原鎳)、及銅催化劑(例如 ，Cu/Al2 O3 )，其中之任一者可於碳上使用或不存在有碳使用。於一個具體例中，催化劑可呈溶液均質使用。
於一個具體例中，化合物1轉換成化合物IIa：，或 化合物7b氧化成化合物8：, 係透過酶催化氧化進行。參考於Chen and Penning, 2014, Steroids, 83, 17-26中陳述的程序。於一個具體例中，酶催化氧化係藉羥基-delta-5-類固醇去氫酶酵素(HSD3B7)進行。
於一個具體例中，化合物IIb之還原成化合物IIc：，或 化合物1之還原成化合物IIIa：，或 化合物Xb之還原成化合物Xc：, 係藉5β-還原酶(例如 ，醛酮還原酶家族1 (AKR1)酶)進行。於一個具體例中，5β-還原酶為AKR1D1。於一個具體例中，藉5β-還原酶的催化係藉表現5β-還原酶(例如 ，醛酮還原酶家族1 (AKR1)酶)的天然微生物或基因改良的微生物(例如 ，細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆蟲細胞、或哺乳類細胞、(例如 人類細胞))進行。
於一個具體例中，化合物IIc之還原成化合物2a：，或 化合物Xc之還原成化合物7：，或 化合物8之還原成化合物9：, 係藉使用還原劑(例如 ，NaBH4 、Red-Al、DIBAL-H、LiAlH4 、LiBH4 、L-位阻還原劑(L-Selectride)、或K-位阻還原劑(K-Selectride))處理化合物IIc達成。
於一個具體例中，化合物2b之轉換成化合物3b：，或 化合物2a之轉換成化合物3a：係藉使用保護基P1 及P2 處理化合物2b或化合物2a達成。P1 及P2 可各自獨立地為於反應條件下為穩定/非反應性(例如，與反應中使用的化學劑為非反應性)的任何保護基。於分開具體例中，化合物2b或化合物2a可使用乙醯氧(或C2 -C6 烷基醯氯)、乙酐、苯甲醯氯、苯甲酐、特戊醯酐、3,4-二氫哌喃、2,3-二氫呋喃、氯甲基乙基醚、氯甲基甲基醚、乙基乙烯基醚、對-甲氧基苯甲基氯、三氯乙醯亞胺酸對-甲氧基苯甲基酯、氯甲基硫甲基醚、二苯基甲基氯、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基氯、(甲氧基苯基)苯基甲基氯、三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、三異丙基氯矽烷、或四丁基二甲基氯矽烷處理而分別地獲得化合物3b或化合物3a。於一個具體例中，保護基係選自C1 -C6 烷氧基羰基、芳基氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苯甲基、特戊醯基、四氫哌喃基醚(THP)、四氫呋喃基、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、乙氧基乙基醚(EE)、對-甲氧基苯甲基醚(PMB)、甲基硫甲基醚、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)、及矽烷基醚。於一個具體例中，矽烷基醚係選自三甲基矽烷基醚(TMS)、三乙基矽烷基醚(TES)、三異丙基矽烷基醚(TIPS)、第三-丁基二甲基矽烷基醚(TBDMS)及第三-丁基二苯基矽烷基醚(TBDPS)。於一個具體例中，保護基為苯甲醯基或乙醯基。
於一個具體例中，化合物3b之透過中間產物4b'轉換成化合物4b：或 化合物3a之透過中間產物4a'轉換成化合物4a：, 係藉將化合物3b或化合物3a於微生物條件下，藉使用，例如，微生物來獲得中間產物化合物4b’或化合物4a’，其又轉而使用RuCl3 /NaIO4 或OsO4 /NaIO4 處理，接著藉NaBH4 處理而予達成。
於一個具體例中，化合物3b之透過中間產物4b'轉換成化合物4b：，或 化合物3a之透過中間產物4a'轉換成化合物4a：,
化合物1之氧化成化合物Xa：，或 化合物3b之氧化成化合物Ya：, 係藉首先使用微生物處理化合物1、化合物Xa、化合物3b或化合物3a而生成化合物Xa、化合物Xb、化合物4b’或化合物4a’而予達成。於一個具體例中，微生物係選自蚜蟲頭孢子菌 (Cephalosporium aphidicola )、草本分支芽胞菌 (Cladosporium herbarum )、亞麻炭疳病菌 (Colletotrichum lini )、卡莫鐮胞菌 (Fusarium culmorum )、梢頭腐敗鐮胞菌 (F. moniliforme )、萎凋鐮胞菌 (F. oxysporum )、梨狀白霉菌 (Mucor piriformis )、管狀白霉菌 (M. plumbeus )、走莖根霉菌 (Rhizopus stolonifer )、可可球二孢菌 (Botryodiplodia theobromae )IFO 6469、棉色二孢菌 (Diplodia gossypina ) ATCC 28570、DSM 62-678、DSM 62-679、茶子葡萄座腔菌 (Botryosphaeria ribis ) ATCC 22802、蘋果輪紋病菌 (Botryosphaeria berengeriana ) ATCC 12557、及香茅葡萄座腔菌 (Botryosphaeria rhodina ) CBS 374.54、CBS 287.47及CBS 306.58。於一個具體例中，微生物係選自格孢菌科 (Pleosporaceae )科(例如 ，新月彎孢菌 (Curvularia lunata ) VKPM F-981、互生鏈格孢菌 (Alternaria alternata )、或麥根腐離蠕孢菌 (Bipolaris sorokiniana ) (=長蠕孢菌屬 (Helminthosporium )))、肉座菌科 (Hypocreaceae )科(例如 ，鐮胞菌屬 (Fusarium sp.))、及毛霉科 (Mucoraceae )科(例如 ，黑根霉 (Rhizopus nigricans ))、關節桿菌屬 (Arthrobacter sp.) (例如 ，多色關節桿菌 (Arthrobacter polychromogene )、新潟關節桿菌 (Arthrobacter niigatensis )、脫落關節桿菌 (Arthrobacter defluvii ))、紅球菌屬 (Rhodococcus sp.) (例如 ，比啶紅球菌 (Rhodococcus pyridinivorans )、蘋紅球菌 (Rhodococcus erythropolis )、不透明紅球菌 (Rhodococcus opacus )、純紅毛紅球菌 (Rhodococcus ruber )、球狀紅球菌 (Rhodococcus globerulus )、拉堤紅球菌 (Rhodococcus wratislaviensis ))、假單胞桿菌屬 (Pseudomonas sp.) (例如 ，筒狀假單胞桿菌 (Pseudomonas syringiae )、螢光假單胞桿菌 (Pseudomonas fluorescens ))、乳桿菌屬 (Lactobacillus sp.) (例如 ，米氏乳桿菌 (Lactobacillus mesenter )、薩氏乳桿菌 (Lactobacillus sake )、香腸乳桿菌 (Lactobacillus farciminis )、凱氏乳桿菌 (Lactobacillus kefiri ))、伯克氏菌屬 (Burkholderia sp.) (例如 ，熱伯克氏菌 (Burkholderia pyrrocinia )、異伯克氏菌 (Burkholderia xenovorans )、倍數伯克氏菌 (Burkholderia multivorans ))、黃桿菌屬 (Xanthobacter sp.) (例如 ，自養黃桿菌 (Xanthobacter autotrophicus )、紅黃桿菌 (Xanthobacter tagetidis ))、鐮胞菌屬 (Furasium sp.) (例如 ，萎凋鐮胞菌 (Fusarium oxysporum ))、綠藻綱 (Chlorophyceae ) (例如 ，微小杜氏藻 (Dunaliella minuta )、細長膠球藻 (Coccomyxa elongata )、褪色共球藻 (Trebouxia decolorans )、橢圓小球藻 (Chlorella ellipsoidea )、嗜糖小球藻 (Chlorella saccharophila )、普氏小球藻 (Chlorella pringsheimii )、共球藻屬 (Trebouxia sp. )、原杜氏藻 (Dunaliella primolecta ))、鞭毛藻綱 (Prasinophyceae ) (例如 ，四片扁藻 (Tetraselmis tetrathele )、周氏扁藻 (Tetraselmis chui )、蘇氏扁藻 (Tetraselmis sueica )、傑氏塔胞藻 (Pyramimonas gelidicola ))、藍藻菌(Cyanobacteria) (例如 ，組囊藍藻 (Anacystis nidulans )、雙管弗氏藻 (Fremyella diplosiphon )、高温紅藻 (Cvanidium caldarium )、銅綠微囊藻 (Microcystis aeruginosa )、柱孢魚腥藍藻 (Anabaena cylindrica )、鈍頂螺旋藻 (Spirulina platensis )、螺旋藻屬 (Spirulina sp.)、眉藻屬 (Calothrix sp.)、地木耳 (Nostoc commune ))、金藻綱 (Chrysophyceae ) (例如 、丹尼赭球藻 (Ochromonas danica )、瑪哈赭球藻 (Ochromonas malhamensis )、社群赭球藻 (Ochromonas sociabilis ))、黃藻綱 (Xanthophyceae ) (例如 ，顆粒氣球藻 (Botrydium granulatum )、單胞藻 (Monodus subterraneus )、平等黃絲藻 (Tribonema aequale ))、裸藻綱 (Euglenophyceae ) (例如 ，纖細眼蟲 (Euglena gracilis )、長變胞藻 (Astasia longa ))、紅毛菜綱 (Bangiophyceae ) (例如 ，優雅角毛藻 (Goniotrichum elegans )、血色紫球藻 (Porphyridium cruentum )、尤金紫球藻 (Porphyridium aeurigeum ))、隱藻綱 (Cryptophyceae ) (例如 、隱藻屬 (Cryptomonas sp.)