CN108137643A - 制备胆汁酸及其衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

Description

制备胆汁酸及其衍生物的方法

背景技术

胆汁酸和胆汁酸衍生物在治疗和预防疾病方面是有用的。已显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜至细胞质的内化(Kawamata等人,2003,J.Bio.Chem.[生物化学杂志]278，9435)。TGR5与cAMP的细胞内积累有关，并且是治疗疾病(例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征)的有吸引力的靶标。许多胆汁酸衍生物是能够调节TGR5介导的疾病和病症的TGR5激动剂。例如，鹅去氧胆酸(CDCA)的23-烷基取代的和6,23-二烷基取代的衍生物(如6α-乙基-23(S)-甲基-鹅去氧胆酸)已被报道为TGR5的有效和选择性激动剂(Pellicciari等人,2007,J.Med.Chem.[药物化学杂志]50,4265)。

另外，许多胆汁酸衍生物是法尼醇X受体(FXR)激动剂，并且能够调节FXR介导的疾病和病症。FXR是核受体，其作为控制胆汁酸稳态的胆汁酸传感器起作用。FXR在各种器官中表达，并显示参与许多疾病和病症(如肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、肠道疾病和心脏疾病)以及生物过程(包括葡萄糖代谢、胰岛素代谢和脂质代谢)。

胆汁酸通常从天然产生它们的哺乳动物生物体分离出来。然而，从此类生物体分离的胆汁酸可能含有毒素和污染物。因此，需要不依赖于动物来源的起始材料的生产胆汁酸的合成方法。本申请解决了这些需求。

发明内容

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物7

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；并且

(2)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

在本发明的另一个方面中，提供了用于制备具有式(A)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物的方法，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(2)将化合物2转化为化合物7

并且

(3)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

本申请还涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；

R₇独立地是H、F或OH；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(2)将化合物2转化为化合物5

其中：

X是离去基团；并且

P₁和P₂各自独立地是保护基团；

(3)将化合物5转化为化合物7

并且

(4)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

在一个实施例中，该化合物是式(I)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

在另一个实施例中，该化合物是式(Ia)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

在另一个实施例中，该化合物是式(Ib)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

在另一个方面中，该化合物是式(II)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₅是α-OH或β-OH。

在另一个实施例中，该化合物是式(III)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、α-C₁-C₃烷基或环烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

在另一个实施例中，该化合物是式(IV)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₄是α-OH或β-OH。

在另一个实施例中，该化合物是式(V)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是H或α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄和R₅各自独立地是H、α-OH或β-OH；并且

R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环。

本申请进一步涉及具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

本申请涉及通过制备具有式(A)的化合物的方法产生的化合物，其中该化合物是

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

本申请涉及药物组合物，该药物组合物包含具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

具体实施方式

本申请涉及从植物甾醇(例如但不限于β-谷甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇或菜油甾醇)合成胆汁酸(BA)。更具体地，本申请涉及胆汁酸衍生物(例如但不限于鹅去氧胆酸(CDCA)、酮石胆酸(KLCA)、6-C₁-C₃烷基CDCA(例如，奥贝胆酸)和11-羟基奥贝胆酸、其另外的有用中间体)以及来自前述植物甾醇的相关组合物的合成。有利地，通过本申请的方法制备的胆汁酸不依赖于来自哺乳动物生物体的起始材料，这些起始材料可能含有毒素和污染物。

合成方法

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物7

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；并且

(2)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

本申请还涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(3)将化合物2转化为化合物7

并且

(3)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

本申请进一步涉及制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(2)将化合物2转化为化合物5

其中：

X是离去基团；并且

P₁和P₂各自独立地是保护基团；

(3)将化合物5转化为化合物7

并且

(4)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是氧代基团的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是F的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)的化合物。在一个实施例中，R₂是α-乙基。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷氧基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是α-C₂-C₃烯基或炔基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环烷基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环丙基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环丁基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环戊基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环烷基亚甲基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环丙基亚甲基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环丁基亚甲基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是环戊基亚甲基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃是F的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃是被F或OH取代的C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃与相邻碳原子上的另一个R₃一起形成环丙基环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₄是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₄是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₄是β-OH的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₅是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₅是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₅是β-OH的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是α-OH、R₂是H、并且R₄是H的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是氧代基团、R₂是H、并且R₄是H的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是α-OH、R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)、并且R₄是H的化合物。在一个实施例中，R₁是α-OH、R₂是α-乙基、并且R₄是H。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₁是α-OH、R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)、并且R₄是α-OH的化合物。在一个实施例中，R₁是α-OH、R₂是α-乙基、并且R₄是α-OH。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)、并且R₄是β-OH的化合物。在一个实施例中，R₁是α-OH、R₂是α-乙基、并且R₄是β-OH。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是CO₂H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是OSO₃H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是NH₂的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是NHCO₂(CH₂CHCH)苯基的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是NHCO₂CH₂CH₃的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是C(O)NHOH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是C(O)NH(CH₂)₂OH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是CONH(CH₂)₂OSO₃H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自N和O的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自N和S的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自O和S的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-3个N原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是被NHS(O)₂CH₃取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，该5元杂环是1,2,4-噁二唑烷。在一个实施例中，该5元杂环是[1,2,4]-噁二唑-3-酮-5基。在一个实施例中，该5元杂环是四唑-5-基。在一个实施例中，该5元杂环是1,3,4-噁二唑基。在一个实施例中，该5元杂环是噻唑烷-2,4-二酮基。在一个实施例中，该5元杂环是噻唑烷-二酮基。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₇是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₇是F的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₇是OH的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₈是H的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₈是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₈是β-OH的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是其中n是0的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中n是1的化合物。在另一个实施例中，具有式B的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式A的化合物是CDCA：

在一个实施例中，具有式A的化合物是KLCA：

在一个实施例中，具有式A的化合物是奥贝胆酸或INT-747：

在一个实施例中，具有式A的化合物是11-β-羟基奥贝胆酸：

在一个实施例中，具有式A的化合物是3-脱氧11-β-羟基奥贝胆酸：

在一个实施例中，具有式A的化合物是6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯：

在一个实施例中，具有式A的化合物是6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷-24-酸：

在一个实施例中，具有式A的化合物是6α-CPMCDCA：

本申请进一步涉及具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

本申请涉及通过制备具有式(A)的化合物的方法产生的化合物，其中该化合物是

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

本申请进一步涉及药物组合物，该药物组合物包含具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；并且

R₂是H或α-C₁-C₃烷基，

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

n是0、1、2或3，

该方法包括本文所述的步骤，其中在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₁是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₁是氧代基团的化合物。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₂是H的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)的化合物。在一个实施例中，R₂是α-乙基。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₁是α-OH并且R₂是H的化合物。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₁是氧代基团并且R₂是H的化合物。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₁是α-OH并且R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)的化合物。在一个实施例中，R₁是α-OH并且R₂是α-乙基。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式I的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中n是3的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是CDCA：

在一个实施例中，具有式I的化合物是KLCA：

在一个实施例中，具有式I的化合物是奥贝胆酸或INT-747：

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(Ia)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₁是α-OH或氧代基团；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括本文所限定的步骤，其中，在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中R₁是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中R₁是氧代基团的化合物。在一个实施例中，具有式I的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式Ia的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式Ia的化合物是CDCA：

在一个实施例中，具有式Ia的化合物是KLCA：

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(Ib)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括如本文所限定的步骤，其中：

在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中R₂是α-甲基、α-乙基、或α-丙基的化合物。在一个实施例中，R₂是α-乙基。

在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式Ib的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式Ib的化合物是奥贝胆酸或INT-747：

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(II)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₅是α-OH或β-OH；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括如本文所限定的步骤，其中，在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)的化合物。在一个实施例中，R₂是α-乙基。

在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₃是甲基的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₅是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中R₅是β-OH的化合物。

在一个实施例中，具有式II的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式II的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式II的化合物是11-β-羟基奥贝胆酸：

在另一个实施例中，具有式II的化合物是3-脱氧11-β-羟基奥贝胆酸：

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(III)的化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、α-C₁-C₃烷基或环烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括如本文所限定的步骤，其中，在一个实施例中，具有式III的化合物是其中R₁是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式III的化合物是其中R₂是α-C₁-C₃烷基(例如，α-甲基、α-乙基、或α-丙基)的化合物。在一个实施例中，R₂是α-乙基。

在一个实施例中，具有式III的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式III的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式III的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式III的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式III的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式III的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式III的化合物是6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯：

在另一个实施例中，具有式III的化合物可以经由中间体5a或5b制备。例如，5a可以用氰化物源进行烷基化，然后将腈水解成羧酸。该羧酸可以被还原成醇，该醇可以被转化为具有式III的化合物。

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(IV)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄是α-OH或β-OH；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括如本文所限定的步骤，其中，在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中R₂是α-乙基的化合物。在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式IV的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，具有式IV的化合物是6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷-24-酸：

本申请涉及制备以下项的方法：具有式(V)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是H或α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄和R₅各自独立地是H、α-OH或β-OH；并且

R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括如本文所限定的步骤，其中，在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₃是H的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₃是C₁-C₄烷基的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₃是甲基的化合物。

在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₄或R₅是α-OH的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₄或R₅是β-OH的化合物。

在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自N和O的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自N和S的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-2个选自O和S的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中R₆是任选地经取代的包含1-3个N原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，具有式A的化合物是其中R₆是被NHS(O)₂CH₃取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环的化合物。在一个实施例中，该5元杂环是1,2,4-噁二唑烷。在一个实施例中，该5元杂环是[1,2,4]-噁二唑-3-酮-5基。在一个实施例中，该5元杂环是四唑-5-基。在一个实施例中，该5元杂环是1,3,4-噁二唑基。在一个实施例中，该5元杂环是噻唑烷-2,4-二酮基。在一个实施例中，该5元杂环是噻唑烷-二酮基。

在一个实施例中，具有式V的化合物是其中n是1的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中n是2的化合物。在一个实施例中，具有式V的化合物是其中n是3的化合物。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物7包括以下步骤：

使化合物1经受酶促或微生物氧化条件以提供C24酸，随之在C3处氧化并且使C5-C6烯烃迁移以生成化合物Xa。

使化合物Xa进一步经受酶促或微生物氧化条件以影响C7处的羟基化以生成化合物Xb。

使化合物Xb经受烯烃还原条件。在钯催化剂(例如Pd/C)、铂催化剂(例如PtO₂)、镍催化剂(例如拉尼镍和漆原镍(Urushibara nickel)或铜催化剂(例如Cu/Al₂O₃)存在下，将化合物Xb氢化以生成化合物Xc。

使化合物Xc经受酮还原条件，由此使化合物Xc与还原剂(例如，NaBH₄)接触以生成化合物7。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物2包括以下步骤：

