ES2970336T3 - Intermedios para la síntesis de derivados de ácidos biliares, en particular del ácido obeticólico - Google Patents

Intermedios para la síntesis de derivados de ácidos biliares, en particular del ácido obeticólico Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (I): en la que: R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Y son como se definen en el presente documento. Los compuestos son intermediarios en la síntesis de ácidos biliares sintéticos que son útiles en el tratamiento de afecciones como la enfermedad hepática. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios para la síntesis de derivados de ácidos biliares, en particular del ácido obeticólico
Compuestos
La presente invención se refiere a compuestos que son intermedios en la síntesis de derivados de ácidos biliares con actividad farmacológica. En particular, la invención se refiere a intermedios en la síntesis de ácido obeticólico y sus análogos. Además, la invención se refiere a un método para sintetizar estos intermedios y a un método para preparar ácido obeticólico y análogos del ácido obeticólico a partir de los compuestos de la invención.
Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran en la bilis de los mamíferos e incluyen compuestos como el ácido cólico, el ácido quenodesoxicólico, el ácido litocólico y el ácido desoxicólico, todos los cuales se encuentran en los seres humanos. Muchos ácidos biliares son ligandos naturales del receptor farnesoide X (FXR), que se expresa en el hígado y el intestino de los mamíferos, incluidos los seres humanos.
Los ácidos biliares son derivados de los esteroides y están numerados de la misma forma. A continuación, se muestra el sistema de numeración general de los esteroides y la numeración de los átomos de carbono en el ácido quenodesoxicólico.
Se ha descubierto que los agonistas de FXR son útiles en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, incluida la cirrosis biliar primaria y la esteatohepatitis no alcohólica (véase la revisión de Jonkeret al,enJournal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology,2012,130,147-158).
El ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar aislado originalmente de la vesícula biliar de los osos, se utiliza actualmente en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, aunque parece ser inactivo en el FXR.
Además de su acción en el FXR, los ácidos biliares y sus derivados también son moduladores del receptor TGR5 acoplado a proteína G. Este es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G similares a la rodopsina y tiene un papel importante en la red de señalización de los ácidos biliares, que complementa la función del FXR.
Debido a la importancia de los agonistas de FXR y TGR5 en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, se han realizado esfuerzos para desarrollar nuevos compuestos que tengan actividad agonista en estos receptores. Un compuesto particularmente activo es el ácido obeticólico, que es un potente agonista tanto de FXR como de TGR5. El ácido obeticólico se describe en WO 02/072598 y EP1568706, los cuales describen un proceso para la preparación de ácido obeticólico a partir de ácido 7-cetolitocólico, que se deriva del ácido cólico. Otros procesos para la producción de ácido obeticólico y sus derivados se describen en W<o>2006/122977, US 2009/0062256 y WO 2013/192097 y todos estos procesos también parten del ácido 7-cetolitocólico.
Del número de publicaciones de patentes dirigidas a procesos para la producción de ácido obeticólico se desprende claramente que no es en absoluto sencillo sintetizar este compuesto y, de hecho, el proceso que se utiliza actualmente parte del ácido cólico, tiene 12 etapas y un rendimiento global bajo.
Además de la ineficiencia y el alto coste de este proceso, también existen problemas con el coste y la disponibilidad de los materiales de partida. El ácido cólico, la materia prima actual para la producción de ácido obeticólico, es un ácido biliar natural que normalmente se obtiene del sacrificio de vacas y otros animales. Esto significa que la disponibilidad de ácido cólico y otros ácidos biliares está limitada por la cantidad de ganado disponible para el sacrificio. Dado que la incidencia de la enfermedad hepática colestásica está aumentando en todo el mundo, es probable que también aumente la demanda de ácidos biliares sintéticos como el ácido obeticólico y es dudoso que el suministro de ácidos biliares de origen natural siga siendo suficiente para satisfacer la demanda.
Además, el uso de un material de partida derivado de animales significa que existe la posibilidad de que el material se contamine con agentes infecciosos como virus o priones, que no sólo pueden ser peligrosos para los trabajadores, sino que también podrían contaminar los productos finales si no se toman las medidas necesarias para evitarlo. Aunque algunos pacientes con enfermedad hepática colestásica pueden ser tratados con ácido ursodesoxicólico, este también es un ácido biliar natural y afronta los mismos problemas de disponibilidad limitada y alto costo.