、羅氏金線藻 (Nematochrysopsis roscoffensis ))、針胞藻綱 (Raphidophyceae ) (日本針胞藻 (Fibrocapsa japonica ))、多鱗金色藻 (Chrysochromulina polylepis )、小盤定鞭金藻 (Prymnesium patellifera )、那不勒斯赭球藻 (Ochrosphaera neapolitana )、疣狀赭球藻 (Ochrosphaera verrucosa )、路氏巴夫藻 (Pavlova lutheri )、赫氏圓石藻 (Emiliania huxleyi )、球等鞭金藻 (Isochrysis galbana )、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、層狀克麗藻 (Chrysotila lamellosa )、短柄克麗藻 (Chrysotila stipitata )、卡特希梅諾藻 (Hymenomomas carterae )、梭子蟹顆石藻 (Coccolithus pelagicus )、長菱形藻 (Nitzschia longissima )、粗糙直鏈藻 (Melosira granulats )、菱形海線藻 (Thalassionema nitzschoides )、平截菱形藻 (Nitzschia frustulum )、簡單角毛藻 (Chaetoceros simplex )、中肋骨條藻 (Skeletonema costatum )、河豚海鏈藻 (Thalassiosira fluviatilis )、脆杆藻屬 (Fragilaria sp.)、優雅星杆藻 (Asterionella glacialis )、中華盒形藻 (Biddulphia sinensis )、微型圈藻 (Ciclotella nana )、薄膜閥藻 (Vavicula pelliculosa )、新月菱形藻 (Nitzschia closterium )、三角褐指藻 (Phaeodactylum tricornutum )、兩棲輻節藻 (Stauroneis amphioxys )、卵形角毛藻 (Nitzschia ovalis )、長耳盒形藻 (Biddulphia aurita )、角毛藻屬 (Chaetoceros sp.）、假微型海鏈藻 (Thalassiosira pseudonana )、簡單雙眉藻 (Amphora exigua )、雙眉藻屬 (Amphora sp.)、白角毛藻 (Nitzschia alba )、根枝藻屬 (Rhizoselenium spp.)、膝溝藻屬 (Gonyaulax spp.)、葉狀多甲藻 (Peridinium foliaceum )、雙生膝溝藻 (Gonyaulax diegensis )、新月梨甲藻 (Pyrocystis lunula )、波麗膝溝藻 (Gonyaulax polygramma )、威氏裸甲藻 (Gymnodinium wilczeki )、哈利薄甲藻 (Glenodinium hallii )、米勒夜光蟲 (Noctiluca milaris )、簡單裸甲藻 (Gymnodinium simplex )及心形原甲藻 (Prorocentrum cordatum )。 於一個具體例中，化合物4b’或化合物4a’係使用RuCl3 /NaIO4 或OsO4 /NaIO4 處理，接著使用NaBH4 處理而生成化合物4b或化合物4a。
於一個具體例中，化合物4b之轉換成化合物5b：，或 化合物4a之轉換成化合物5a：, 包含使用含有離去基X之化合物，其中X為SO3 Me、SO3 Ph、SO3 CF3 、Cl、Br、或I，處理化合物4b或化合物4a。於一個具體例中，含有離去基之化合物為烷基鹵(例如 ，烷基氯、烷基溴或烷基碘)、對-甲苯基磺酸酯、或烷基磺酸酯。化合物4a可使用MeSO2 Cl、PhSO2 Cl、TolSO2 Cl、CF3 SO2 Cl、SOCl2 、或SO2 Br2 處理。另外，化合物4a可使用(CF3 SO2 )2 O、POCl3 或POBr3 處理。
於一個具體例中，化合物5b之轉換成化合物6b：，或 化合物5a之轉換成化合物6a：, 包含使用丙二酸酯(例如 ，丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲異丙酯(meldrum’s acid)、等 ) 於鹼之存在下處理化合物5b或化合物5a而生成二酯中間產物，及於酸或鹼存在下水解二酯中間產物而生成化合物6b或化合物6a。
於一個具體例中，化合物5b之轉換成化合物6b：，或 化合物5a之轉換成化合物6a：, 包含使用氰化物(例如 ，NaCN、KCN、丙酮氰醇、TMSCN等 )處理化合物5b或化合物5a而生成腈中間產物，及於鹼(例如 ，NaOH或KOH)之存在下水解腈中間產物而生成化合物6b或化合物6a。
於一個具體例中，化合物6b之轉換成化合物7b：，或 化合物6a之轉換成化合物7a：，或 化合物Ya之轉換成化合物7b, 包含將化合物6b或化合物6a脫保護而生成化合物7b或化合物7a。於一個具體例中，羥基之脫保護係於酸條件或鹼性條件下進行。於一個具體例中，脫保護係使用酸，諸如HCl或H2 SO4 進行。於一個具體例中，脫保護係使用鹼，諸如金屬氫氧化物(例如 ，氫氧化鈉及氫氧化鉀)或金屬碳酸鹽(例如 ，碳酸鈉)進行。於一個具體例中，脫保護係使用TBAF或NH4 F進行。
於一個具體例中，化合物7b或化合物7a可透過已知方法氧化而生成化合物8，其又轉而可透過已知方法(例如 ，使用NaBH4 處理)還原而生成化合物9。
於一個具體例中，化合物9可透過已知方法氧化而生成化合物10。
於一個具體例中，化合物10可透過已知方法烷化而生成本案化合物(例如 , 歐比堤酸)。
於一個具體例中，式(Ib)化合物被氧化而生成式(IIa)化合物：, (Ib)                                          (IIa) 經由使用11-β-羥化酶(例如 ，CYP11B1)處理式(Ib)化合物。於一個具體例中，藉11-β-羥化酶的催化係藉表現11-β-羥化酶(例如 ，CYP11B1)的天然微生物或基因改良的微生物(例如 ，細菌、真菌、藻類、原核細胞、真核細胞、昆蟲細胞或哺乳類細胞、(例如 人類細胞))進行。
於一個具體例中，式(Ib)化合物被氧化而生成式(IIa)化合物：, (Ib)                                     (IIa) 係藉使用加入11-羥基之微生物處理式(Ib)化合物。於一個具體例中，微生物係選自於由下列組成的組群：關節桿菌屬 (Arthrobacter sp.) (例如 ，多色關節桿菌 (Arthrobacter polychromogene )、新潟關節桿菌 (Arthrobacter niigatensis )、脫落關節桿菌 (Arthrobacter defluvii ))、紅球菌屬 (Rhodococcus sp.) (例如 ，比啶紅球菌 (Rhodococcus pyridinivorans )、蘋紅球菌 (Rhodococcus erythropolis )、不透明紅球菌 (Rhodococcus opacus )、純紅毛紅球菌 (Rhodococcus ruber )、球狀紅球菌 (Rhodococcus globerulus )、拉堤紅球菌 (Rhodococcus wratislaviensis ))、假單胞桿菌屬 (Pseudomonas sp.) (例如 ，筒狀假單胞桿菌 (Pseudomonas syringiae )、螢光假單胞桿菌 (Pseudomonas fluorescens ))、乳桿菌屬 (Lactobacillus sp.) (例如 ，米氏乳桿菌 (Lactobacillus mesenter )、薩氏乳桿菌 (Lactobacillus sake )、香腸乳桿菌 (Lactobacillus farciminis )、凱氏乳桿菌 (Lactobacillus kefiri ))、伯克氏菌屬 (Burkholderia sp.) (例如 ，熱伯克氏菌 (Burkholderia pyrrocinia )、異伯克氏菌 (Burkholderia xenovorans )、倍數伯克氏菌 (Burkholderia multivorans ))、黃桿菌屬 (Xanthobacter sp.) (例如 ，自養黃桿菌 (Xanthobacter autotrophicus )、紅黃桿菌 (Xanthobacter tagetidis ))、鐮胞菌屬 (Furasium sp.) (例如 ，萎凋鐮胞菌 (Fusarium oxysporum ))、棘子鬚霉菌屬 (Absidia )、麴菌屬 (Aspergillus )、頭孢子菌屬 (Cephalosporium )、刺孢殼屬 (Chaetomella )、小肯寧漢霉菌屬 (Cunningamella )、彎孢霉菌屬 (Curvularia )、色二孢屬 (Diplodia )、座囊菌屬 (Dothideales )、萎蕤斑點病屬 (Epicoccum )、鐮胞菌屬 (Fusarium )、赤霉菌屬 (Gibberella )、長蠕孢屬 (Helminthosporium )、麥角菌屬 (Hypocreales )、白霉菌屬 (Mucor )、毛霉屬 (Mucorales )、根霉菌屬 (Rhizopus )、酵母菌屬 (Saccharomyces )、椎枝孢菌屬 (Spondylocladium )、綠藻綱 (Chlorophyceae ) (例如 ，微小杜氏藻 (Dunaliella minuta )、細長膠球藻 (Coccomyxa elongata )、褪色共球藻 (Trebouxia decolorans )、橢圓小球藻 (Chlorella ellipsoidea )、嗜糖小球藻 (Chlorella saccharophila )、普氏小球藻 (Chlorella pringsheimii )、共球藻屬 (Trebouxia sp. )、原杜氏藻 (Dunaliella primolecta ))、鞭毛藻綱 (Prasinophyceae ) (例如 ，四片扁藻 (Tetraselmis tetrathele )、周氏扁藻 (Tetraselmis chui )、蘇氏扁藻 (Tetraselmis sueica )、傑氏塔胞藻 (Pyramimonas gelidicola ))、藍藻菌(Cyanobacteria) (例如 ，組囊藍藻 (Anacystis nidulans )、雙管弗氏藻 (Fremyella diplosiphon )、高温紅藻 (Cvanidium caldarium )、銅綠微囊藻 (Microcystis aeruginosa )、柱孢魚腥藍藻 (Anabaena cylindrica )、鈍頂螺旋藻 (Spirulina platensis )、螺旋藻屬 (Spirulina sp. )、眉藻屬 (Calothrix sp.)、地木耳 (Nostoc commune ))、金藻綱 (Chrysophyceae ) (例如 、丹尼赭球藻 (Ochromonas danica )、瑪哈赭球藻 (Ochromonas malhamensis )、社群赭球藻 (Ochromonas sociabilis ))、黃藻綱 (Xanthophyceae ) (例如 ，顆粒氣球藻 (Botrydium granulatum )、單胞藻 (Monodus subterraneus )、平等黃絲藻 (Tribonema aequale ))、裸藻綱 (Euglenophyceae ) (例如 ，纖細眼蟲 (Euglena gracilis )、長變胞藻 (Astasia longa ))、紅毛菜綱 (Bangiophyceae ) (例如 ，優雅角毛藻 (Goniotrichum elegans )、血色紫球藻 (Porphyridium cruentum )、尤金紫球藻 (Porphyridium aeurigeum ))、隱藻綱 (Cryptophyceae ) (例如 ，隱藻屬 (Cryptomonas sp.)