将化合物1a氧化成化合物Ia：

其中：

R是OH或OP₂；

P₂是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学；

将化合物Ia还原成化合物2b：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物2包括以下步骤：

将化合物1还原成化合物IIIa：

并且

选择性地将化合物IIIa氧化成化合物2b：

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物2包括以下步骤：

选择性地将化合物1氧化成化合物IIa：

选择性地将化合物IIa氧化成化合物IIb

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学；

选择性地将化合物IIb还原成化合物IIc：

并且

将化合物IIc还原成化合物2a：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物2转化为化合物5包括以下步骤：

将化合物2b转化为化合物3b：

其中：

P₁和P₂各自独立地是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH或OP₁是处于α-或β-立体化学。

在替代性方案中，在侧链降解为C24酸和C5-C6烯烃迁移之前进行C3和C7处的氧化和保护。

将化合物1在C3处氧化为对应的酮(化合物IIa)。此后，将化合物IIa进一步氧化成化合物IIb

然后将化合物IIb选择性地还原成化合物IIc：

并且然后将化合物IIc还原成化合物2a：

经由C3和C7处的保护进行化合物2向化合物5的转化。使用各种保护基团，包括乙酰基。

然后使化合物3b经受酶促或微生物氧化条件以生成化合物Ya。

使化合物Ya经受脱保护条件用于去除P₁和P₂保护基团，以生成化合物7b。

使化合物7b经受氧化条件(例如，NaOCl)以生成化合物8。

使化合物8经受酮还原条件(例如，NaBH₄)以生成化合物9。在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物2包括以下步骤：

将化合物1还原成化合物IIIa：

并且

选择性地将化合物IIIa氧化成化合物2b：

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物1转化为化合物2包括以下步骤：

选择性地将化合物1氧化成化合物IIa：

选择性地将化合物IIa氧化成化合物IIb

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学；

选择性地将化合物IIb还原成化合物IIc：

并且

将化合物IIc还原成化合物2a：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物2转化为化合物5包括以下步骤：

将化合物2b转化为化合物3b：

其中：

P₁和P₂各自独立地是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH或OP₁是处于α-或β-立体化学；

通过中间体4b’，将化合物3b转化为化合物4b：

将化合物4b转化为化合物5b：

其中X是离去基团。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物2转化为化合物5包括以下步骤：

将化合物2a转化为化合物3a：

其中：

P₁和P₂各自独立地是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH或OP₁是处于α-或β-立体化学；

通过中间体4a’，将化合物3a转化为化合物4a：

将化合物4a转化为化合物5a：

其中X是离去基团。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物5转化为化合物7包括以下步骤：

将化合物5b转化为化合物6b：

其中：

P₁和P₂各自独立地是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH或OP₁是处于α-或β-立体化学；并且

将化合物6b脱保护以形成化合物7b：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物5转化为化合物7包括以下步骤：

将化合物5a转化为化合物6a：

其中：

P₁和P₂各自独立地是保护基团；并且

表示C7-位置处的OH或OP1是处于α-或β-立体化学；并且

将化合物6a脱保护以形成化合物7a：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物7转化为具有式(Ia)的化合物包括以下步骤：

将化合物7a或化合物7b氧化成化合物8：

或

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学；并且

将化合物8还原成化合物9：

并且

任选地将化合物9氧化成化合物10：

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(I)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将化合物7a和7b转化为具有式(Ib)的化合物包括以下步骤：

将化合物7a或化合物7b氧化成化合物8：

其中表示C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学；并且

将化合物8还原成化合物9：

选择性地将化合物9氧化成化合物10：

并且

将化合物10烷基化成具有式(Ib)的化合物：

其中R₂是α-C₁-C₃烷基。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)或(II)的化合物的方法)中将具有式(Ib)的化合物转化为具有式(II)的化合物包括以下步骤：

将具有式(Ib)的化合物氧化成具有式(IIa)的化合物：

其中R₂是α-C₁-C₃烷基。

在一个实施例中，在本文所述的方法(例如，制备具有式(A)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的方法)中将具有式(Ib)的化合物转化为具有式(II)的化合物包括以下步骤：

将具有式(Ib)的化合物氧化成具有式(IIb)的化合物：

其中R₂是α-C₁-C₃烷基；

任选地选择性地将具有式(IIb)的化合物氧化成具有式(IIc)的化合物：

并且

任选地将具有式(IIc)的化合物还原成具有式(IIa)的化合物：

在一个实施例中，将化合物1a氧化成化合物Ia：

或

将化合物IIa氧化成化合物IIb：

或

将化合物IIIa氧化成化合物2b：

或

将化合物Xa氧化成化合物Xb：

由细胞色素P450单加氧酶(例如CYP7A)或能够催化立体选择性氧化反应的其他酶来催化。关于IIa至IIb的立体选择性酶促氧化的反应条件可以在几个参考文献中找到，例如Zakeli-Marvic和Belic,1987,Journal of Steroid Biochemistry[类固醇生物化学杂志],28,197；以及Stone等人,1955,JACS,77,3926。在一个实施例中，由细胞色素P450单加氧酶或能够催化立体选择性氧化反应的其他酶进行的催化是通过天然或基因修饰的微生物(例如，细菌、真菌、藻类、原核细胞、真核细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞(例如人类细胞))进行的，所述微生物表达细胞色素P450单加氧酶(例如CYP7A)或能够催化立体选择性氧化反应的其他酶。在一个实施例中，由细胞色素P450单加氧酶或其他酶进行的立体选择性氧化催化是通过微生物进行的。在一个实施例中，该微生物选自下组，该组由以下各项组成：犁头霉属、曲霉属、头孢霉属、小克银汉霉属(Cunninghamella)、弯孢属、色二孢属、座囊菌目(Dothideales)、镰刀菌属、赤霉属、长蠕孢属、肉座菌目、毛霉属、毛霉目、根霉属、酵母属。在一个实施例中，该微生物选自蚜栖头孢霉(Cephalosporium aphidicola)、蜡叶芽枝霉(Cladosporium herbarum)、亚麻刺盘孢菌(Colletotrichum lini)、黄色镰刀菌(Fusarium culmorum)、串珠镰刀菌(F.moniliforme)、尖孢镰刀菌(F.oxysporum)、梨形毛霉(Mucor piriformis)、铅灰色毛霉(M.plumbeus)、匍枝根霉(Rhizopus stolonifer)、可可球二孢(Botryodiplodia theobromae)IFO 6469、棉色二孢(Diplodia gossypina)ATCC28570、DSM 62-678、DSM62-679、茶子葡萄座腔菌(Botryosphaeria ribis)ATCC 22802、贝伦格葡萄座腔菌(Botryosphaeria berengeriana)ATCC 12557、以及Botryosphaeriarhodina CBS 374.54、CBS 287.47和CBS 306.58。在一个实施例中，该微生物选自格孢腔菌科(Pleosporaceae)(例如，新月弯孢菌(Curvularia lunata)VKPM F-981、互隔交链孢霉(Alternaria alternata)、或禾草离蠕孢(Bipolaris sorokiniana)(＝长蠕孢(Helminthosporium)))；肉座菌科(Hypocreaceae)(例如，镰刀菌属物种)；以及毛霉菌科(Mucoraceae)(例如，黑色根霉菌(Rhizopus nigricans))；节杆菌属(Arthrobacter)物种(例如，多色节杆菌(Arthrobacter polychromogene)、Arthrobacter niigatensis、Arthrobacter defluvii)；红球菌属(Rhodococcus)物种(例如，嗜吡啶红球菌(Rhodococcus pyridinivorans)、红平红球菌(Rhodococcus erythropolis)、混浊红球菌(Rhodococcus opacus)、赤红球菌(Rhodococcus ruber)、球状红球菌(Rhodococcusgloberulus)、Rhodococcus wratislaviensis)；假单胞菌属(Pseudomonas)物种(例如，丁香假单胞菌(Pseudomonas syringiae)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens))；乳杆菌属(Lactobacillus)物种(例如，肠系膜乳杆菌(Lactobacillus mesenter)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefiri))；伯克霍尔德菌属(Burkholderia)物种(例如，吡咯伯克霍尔德菌(Burkholderia pyrrocinia)、Burkholderia xenovorans、多噬伯克霍尔德菌(Burkholderia multivorans))；黄色杆菌属(Xanthobacter)物种(例如，自养黄色杆菌(Xanthobacter autotrophicus)、万寿菊黄色杆菌(Xanthobacter tagetidis))；镰刀菌属物种(例如，尖孢镰刀菌)；绿藻纲(Chlorophyceae)(例如，小杜氏盐藻(Dunaliellaminuta)、长形胶球藻(Coccomyxa elongata)、脱色共球藻(Trebouxia decolorans)、椭圆小球藻(Chlorella ellipsoidea)、嗜糖小球藻(Chlorella saccharophila)、Chlorellapringsheimii、共球藻属(Trebouxia)物种、Dunaliella primolecta)；绿枝藻纲(Prasinophyceae)(例如，四列藻(Tetraselmis tetrathele)、Tetraselmis chui、干扁藻(Tetraselmis sueica)、Pyramimonas gelidicola)；蓝藻细菌(Cyanobacteria)(例如，组囊藻(Anacystis nidulans)、Fremyella diplosiphon、Cvanidium caldarium、铜绿微囊藻(Microcystis aeruginosa)、圆柱类鱼腥藻(Anabaena cylindrica)、钝顶螺旋藻(Spirulina platensis)、螺旋藻属(Spirulina)物种、眉藻属(Calothrix)物种、地木耳(Nostoc commune))；金藻纲(Chrysophyceae)(例如，丹麦棕鞭藻(Ochromonas danica)、Ochromonas malhamensis、Ochromonas sociabilis)；黄藻纲(Xanthophyceae)(例如，粒状气球藻(Botrydium granulatum)、单胞藻(Monodus subterraneus)、Tribonema aequale)；裸藻纲(Euglenophyceae)(例如，纤细裸藻(Euglena gracilis)、长变胞藻(Astasialonga))；红毛菜纲(Bangiophyceae)(例如，Goniotrichum elegans、紫球藻(Porphyridiumcruentum)、Porphyridium aeurigeum)；隐藻纲(Cryptophyceae)(例如，隐藻属(Cryptomonas)物种、Nematochrysopsis roscoffensis)；针胞藻纲(Raphidophyceae)(针胞藻(Fibrocapsa japonica))；多鳞金色藻(Chrysochromulina polylepis)、广定鞭金藻(Prymnesium patellifera)、Ochrosphaera neapolitana、Ochrosphaera verrucosa、Pavlova lutheri、Emiliania huxleyi、球等鞭金藻(Isochrysis galbana)、等鞭金藻属(Isochrysis)物种、Chrysotila lamellosa、Chrysotila stipitata、Hymenomomascarterae、Coccolithus pelagicus、长菱形藻(Nitzschia longissima)、粒状直链藻(Melosira granulats)、Thalassionema nitzschoides、菱形藻(Nitzschia frustulum)、简单角毛藻(Chaetoceros simplex)、中肋骨条藻(Skeletonema costatum)、河栖海链藻(Thalassiosira fluviatilis)、脆杆藻属(Fragilaria)物种；冰河星杆藻(Asterionellaglacialis)、中华盒形藻(Biddulphia sinensis)、Ciclotella nana、Vaviculapelliculosa、新月菱形藻(Nitzschia closterium)、三角褐指藻(Phaeodactylumtricornutum)、双尖辐节藻(Stauroneis amphioxys)、卵形菱形藻(Nitzschia ovalis)、长耳盒形藻(Biddulphia aurita)、角毛藻属(Chaetoceros)物种；假微型海链藻(Thalassiosira pseudonana)、简单双眉藻(Amphora exigua)、双眉藻属(Amphora)物种、；阿尔巴菱形藻(Nitzschia alba)、Rhizoselenium物种、膝沟藻属(Gonyaulax)物种、叶状多甲藻(Peridinium foliaceum)、Gonyaulax diegensis、新月形梨甲藻(Pyrocystislunula)、多纹膝沟藻(Gonyaulax polygramma)、Gymnodinium wilczeki、霍氏薄甲藻(Glenodinium hallii)、Noctiluca milaris、简单裸甲藻(Gymnodinium simplex)、以及心形原甲藻(Prorocentrum cordatum)。在一个实施例中，该微生物是新月弯孢菌VKPM F-981。在一个实施例中，R是OH。