En un intento de resolver los problemas asociados con el uso de ácidos biliares como materiales de partida, los presentes inventores han ideado un proceso para la síntesis de derivados sintéticos de ácidos biliares, tales como ácido obeticólico, que utiliza esteroles vegetales como materiales de partida.
Los inventores han desarrollado un proceso para la producción de ácidos biliares sintéticos que procede a través de intermedios novedosos y que proporciona el producto final con un rendimiento significativamente mayor que los procesos actuales. El proceso es flexible y puede utilizar una variedad de materiales de partida diferentes, incluidos esteroles animales, fúngicos y vegetales.
Los esteroles animales adecuados que pueden usarse como materiales de partida incluyen ácido desoxicólico, ácido cólico, mientras que los esteroles fúngicos incluyen ergosterol.
Los esteroles vegetales están ampliamente disponibles a un costo significativamente menor que los ácidos biliares y, de hecho, a menudo son productos de desecho de otros procesos. Los esteroles vegetales y derivados de esteroles vegetales adecuados que pueden usarse como materiales de partida incluyen 3-ceto-bis-norcolenol (también conocido como 20-hidroximetilpregn-4-en-3-ona), androstendiona, androstadiendiona, dehidroepiandrosterona, estigmasterol, brasicasterol, campesterol. y (3-sitosterol.
Nuestras solicitudes de patente No. PCT/GB2015/053516 (WO2016/079517), PCT/GB2015/053517 (WO2016/079518), PCT/GB2015/053518 (WO2016/079519) y PCT/GB2015/053519 (WO2016/079520) se refieren a los intermedios en el proceso, así como a los procesos para preparar los intermedios y los procesos para convertirlos en los productos deseados. La presente solicitud se refiere a compuestos adicionales que son análogos de los compuestos descritos en WO2016/079517, WO2016/079518, WO2016/079519 y WO2016/079520.
En la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I):
en donde:
es un enlace simple o doble carbono-carbono;
R<1>es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a y NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R<2>es =O u OH o un OH protegido;
R<3>es H, halo u OH o un OH protegido;
cuando es un enlace doble carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13;
cuando es un enlace sencillo carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<13>;
cada R<13>es independientemente halo, OR<8>o NR<8>R<9>;
donde cada uno de R<8>y R<9>se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
R4 es halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH<2>N<2>, -CH=CH<2>, -C<e>CH, CH[C(O)OR10]<2>, CH(Br10R11)<2>, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico;
donde cada R10 y R11 es independientemente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C<1>-<20>, alquenilo C<2-20>o alquinilo C<2>-<20>, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R)19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R19, OSO<3>R19, N(R<19)2>y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R19, OSO<3>R<19>y N(R19)<2>; o
c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R19, OSO<3>R<19>y N(R19)<2>; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR<10]2>o CH(BR10R<11)2>un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>; o
Y y R4 juntos forman un grupo =CH<2>;
R5 es H u OH o un grupo OH protegido;
R6 es =O;
o una sal o una variante isotópica del mismo.
Los compuestos de fórmula general (I) son intermedios en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos tales como el ácido obeticólico y sus derivados.
En la presente memoria descriptiva, excepto cuando el contexto requiera lo contrario debido al lenguaje expreso o implicación necesaria, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas, pero sin excluir la presencia o adición de características adicionales en diversas realizaciones de la invención.
En la presente solicitud el término alquilo "C<1>-<20>" se refiere a un grupo hidrocarbonado completamente saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El término abarca metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo. Otros grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C<1>-<12>, alquilo C<1>-<10>, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-3>son como se definen anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S y B y opcionalmente sustituido con uno o más restos =O. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetrahidrofurano, dioxolano (p. ej., 1,3-dioxolano), dioxano (p. ej., 1,3-dioxano) y tioéteres cíclicos. El término también incluye grupos bicíclicos y con puente como el 9-borabiciclo(3.3.1)nonano (9-BBN).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo y el término "halo" a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo C<1>-<6>" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se define anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con uno o más átomos de halo, hasta sustitución perhalo. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, cloroetilo y 1,1 -difluoroetilo.