、羅氏金線藻 (Nematochrysopsis roscoffensis ))、針胞藻綱 (Raphidophyceae ) (日本針胞藻 (Fibrocapsa japonica ))、多鱗金色藻 (Chrysochromulina polylepis )、小盤定鞭金藻 (Prymnesium patellifera )、那不勒斯赭球藻 (Ochrosphaera neapolitana )、疣狀赭球藻 (Ochrosphaera verrucosa )、路氏巴夫藻 (Pavlova lutheri )、赫氏圓石藻 (Emiliania huxleyi )、球等鞭金藻 (Isochrysis galbana )、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、等鞭金藻屬 (Isochrysis sp.)、層狀克麗藻 (Chrysotila lamellosa ）、短柄克麗藻 (Chrysotila stipitata ）、卡特希梅諾藻 (Hymenomomas carterae )、梭子蟹顆石藻 (Coccolithus pelagicus )、長菱形藻 (Nitzschia longissima )、粗糙直鏈藻 (Melosira granulats )、菱形海線藻 (Thalassionema nitzschoides )、平截菱形藻 (Nitzschia frustulum )、簡單角毛藻 (Chaetoceros simplex )、中肋骨條藻 (Skeletonema costatum )、河豚海鏈藻 (Thalassiosira fluviatilis )、脆杆藻屬 (Fragilaria sp.)、優雅星杆藻 (Asterionella glacialis )、中華盒形藻 (Biddulphia sinensis )、微型圈藻 (Ciclotella nana )、薄膜閥藻 (Vavicula pelliculosa )、新月菱形藻 (Nitzschia closterium )、三角褐指藻 (Phaeodactylum tricornutum )、兩棲輻節藻 (Stauroneis amphioxys )、卵形角毛藻 (Nitzschia ovalis )、長耳盒形藻 (Biddulphia aurita )、角毛藻屬 (Chaetoceros sp.)、假微型海鏈藻 (Thalassiosira pseudonana )、簡單雙眉藻 (Amphora exigua )、雙眉藻屬 (Amphora sp.)、白角毛藻 (Nitzschia alba )、根枝藻屬 (Rhizoselenium spp.)、膝溝藻屬 (Gonyaulax spp.)、葉狀多甲藻 (Peridinium foliaceum )、雙生膝溝藻 (Gonyaulax diegensis )、新月梨甲藻 (Pyrocystis lunula )、波麗膝溝藻 (Gonyaulax polygramma )、威氏裸甲藻 (Gymnodinium wilczeki )、哈利薄甲藻 (Glenodinium hallii )、米勒夜光蟲 (Noctiluca milaris )、簡單裸甲藻 (Gymnodinium simplex )及心形原甲藻 (Prorocentrum cordatum )。於一個具體例中，微生物係選自蚜蟲頭孢子菌 (Cephalosporium aphidicola )、草本分支芽胞菌 (Cladosporium herbarum )、亞麻炭疳病菌 (Colletotrichum lini )、卡莫鐮胞菌 (Fusarium culmorum )、梢頭腐敗鐮胞菌 (F. moniliforme )、萎凋鐮胞菌 (F. oxysporum )、梨狀白霉菌 (Mucor piriformis )、管狀白霉菌 (M. plumbeus )、走莖根霉菌 (Rhizopus stolonifer )、可可球二孢菌 (Botryodiplodia theobromae ) IFO 6469、棉色二孢菌 (Diplodia gossypina ) ATCC 28570、DSM 62-678、DSM 62-679、茶子葡萄座腔菌 (Botryosphaeria ribis ) ATCC 22802、蘋果輪紋病菌 (Botryosphaeria berengeriana ) ATCC 12557、及香茅葡萄座腔菌 (Botryosphaeria rhodina ) CBS 374.54、CBS 287.47及CBS 306.58。於一個具體例中，微生物係選自格孢菌科 (Pleosporaceae )科(例如 ，新月彎孢菌 (Curvularia lunata ) VKPM F-981、互生鏈格孢菌 (Alternaria alternata )、或麥根腐離蠕孢菌 (Bipolaris sorokiniana ) (=長蠕孢菌屬 (Helminthosporium )))、肉座菌科 (Hypocreaceae )科(例如 ，鐮胞菌屬 (Fusarium sp.))、及毛霉科 (Mucoraceae )科(例如 ，黑根霉 (Rhizopus nigricans ))。
於一個具體例中，式(Ib)化合物係被氧化成式(IIb)化合物：, (Ib)                                        (IIb) 係藉使用加入11-羥基之微生物處理式(Ib)化合物。於一個具體例中，微生物係選自於由下列組成的組群：棕曲霉 (Aspergillus ochraceus )、黑根霉 (Rhizopus nigricans )、或其它毛霉(Mucorales)科生物(例如 ，根霉菌屬(Rhizopus)、白霉菌屬(Mucor)、及棘子鬚霉菌屬(Absidia))。
於一個具體例中，式(IIb)化合物中之11-α-羥基可透過已知方法被氧化成側氧基而生成式(IIc)化合物。
於一個具體例中，經由使用含氫陰離子基之化合物(例如 ，NaBH4 、Na(OAc)3 BH、L-位阻還原劑、Red-Al等)處理式(IIc)化合物，式(IIc)化合物中之11-側氧基可被還原成11-β-羥基。
於一個具體例中，式(Ib)化合物被氧化成式(IIIb)化合物：, (Ib)                                       (IIIb) 藉使用加入12-羥基的嗜熱菌諸如嗜熱芽胞桿菌(Geobacillus stearothermophilu)處理式(Ib)化合物。參考Afzal,等人 , 2011, Biotechnology and Applied Biochemistry, 58, 250。
於一個具體例中，本案方法生產式(A)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，或至少95%產率。於一個具體例中，本案方法生產式(A)化合物至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，或至少95%產率。
於一個具體例中，本案方法生產實質上純質式(A)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。如於本文中使用，術語「純度」係指基於業界常用的分析方法(例如 ，HPLC)之式(A)化合物的含量。純度係基於化合物的「有機」純度，而不包括水、溶劑、金屬、無機鹽等之任何量的度量。 於一個具體例中，式(A)化合物之純度係藉比較HPLC的峰下方面積而與參考標準的純度作比較。於一個具體例中，純度的已知標準為CDCA或相關酸的參考標準。於一個具體例中，式(A)化合物具有大於約96%之純度。於一個具體例中，式(A)化合物具有大於約98%之純度。舉例言之，合成式(A)化合物之純度為96.0%、96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97.0%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(A)化合物之純度為98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(A)化合物之純度為98.0%、98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。舉例言之，合成式(A)化合物之純度為98.5%、99.0%、或99.5%。於一個具體例中，純度係藉HPLC測定。
本案提供安全的且可以大規模製造式(A)化合物的高度純質式(A)化合物的合成方法。於一個具體例中，本案方法以高產率(＞80%)製造式(A)化合物且含有限的雜質。口服配方及投藥
本案提供用於經口投予的式(A)化合物。於一個具體例中，配方係經口投予用於FXR及/或TGR5 媒介的疾病及病況的預防與治療。
適用於經口投予的配方可呈分開單元提供，諸如錠劑、膠囊劑、扁囊劑(由藥師使用來遞交藥物的糯米膠囊)、口含片，各自含有預定量之一或多種式(A)化合物；呈散劑或粒劑；呈於水性液體或水性液體的溶液劑或懸浮液劑；或呈水中油型乳液劑或油中水型乳液劑。
本案之配方可藉任何合宜方法製備，典型地係以要求的比例藉由均勻地緻密地混合一或多種式(A)化合物與液體或精細分割的固體載劑或兩者，及然後，若有所需，將所得混合物成形為期望的形狀。
例如錠劑可藉將包含一或多種式(A)化合物及一或多種選擇性成分，諸如黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑，或界面活性分散劑之粉末或顆粒的緻密混合物壓縮打錠製備，或藉將粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的緻密混合物模壓成型製備。
舉例言之，基於個體的體重，例如 ，體重約30 kg至約70 kg的人類，可投予一錠或多錠來達到目標劑量濃度。
除了前文特別敘述的成分之外，本案之口服配方可包括熟諳藥學業界人士考慮有關配方類型已知的其它化學劑。適當地口服配方可包括矯味劑。
於一個具體例中，本案係有關於一或多種式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物之醫藥配方，其中一或多種式(A)化合物係藉本案之方法製造。於另一個具體例中，配方係經口投予。
於一個具體例中，配方係呈錠劑劑型。於另一個具體例中，配方包含一或多種式(A)化合物及選自於微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉、硬脂酸鎂、塗覆材料、或膠體二氧化矽之一或多種組成分。於一個具體例中，塗覆材料為歐帕利(Opadry®)塗覆材料。