在一个实施例中，将化合物1a氧化成化合物Ia：

是通过将化合物1a与选择性氧化剂反应来进行的。在一个实施例中，该氧化剂是叔丁基过氧化氢。在一个实施例中，经由铜烯丙基氧化进行该反应。在一个实施例中，该铜烯丙基氧化包括铜催化剂。在一个实施例中，该铜催化剂选自CuCl、CuCl₂、CuBr、CuI和Cu(I)O。在一个实施例中，该铜催化剂是CuBr。在一个实施例中，该铜催化剂以0.5-5当量、0.5-4当量、0.5-3当量、0.5-2.5当量、1-2.5当量、1.5至2.5当量、或约2当量的量存在。在一个实施例中，在惰性气氛存在下进行该氧化。在一个实施例中，在氩气存在下进行该氧化。在一个实施例中，R是OP₂，其中P₂是保护基团。

在一个实施例中，将化合物Ia还原成化合物2b：

或

将化合物1还原成化合物IIIa：

是经由氢化作用来进行的。在一个实施例中，氢化作用例如在催化剂存在下发生。在一个实施例中，该催化剂选自钯催化剂(例如Pd/C)、铂催化剂(例如PtO₂)、镍催化剂(例如拉尼镍和漆原镍)和铜催化剂(例如Cu/Al₂O₃)，其任何一种可以在碳上或在碳不存在的情况下使用。在一个实施例中，该催化剂可以在溶液中均质地使用。

在一个实施例中，将化合物1转化为化合物IIa：

或

将化合物7b氧化成化合物8：

是经由酶促氧化来进行的。参见在Chen和Penning,2014,Steroids[类固醇],83,17-26中所陈述的程序。在一个实施例中，通过羟基-δ-5-类固醇脱氢酶(HSD3B7)进行酶促氧化。

在一个实施例中，将化合物IIb还原成化合物IIc：

或

将化合物1还原成化合物IIIa：

或

将化合物Xb还原成Xc：

是通过5β-还原酶(例如，醛酮还原酶家族1(AKR1)酶)进行的。在一个实施例中，该5β-还原酶是AKR1D1。在一个实施例中，5β-还原酶进行的催化是通过天然或基因修饰的微生物(例如，细菌、真菌、藻类、原核细胞、真核细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞(例如人类细胞))进行的，所述微生物表达5β-还原酶(例如，醛酮还原酶家族1(AKR1)酶)。

在一个实施例中，将化合物IIc还原成化合物2a：

或

将化合物Xc还原成化合物7：

或

将化合物8还原成化合物9：

是通过用还原剂(例如，NaBH₄、Red-Al、DIBAL-H、LiAlH₄、LiBH₄、L-Selectride或K-Selectride)处理化合物IIc来实现的。

在一个实施例中，将化合物2b转化为化合物3b：

或

将化合物2a转化为化合物3a：

是通过用保护基团P₁和P₂处理化合物2b或化合物2a来实现的。P₁和P₂可以各自独立地是在反应条件下是稳定的/非反应性的(例如，与反应中使用的试剂不反应的)任何保护基团。在单独的实施例中，可以用乙酰氯(或C₂-C₆烷基酰氯)、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、新戊酰氯、3,4-二氢吡喃、2,3-二氢呋喃、氯甲基乙醚、氯甲基甲醚、乙基乙烯基醚、对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基三氯亚氨逐乙酸酯、氯甲基硫代甲醚、三苯基甲基氯、二(对甲氧基苯基)苯基甲基氯、(甲氧基苯基)苯基甲基氯、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷来处理化合物2b或化合物2a以分别得到化合物3b或化合物3a。在一个实施例中，该保护基团选自C₁-C₆烷氧基羰基、芳氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、新戊酰基、四氢吡喃醚(THP)、四氢呋喃基、2-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、甲氧基甲醚(MOM)、乙氧基乙醚(EE)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲醚、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)和甲硅烷基醚。在一个实施例中，该甲硅烷基醚选自三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)。在一个实施例中，该保护基团是苯甲酰基或乙酰基。

在一个实施例中，经由中间体4b’将化合物3b转化为化合物4b：

或

经由中间体4a’将化合物3a转化为化合物4a：

是通过以下方式来实现的：在例如使用微生物的微生物条件下转化化合物3b或化合物3a以产生中间体化合物4b’或化合物4a’，其反过来用RuCl₃/NaIO₄或OsO₄/NaIO₄处理、然后用NaBH₄处理。

在一个实施例中，经由中间体4b’将化合物3b转化为化合物4b：

或

经由中间体4a’将化合物3a转化为化合物4a：

将化合物1氧化成化合物Xa：

或

将化合物3b氧化成化合物Ya：

是通过首先用微生物处理化合物1、化合物Xa、化合物3b或化合物3a以形成化合物Xa、化合物Xb、化合物4b’或化合物4a’来实现的。在一个实施例中，该微生物选自蚜栖头孢霉(Cephalosporium aphidicola)、蜡叶芽枝霉(Cladosporium herbarum)、亚麻刺盘孢菌(Colletotrichum lini)、黄色镰刀菌(Fusarium culmorum)、串珠镰刀菌(F.moniliforme)、尖孢镰刀菌(F.oxysporum)、梨形毛霉(Mucor piriformis)、铅灰色毛霉(M.plumbeus)、匍枝根霉(Rhizopus stolonifer)、可可球二孢(Botryodiplodiatheobromae)IFO 6469、棉色二孢(Diplodia gossypina)ATCC 28570、DSM 62-678、DSM 62-679、茶子葡萄座腔菌(Botryosphaeria ribis)ATCC 22802、贝伦格葡萄座腔菌(Botryosphaeria berengeriana)ATCC 12557、以及Botryosphaeria rhodina CBS374.54、CBS 287.47和CBS 306.58。在一个实施例中，该微生物选自格孢腔菌科(Pleosporaceae)(例如，新月弯孢菌(Curvularia lunata)VKPM F-981、互隔交链孢霉(Alternaria alternata)、或禾草离蠕孢(Bipolaris sorokiniana)(＝长蠕孢(Helminthosporium)))；肉座菌科(Hypocreaceae)(例如，镰刀菌属物种)；以及毛霉菌科(Mucoraceae)(例如，黑色根霉菌(Rhizopus nigricans))；节杆菌属(Arthrobacter)物种(例如，多色节杆菌(Arthrobacter polychromogene)、Arthrobacter niigatensis、Arthrobacter defluvii)；红球菌属(Rhodococcus)物种(例如，嗜吡啶红球菌(Rhodococcus pyridinivorans)、红平红球菌(Rhodococcus erythropolis)、混浊红球菌(Rhodococcus opacus)、赤红球菌(Rhodococcus ruber)、球状红球菌(Rhodococcusgloberulus)、Rhodococcus wratislaviensis)；假单胞菌属(Pseudomonas)物种(例如，丁香假单胞菌(Pseudomonas syringiae)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens))；乳杆菌属(Lactobacillus)物种(例如，肠系膜乳杆菌(Lactobacillus mesenter)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefiri))；伯克霍尔德菌属(Burkholderia)物种(例如，吡咯伯克霍尔德菌(Burkholderia pyrrocinia)、Burkholderia xenovorans、多噬伯克霍尔德菌(Burkholderia multivorans))；黄色杆菌属(Xanthobacter)物种(例如，自养黄色杆菌(Xanthobacter autotrophicus)、万寿菊黄色杆菌(Xanthobacter tagetidis))；镰刀菌属物种(例如，尖孢镰刀菌)；绿藻纲(Chlorophyceae)(例如，小杜氏盐藻(Dunaliellaminuta)、长形胶球藻(Coccomyxa elongata)、脱色共球藻(Trebouxia decolorans)、椭圆小球藻(Chlorella ellipsoidea)、嗜糖小球藻(Chlorella saccharophila)、Chlorellapringsheimii、共球藻属(Trebouxia)物种、Dunaliella primolecta)；绿枝藻纲(Prasinophyceae)(例如，四列藻(Tetraselmis tetrathele)、Tetraselmis chui、干扁藻(Tetraselmis sueica)、Pyramimonas gelidicola)；蓝藻细菌(Cyanobacteria)(例如，组囊藻(Anacystis nidulans)、Fremyella diplosiphon、Cvanidium caldarium、铜绿微囊藻(Microcystis aeruginosa)、圆柱类鱼腥藻(Anabaena cylindrica)、钝顶螺旋藻(Spirulina platensis)、螺旋藻属(Spirulina)物种、眉藻属(Calothrix)物种、地木耳(Nostoc commune))；金藻纲(Chrysophyceae)(例如，丹麦棕鞭藻(Ochromonas danica)、Ochromonas malhamensis、Ochromonas sociabilis)；黄藻纲(Xanthophyceae)(例如，粒状气球藻(Botrydium granulatum)、单胞藻(Monodus subterraneus)、Tribonema aequale)；裸藻纲(Euglenophyceae)(例如，纤细裸藻(Euglena gracilis)、长变胞藻(Astasialonga))；红毛菜纲(Bangiophyceae)(例如，Goniotrichum elegans、紫球藻(Porphyridiumcruentum)、Porphyridium aeurigeum)；隐藻纲(Cryptophyceae)(例如，隐藻属(Cryptomonas)物种、Nematochrysopsis roscoffensis)；针胞藻纲(Raphidophyceae)(针胞藻(Fibrocapsa japonica))；多鳞金色藻(Chrysochromulina polylepis)、广定鞭金藻(Prymnesium patellifera)、Ochrosphaera neapolitana、Ochrosphaera verrucosa、Pavlova lutheri、Emiliania huxleyi、球等鞭金藻(Isochrysis galbana)、等鞭金藻属(Isochrysis)物种、Chrysotila lamellosa、Chrysotila stipitata、Hymenomomascarterae、Coccolithus pelagicus、长菱形藻(Nitzschia longissima)、粒状直链藻(Melosira granulats)、Thalassionema nitzschoides、菱形藻(Nitzschia frustulum)、简单角毛藻(Chaetoceros simplex)、中肋骨条藻(Skeletonema costatum)、河栖海链藻(Thalassiosira fluviatilis)、脆杆藻属(Fragilaria)物种、冰河星杆藻(Asterionellaglacialis)、中华盒形藻(Biddulphia sinensis)、Ciclotella nana、Vaviculapelliculosa、新月菱形藻(Nitzschia closterium)、三角褐指藻(Phaeodactylumtricornutum)、双尖辐节藻(Stauroneis amphioxys)、卵形菱形藻(Nitzschia ovalis)、长耳盒形藻(Biddulphia aurita)、角毛藻属(Chaetoceros)物种、假微型海链藻(Thalassiosira pseudonana)、简单双眉藻(Amphora exigua)、双眉藻属(Amphora)物种、阿尔巴菱形藻(Nitzschia alba)、Rhizoselenium物种、膝沟藻属(Gonyaulax)物种、叶状多甲藻(Peridinium foliaceum)、Gonyaulax diegensis、新月形梨甲藻(Pyrocystislunula)、多纹膝沟藻(Gonyaulax polygramma)、Gymnodinium wilczeki、霍氏薄甲藻(Glenodinium hallii)、Noctiluca milaris、简单裸甲藻(Gymnodinium simplex)、以及心形原甲藻(Prorocentrum cordatum)。在一个实施例中，用RuCl₃/NaIO₄或OsO₄/NaIO₄、然后用NaBH₄处理化合物4b’或化合物4a’以形成化合物4b或化合物4a。