El término "alquenilo C<2>-<20>" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo, prop-1-enilo, hex-2-enilo, etc. Otros grupos alquenilo, por ejemplo, alquenilo C<2>-<12>, alquenilo C<2>-<10>, alquenilo C<2>-<8>, alquenilo C<2>-<6>, alquenilo C<2>-<5>, alquenilo C<2-4>o alquenilo C<2-3>son como se definen anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquinilo C<2>-<20>" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, prop-1-inilo, hex-2-inilo, etc. Otros grupos alquinilo, por ejemplo, alquinilo C<2>-<12>, alquinilo C<2>-<10>, alquinilo C<2>-<8>, alquinilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<5>, alquinilo C<2-4>o alquinilo C<2-3>son como se definen anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada completamente saturada, lineal o ramificada. Adecuadamente, el alquileno es alquileno C<1-20>, alquileno C<1-12>, alquileno C<1-10>, alquileno C<1-8>, alquileno C<1-6>, alquileno C<1-5>, alquileno C<1-4>, alquileno C<1-3>, o alquileno C<1-2>. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)- -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH2CH(CH2CH3)- y -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Adecuadamente, el alquenileno es alquenileno C<2-20>, alquenileno C<2-12>, alquenileno C<2-10>, alquenileno C<2-8>, alquenileno C<2-6>, alquenileno C<2-5>, alquenileno C<2-4>o alquenileno C<2-3>. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH=C(CH<3>)-, -CH<2>CH=CH-, -CH=CHCH<2>-, -CH<2>CH<2>CH=CH-, -CH<2>CH=C(CH<3>)- y -CH2CH=C(CH2CH3)-.
El término "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Adecuadamente, el alquinileno es alquinileno C<2-20>, alquinileno C<2-12>, alquinileno C<2-10>, alquinileno C<2-8>, alquinileno C<2-6>, alquinileno C<2-5>, alquinileno C2-4 o alquinileno C<2-3>. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen -C<e>C-, -CH<2>CEC-, -CEC-CH<2>-, -CH<2>CH<2>CEC-, -CH<2>CECCH<2>- y -CH<2>CEC-CH<2>CH<2>-.
Los términos "arilo" y "aromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo (a menos que se especifique lo contrario) y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo, así como sistemas parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo (a menos que se especifique lo contrario), al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridina, pirimidina, indol, benzofurano, bencimidazol e indoleno.
El término "variante isotópica" se refiere a compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico más comúnmente encontrado en la naturaleza, o en donde se ha aumentado la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o un número másico que se encuentra menos comúnmente en la naturaleza (este último concepto se denomina "enriquecimiento isotópico"). Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro tales como 2H (deuterio), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I o 125I, que pueden ser isótopos de origen natural o no natural.
El polietilenglicol (PEG) es un compuesto de poliéter, que en forma lineal tiene la fórmula general H-[O-CH<2>-CH<2>]n-OH. Un residuo de polietilenglicol es un PEG en donde el H terminal se reemplaza por un enlace que lo une al resto de la molécula. También se contemplan versiones ramificadas, incluidas versiones hiperramificadas y dendríticas, y son generalmente conocidas en la técnica. Normalmente, un polímero ramificado tiene un resto de núcleo ramificado central y una pluralidad de cadenas poliméricas lineales unidas al núcleo ramificado central. El PEG se usa comúnmente en formas ramificadas que pueden prepararse mediante la adición de óxido de etileno a diversos polioles, tales como glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol y sorbitol. El resto de la rama central también puede derivar de varios aminoácidos, como la lisina. El poli(etilenglicol) ramificado se puede representar en forma general como R(-PEG-OH)m en donde R deriva de un resto central, tal como glicerol, oligómeros de glicerol o pentaeritritol, y m representa el número de brazos. También pueden usarse moléculas de PEG de brazos múltiples, como las descritas en US 5.932.462; US 5.643.575; US 5.229.490; US 4.289.872; US 2003/0143596; WO 96/21469; y WO 93/21259.
Los polímeros de PEG pueden tener un peso molecular promedio de, por ejemplo, 600-2.000.000 Da, 60.000 2.000.000 Da, 40.000-2.000.000 Da, 400.000-1.600.000 Da, 800-1.200.000 Da, 600-40.000 Da, 600-20.000 Da, 4.000 16.000 Da, u 8.000-12.000 Da.