除非另行指示，否則此處使用的全部百分比及比值係以重量計。二元體雜質的百分比係以面積百分比為基準，典型地係藉分析性HPLC加以定量。醫藥組成物
式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物用於多種醫藥用途係有用的。式(A)化合物可使用在FXR及/或TGR5媒介的疾病及病況的預防或治療方法。於一個具體例中，疾病或病況係選自膽道閉鎖、膽汁鬱積性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、進行性纖維化所致之肝損傷、肝纖維化、及心血管病包括動脈粥腫硬化、動脈硬化、高膽固醇血症、及高脂血症。於一個具體例中，式(A)化合物可用於降低三酸甘油酯及/或提高高密度脂蛋白(HDL)之方法。式(A)化合物的其它功效包括降低鹼性磷酸酶(ALP)、膽紅素、ALT、AST、及GGT。於一個具體例中，本案係有關於包含一或多種式(A)化合物及其醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，其中該等一或多種式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係藉本案之方法製造。
於一個具體例中，化合物或醫藥組成物係經口、經腸道外、或經局部投予。於一個具體例中，化合物或醫藥組成物係經口投予。
於一個具體例中，本案係有關於一種於患有膽汁鬱積病況的個體抑制纖維化的方法，該方法包含對該個體投予有效量之一或多種式(A)化合物或其醫藥組成物，其中該等一或多種式(A)化合物係藉本案之方法製造。於一個具體例中，本案係有關於一種於非患有膽汁鬱積病況的個體抑制纖維化的方法，該方法包含對該個體投予有效量之一或多種式(A)化合物或其醫藥組成物，其中該等一或多種式(A)化合物係藉本案之方法製造。於一個具體例中，纖維化係出現在其中表現FXR的器官。
於一個具體例中，膽汁鬱積病況係定義為鹼性磷酸酶、7-麩胺醯基轉肽酶(GGT)、及5'核苷酸酶的血清濃度異常升高。於另一個具體例中，膽汁鬱積病況係進一步定義為呈現至少一種臨床症狀。於另一個具體例中，症狀為搔癢(搔癢病)。於另一個具體例中，纖維化係選自於由肝纖維化、腎纖維化、及腸纖維化所組成的組群。於另一個具體例中，膽汁鬱積病況係選自於由原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘發膽汁鬱積、遺傳性膽汁鬱積、及妊娠之肝內膽汁鬱積所組成的組群。於另一個具體例中，個體係未患有與選自於由下列所組成的組群之疾病或病況關聯的膽汁鬱積病況：原發性肝及膽管癌、轉移癌、敗血病、慢性全腸道外營養、囊性纖維化及肉芽腫性肝病。
於一個具體例中，個體係患有與選自於由下列所組成的組群之疾病關聯的肝纖維化：B型肝炎；C型肝炎；寄生蟲性肝病；移植後細菌性、病毒性與真菌性感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由methotrexate、isoniazid、oxyphenistatin、甲基多巴(methyldopa)、chlorpromazine、tolbutamide或amiodarone誘發的肝病；自體免疫性肝炎；肉樣瘤病；威爾森氏病(Wilson's disease)；血色素沈著病；古屈氏病(Gaucher's disease)；III、IV、VI、IX及X型肝醣儲存病；α1 -抗胰蛋白酶缺陷；齊威吉症候群(Zellweger syndrome)；酪胺酸血症；果糖血症；半乳糖血症；巴奇症候群(Budd-Chiari syndrome)關聯的血管紊亂、靜脈阻塞病、或門脈血栓；及先天性肝纖維化。
於一個具體例中，個體患有與選自於由克隆氏病、潰瘍性大腸炎、放射線照射後大腸炎、及顯微性大腸炎所組成的組群中之疾病相關聯的腸纖維化。
於一個態樣中，個體患有與選自於由糖尿病性腎病變、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病變、慢性間質性腎炎、及多囊性腎病所組成的組群中之疾病相關聯的腎纖維化。定義
為求方便，於說明書、實例及申請專利範圍中使用的某些術語集中於此。
如於此處使用，「BA」表示膽酸及膽酸衍生物。膽酸為衍生自膽固醇的類固醇羧酸。主要膽酸為膽酸及鵝去氧膽酸。於體內，此等酸類在被分泌入膽汁內之前係與甘胺酸或牛磺酸軛合。
「烷基」係指飽和脂肪族基，包括直鏈烷基(例如， 甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、分支鏈烷基(例如， 異丙基、第三丁基、異丁基)。於某些具體例中，直鏈烷基或分支鏈烷基於其主鏈中含有六個或更少個碳原子，稱作為「低碳烷基」(例如 ，用於直鏈C1 -C6 表示1、2、3、4、5或6個碳原子，用於分支鏈C3 -C6 表示3、4、5、或6個碳原子)。於有些實例中，直鏈烷基或分支鏈烷基於其主鏈中含有4個或更少個碳原子。於進一步實例中，直鏈烷基或分支鏈烷基於其主鏈中含有3個或更少個碳原子。如本文中採用之術語「環烷基」包括含3個至12個碳的飽和環系、二環系、三環系、或多環系烴基。任何環原子可經取代(例如，由一或複數取代基)。環烷基部分之實例包括，但非限制性，環丙基、環戊基、環己基、甲基環己基、金剛烷基、及原冰片基。
術語「經取代之烷基」係指在烴主鏈的至少一個碳上的一或多個氫原子具有取代基置換之烷基部分。此等取代基可包括，例如，鹵原子、羥基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧酸根、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、氰基、胺基、硝基及氰基。
術語「烯基」係指含2-12個碳原子及具有一個或複數雙鍵的一價直鏈或分支烴鏈。烯基之實例包括，但非限制性，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基、及3-辛烯基。雙鍵碳中之一者可選擇性地為烯基取代基的附接點。於某些態樣中，術語「烯基」係指含2-6個碳原子及具有一個或複數雙鍵的一價直鏈或分支烴鏈。於其它態樣中，術語「烯基」係指含2-4個碳原子及具有一個或複數雙鍵的一價直鏈或分支烴鏈。
術語「炔基」係指含2-12個碳原子且以具有一個或複數三鍵為特徵的一價直鏈或分支烴鏈。炔基之實例包括，但非限制性，乙炔基、丙炔基、及3-己炔基。三鍵碳中之一者可選擇性地為炔基取代基的附接點。
術語「烷氧」或「烷氧基」包括共價鏈接至氧原子的烷基、烯基、及炔基。烷氧基(或烷氧基團)之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。
術語「芳基」係指一環系、二環系、或三環系芳香族烴環系。芳基部分之實例包括，但非限制性，苯基、萘基、及蒽基。
術語「酯」係指含有結合至氧原子的碳或雜原子之部分，該氧原子係鍵結至羰基的碳。術語「酯」包括烷氧基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
術語「碳環系環」係指含3個至14個碳環原子(「環原子」為一起結合而形成環的原子)的飽和環系環、部分飽和環系環、或芳香環。碳環系環典型地含有3個至10個碳環原子。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、及苯基。另外，「碳環系環系」可以是2個環或3個環縮合在一起，諸如萘基、四氫萘基(也稱作「四氫萘基」)、茚基、異茚基、二氫茚基、二環癸烷基、蒽基、菲基、苯并萘亞甲基(也稱作「萉基」)、芴基及十氫萘基。
術語「雜環系環」或「雜環」係指含3個至14個環原子(「環原子」為結合在一起而形成環的原子)的飽和環系環、部分飽和環系環、或芳香環，其中該等環原子中之至少一者為氧、氮、或硫的雜原子，而其餘環原子係獨立地選自由碳、氧、氮、及硫所組成的組群。雜環基之實例包括，但非限制性，四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啉基、嘧啶基、及吡咯啶基。
術語「雜芳基」係指若為一環系含有1-3個雜原子，若為二環系含有1-6個雜原子，或若為三環系含有1-9個雜原子的全芳香族5-8員一環系環系、8-12員二環系環系或11-14員三環系環系，該等雜原子選自O、N、或S(例如若為一環系、二環系或三環系，則分別地含有碳原子及1-3個、1-6個、或1-9個獨立地選自於N、O或S的雜原子)。雜芳基取代基之實例包括6員環取代基諸如吡啶基、吡　基、嘧啶基、及嗒噁基；5員環取代基諸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基；6/5員縮合環取代基諸如苯并硫呋喃基、異苯并硫呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、及鄰胺基苯甲醯基；及6/6員縮合環取代基諸如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及1,4-苯并噁基。術語「雜芳基」也包括吡啶基N-氧化物及及含有吡啶N-氧化物環的基團。
術語「羥」或「羥基」包括帶有-OH或-O- 的基團。
術語「鹵原子」包括氟、溴、氯、碘等。術語「全鹵化」通常係指其中全部氫皆由鹵原子置換的部分。
術語「側氧基」係指氧原子，其當附接至碳時生成羰基，當附接至氮時生成N-氧化物，及當附接至硫時生成亞碸或碸。
當於一化合物的任何成分或化學式中之任何變數(例如 ，R1 )出現多於一次時，其於各次出現時的定義係與其每個其它出現的定義獨立無關。因此，例如，若一基團顯示以0-2個R1 部分取代，則該基團可選擇性地以至多兩個R1 部分取代，且R1 於各次出現時係獨立選自於R1 的定義。又，取代基及/或變數的組合為可容許，但唯若此等組合導致安定的化合物。
術語「經取代之」係指具有取代基置換烴主鏈的至少一個碳上的一或複數氫之部分。須瞭解「取代」或「經取代之」包含暗示限制條件為此種取代係根據被取代原子的及取代基的容許價數，及取代導致安定的化合物，例如，該化合物不會諸如藉重排、環化、消去等而自發地進行變換。如本文中使用，術語「經取代的」預期包括全部許可的有機取代基。於廣義態樣中，許可的取代基包括有機化合物的無環系及環系、分支及無分支、碳環系及雜環系、芳香族及非芳香族取代基。許可的取代基可以是一個或複數及針對適當有機化合物可以是相同或相異。為了本發明之目的，雜原子諸如氮可具有滿足雜原子的價數之氫取代基及/或本文中描述的有機化合物之任何許可的取代基。取代基可包括，例如，鹵原子、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基、或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯、或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷基硫基、硫酸根、磺酸根、胺基磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。熟諳技藝人士將瞭解若屬適宜，在烴鏈上的經取代之部分本身可經取代。
如此處定義，例如 ，於術語「膽酸衍生物」中之術語「衍生物」係指具有共通核心4-成員環結構且以如此處描述的各種基取代的化合物。