在一个实施例中，将化合物4b转化为化合物5b：

或

将化合物4a转化为化合物5a：

包括用含有离去基团X的化合物(其中X是SO₃Me、SO₃Ph、SO₃CF₃、Cl、Br、或I)处理化合物4b或化合物4a。在一个实施例中，该含有离去基团的化合物是烷基卤化物(例如，烷基氯化物、烷基溴化物、或烷基碘化物)、对甲苯基磺酸酯、或烷基磺酸酯。可以用MeSO₂Cl、PhSO₂Cl、TolSO₂Cl、CF₃SO₂Cl、SOCl₂、或SO₂Br₂处理化合物4a。可替代地，可以用(CF₃SO₂)₂O、POCl₃或POBr₃处理化合物4a。

在一个实施例中，将化合物5b转化为化合物6b：

或

将化合物5a转化为化合物6a：

包括在碱的存在下用丙二酸酯(例如，二甲基丙二酸酯、二乙基丙二酸酯、米氏酸(meldrum’s acid)等)处理化合物5b或化合物5a以形成二酯中间体，并且在酸或碱的存在下水解该二酯中间体以形成化合物6b或化合物6a。

在一个实施例中，将化合物5b转化为化合物6b：

或

将化合物5a转化为化合物6a：

包括用氰化物(例如，NaCN、KCN、丙酮合氰化氢、TMSCN等)处理化合物5b或化合物5a以形成腈中间体，并且在碱(例如NaOH或KOH)的存在下水解该腈中间体以形成化合物6b或化合物6a。

在一个实施例中，将化合物6b转化为化合物7b：

或

将化合物6a转化为化合物7a：

或

将化合物Ya转化为化合物7b

包括脱保护化合物6b或化合物6a以形成化合物7b或化合物7a。在一个实施例中，羟基基团的脱保护是在酸性条件或碱性条件下进行的。在一个实施例中，使用酸如HCl或H₂SO₄进行该脱保护。在一个实施例中，使用碱如金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)或碳酸盐(例如碳酸钠)进行该脱保护。在一个实施例中，使用TBAF或NH₄F进行该脱保护。

在一个实施例中，化合物7b或化合物7a可以通过已知方法被氧化以形成化合物8，该化合物8反过来又可以通过已知方法(例如用NaBH₄处理)被还原以形成化合物9。

在一个实施例中，化合物9可以通过已知方法被氧化以形成化合物10。

在一个实施例中，化合物10可以通过已知方法被烷基化以形成本申请的化合物(例如，奥贝胆酸)。

在一个实施例中，将具有式(Ib)的化合物氧化成具有式(IIa)的化合物：

通过用11-β-羟化酶(例如，CYP11B1)处理具有式(Ib)的化合物。在一个实施例中，由11-β-羟化酶进行的催化是通过天然或基因修饰的微生物(例如，细菌、真菌、藻类、原核细胞、真核细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞(例如人类细胞))进行的，所述微生物表达11-β-羟化酶(例如CYP11B1)。

在一个实施例中，将具有式(Ib)的化合物氧化成具有式(IIa)的化合物：

通过用微生物处理具有式(Ib)的化合物来进行，该微生物添加11-羟基基团。在一个实施例中，该微生物选自下组，该组由以下组成：节杆菌属(Arthrobacter)物种(例如，多色节杆菌(Arthrobacter polychromogene)、Arthrobacter niigatensis、Arthrobacterdefluvii)；红球菌属(Rhodococcus)物种(例如，嗜吡啶红球菌(Rhodococcuspyridinivorans)、红平红球菌(Rhodococcus erythropolis)、混浊红球菌(Rhodococcusopacus)、赤红球菌(Rhodococcus ruber)、球状红球菌(Rhodococcus globerulus)、Rhodococcus wratislaviensis)；假单胞菌属(Pseudomonas)物种(例如，丁香假单胞菌(Pseudomonas syringiae)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens))；乳杆菌属(Lactobacillus)物种(例如，肠系膜乳杆菌(Lactobacillus mesenter)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefiri))；伯克霍尔德菌属(Burkholderia)物种(例如，吡咯伯克霍尔德菌(Burkholderia pyrrocinia)、Burkholderia xenovorans、多噬伯克霍尔德菌(Burkholderia multivorans))；黄色杆菌属(Xanthobacter)物种(例如，自养黄色杆菌(Xanthobacter autotrophicus)、万寿菊黄色杆菌(Xanthobacter tagetidis))；镰刀菌属物种(例如，尖孢镰刀菌)；犁头霉属(Absidia)；曲霉属(Aspergillus)；头孢霉属(Cephalosporium)；小毛壳属(Chaetomella)；小克银汉霉属(Cunninghamella)；弯孢属(Curvularia)；色二孢属(Diplodia)；座囊菌目(Dothideales)；附球菌属(Epicoccum)；镰刀菌属(Fusarium)；赤霉菌属(Gibberella)；长蠕孢属(Helminthosporium)；肉座菌目(Hypocreales)；毛霉属(Mucor)；毛霉菌目(Mucorales)；根霉属(Rhizopus)；酵母属(Saccharomyces)；椎枝孢属(Spondylocladium)；绿藻纲(Chlorophyceae)(例如，小杜氏盐藻(Dunaliella minuta)、长形胶球藻(Coccomyxa elongata)、脱色共球藻(Trebouxiadecolorans)、椭圆小球藻(Chlorella ellipsoidea)、嗜糖小球藻(Chlorellasaccharophila)、Chlorella pringsheimii、共球藻属(Trebouxia)物种、Dunaliellaprimolecta)；绿枝藻纲(Prasinophyceae)(例如，四列藻(Tetraselmis tetrathele)、Tetraselmis chui、干扁藻(Tetraselmis sueica)、Pyramimonas gelidicola)；蓝藻细菌(Cyanobacteria)(例如，组囊藻(Anacystis nidulans)、Fremyella diplosiphon、Cvanidium caldarium、铜绿微囊藻(Microcystis aeruginosa)、圆柱类鱼腥藻(Anabaenacylindrica)、钝顶螺旋藻(Spirulina platensis)、螺旋藻属(Spirulina)物种、眉藻属(Calothrix)物种、地木耳(Nostoc commune))；金藻纲(Chrysophyceae)(例如，丹麦棕鞭藻(Ochromonas danica)、Ochromonas malhamensis、Ochromonas sociabilis)；黄藻纲(Xanthophyceae)(例如，粒状气球藻(Botrydium granulatum)、单胞藻(Monodussubterraneus)、Tribonema aequale)；裸藻纲(Euglenophyceae)(例如，纤细裸藻(Euglenagracilis)、长变胞藻(Astasia longa))；红毛菜纲(Bangiophyceae)(例如，Goniotrichumelegans、紫球藻(Porphyridium cruentum)、Porphyridium aeurigeum)；隐藻纲(Cryptophyceae)(例如，隐藻属(Cryptomonas)物种、Nematochrysopsis roscoffensis)；针胞藻纲(Raphidophyceae)(针胞藻(Fibrocapsa japonica))；多鳞金色藻(Chrysochromulina polylepis)、广定鞭金藻(Prymnesium patellifera)、Ochrosphaeraneapolitana、Ochrosphaera verrucosa、Pavlova lutheri、Emiliania huxleyi、球等鞭金藻(Isochrysis galbana)、等鞭金藻属(Isochrysis)物种、Chrysotila lamellosa、Chrysotila stipitata、Hymenomomas carterae、Coccolithus pelagicus、长菱形藻(Nitzschia longissima)、粒状直链藻(Melosira granulats)、Thalassionemanitzschoides、菱形藻(Nitzschia frustulum)、简单角毛藻(Chaetoceros simplex)、中肋骨条藻(Skeletonema costatum)、河栖海链藻(Thalassiosira fluviatilis)、脆杆藻属(Fragilaria)物种、冰河星杆藻(Asterionella glacialis)、中华盒形藻(Biddulphiasinensis)、Ciclotella nana、Vavicula pelliculosa、新月菱形藻(Nitzschiaclosterium)、三角褐指藻(Phaeodactylum tricornutum)、双尖辐节藻(Stauroneisamphioxys)、卵形菱形藻(Nitzschia ovalis)、长耳盒形藻(Biddulphia aurita)、角毛藻属(Chaetoceros)物种、假微型海链藻(Thalassiosira pseudonana)、简单双眉藻(Amphoraexigua)、双眉藻属(Amphora)物种、阿尔巴菱形藻(Nitzschia alba)、Rhizoselenium物种、膝沟藻属(Gonyaulax)物种、叶状多甲藻(Peridinium foliaceum)、Gonyaulax diegensis、新月形梨甲藻(Pyrocystis lunula)、多纹膝沟藻(Gonyaulax polygramma)、Gymnodiniumwilczeki、霍氏薄甲藻(Glenodinium hallii)、Noctiluca milaris、简单裸甲藻(Gymnodinium simplex)、以及心形原甲藻(Prorocentrum cordatum)。在一个实施例中，该微生物选自蚜栖头孢霉(Cephalosporium aphidicola)、蜡叶芽枝霉(Cladosporiumherbarum)、亚麻刺盘孢菌(Colletotrichum lini)、黄色镰刀菌(Fusarium culmorum)、串珠镰刀菌(F.moniliforme)、尖孢镰刀菌(F.oxysporum)、梨形毛霉(Mucor piriformis)、铅灰色毛霉(M.plumbeus)、匍枝根霉(Rhizopus stolonifer)、可可球二孢(Botryodiplodiatheobromae)IFO 6469、棉色二孢(Diplodia gossypina)ATCC 28570、DSM 62-678、DSM 62-679、茶子葡萄座腔菌(Botryosphaeria ribis)ATCC 22802、贝伦格葡萄座腔菌(Botryosphaeria berengeriana)ATCC 12557、以及Botryosphaeria rhodina CBS374.54、CBS 287.47和CBS 306.58。在一个实施例中，该微生物选自格孢腔菌科(Pleosporaceae)(例如，新月弯孢菌(Curvularia lunata)VKPM F-981、互隔交链孢霉(Alternaria alternata)、或禾草离蠕孢(Bipolaris sorokiniana)(＝长蠕孢(Helminthosporium)))；肉座菌科(Hypocreaceae)(例如，镰刀菌属物种)；以及毛霉菌科(Mucoraceae)(例如，黑色根霉菌(Rhizopus nigricans))。