El término "OH protegido" se refiere a un grupo OH protegido con cualquier grupo protector adecuado.
Los grupos protectores adecuados incluyen ésteres tales que, por ejemplo, cuando R2 y/o R3 y/o R5 es un grupo OH protegido, R2 y/o R3 y/o R5 y/o R6 puede ser independientemente un grupo OC(O)R14, donde R14 es un grupo R10 como se definió anteriormente.
También son adecuados los éteres de sililo y, en este caso, R2 y/o R3 y/o R5 puede ser independientemente un grupo OSi(R16)3, donde cada R16 es independientemente:
a. alquilo C<1-20>, alquenilo C<2-20>o alquinilo C<2-20>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, SO<2>R<19>, SO<3>R<19>o N(R19)<2>, un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SO<2>R<19>, SO<3>R<19>o N(R19)<2>; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, Or19, SR19, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1>-<6>.
Los éteres de sililo son particularmente adecuados para la protección de OH en la posición R2(J. Med. Chem,2014,57, 937-954). En este caso, es especialmente adecuado para cada R16 ser independiente alquilo C<1>-<6>. Un ejemplo de un grupo R2 con OH protegido con sililo es t-butildimetilsililoxi.
Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EE. UU.).
Las referencias a un grupo protector que es estable en condiciones básicas significan que el grupo protector no puede eliminarse mediante tratamiento con una base.
Las sales apropiadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición de base tales como sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otras sales metálicas, así como colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina y otras sales bien conocidas de adición de base como se resumen en Paulekuhnetal., J. Med. Chem.2007,50,6665-6672 y/o conocidas por los expertos en la técnica.
El término "grupo mimético de ácido carboxílico" se refiere a isósteros de ácidos carboxílicos conocidos que incluyen tetrazol, -SO<2>-NHR30, C(O)NH-SO<2>R30, NHC(O)NH-SO<2>R30;
donde R30 es H, alquilo C<1-6>cicloalquilo C<3-7>o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo C<1>-<4>, halo, OH, O(alquilo C<1>-<4>), SO<2>(alquilo C<1>-<4>), SO<2>-fenilo o sO<2>-tolilo. Los grupos tetrazol incluyen tetrazol-5-ilo y tetrazol-1-ilo y están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con alquilo C<1>-<4>, halo, OH, O(alquilo C<1>-<4>), SO<2>(alquilo C<1>-<4>), SO<2>-fenilo o SO<2>-tolilo.
Dichos grupos miméticos de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica y se analizan, por ejemplo, en "On Medicinal Chemistry"; M Stocks, L Alcaraz, E Griffen; Pub: Sci-ink Ltd (abril de 2007).
Los grupos miméticos de ácido carboxílico particularmente adecuados incluyen tetrazol, C(O)NH-SO<2>R30 y NHC(O)NH-SO<2>R30, siendo particularmente adecuado el tetrazol.
En algunos casos, el compuesto de fórmula general (I) se puede sintetizar como se describe a continuación a partir de un compuesto de fórmula general (IA) (los compuestos de fórmula (IA)per seno son parte de la presente invención).
en donde R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
En algunos casos, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IB):
en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
Alternativamente, el compuesto de fórmula general (I) puede ser un compuesto de fórmula general (IC):
en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
El compuesto de fórmula general (I) puede ser un compuesto de fórmula general (ID):
en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
El compuesto de fórmula general (I) también puede ser un compuesto de fórmula general (IE):
en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden convertir en compuestos de fórmula general (1F) (los compuestos de fórmula (1F)per seno son parte de la presente invención).
en donde R<1>, R<3>, Y, R<4>y R<5>son como se definen para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (IF) son análogos del ácido obeticólico en donde la cadena lateral tiene un sustituyente R<4>como se definió anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IB), (IC), (ID) y (IE):
R<1>es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a o NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4.
En compuestos más adecuados de fórmulas generales (I), (IB), (IC), (ID) y (IE), R<1>puede ser alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a o NR7aR7b, donde R7a y R7b son cada uno independientemente H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
Más adecuadamente, R1 es alquilo C<1-4>no sustituido.
En compuestos particularmente adecuados, R1 es etilo.