如此處定義，例如 ，於術語「膽酸代謝產物」中之術語「代謝產物」係指此處描述化合物的葡萄糖醛酸化衍生物及硫酸化衍生物，其中一或複數葡萄糖醛酸部分及硫酸部分係鏈接至如此處描述的膽酸化合物。葡萄糖醛酸部分可透過與膽酸化合物之羥基(例如 ，3-羥基、7-羥基、12-羥基及/或 15-羥基)的糖苷鍵而鏈接至膽酸化合物。膽酸化合物之硫酸化衍生物可透過羥基(例如 ，3-羥基、7-羥基、12-羥基及/或 15-羥基)的硫化生成。膽酸代謝產物之實例包括，但非限制性，此處描述之膽酸化合物的3-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-葡萄糖醛酸苷、12-O-葡萄糖醛酸苷、15-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-12-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-15-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-12-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-15-O-葡萄糖醛酸苷、12-O-15-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-12-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-15-O-葡萄糖醛酸苷及7-O-12-O-15-O-葡萄糖醛酸苷；及此處描述之膽酸化合物的3-硫酸鹽、7-硫酸鹽、12-硫酸鹽、15-硫酸鹽、3,7-二硫酸鹽、3,12-二硫酸鹽、3,15-二硫酸鹽、7,12-二硫酸鹽、7,15-二硫酸鹽、3,7,12-三硫酸鹽、3,7,15-三硫酸鹽、7,12,15-三硫酸鹽。
術語「生物類性體（bioisostere）」係指一原子或一原子團與另一個廣義上相似的原子或原子團交換所得的化合物。生物類性體的置換可以是以物理化學為基礎或以拓樸結構為基礎。羧酸生物類性體的實例包括醯基磺醯亞胺類、四唑類、磺酸鹽類、及膦酸鹽類。參考例如， Patani and LaVoie,Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996)。
「治療」包括導致病況、疾病、病症等的改善的任何效果，例如 ，減輕、減少、調控或消弭。疾病狀態的「治療」或「處理」包括：抑制疾病狀態，亦即 ，中止疾病狀態或其臨床症狀的發展；或緩解疾病狀態，亦即 ，造成疾病狀態或其臨床症狀的暫時性或永久性退行。
「預防」疾病狀態包括於可能已暴露於疾病狀態或好發疾病狀態但尚未經驗或顯示疾病狀態的症狀的個體，使得不會發展疾病狀態的臨床症狀。
「疾病狀態」表示任何疾病、病症、病況、症狀、或適應症。
如於本文中使用，術語「約」或「約略」等當連同一個數值使用時，可包括大於或小於該術語指稱的或相關的數值之一定範圍的數值。舉例言之，該範圍可包括落入於該術語指稱的或相關的數值之小於10%至大於10%、小於9%至大於9%、小於8%至大於8%、小於7%至大於7%、小於6%至大於6%，小於5%至大於5%、小於4%至大於4%、小於3%至大於3%、小於2%至大於2%、小於1%至大於1%的數值。舉例言之，「約5」可包括4.5至5.5、4.55至5.45、4.6至5.4、4.65至5.35、4.7至5.3、4.75至5.25、4.8至5.2、4.85至5.15、4.9至5.1，或4.95至5.05的數值。
如於本文中使用，術語「有效量」係指當以適當劑量投藥時產生急性治療效果或慢性治療效果的一或多種式(A)化合物(例如 ，FXR活化配合基)之用量。效果包括疾病/病況(例如， 肝、腎或腸的纖維化)及相關併發症的症狀、病癥、及潛在病理的預防、矯正、抑制、或逆轉直到任何可檢測的程度。
「治療有效量」表示當投予哺乳動物用於治療疾病時，足夠執行此種疾病之治療的一或多種式(A)化合物的用量。「治療有效量」將根據疾病及其嚴重度及欲治療的哺乳動物之年齡、體重等而改變。
治療有效量之(A)化合物可與醫藥上可接受之載劑配方用來投予人類或動物。因此，(A)化合物或其配方例如可經由口服、腸道外，或局部途徑投藥來提供有效量之化合物。於替代具體例中，依據本案製備的(A)化合物可用於塗覆或浸漬醫療裝置，例如 支架。
本案也涵蓋經同位素標記的式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其係與本案化學式及後文中引述者相同，但實際上一或複數原子係由具有與自然界最常見的原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子所置換。可摻混入式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氟之同位素，諸如3 H、11 C、14 C及18 F。
由於製備上容易及可檢測性故，可使用氚化，亦即 ，3 H及碳-14亦即14 C同位素。又復，使用較重的同位素諸如氘，亦即2 H取代，由於較高代謝安定性故能夠獲得某些治療優勢，例如增高的活體內半生期或減低劑量需求，及因而可使用在某些情況下，經同位素標記的式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物通常可經由以方便易得的經同位素標記的試劑取代非經同位素標記的試劑，進行於反應圖中及/或於本案實例中揭示的程序而予製備。於一個具體例中，式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係非經同位素標記。於一個具體例中，氘化式(A)化合物用在生物分析試驗是有用的。於另一個具體例中，式(A)化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物，或胺基酸軛合物係經放射性標記。
「溶劑合物」表示含有化學計算量的或非化學計算量的溶劑之溶劑加成形式。式(A)化合物具有將固定莫耳比的溶劑分子捕捉於結晶固態的傾向，因而形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成的溶劑合物為水合物；當溶劑為醇時，形成的溶劑合物為醇合物。水合物係經由一或複數分子的水組合下述物質中之一者生成，於該物質內水可保持其分子態為H2 O，此種組合能生成一或多種水合物。此外，本案化合物例如化合物之鹽類可呈水合或未水合(無水)形式存在，或呈與其它溶劑分子的溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如此處使用，「醫藥上可接受之鹽類」係指本案化合物之衍生物其中該親代化合物係藉製造其酸鹽或鹼鹽加以改性。醫藥上可接受之鹽類的實例包括，但非限制性，鹼性殘基諸如胺類之無機酸鹽類或有機酸鹽類；酸性殘基諸如羧酸類之鹼鹽類或有機鹽類；及其類。醫藥上可接受之鹽類包括例如從無毒無機酸類或無毒有機酸類生成的親代化合物之習知無毒鹽類或第四銨鹽類。舉例言之，此等習知無毒鹽類包括，但非限制性，從選自於下列中之無機酸類及有機酸類衍生者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醛酸、乙醛醯基對胺基苯胂酸、己基間苯二酸、肟酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳二酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic acid)、丁二酸、胺基磺酸、胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見的胺基酸類，例如 ，甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。
醫藥上可接受之鹽的其它實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]-章辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、己二烯二酸(muconic acid)及其類。本案也涵蓋當存在於親代化合物中的酸性質子係由金屬離子，例如 ，鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子置換時所生成的鹽類；或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位時所生成的鹽類。
本案之醫藥上可接受之鹽類可藉習知化學方法從含有鹼性部分或酸性部分之親代化合物合成。一般而言，此等鹽類可經由此等化合物之自由態酸或自由態鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水或於有機溶劑、或於二者之混合物反應製備；一般而言，以非水性介質諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈為佳。適合鹽類之列表請參考Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, page 1445 (1990)。
如本文中定義，例如 ，於術語「膽酸代謝產物」中之術語「代謝產物」係指本文中描述化合物的葡萄糖醛酸化衍生物及硫酸化衍生物，其中一或複數葡萄糖醛酸部分或硫酸部分係鏈接至如本文中描述的膽酸化合物。葡萄糖醛酸部分可透過與膽酸化合物之羥基(例如 ，3-羥基及/或7-羥基)的糖苷鍵而鏈接至膽酸化合物。膽酸化合物之硫酸化衍生物可透過羥基(例如 ，3-羥基及/或、7-羥基、12-羥基、及/或 15-羥基)的硫化生成。膽酸代謝產物的實例包括，但非限制性，本文描述之膽酸化合物的3-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-葡萄糖醛酸苷，及本文描述之膽酸化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯及3,7-二硫酸酯。
含氮之本案化合物可藉使用氧化劑(例如 ，3-氯過氧基苯甲酸(m -CPBA)及/或氫過氧化物)處理來轉換成N-氧化物而獲得其它本案化合物。因此，當價數及結構式許可時，全部所示的及所請求的含氮化合物被考慮為包括所示化合物及其N-氧化物衍生物(其可標示為N®O或N+ -O- )兩者。又復，於其它情況下，本案化合物中之氮可被轉換成N-羥基化合物或N-烷氧基化合物。舉例言之，N-羥基化合物可經由親代胺藉氧化劑諸如m ‑CPBA的氧化製備。當價數及結構式許可時，全部所示的及所請求的含氮化合物也被考慮為涵蓋所示化合物及其N-羥基(亦即 ，N-OH)衍生物及N-烷氧基(亦即 ，N-OR，其中R為經取代之或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 炔基、3-14員碳環或3-14員雜環)衍生物兩者。
於本案中，於若干情況下，為求方便，化合物的結構式表示某種異構物，但本案包括全部異構物，諸如幾何異構物、基於非對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物及其類。