在一个实施例中，将具有式(Ib)的化合物氧化成具有式(IIb)的化合物：

通过用微生物处理具有式(Ib)的化合物来进行，该微生物添加11-羟基基团。在一个实施例中，该微生物选自下组，该组由以下各项组成：赭曲霉(Aspergillus ochraceus)、黑色根霉菌(Rhizopus nigricans)、或毛霉目家族的其他生物体(例如，根霉属、毛霉属、和犁头霉属)。

在一个实施例中，具有式(IIb)的化合物中的11-α-羟基可以通过已知方法被氧化成氧代基团以形成具有式(IIc)的化合物。

在一个实施例中，具有式(IIc)的化合物中的11-氧代基团可以通过用含有氢化物基团的化合物(例如，NaBH₄、Na(OAc)₃BH、L-Selectride、Red-Al等)处理该化合物而被还原成11-β-羟基。

在一个实施例中，具有式(Ib)的化合物被氧化成具有式(IIIb)的化合物：

通过用嗜热生物(如嗜热脂肪泥土芽孢杆菌(Geobacillus stearothermophilu))处理具有式(Ib)的化合物来进行，该嗜热生物添加12-羟基基团。参见Afzal等人,2011,Biotechnology and Applied Biochemistry[生物技术与应用生物化学],58,250。

在一个实施例中，本申请的方法产生具有式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，产率为至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％。在一个实施例中，本申请的方法产生具有式(A)的化合物，产率为至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％。

在一个实施例中，本申请的方法产生基本上纯的具有式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。如本文使用的术语“纯度”是指具有式(A)的化合物的基于本领域通常使用的分析方法(例如HPLC)的量。纯度是基于化合物的“有机”纯度，并且不包括任何量的水、溶剂、金属、无机盐等的量度。在一个实施例中，通过比较HPLC中峰下面积，将具有式(A)的化合物的纯度与参考标准物的纯度进行比较。在一个实施例中，已知的纯度标准物是CDCA或相关的酸参考标准物。在一个实施例中，具有式(A)的化合物的纯度大于约96％。在一个实施例中，具有式(A)的化合物的纯度大于约98％。例如，合成的具有式(A)的化合物的纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。例如，合成的具有式(A)的化合物的纯度是98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。例如，合成的具有式(A)的化合物的纯度是98.0％、98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。例如，合成的具有式(A)的化合物的纯度是98.5％、99.0％、或99.5％。在一个实施例中，通过HPLC确定该纯度。

本申请提供了用于合成高纯度的具有式(A)的化合物的方法，该方法是安全的并且产生大规模的具有式(A)的化合物。在一个实施例中，本申请的方法以高产率(>80％)生产具有有限杂质的具有式(A)的化合物。

口服配制品和给药

本申请提供了用于口服给药的具有式(A)的化合物。在一个实施例中，口服给予配制品用于预防和治疗FXR和/或TGR5介导的疾病和病症。

适合于口服给药的配制品可以按以下提供：离散单元，如片剂、胶囊剂、扁囊剂(由药剂师用于提供药物的扁胶囊)、锭剂，各自含有预定量的一种或多种具有式(A)的化合物；粉末或颗粒；处于水性或非水性液体的溶液或悬浮液；或者水包油或油包水乳液。

本申请的配制品可以通过任何合适的方法制备，典型地通过将一种或多种具有式(A)的化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例一致且均匀地混合，并且然后如果需要，使所得混合物成形为所希望的形状。

例如，可以通过压制包含一种或多种具有式(A)的化合物的粉末或颗粒和一种或多种任选成分(如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂)的均匀混合物，或者通过模塑粉状的活性成分和惰性液体稀释剂的均匀混合物来制备片剂。

例如，可以给予一个或多个片剂以达到基于受试者体重(例如约30kg至约70kg之间的人类)的目标剂量水平。

考虑到配制品的类型的问题，除了上文具体提到的成分以外，本申请的口服配制品可以包括药学领域的技术人员已知的其他药剂。合适的口服配制品可以包含调味剂。

在一个实施例中，本申请涉及一种或多种具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物的药物配制品，其中一种或多种具有式(A)的化合物由本申请的方法产生。在另一个实施例中，该配制品是口服给予的。

在一个实施例中，该配制品处于片剂形式。在另一个实施例中，该配制品包含一种或多种具有式(A)的化合物和选自微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁、包衣材料或胶体二氧化硅的一种或多种组分。在一个实施例中，该包衣材料是包衣材料。

除非另外指出，否则本文使用的所有百分比和比率都以重量计。百分比二聚杂质是基于面积百分比，典型地如通过分析性HPLC所量化的。

药物组合物

具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物可用于多种医学目的。具有式(A)的化合物可以在用于预防或治疗FXR和/或TGR5介导的疾病和病症的方法中使用。在一个实施例中，该疾病或病症选自胆道闭锁、胆汁郁积性肝病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、由进行性纤维化引起的肝损伤、肝纤维化以及心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症和高脂血症)。在一个实施例中，具有式(A)的化合物可以在用于降低甘油三酸酯和/或增加HDL的方法中使用。具有式(A)的化合物的其他效果包括降低碱性磷酸酶(ALP)、胆红素、ALT、AST和GGT。在一个实施例中，本申请涉及包含一种或多种具有式(A)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述一种或多种具有式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物是通过本申请的方法生产的。

在一个实施例中，该化合物或药物组合物是口服、胃肠外或局部给予的。在一个实施例中，该化合物或药物组合物是口服给予的。

在一个实施例中，本申请涉及用于抑制患有胆汁郁积性病症的受试者中的纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的一种或多种具有式(A)的化合物或其药物组合物的步骤，其中所述一种或多种具有式(A)的的化合物是通过本申请的方法生产的。在一个实施例中，本申请涉及用于抑制未患有胆汁郁积性病症的受试者中的纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的一种或多种具有式(A)的化合物或其药物组合物的步骤，其中所述一种或多种具有式(A)的的化合物是通过本申请的方法生产的。在一个实施例中，待抑制的纤维化发生在表达FXR的器官中。

在一个实施例中，该胆汁郁积性病症被定义为具有异常升高的血清水平的碱性磷酸酶、7-谷氨酰转肽酶(GGT)、和5’核苷酸酶。在另一个实施例中，该胆汁郁积性病症被进一步定义为呈现至少一种临床症状。在另一个实施例中，所述症状是发痒(瘙痒)。在另一个实施例中，所述纤维化选自下组，该组由以下各项组成：肝纤维化、肾纤维化、和肠纤维化。在另一个实施例中，胆汁郁积性病症选自下组，该组由以下各项组成：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导性胆汁郁积、遗传性胆汁郁积、以及妊娠肝内胆汁郁积。在另一个实施例中，该受试者不患有与选自下组的疾病或病症相关的胆汁郁积性病症，该组由以下各项组成：原发性肝癌和胆管癌、转移性癌症、脓毒症、慢性全肠胃外营养、囊胞性纤维症、和肉芽肿性肝病。

在一个实施例中，该受试者患有与选自下组的疾病相关的肝纤维化，该组由以下各项组成：乙型肝炎；丙型肝炎；寄生虫性肝病；移植后细菌、病毒和真菌感染；酒精性肝病(ALD)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；由甲氨蝶呤、异烟肼、酚丁、甲基多巴、氯丙嗪、甲苯磺丁脲、或胺碘酮诱导的肝病；自身免疫性肝炎；结节病；威尔森氏病；血色沉着病；戈谢病；III、IV、VI、IX和X型糖原贮积病；α₁-抗胰蛋白酶缺乏症；泽尔韦格综合征；酪氨酸血症；果糖血症；半乳糖血症；与布-加氏综合征(Budd-Chiarisyndrome)、静脉闭塞性疾病或门静脉血栓形成相关的血管紊乱；和先天性肝纤维化。

在一个实施例中，该受试者患有与选自下组的疾病相关的肠纤维化，该组由以下各项组成：克罗恩病、溃疡性结肠炎、放疗后结肠炎、和微观结肠炎。

在一个实施例中，该受试者患有与选自下组的疾病相关的肾纤维化，该组由以下各项组成：糖尿病肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎、和多囊肾病。

定义

为了方便起见，在此收集了在说明书、实例和权利要求书中所使用的某些术语。

如本文所使用的，“BA”意指胆汁酸和胆汁酸衍生物。胆汁酸是由胆固醇衍生的类固醇羧酸。初级胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸。在体内，这些酸在被分泌到胆汁中之前与甘氨酸或牛磺酸缀合。

“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支链烷基基团(例如异丙基、叔丁基、异丁基)。在某些实施例中，直链或支链烷基在其骨架中具有六个或更少个碳原子，称为“低级烷基”(例如，对于直链的C₁-C₆意指1、2、3、4、5、或6个碳原子，对于支链的C₃-C₆意指3、4、5或6个碳原子)。在一些实例中，直链或支链烷基在其骨架中具有四个或更少个碳原子。在另外的实例中，直链或支链烷基在其骨架中具有三个或更少个碳原子。如本文所使用的，术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和环、二环、三环或多环烃基。任何环原子都可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、甲基环己基、金刚烷基、和降莰基。

术语“经取代的烷基”是指在烃骨架的至少一个碳上具有取代基替换一个或多个氢原子的烷基部分。这样的取代基可以包括例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧酸酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氨基、硝基和氰基。

术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的附接点。在某些方面中，术语“烯基”是指含有2-6个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。在其他方面中，术语“烯基”是指含有2-4个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。

术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且其特征在于具有一个或多个三键的单价直链或支链的烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的附接点。

术语“烷氧基”(alkoxy或alkoxyl)包括与氧原子共价连接的烷基、烯基和炔基基团。烷氧基基团(alkoxy group或alkoxyl radical)的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。

术语“芳基”是指单环、二环或三环的芳香族烃环系统。芳基部分的实例包括但不局限于苯基、萘基和蒽基。

术语“酯”是指含有与氧原子键合的碳或杂原子的部分，该氧原子与羰基基团的碳键合。术语“酯”包括烷氧基羧基基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。

术语“碳环”是指含有从3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环的原子)的饱和的环、部分饱和的环或芳香族环。碳环通常含有从3至10个碳环原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。可替代地，“碳环系统”可以是稠合在一起的2个或3个环，如萘基、四氢萘基(也称为“萘满基”)、茚基、异茚基、茚满基、二环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(也称为“非那烯基”(phenalenyl))、芴基和十氢萘基。

术语“杂环”(heterocyclic ring或heterocycle)是指含有从3至14个环原子(“环原子”是结合在一起形成环的原子)的饱和的环、部分饱和的环或芳香族环，其中至少一个环原子是氧、氮或硫的杂原子，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫组成的组。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、吡咯啉基、嘧啶基和吡咯烷基。

术语“杂芳基”是指全芳香族5-8元单环、8-12元二环或11-14元三环的环系统，该环系统如果是单环则具有1-3个杂原子、如果是二环则具有1-6个杂原子、或如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、二环或三环，分别具有碳原子和1-3个、1-6个或1-9个独立地选自N、O或S的杂原子)。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基，如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和氨茴基(anthranilyl)；以及6/6元稠环，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物环的基团。

术语“羟基”(hydroxy或hydroxyl)包括具有-OH或-O^-的基团。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化的”通常是指其中所有氢都被卤素原子替换的部分。

术语“氧代”是指当附接至碳时形成羰基，当附接至氮时形成N-氧化物，并且当附接至硫时形成亚砜或砜的氧原子。

当任何变量(例如R₁)在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果基团显示被0-2个R₁部分取代，则该基团可能任选地被多达两个R₁部分取代，并且R₁在每次出现时独立地选自R₁的定义。还有，取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定的化合物时才是允许的。

术语“经取代的”是指具有取代基替换骨架的一个或多个碳上的氢的部分。应理解的是，“取代”或“被……取代”包括暗示的条件，即这样的取代是根据经取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如该化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消除等。如本文所使用的，术语“经取代的”意在包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。取代基可以包括例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳香族或杂芳香族部分。本领域技术人员应理解的是，如果适合，在烃链上被取代的部分自身可以被取代。

如本文所定义的，例如术语“胆汁酸衍生物”中的术语“衍生物”是指具有共同的核心4元环结构且被如本文所述的各种基团取代的化合物。

如本文所定义的，例如在术语“胆汁酸代谢物”中的术语“代谢物”是指本文所述的化合物的葡糖醛酸化和硫酸化的衍生物，其中一个或多个葡糖醛酸或硫酸部分与本文所述的胆汁酸化合物连接。葡糖醛酸部分可以通过与胆汁酸化合物的羟基基团(例如3-羟基、7-羟基、12-羟基、和/或15-羟基)的糖苷键连接至胆汁酸化合物。胆汁酸化合物的硫酸化的衍生物可以通过羟基基团(例如3-羟基、7-羟基、12-羟基和/或15-羟基)的硫酸化而形成。胆汁酸代谢物的实例包括但不限于本文所述的胆汁酸化合物的3-O-葡糖苷酸、7-O-葡糖苷酸、12-O-葡糖苷酸、15-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-葡糖苷酸、3-O-12-O-葡糖苷酸、3-O-15-O-葡糖苷酸、7-O-12-O-葡糖苷酸、7-O-15-O-葡糖苷酸、12-O-15-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-12-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-15-O-葡糖苷酸和7-O-12-O-15-O-葡糖苷酸，以及本文所述的胆汁酸化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯、12-硫酸酯、15-硫酸酯、3,7-二硫酸酯、3,12-二硫酸酯、3,15-二硫酸酯、7,12-二硫酸酯、7,15-二硫酸酯、3,7,12-三硫酸酯、3,7,15-三硫酸酯、7,12,15-三硫酸酯。

术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团用另一种大体上类似的原子或原子团交换所产生的化合物。生物电子等排替换可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见，例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.[化学评论]96,3147-3176(1996)。

“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等改善的任何效果，例如减轻、减少、调节或消除。治疗(“treating”或“treatment”)疾病状态包括：抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展；或减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。

“预防”疾病状态包括使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患该疾病状态、但尚未经历或显示该疾病状态的症状的受试者中不发展。

“疾病状态”意指任何疾病、障碍、病症、症状、或适应症。

如本文所使用的，当与数值一起使用时，术语“约”或“大致”等可以包括大于或小于该术语所指或所涉及的数值的数值范围。例如，该范围可以包括从比该术语所指或所涉及的数值小10％至大10％、小9％至大9％、小8％至大8％、小7％至大7％、小6％至大6％、小5％至大5％、小4％至大4％、小3％至大3％、小2％至大2％、或小1％至大1％的数值。例如，“约5”可以包括从4.5至5.5、从4.55至5.45、从4.6至5.4、从4.65至5.35、从4.7至5.3、从4.75至5.25、从4.8至5.2、从4.85至5.15、从4.9至5.1、或从4.95至5.05的数值。

如本文所使用的术语“有效量”是指一种或多种具有式(A)的化合物(例如FXR激活配体)在适当的剂量给予时产生急性或慢性治疗效果的量。所述效果包括疾病/病症(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及相关并发症的症状、病征和潜在病理以任何可检测程度的预防、矫正、抑制、或逆转。

“治疗有效量”意指一种或多种具有式(A)的化合物当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以实现该疾病的这样的治疗的量。“治疗有效量”将取决于疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。

治疗有效量的具有式(A)的化合物可以与药学上可接受的载体一起配制，用于向人类或动物给予。因此，可以例如经由口服、肠胃外或局部途径给予具有式(A)的化合物或其配制品，以提供有效量的该化合物。在替代性实施例中，根据本申请制备的具有式(A)的化合物可以用来涂覆或浸渍医疗装置，例如，支架。

本申请还包括同位素标记的具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物，其与本申请和以下的式中列举的那些相同，但是事实上，一个或多个原子被具有与自然中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，如³H、¹¹C、¹⁴C和¹⁸F。

具体地，氚化的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而可以被使用。此外，用较重的同位素(如氘，即²H)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，并且因此可以在一些情况下被使用。同位素标记的具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物通常可以通常通过执行本申请的方案和/或实例中披露的程序，通过将易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一个实施例中，具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是同位素标记的。在一个实施例中，氘化的具有式(A)的化合物用于生物分析测定。在另一个实施例中，具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物是放射性标记的。

“溶剂化物”意指包含化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂添加剂形式。具有式(A)的化合物可能倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。通过将一个或多个水分子与其中水保持其作为H₂O的分子状态的物质之一组合形成水合物，这样的组合能够形成一种或多种水合物。另外，本申请的化合物(例如，化合物的盐)能以水合或非水合(无水的)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指本申请的化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸盐或碱盐来改性的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，这些无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇氨苯胂酸、己基间苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚醋酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本申请还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时而形成的盐；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的盐。

本申请的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。合适的盐的列表出现在Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第18版,Mack PublishingCompany,Easton,PA,USA[马克出版公司，美国宾夕法尼亚州伊斯顿市],第1445页(1990)中。

如本文所使用的，例如在术语“胆汁酸代谢物”中的术语“代谢物”是指本文所述的化合物的葡糖醛酸化和硫酸化的衍生物，其中一个或多个葡糖醛酸或硫酸部分与本文所述的胆汁酸化合物连接。葡糖醛酸部分可以通过与胆汁酸化合物的羟基基团(例如3-羟基、和/或7-羟基)的糖苷键连接至胆汁酸化合物。胆汁酸化合物的硫酸化的衍生物可以通过羟基基团(例如3-羟基、和/或7-羟基、12-羟基、和/或15-羟基)的硫酸化而形成。胆汁酸代谢物的实例包括但不限于本文所述的胆汁酸化合物的3-O-葡糖苷酸、7-O-葡糖苷酸、3-O-7-O-葡糖苷酸，以及本文所述的胆汁酸化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯和3,7-二硫酸酯。

本申请的含氮化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以提供本申请的其他化合物。因此，所有示出并要求保护的含氮化合物在化学价和结构允许时都被认为包括如示出的化合物及其N-氧化物衍生物(其可以被命名为N→O或N⁺-O^-)。此外，在其他情况下，本申请的化合物中的氮可以转化为N-羟基化合物或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可以通过氧化剂(如m-CPBA)氧化母体胺来制备。所有示出并要求保护的含氮化合物在化学价和结构允许时都被认为涵盖如示出的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R为经取代或未经取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。

在本申请中，为了方便，该化合物的结构式在某些情况下表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。

“同分异构现象”意指具有相同分子式但它们的原子键合顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”或“非对映体”，且彼此为不重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独的对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。

键合到四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。

“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指附接至手性中心的取代基的空间排列。附接至考虑中的手性中心的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排列(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会会刊]1951(伦敦),612；Cahn等人,Experientia[实验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。

“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E加以区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述前缀指示基团在分子中的双键的同侧或对侧。

此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子空间排列不同的一类立体异构体。阻转异构体将其存在归因于由于大基团围绕中心键旋转受阻而引起的旋转受限。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而，由于最近在色谱技术方面的进展，已经可在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。

“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构体组的混合物存在。在固体形式下，通常以一种互变异构体为主。在可能进行互变异构化的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的精确比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。常见的互变异构体对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，核碱基，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。在可能存在的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应以给出环状(环形)形式而产生，如由葡萄糖所展现的。应理解的是，本申请的化合物可以被描绘为不同的互变异构体。还应理解的是，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式均意图包括在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。