「同分異構性」表示具有相同分子式但其原子的鍵結順序不同或其原子的空間排列不同的化合物。其原子的空間排列不同的異構物定名為「立體異構物」。非為彼此的鏡像的立體異構物定名為「非對映立體異構物」或「非對映異構物」，及其為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物定名為或「對映異構物」或偶爾稱作光學異構物。含有具有相反對掌性的等量個別對映異構形式之混合物被稱作「外消旋混合物」。
鍵結至四個不同取代基的碳原子定名為「對掌中心」。
「對掌異構物」表示具有至少一個對掌中心的化合物。具有多於一個對掌中心的化合物可呈個別非對映異構物或呈非對映異構物之混合物存在，定名為「非對映異構混合物」。當存在有一個對掌中心時，立體異構物可藉該對掌中心的絕對組態(R或S)加以特徵化。絕對組態係指附接至對掌中心的該等取代基的空間排列。附接到關注的對掌中心之取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog的順序規則 評級 (Cahn等人 .,Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385； errata 511；Cahn等人 .,Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人 .,Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
「幾何異構物」表示因妨礙環繞雙鍵的旋轉而存在的非對映異構物。此等組態係以字首順及反，或Z及E的名稱加以區別，其指示根據Cahn-Ingold-Prelog規則，該等基團係位在雙鍵的同側上或反側上。
又復，本案中討論的結構式及其它化合物包括其全部滯轉異構物。「滯轉異構物」乃其中兩個異構物的該等原子於空間係差異排列的一型立體異構物。滯轉異構物係因妨礙大型基團環繞中心鍵的旋轉造成旋轉受限制而存在。此等滯轉異構物典型地係呈混合物存在，然而，由於晚近色層分析技術的進展結果，已經可能在選定的情況下分開兩種滯轉異構物之混合物。
「互變異構物」為二或多種結構異構物中之一者，該等結構異構物係平衡存在且容易從一種異構形轉變成另一種異構形。此種轉變結果導致氫原子的正式遷移伴隨著相鄰共軛雙鍵的交換。互變異構物係呈互變異構集合於溶液中之混合物存在。於固體形式中，通常主要為一種互變異構物。於其中互變異構化為可能的溶液中，將達到該等互變異構物的化學平衡。互變異構物的確切比值取決於數項因素，包括溫度、溶劑及pH。藉互變異構化可交互轉變的互變異構物之概念稱作互變異構現象。常見的互變異構對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環系環中之醯胺-醯亞胺酸互變異構現象(例如 ，於核鹼基中諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。可能的各種類型之互變異構現象中，常見觀察到兩種。於酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子的同時移位。環-鏈互變異構現象係因糖鏈分子內的醛基(-CHO)與相同分子的羥基(-OH)中之一者反應而使得其獲得如葡萄糖所展示的環系(環狀)形式。須瞭解本案化合物可被描述為不同的互變異構物。也須瞭解當化合物具有互變異構型時，全部互變異構型皆意圖涵括於本案之範圍內，及化合物之命名並不排除任何互變異構型。
如本文中使用，術語「胺基酸軛合物」係指本案化合物與任何合宜胺基酸之軛合物。牛磺酸(NH(CH2 )2 SO3 H)、甘胺酸(NHCH2 CO2 H)，及肌胺酸(N(CH3 )CH2 CO2 H)為胺基酸軛合物之實例。合宜的化合物之胺基酸軛合物具有於膽汁或腸液內的完整性提升之額外優點。合宜胺基酸並不限於牛磺酸、甘胺酸及肌胺酸。本案涵蓋本案化合物之胺基酸軛合物。
「醫藥組成物」為呈適用於投予個體的劑型之含有一或多種式(A)化合物的配方。於一個具體例中，醫藥組成物為散裝或單位劑型。優異地將組成物配方成容易投藥且劑量一致的劑量單位劑型。如本文中使用，劑量單位劑型係指適合用於欲治療個體作為單位劑量的實體分開單位；各個單位含有經計算可產生期望療效的預定量之活性劑聯結需要的醫藥載劑。本案之劑量單位劑型的規格係由活性劑的獨特特性及欲達成的特定療效決定，且直接取決於該等特性及療效，及將此種活性劑混料用於個體的治療業界所特有的限制。
單位劑型為多種形式中之任一者，例如，膠囊劑、IV袋、錠劑、噴霧劑吸入器上的單一泵浦、或小瓶。於單位劑量組成物中的一或多種式(A)化合物歐比堤膽酸(obeticholic acid)(例如 ，CDCA，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物之配方)的數量為有效量且依據涉及的特定處理而異。熟諳技藝人士將瞭解取決於病人的年齡及病況，偶爾需要對劑量作例行性變更。劑量也將取決於投予途徑。預期可有多種途徑，包括口服、經肺、經直腸、經腸道外、經皮、皮下、靜脈、肌肉、腹內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、髓鞘內、鼻內等。本案化合物之局部或經皮投予用之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊膏劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、溶液劑、貼片、及吸入劑。於一個具體例中，式(A)化合物係於無菌條件下混合醫藥上可接受之載劑，及混合需要的任何保藏劑、緩衝劑或推進劑。
一個「個體」包括哺乳動物，例如 ，人類、伴侶動物(例如 ，狗、貓、鳥等)、農場動物(例如 ，牛、羊、豬、馬、禽鳥等)及實驗動物(例如 ，大鼠、小鼠、天竺鼠、鳥等)。於一個具體例中，個體為人類。於一個具體例中，個體為人類兒童(例如，約30千克至約70千克)。於一個具體例中，人類兒童已經接受Kasai手術，其中當兒童先天沒有膽管或出生時膽道完全閉鎖時，Kasai手術有效地給該等兒童提供功能性膽管。
如本文中使用，用語「醫藥上可接受的」係指該等化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑型，其於明智合理的醫療判斷範圍內，係適合用來與人類及動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應，或其它問題或併發症，且有相稱的合理的效益/風險比。
如本文中使用，術語化合物之「醫藥上可接受之鹽」表示醫藥上可接受的且具有親代化合物的期望藥理活性之鹽。
「醫藥上可接受之賦形劑」表示用於製備醫藥組成物為有用的，通常為安全、無毒且既非生物上不合所需也非其它方面不合所需的賦形劑，及包括獸醫使用上以及人類醫藥使用上為可接受之賦形劑。如於本說明書及申請專利範圍中使用「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此種賦形劑兩者。
雖然可能未經任何配方而直接投予本案化合物，但式(A)化合物通常係呈包含醫藥上可接受之賦形劑及一或多種式(I)化合物的醫藥配方劑型投予。此等配方可藉多種途徑投予，包括口服、頰用、經直腸、鼻內、經皮、皮下、靜脈、肌肉及鼻內。
於一個具體例中，式(A)化合物可經皮投予。為了經皮投藥，需要經皮輸送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用來以受控用量連續地或不連續地輸注本案化合物。用於藥劑輸送的經皮貼片的組成及使用乃業界眾所周知。參考例如 ，美國專利案第5,023,252號。此等貼片可經建構用於藥劑的連續輸送、脈衝式輸送或應需輸送(on demand delivery)。
「纖維化」係指涉及組織內或器官內過量纖維結締組織，例如 ，瘢痕組織發展的病況。此種瘢痕組織的生成可能回應於因疾病、外傷、化學中毒等造成器官感染、發炎、或受傷而出現。纖維化可能發生於多種不同的組織及器官，包括肝、腎、腸、肺、心等。
如本文中使用術語「抑制」或「抑制作用」係指在疾病或病況的發展或進行上的任何可檢測的正面效果。此種正面效果可包括疾病或病況的的至少一個症狀或病癥出現的延遲或防止，症狀或病癥的緩和或逆轉，及症狀或病癥進一步惡化的減慢或阻止。
如本文中使用「膽汁鬱積病況」係指其中從肝臟分泌膽汁受妨礙或受阻的任何疾病或病況，可能出現在肝臟或出現在膽管。肝內膽汁鬱積及肝外膽汁鬱積乃兩型膽汁鬱積病況。肝內膽汁鬱積(出現在肝臟內部)最常見於原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、敗血病(全身性感染)、急性酒精性肝炎、藥物中毒、全腸道外營養(經靜脈餵食)、惡性腫瘤、囊性纖維化及妊娠。肝外膽汁鬱積(出現在肝臟外部)可能因膽管腫瘤、狹窄、囊腫、憩室、總膽管內結石生成、胰炎、胰腫瘤或假性囊腫，及附近器官因團塊或腫瘤所致之壓迫所引起。
膽汁鬱積病況的臨床症狀及病癥包括：搔癢(搔癢病)、倦怠、皮膚黃疸或眼睛黃疸、無法消化某些食物、噁心、嘔吐、灰白糞便、深色尿、及右上象限腹痛。患有膽汁鬱積病況的病人可根據一組標準臨床實驗室試驗加以診斷及臨床追蹤，包括病人的血液血清內的鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)、5'核苷酸酶、膽紅素、膽酸類、及膽固醇之濃度的度量值。一般而言，若全部三種診斷標記-鹼性磷酸酶、GGT、及5'核苷酸酶的血清濃度考慮為異常升高，則病人被診斷為患有膽汁鬱積病況。取決於測試方案，此等標記的正常血清濃度可依不同實驗室及不同程序而變化至某個程度。因此，基於特定實驗室及測試程序，醫生將能確定針對各個標記何者為異常升高的血中濃度。舉例言之，患有膽汁鬱積病況的病人通常具有血液中大於約125 IU/L鹼性磷酸酶，大於約65 IU/L GGT，及大於約17 NIL 5'核苷酸酶。因血清標記濃度的變異性，故除了前述症狀中之至少一者，諸如搔癢(搔癢病)之外，膽汁鬱積病況可基於此等三個標記的異常濃度加以診斷。
術語「器官」係指已分化的結構(例如心、肺、腎、肝等 ) 其係由細胞及組織組成且在生物體內發揮某種特定功能。本術語也涵蓋發揮功能或於某個活動協同合作的身體部分(例如 ，組成視覺器官的眼睛及相關結構)。術語「器官」進一步涵蓋潛在地能夠發育成完整結構(例如 ，肝臟的一葉或一區塊)的已分化的細胞及組織的任何部分結構。
本文中引用的全部公開文獻及專利文件皆係爰引於此並融入本說明書之揭示，如各個此等公開文獻或文件係特別地及個別地指示用來爰引於此並融入本說明書之揭示。公開文獻及專利文件的引文並非意圖為承認任一者為相關先前技術，也非承認有關其內容或日期。現在已經藉由書面說明描述本案，熟諳技藝人士將瞭解本案可於多種具體例實施，及前文詳細說明部分及後文實施例係用於例示性目的而非限制如下申請專利範圍。
除非上下文另行明白指示，否則於本說明書中，單數形也包括複數。除非另行界定，否則本文中使用的全部技術及科學術語具有如本案所屬業界的熟諳技藝人士通常瞭解的相同定義。一旦有矛盾爭議時，以本說明書為主。實施例