如本文所使用的，术语“氨基酸缀合物”是指本申请的化合物与任何合适的氨基酸的缀合物。牛磺酸(NH(CH₂)₂SO₃H)、甘氨酸(NHCH₂CO₂H)和肌氨酸(N(CH₃)CH₂CO₂H)是氨基酸缀合物的实例。化合物的合适的氨基酸缀合物具有增强胆汁或肠液完整性的额外的优点。合适的氨基酸不限于牛磺酸、甘氨酸和肌氨酸。本申请涵盖本申请的化合物的氨基酸缀合物。

“药物组合物”是含有一种或多种具有式(A)的化合物的配制品，该配制品处于适合于向受试者给予的形式。在一个实施例中，该药物组合物是处于散装形式或单位剂型。可能有利的是为了易给予以及剂量均一，以单位剂型来配制组合物。如本文所使用的单位剂型是指作为针对待治疗受试者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生与所需药物载体相关的所希望的治疗效果的活性试剂的预定量。本申请的剂量单位形式的规格由如下决定并且直接依赖于：活性试剂的独特特征和待实现的具体治疗效果，和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有局限性。

单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如，胶囊剂、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。在单位剂量的组合物中一种或多种具有式(A)的化合物奥贝胆酸(例如，CDCA或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或氨基酸缀合物的配制品)的量是有效量，并且根据涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员将理解，有时取决于患者的年龄和病症，有必要对剂量做出常规变化。该剂量也将取决于给予途径。考虑了各种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本申请的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施例中，将具有式(A)的化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

“受试者”包括哺乳动物，例如，人类、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马、家禽等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是人类儿童(例如，在约30kg至约70kg之间)。在一个实施例中，所述人类儿童已进行了肝门肠吻合术，其中当他们出生时没有胆管或出生时胆管被完全阻断，所述肝门肠吻合术有效地给予了他们功能性胆管。

如本文所使用的，短语“药学上可接受”是指在正确医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。

如本文所使用的，术语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且拥有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。

“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，所述赋形剂通常是安全的、无毒的并且不是生物学的或其他方面不受欢迎的，并且包括对于兽医使用以及人类药用可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这样的赋形剂。

虽然可以直接给予本申请的化合物而不需要任何配制品，但是具有式(A)的化合物通常以包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种具有式(I)的化合物的药物配制品的形式给予。这些配制品可以通过多种途径给予，包括口服、经颊、直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内、和鼻内途径。

在一个实施例中，可以经皮给予具有式(A)的化合物。为了经皮给予，需要经皮递送装置(“贴剂”)。此类经皮贴剂可用于以可控量进行本申请的化合物的连续或间断输注。用于药学试剂递送的经皮贴剂的构造和使用是本领域中熟知的。参见，例如美国专利号5,023,252。此类贴剂可以被构造成连续的、脉冲的或按需递送的药学试剂。

“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织(例如，瘢痕组织)的发展的病症。瘢痕组织的这种产生可以响应于由于疾病、外伤、化学毒性等所致的器官的感染、炎症或损伤而发生。纤维化可以在多种不同的组织和器官(包括肝、肾、肠、肺、心脏等)中发展。

如本文所使用的术语“抑制(inhibiting或inhibition)”是指对疾病或病症的发展或进展的任何可检测的积极效果。这样一种积极效果可以包括疾病或病症的至少一种症状或体征的发作的延迟或预防，该一种或多种症状或一种或多种体征的减轻或逆转，以及该一种或多种症状或一种或多种体征的进一步恶化的减慢或预防。

如本文所使用的，“胆汁郁积性病症”是指来自肝的胆汁排泄受损或被阻断的任何疾病或病症，该疾病或病症可以在肝脏或在胆管中发生。肝内胆汁郁积和肝外胆汁郁积是两种类型的胆汁郁积性病症。肝内胆汁郁积(发生在肝脏内)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脓毒症(全身性感染)、急性酒精性肝炎、药物毒性、全胃肠外营养(静脉内供应)、恶性肿瘤、囊性纤维化和妊娠。肝外胆汁郁积(发生在肝脏外)可以经由胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管中的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假囊肿以及由于附近器官中的肿块或肿瘤所致的压缩引起。

胆汁郁积性病症的临床症状和体征包括：发痒(瘙痒)、疲劳、黄疸皮肤或眼睛、不能消化某些食物、恶心、呕吐、白便、小便黄赤、和右上腹疼痛。患有胆汁郁积性病症的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪，这些测试包括患者血清中的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸、和胆固醇水平的度量。通常，如果所有三种诊断标志物(碱性磷酸酶、GGT、和5’核苷酸酶)的血清水平都被认为异常升高，则患者被诊断为患有胆汁郁积病症。这些标志物的正常血清水平可能取决于测试方案、因不同的实验室和不同的程序在一定程度上变化。因此，医师将能够基于具体的实验室和测试程序确定对于所述标志物中的每一种异常升高的血液水平怎么样。例如，患有胆汁郁积性病症的患者通常在血液中具有大于约125IU/L的碱性磷酸酶、大于约65IU/L的GGT、和大于约17NIL的5’核苷酸酶。由于血清标志物的水平的变化性，除了上述症状中的至少一种(如发痒(瘙痒))之外，胆汁郁积性病症可以基于这三种标志物的异常水平进行诊断。

术语“器官”是指由细胞和组织组成且执行生物体的一些特定功能的分化的结构(如在心脏、肺、肾、肝等中)。该术语还涵盖执行功能或在活动中协作的身体部分(例如，构成视觉器官的眼睛和相关结构)。术语“器官”进一步涵盖分化的细胞和组织的能够潜在发育成完整结构的任何部分结构(例如，肝的叶或部分)。

本文引用的全部出版物和专利文献通过引用结合在此，如同每一份这样的出版物或文献都被具体地和分别地指出已通过引用结合在此。出版物和专利文件的引用不意图承认任何一个是相关的现有技术，并且其也不构成关于其内容或日期的任何承认。本申请现在已经通过书面描述方式予以描述，本领域技术人员将认识到，可以在各种实施例中实践本申请，并且前面的描述和下面的实例是出于说明的目的，而不限制所附的权利要求书。

在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，本文所使用的全部技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在冲突的情况下，以本说明书为准。

实例

以下实例旨在举例说明本发明的某些实施例，但并不示例本发明的全部范围。

实例1：从β-谷甾醇合成CDCA

从β-谷甾醇合成化合物Ia

使β-谷甾醇在乙腈中的溶液与CuBr和t-BuOOH接触并加热至回流。然后使混合物与Na₂SO₃(10％水性溶液)接触并用叔丁基甲醚萃取。将萃取物合并，并用NaHCO₃(10％水性溶液)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物Ia。

从化合物Ia合成化合物2b

经由氢化作用进行化合物Ia的C5-C6烯烃的还原以得到化合物2b。使化合物Ia在EtOH和AcOH的混合物中的溶液与Pd/C催化剂接触，并在加热下用氢气加压至高达100psi。将混合物通过硅藻土过滤，用水稀释并用叔丁基甲醚萃取。将萃取物合并，并用NaHCO₃(10％水性溶液)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物2b。

从化合物2b合成化合物3c

将化合物2b在CH₂Cl₂中的溶液用三甲胺、然后用乙酰氯处理。将混合物用水稀释，并且将有机层分离并用稀的水性HCl洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并蒸发，以得到其中两个羟基基团被保护的化合物3c。

从化合物3c合成化合物4c’

在21℃下，将特氏杜氏盐藻(Dunaliella tertiolecta)细胞在不含维生素溶液的三倍f/2培养基中光合自养生长，并且用荧光灯在50μE/m²s下照射。在测量NO₃浓度之后，通过供应NO₃储备溶液保持恒定的硝酸盐浓度。在泡罩塔光反应器中建立特氏杜氏盐藻培养。将化合物3c与水性溶液中的细胞接触。通过离心和色谱的纯化用来提供化合物4c’。

从化合物4c’合成化合物4a1

将化合物4c’在氯仿中的溶液与RuCl₃和NaIO₄(水性溶液)接触。将混合物通过硅藻土过滤，并且将有机层分离并用Na₂SO₃(10％水性溶液)洗涤。然后使有机层与NaBH₄(水性溶液)接触，然后添加稀的水性HCl。将有机层用NaHCO₃(10％水性溶液)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物4a1。

从化合物4a1合成化合物5c

使化合物4a1和三甲胺的溶液与MeSO₂Cl接触。将反应混合物用水淬灭并分离有机层。将有机层用NaHCO₃(10％水性溶液)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物5c。

从化合物5c合成化合物7c

使化合物5c在DMF中的溶液与二甲基丙二酸钠盐的DMF溶液接触。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。蒸发萃取物，并将残余物用异丙醇稀释并与KOH接触。加热后，浓缩混合物，用二甲苯稀释并用稀的水性HCl酸化。将有机层与吡啶接触，并且将混合物加热至回流。冷却后，将有机层用稀的水性HCl洗涤，然后用水洗涤。将有机层浓缩以得到化合物7c。

从化合物7c合成化合物8a

将化合物7c在乙酸中的溶液与乙酸钠和次氯酸钠的水性溶液接触。将混合物用水稀释，并过滤所得固体以得到化合物8a。

从化合物8a合成CDCA

在升高的温度下，使化合物8a在水性氢氧化钠中的溶液与硼氢化钠接触。将该溶液用水性HCl处理并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并浓缩以得到CDCA。

实例2：从CDCA合成KLCA

使CDCA在乙酸乙酯、乙酸和甲醇中的溶液与NaBr和四丁基溴化铵的水性溶液接触。向充分搅拌的溶液中添加次氯酸钠的水性溶液。将水层去除，并将有机层用水性亚硫酸氢钠溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到KLCA。

实例3：从KLCA合成INT-747

从KLCA合成化合物10a

将KLCA在甲醇中的溶液与浓H₂SO₄接触，并加热至回流。将溶液冷却并用水稀释以引发结晶。将固体过滤并用甲醇和水的混合物洗涤以得到化合物10a。

从化合物10a合成化合物12a

在三甲基氯硅烷的存在下，在低于-15℃下，使化合物10a在无水THF中的溶液与LDA溶液接触。将混合物用水性柠檬酸溶液淬灭，并将有机层分离并浓缩成油状物。将该油状物溶解于无水二氯甲烷中并与乙醛混合，然后将其添加至预先冷却的BF₃-OEt₂溶液中，同时保持内部温度<-60℃。将混合物升温至环境温度并用稀的水性NaOH溶液淬灭。将有机层浓缩成油状物，用甲醇稀释并与水性NaOH溶液接触。将混合物用甲苯稀释，并将水层去除，并在乙酸乙酯的存在下用柠檬酸酸化。将有机层去除并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤以得到化合物12a。

从化合物12a合成化合物13a

将化合物12a在水性NaOH中的溶液与钯碳接触并用2-5巴氢气压力加压。将混合物剧烈搅拌并加热至95-100℃，直到吸氢停止。将混合物通过硅藻土过滤，并且在乙酸正丁酯的存在下使水层与稀的水性HCl接触。将有机层分离并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸正丁酯洗涤以得到化合物13a。

从化合物13a合成INT-747

将化合物13a在水性NaOH中的溶液加热至90℃并与硼氢化钠接触。将混合物冷却，并在乙酸正丁酯的存在下用水性柠檬酸溶液淬灭。将有机层分离并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸正丁酯洗涤以得到INT-747。

实例4：从化合物7d合成6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯

从化合物7d合成化合物10c

使化合物7d在乙酸乙酯、乙酸和甲醇中的溶液与NaBr和四丁基溴化铵的水性溶液接触。向充分搅拌的溶液中添加次氯酸钠的水性溶液。将水层去除，并将有机层用水性亚硫酸氢钠溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物10c。

从化合物10c合成化合物10d

将化合物10c在甲醇中的溶液与浓H₂SO₄接触，并加热至回流。将溶液冷却并用水稀释以引发结晶。将固体过滤并用甲醇和水的混合物洗涤以得到化合物10d。

从化合物10d合成化合物12b

在三甲基氯硅烷的存在下，在低于-15℃下，使化合物10d在无水THF中的溶液与LDA溶液接触。将混合物用水性柠檬酸溶液淬灭，并将有机层分离并浓缩成油状物。将该油状物溶解于无水二氯甲烷中并与乙醛混合，然后将其添加至预先冷却的BF₃-OEt₂溶液中，同时保持内部温度<-60℃。将混合物升温至环境温度并用稀的水性NaOH溶液淬灭。将有机层浓缩成油状物，用甲醇稀释并与水性NaOH溶液接触。将混合物用甲苯稀释，并将水层去除，并在乙酸乙酯的存在下用柠檬酸酸化。将有机层去除并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤以得到化合物12b。

从化合物12b合成化合物13c

将化合物12b在水性NaOH中的溶液与钯碳接触并用2-5巴氢气压力加压。将混合物剧烈搅拌并加热至95-100℃，直到吸氢停止。将混合物通过硅藻土过滤，并且在乙酸正丁酯的存在下使水层与稀的水性HCl接触。将有机层分离并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸正丁酯洗涤以得到化合物13c。

从化合物13c合成化合物14a

在吡啶存在下，将化合物13c在二氯甲烷中的溶液与乙酸酐接触。将混合物用水淬灭，并将有机层去除并用水性碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层分离并蒸发。将残余物溶解于无水THF中，并在三甲胺的存在下与氯甲酸乙酯接触，然后与NaBH₄接触。将混合物用二氯甲烷稀释并用水性HCl淬灭。将有机层分离并浓缩以得到化合物14a。

从化合物14a合成6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯

14a 6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯

在环境温度下，使化合物14a在二氯甲烷中的溶液与三氧化硫-吡啶复合物接触。将溶液浓缩，并将残余物溶解于甲醇中，并在回流下与NaOH在甲醇中的溶液接触。将溶剂蒸发，并将所得物质溶解于甲醇和水的混合物中，然后通过Dowex树脂柱。将流出液蒸发以得到6α-乙基-3α,7α-23-三羟基-24-降-5β-胆烷-23-硫酸酯。

实例5.从化合物7e合成6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷-24-酸

从化合物7e合成化合物10e

使化合物7e在乙酸乙酯、乙酸和甲醇中的溶液与NaBr和四丁基溴化铵的水性溶液接触。向充分搅拌的溶液中添加次氯酸钠的水性溶液。将水层去除，并将有机层用水性亚硫酸氢钠溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并蒸发以得到化合物10e。

从化合物10e合成化合物10f

将化合物10e在甲醇中的溶液与浓H₂SO₄接触，并加热至回流。将溶液冷却并用水稀释以引发结晶。将固体过滤并用甲醇和水的混合物洗涤以得到化合物10f。

从化合物10f合成化合物12c

在三甲基氯硅烷的存在下，在低于-15℃下，使化合物10f在无水THF中的溶液与LDA溶液接触。将混合物用水性柠檬酸溶液淬灭，并将有机层分离并浓缩成油状物。将该油状物溶解于无水二氯甲烷中并与乙醛混合，然后将其添加至预先冷却的BF₃-OEt₂溶液中，同时保持内部温度<-60℃。将混合物升温至环境温度并用稀的水性NaOH溶液淬灭。将有机层浓缩成油状物，用甲醇稀释并与水性NaOH溶液接触。将混合物用甲苯稀释，并将水层去除，并在乙酸乙酯的存在下用柠檬酸酸化。将有机层去除并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤以得到化合物12c。

从化合物12c合成化合物13d

将化合物12c在水性NaOH中的溶液与钯碳接触并用2-5巴氢气压力加压。将混合物剧烈搅拌并加热至95-100℃，直到吸氢停止。将混合物通过硅藻土过滤，并且在乙酸正丁酯的存在下使水层与稀的水性HCl接触。将有机层分离并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸正丁酯洗涤以得到化合物13d。

从化合物13d合成化合物15a

将化合物13d在水性NaOH中的溶液加热至90℃并与硼氢化钠接触。将混合物冷却，并在乙酸正丁酯的存在下用水性柠檬酸溶液淬灭。将有机层分离并部分蒸发以引起结晶。将悬浮液过滤，并将固体用乙酸正丁酯洗涤以得到化合物15a。

从化合物15a合成化合物14b

使化合物15a在无水甲醇中的溶液与对甲苯磺酸接触。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将浓缩物溶解于氯仿和二甲氧基甲烷中，然后与P₂O₅接触。将溶剂从固体倾析，并将固体用水性NaHCO₃溶液洗涤。将有机层浓缩以得到化合物14b。

从化合物14b合成化合物16a(6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷- 24-酸及其异构体)

在-78℃下，使化合物16b在无水THF中的溶液与LDA溶液接触。使混合物陈化并与碘甲烷接触，并逐渐升温至环境温度。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯的存在下用水溶解。将有机层分离并浓缩成残余物。将残余物与浓HCl在甲醇中的溶液接触，并升温至45℃，然后浓缩成残余物。将残余物在乙酸乙酯的存在下用水溶解，将有机层分离并浓缩成残余物。使残余物与NaOH在甲醇中的10％溶液接触。将混合物浓缩成残余物并溶解于水性HCl和氯仿的混合物中。将有机层分离并浓缩以得到化合物16a。

实例6：从β-谷甾醇合成CDCA

使化合物1经受酶促或微生物氧化条件以提供C24酸，随之在C3处氧化并且使C5-C6烯烃迁移以生成化合物Xa。

使化合物Xa进一步经受酶促或微生物氧化条件以影响C7处的羟基化以生成化合物Xb。

使化合物Xb经受烯烃还原条件。在钯催化剂(例如Pd/C)、铂催化剂(例如PtO₂)、镍催化剂(例如拉尼镍和漆原镍或铜催化剂(例如Cu/Al₂O₃)存在下，将化合物Xb氢化以生成化合物Xc。

使化合物Xc经受酮还原条件，由此使化合物Xc与还原剂(例如，NaBH₄)接触以生成化合物7。

在替代性方案中，在侧链降解为C24酸和C5-C6烯烃迁移之前进行C3和C7处的保护。

将化合物1在C3处氧化为对应的酮(化合物IIa)。此后，将化合物IIa进一步氧化成化合物IIb

然后将化合物IIb选择性地还原成化合物IIc：

并且

将化合物IIc还原成化合物2a：

经由C3和C7处的保护进行化合物2向化合物5的转化。使用各种保护基团，包括乙酰基。

然后使化合物3b经受酶促或微生物氧化条件以生成化合物Ya。

使化合物Ya经受脱保护条件用于去除P₁和P₂保护基团，以生成化合物7b。

使化合物7b经受氧化条件(例如，NaOCl)以生成化合物8。

使化合物8经受酮还原条件(例如，NaBH₄)以生成化合物9。

等效物

本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文具体描述的具体实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖在以下权利要求书的范围内。

Claims (27)

1.一种制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物7

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；并且

(2)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

2.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(I)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

3.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(Ia)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

4.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(Ib)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

5.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(II)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₅是α-OH或β-OH。

6.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(III)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、α-C₁-C₃烷基或环烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

7.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(IV)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₄是α-OH或β-OH。

8.如权利要求1所述的方法，其中该化合物是式(V)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是H或α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄和R₅各自独立地是H、α-OH或β-OH；并且

R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环。

9.一种制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(2)将化合物2转化为化合物7

并且

(3)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

10.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(I)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

11.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(Ia)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

12.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(Ib)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

13.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(II)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₅是α-OH或β-OH。

14.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(III)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、α-C₁-C₃烷基或环烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

15.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(IV)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₄是α-OH或β-OH。

16.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(V)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是H或α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄和R₅各自独立地是H、α-OH或β-OH；并且

R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环。

17.一种制备以下项的方法：具有式(A)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、F、任选地被F或OH取代的α-C₁-C₃烷基、α-C₁-C₃烷氧基、α-C₂-C₃烯基或炔基、或环烷基；

R₃或R₇独立地是H、F、或任选地被F或OH取代的C₁-C₄烷基，或者R₃或R₇与相邻碳原子上的另一个R₃或R₇一起形成经取代的或未经取代的C₁-C₆碳环或杂环；

R₄、R₅和R₈各自独立地是H、α-OH、或β-OH；

R₆是CO₂H、OSO₃H、NH₂、NHCO₂(CH₂CHCH)苯基、NHCO₂CH₂CH₃、C(O)NHOH、C(O)NH(CH₂)₂OH、CONH(CH₂)₂OSO₃H、或任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环；并且

n是0、1、2或3；

该方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物2

其中表示C3-位置或C7-位置处的OH是处于α-或β-立体化学中；

(2)将化合物2转化为化合物5

其中：

X是离去基团；并且

P₁和P₂各自独立地是保护基团；

(3)将化合物5转化为化合物7

并且

(4)将化合物7转化为具有式(A)的化合物

18.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(I)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

19.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(Ia)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中R₃是H或C₁-C₄烷基。

20.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(Ib)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

21.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(II)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₅是α-OH或β-OH。

22.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(III)：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R₁是α-OH或氧代基团；

R₂是H、α-C₁-C₃烷基或环烷基；并且

R₃是H或C₁-C₄烷基。

23.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(IV)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；并且

R₄是α-OH或β-OH。

24.如权利要求9所述的方法，其中该化合物是式(V)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物，其中：

R₂是H或α-C₁-C₃烷基；

R₃是H或C₁-C₄烷基；

R₄和R₅各自独立地是H、α-OH或β-OH；并且

R₆是任选地经取代的包含1-4个选自N、S和O的杂原子的5元杂环。

25.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

26.一种通过如权利要求1、9或17中任一项所述的方法产生的化合物，其中该化合物是

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物。

27.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氨基酸缀合物、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。