下列實例意圖例示本發明之某些具體例，但並非舉例證明本發明之完整範圍。實施例 1 ：自 β- 穀固醇合成 CDCA 化合物Ia自β-穀固醇之合成
β-穀固醇於乙腈之溶液與CuBr及t -BuOOH接觸且加熱至回流。然後混合物與Na2 SO3 (10%水性溶液)接觸及以第三 -丁基甲基醚萃取。萃取物經組合及以NaHCO3 (10%水性溶液)洗滌，以Na2 SO4 脫水及蒸發獲得化合物Ia。化合物 2b 自化合物 Ia 之合成
化合物Ia的C5-C6烯烴之還原而獲得化合物2b係透過氫化進行。化合物Ia於EtOH與AcOH之混合物的溶液與Pd/C催化劑接觸及藉加熱使用氫氣加壓至高達100 psi。混合物通過矽藻土過濾，以水稀釋及以第三 -丁基甲基醚萃取。萃取物經組合及以NaHCO3 (10%水性溶液)洗滌，以Na2 SO4 脫水及蒸發獲得化合物2b。化合物 3c 自化合物 2b 之合成
化合物2b於CH2 Cl2 之溶液以三甲基胺處理接著藉乙醯氯處理。混合物以水稀釋及有機層經分離及以稀水性HCl洗滌。有機層以Na2 SO4 脫水及蒸發獲得化合物3c其中兩個羥基係經保護。化合物 4c' 自化合物 3c 之合成
鹽生杜氏藻細胞在不包含維生素溶液的三倍f/2培養基中於21o C且使用螢光燈於50 µE/m2 s照光而光合自養。在測量NO3 濃度之後，藉供給NO3 儲備溶液而維持恆定硝酸鹽濃度。鹽生杜氏藻 培養係架設於氣泡-管柱光反應器內。化合物3c與水性溶液內的細胞接觸。使用藉離心及層析術純化而獲得化合物4c'。化合物 4a1自化合物 4c' 之合成
化合物4c'於氯仿之溶液與RuCl3 及NaIO4 (水性溶液)接觸。混合物通過矽藻土過濾及有機層經分離及以Na2 SO3 (10%水性溶液)洗滌。然後，有機層與NaBH4 (水性溶液)接觸接著添加稀水性HCl。有機層以NaHCO3 (10%水性溶液)洗滌，以Na2 SO4 脫水及蒸發獲得化合物4a1。化合物 5c 自化合物 4a1 之合成
化合物4a1及三甲基胺之溶液與MeSO2 Cl接觸。有機混合物以水淬熄及有機層經分離。有機層以NaHCO3 (10%水性溶液)洗滌，以Na2 SO4 脫水及蒸發獲得化合物5c。化合物 7c 自化合物 5c 之合成
化合物5c於DMF之溶液與丙二酸二甲酯鈉鹽之DMF溶液接觸。混合物以水淬熄及以乙酸乙酯萃取。萃取物經蒸發及殘餘物以異丙醇稀釋及與KOH接觸。加熱後，混合物經濃縮，以二甲苯類稀釋及以稀水性HCl酸化。有機層與吡啶接觸及混合物加熱至回流。冷卻後，有機層以稀水性HCl洗滌，然後以水洗滌。有機層經濃縮獲得化合物7c。化合物 8a 自化合物 7c 之合成 化合物7c於乙酸之溶液與乙酸鈉及次氯酸鈉之水性溶液接觸。混合物以水稀釋及所得固體經過濾獲得化合物8a。CDCA 自 化合物8a 之合成
化合物8a水性氫氧化鈉之溶液與硼氫化鈉於升溫接觸。溶液以水性HCl處理及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離及濃縮而獲得CDCA。實施例 2 ： KLCA 自 CDCA 之合成
CDCA於乙酸乙酯、乙酸及甲醇之溶液與NaBr及溴化四丁銨之水性溶液接觸。於經徹底攪拌之溶液內加入次氯酸鈉之水性溶液。水層經去除及有機層以水性亞硫酸氫鈉溶液洗滌。有機層以Na2 SO4 脫水及蒸發而獲得KLCA。實施例 3 ： INT-747 自 KLCA 之合成 化合物 10a 自 KLCA 之合成
KLCA於甲醇之溶液係接觸濃H2 SO4 及加熱至回流。溶液經冷卻及以水稀釋而起始結晶化。固體經過濾及以甲醇與水之混合物洗滌而獲得化合物10a。化合物 12a 自化合物 10a 之合成
化合物10a於無水THF之溶液於氯三甲基矽烷存在下於低於-15 °C與LDA溶液接觸。混合物以水性檸檬酸溶液淬熄及有機層經分離及濃縮成油。油溶解於無水二氯甲烷及與乙醛混合，其然後添加至BF3 -OEt2 的預冷溶液同時維持＜ -60 °C的內溫。混合物溫熱至周圍溫度及以稀水性NaOH溶液淬熄。有機層濃縮成油，以甲醇稀釋及與水性NaOH溶液接觸。混合物以甲苯稀釋及去除水層，於乙酸乙酯存在下以檸檬酸酸化。有機層經去除及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及以乙酸乙酯洗滌而獲得化合物12a。化合物 13a 自化合物 12a 之合成
化合物12a於水性NaOH之溶液係與碳上鈀接觸及以2-5巴氫壓加壓。混合物經激烈攪拌及加熱至95-100 °C直到氫之攝取停止為止。混合物通過矽藻土過濾，及水層於乙酸正丁酯存在下與稀水性HCl接觸。有機層經分離及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及固體以乙酸正丁酯洗滌而獲得化合物13a。   INT-747自化合物13a之合成
化合物13a於水性NaOH之溶液加熱至90 °C及與硼氫化鈉接觸。混合物經冷卻及於乙酸正丁酯存在下以水性檸檬酸溶液淬熄。有機層經分離及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及固體以乙酸正丁酯洗滌而獲得INT-747。實施例 4 ： 6 a - 乙基 -3 a , 7 a -23- 三羥基 -24- 正 -5 b - 膽固烷 -23- 硫酸酯自化合物 7d 之合成 化合物10c自化合物7d之合成
化合物7d於乙酸乙酯、乙酸及甲醇之溶液與NaBr及溴化四丁銨之水性溶液接觸。於經徹底攪拌之溶液內加入次氯酸鈉之水性溶液。水層經去除及有機層以水性亞硫酸氫鈉溶液洗滌。有機層以Na2 SO4 脫水及蒸發而獲得化合物10c。化合物 10d 自化合物 10c 之合成
化合物10c於甲醇之溶液係接觸濃 H2 SO4 及加熱至回流。溶液經冷卻及以水稀釋而起始結晶化。固體經過濾及以甲醇及水之混合物洗滌而獲得化合物10d。化合物 12b 自化合物 10d 之合成
化合物10d於無水THF之溶液於氯三甲基矽烷存在下於低於-15 °C與LDA溶液接觸。混合物以水性檸檬酸溶液淬熄及有機層經分離及濃縮成油。油溶解於無水二氯甲烷及與乙醛混合，其然後添加至BF3 -OEt2 的預冷溶液同時維持＜ -60 °C的內溫。混合物溫熱至周圍溫度及以稀水性NaOH溶液淬熄。有機層濃縮成油，以甲醇稀釋及與水性NaOH溶液接觸。混合物以甲苯稀釋及去除水層，於乙酸乙酯存在下以檸檬酸酸化。有機層經去除及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及以乙酸乙酯洗滌而獲得化合物12b。化合物 13c 自化合物 12b 之合成
化合物12b於水性NaOH之溶液係與碳上鈀接觸及以2-5巴氫壓加壓。混合物經激烈攪拌及加熱至95-100 °C直到氫之攝取停止為止。混合物通過矽藻土過濾，及水層於乙酸正丁酯存在下與稀水性HCl接觸。有機層經分離及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及固體以乙酸正丁酯洗滌而獲得化合物13c。化合物 14a 自化合物 13c 之合成
化合物13c於二氯甲烷之溶液於吡啶存在下與乙酐接觸。混合物以水淬熄及有機層經去除及以水性碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經分離及蒸發。殘餘物溶液於無水THF及於三甲基胺存在下與氯甲酸乙酯接觸，接著與NaBH4 接觸。混合物以二氯甲烷稀釋及以水性HCl淬熄。有機層經分離及濃縮而獲得化合物14a。6 a - 乙基 -3 a , 7 a -23- 三羥基 -24- 正 -5 b - 膽固烷 -23- 硫酸酯自化合物 14a 之合成
化合物14a於二氯甲烷之溶液與三氧化硫-吡啶錯合物於周圍溫度接觸。溶液經濃縮及殘餘物溶解於甲醇且於回流與NaOH於甲醇之溶液接觸。溶劑經蒸發及所得材料溶解於甲醇與水之混合物，然後通過杜威(Dowex)樹脂管柱。流出物經蒸發而獲得6a-乙基-3a, 7a-23-三羥基-24-正-5b-膽固烷-23-硫酸酯。實施例 5 ： 6 a - 乙基 -23(S)- 甲基 -3 a , 7 a , 12 a - 三羥基 -5 b - 膽固烷 -24- 酸自化合物 7e 的合成 化合物 10e 自化合物 7e 之合成
化合物7e於乙酸乙酯、乙酸及甲醇之溶液與NaBr及溴化四丁銨之水性溶液接觸。於經徹底攪拌之溶液內加入次氯酸鈉之水性溶液。水層經去除及有機層以水性亞硫酸氫鈉溶液洗滌。有機層以Na2 SO4 脫水及蒸發而獲得化合物10e。化合物 10f 自化合物 10e 之合成
化合物10e於甲醇之溶液接觸濃 H2 SO4 及加熱至回流。溶液經冷卻及以水稀釋而起始結晶化。固體經過濾及以甲醇及水之混合物洗滌而獲得化合物10f。化合物 12c 自化合物 10f 之合成
化合物10f於無水THF之溶液於氯三甲基矽烷存在下於低於-15 °C與LDA溶液接觸。混合物以水性檸檬酸溶液淬熄及有機層經分離及濃縮成油。油溶解於無水二氯甲烷及與乙醛混合，其然後添加至BF3 -OEt2 的預冷溶液同時維持＜ -60 °C的內溫。混合物溫熱至周圍溫度及以稀水性NaOH溶液淬熄。有機層濃縮成油，以甲醇稀釋及與水性NaOH溶液接觸。混合物以甲苯稀釋及去除水層，於乙酸乙酯存在下以檸檬酸酸化。有機層經去除及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及以乙酸乙酯洗滌而獲得化合物12c。 化合物13d自化合物12c之合成
化合物12c於水性NaOH之溶液係與碳上鈀接觸及以2-5巴氫壓加壓。混合物經激烈攪拌及加熱至95-100 °C直到氫之攝取停止為止。混合物通過矽藻土過濾，及水層於乙酸正丁酯存在下與稀水性HCl接觸。有機層經分離及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及固體以乙酸正丁酯洗滌而獲得化合物13d。 化合物15a自化合物13d之合成
化合物13d於水性NaOH之溶液加熱至90 °C及與硼氫化鈉接觸。混合物經冷卻及於乙酸正丁酯存在下以水性檸檬酸溶液淬熄。有機層經分離及部分蒸發而誘生結晶化。懸浮液經過濾及固體以乙酸正丁酯洗滌而獲得化合物15a。 化合物14b自化合物15a之合成
化合物15a於無水甲醇之溶液與對-甲苯磺酸接觸。混合物經濃縮，以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌。有機層以Na2 SO4 脫水及濃縮。濃縮物溶解於氯仿及二甲氧基甲烷，然後與P2 O5 接觸。溶劑從固體傾析去除及固體以水性NaHCO3 溶液洗滌。有機層經濃縮而獲得化合物14b。 化合物16a (6a-乙基-23(S)-甲基-3a, 7a, 12a-三羥基-5b-膽固烷-24-酸及其異構物)自化合物14b之合成
化合物16b於無水THF於-78 °C之溶液與LDA溶液接觸。混合物經老化及與碘甲烷接觸，及徐緩溫熱至周圍溫度。溶液經蒸發及殘餘物於乙酸乙酯存在下溶解於水。有機層經分離及濃縮成殘餘物。殘餘物係與濃 HCl於甲醇之溶液接觸及溫熱至45 °C，然後於其下濃縮成殘餘物。殘餘物於乙酸乙酯存在下溶解於水，有機層經分離及濃縮成殘餘物。殘餘物與NaOH於甲醇之10%溶液接觸。混合物濃縮成殘餘物及溶解於水性HCl與氯仿之混合物。有機層經分離及濃縮而獲得化合物16a。實施例 6 ： CDCA 自 b - 穀固醇的合成
化合物1接受酶催化或微生物氧化條件來提供C24酸，伴隨於C3的氧化及C5-C6烯烴的遷移而生成化合物Xa。化合物Xa進一步接受酶催化或微生物氧化條件來影響於C7之羥化而生成化合物Xb。化合物Xb接受烯烴還原條件。化合物Xb於鈀催化劑(例如，Pd/C)、鉑催化劑(例如，PtO2 )、鎳催化劑(例如，阮尼鎳及漆原鎳)、或銅催化劑(例如，Cu/Al2 O3 )之存在下氫化而生成化合物Xc。化合物Xc接受酮還原條件，因而化合物Xc與還原劑(例如，NaBH4 )接觸而生成化合物7。於替代方案中，於C3及C7之保護係在支鏈降解成C24酸及C5-C6烯烴之遷移之前進行。；   化合物1於C3氧化成對應酮(化合物IIa)。隨後，化合物IIa進一步氧化成化合物IIb, 然後化合物IIb選擇性地還原成化合物IIc：；及   將化合物IIc還原成化合物2a：。
化合物2之轉換成化合物5係透過於C3及C7之保護進行。使用各種保護基，包括乙醯基。,
然後，化合物3b接受酶催化的或微生物的氧化條件而生成化合物Ya。
化合物Ya接受用於P1 及P2 保護基去除的脫保護條件而生成化合物7b。
化合物7b接受氧化條件(例如 ，NaOCl)而生成化合物8。
化合物8接受酮還原條件(例如 ，NaBH4 )而生成化合物9。相當例
熟諳技藝人士僅只使用例行性實驗即將瞭解或能夠確定本文中特別描述的特定具體例的眾多相當例。此等相當例意圖涵蓋於如下申請專利範圍之範疇。

Claims (27)

  1. 一種製備式(A)化合物之方法：(A)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基、或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1轉換成化合物7其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物7轉換成式(A)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(I)化合物：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(Ia)化合物：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(Ib)化合物：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及        R5 為α-OH或β-OH。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(III)化合物：(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、α-C1 -C3 烷基或環烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(IV)化合物：(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及 R4 為α-OH或β-OH。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該化合物為式(V)化合物：(V)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為H或α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 及R5 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH；及         R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。
  9. 一種製備式(A)化合物之方法：(A) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基、或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1轉換成化合物2, 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2轉換成化合物7；及 (3)將化合物7轉換成式(A)化合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(I)化合物：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(Ia)化合物：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  12. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(Ib)化合物：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及         R5 為α-OH或β-OH。
  14. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(III)化合物：(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、α-C1 -C3 烷基或環烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  15. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(IV)化合物：(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及          R4 為α-OH或β-OH。
  16. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(V)化合物：(V)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為H或α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 及R5 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH；及         R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。
  17. 一種製備式(A)化合物之方法：(A) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、F、選擇性地經以F或OH取代之α-C1 -C3 烷基、α-C1 -C3 烷氧基、α-C2 -C3 烯基或炔基、或環烷基； R3 或R7 獨立地為H、F、或選擇性地經以F或OH取代之C1 -C4 烷基、或R3 或R7 與在相鄰碳原子上的另一個R3 或R7 一起生成經取代之或未經取代之C1 -C6 碳環系環或雜環系環； R4 、R5 及R8 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH； R6 為CO2 H、OSO3 H、NH2 、NHCO2 (CH2 CHCH)苯基、NHCO2 CH2 CH3 、C(O)NHOH、C(O)NH(CH2 )2 OH、CONH(CH2 )2 OSO3 H、或包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環；及 n為0、1、2或3； 該方法包含下列步驟： (1)將化合物1 轉換成化合物2 , 其中「」指示於C3位置或C7位置的OH係呈α-或β-立體化學；及 (2)將化合物2 轉換成化合物5 , 其中： X為離去基；及 P1 及P2 各自獨立地為保護基； (3)將化合物5 轉換成化合物7 ；及 (4)將化合物7 轉換成式(A)化合物。
  18. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(I)化合物：(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  19. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(Ia)化合物：(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中R3 為H或C1 -C4 烷基。
  20. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(Ib)化合物：(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  21. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及         R5 為α-OH或β-OH。
  22. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(III)化合物：(III)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1 為α-OH或側氧基； R2 為H、α-C1 -C3 烷基或環烷基；及         R3 為H或C1 -C4 烷基。
  23. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(IV)化合物：(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基；及         R4 為α-OH或β-OH。
  24. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該化合物為式(V)化合物：(V)， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R2 為H或α-C1 -C3 烷基； R3 為H或C1 -C4 烷基； R4 及R5 各自獨立地為H、α-OH、或β-OH；及         R6 為包含1-4個選自N、S及O的雜原子的選擇性地經取代之5員雜環。
  25. 一種化合物，其具有如下結構式：, 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。
  26. 一種藉申請專利範圍第1項、第9項或第17項中任一項之方法生產的化合物，其中該化合物為或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
  27. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
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