En algunos compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), Y es un enlace.
En algunos compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) o (IE), Y y R4 juntos forman un grupo =CH<2>.
En otros compuestos de fórmulas generales (IA) y (I), particularmente compuestos de fórmula (IB), Y es un grupo conector alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13 como se definió anteriormente. Normalmente, cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde
cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos más adecuados de fórmulas generales (IA) y (I), particularmente compuestos de fórmula ((IB), Y es un enlace o un conector alquileno o alquenileno no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
En otros compuestos más adecuados de fórmulas generales (IA) y (I), particularmente compuestos de fórmula (IB), Y es un enlace, un grupo alquileno C<1-3>no sustituido, un grupo alquileno C<1-3>sustituido con OH, o un grupo alquenileno C<1>-<3>. Por ejemplo, Y puede ser un enlace, -CH<2>-, - CH<2>-CH<2>-, -c H(OH)-CH<2>-, -CH=CH- o -CH=C(CH3)-, especialmente -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH=CH- o -CH=C(CH3)-.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) y (IE), Y es un grupo conector alquileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13 como se definió anteriormente. Normalmente, cada R13 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos más adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) y (IE), Y es un enlace o un conector alquileno no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), particularmente compuestos de fórmulas (IC), (ID) y (IE), Y es un enlace o un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R13, donde R13 es adecuadamente OH, por ejemplo, Y es un enlace, -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>- o -CH(OH)-CH<2>-, especialmente -CH<2>-, o -CH<2>-CH<2>-.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), Y es un conector alquileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente de 1 a 12, de 1 a 10 o de 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo OH. En este caso, el grupo OH puede separarse del resto R4 por un solo grupo CH<2>de manera que el enlazador Y es un grupo Y4-CH(OH)-CH<2>-, donde Y4 es como se define para Y, pero es más corto en dos átomos de carbono. Por ejemplo, Y puede ser -CH(OH)-CH<2>-.
Este enlazador Y es particularmente adecuado cuando R4 es CN o R4 es CH(OR10)(OR11) donde R10 y R11 son como se definen anteriormente, pero particularmente en donde los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo acetal cíclico, p. ej., un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), R3 es H.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), R3 es OH.
En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), R3 es un grupo OH protegido. Cuando R3 es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un entorno básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14 como se definió anteriormente en donde R14 es un grupo R10 como se definió anteriormente para la fórmula general (I).
En los compuestos de fórmula general (I), cuando R3 es distinto del hidrógeno, está adecuadamente en la posición "arriba", es decir, en la configuraciónbeta.
Los grupos R14 especialmente adecuados son como se definen a continuación para R10.
Alternativamente, R3 puede ser un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Los ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R16)3, donde cada R16 es independientemente:
a. alquilo C<1>-<20>, alquenilo C<2-20>o alquinilo C<2-20>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-6, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)<2>, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1>-<6>.
Adecuadamente, cada R16 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o alquinilo C<2-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente.
Más adecuadamente, cada R16 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o alquinilo C<2-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente.
Aún más adecuadamente, cada R16 se selecciona independientemente de alquilo C<1-10>o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. Los ejemplos de OSi(R16)3 incluyen trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), triisopropilsililo (TIPS), dimetilhexilsililo (TDS), íerc-butildifenilsililo (TBDPS), íerc-butildimetilsililo (t BdMS o TBS), di-íerc-butilmetilsililo (Dt Bm S), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.
En los compuestos de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R4 es halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH<2>N<2>, -CH=CH<2>, -C<e>CH, CH[C(O)OR<10]2>o CH(BR10R11)<2>, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol.
Cuando está presente en el resto R4, adecuadamente, cada R10 y R11 es independientemente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o alquinilo C<2>-<10>, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o
d. un residuo de polietilenglicol; o
e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR<10]2>o CH(BR10R<11)2>un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.
Más adecuadamente, cada R10 y R11 es independientemente
a. hidrógeno o
b. alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o, alquinilo C<2-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe anteriormente; o
e. cuando R4 es NR10R11, un grupo R10 y un R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de pirrolidina o piperidina o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), el grupo OR10 y OR11, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un acetal cíclico, particularmente un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano; o cuando R4 es BR10R11, los grupos R10 y R11, junto con el átomo de boro al que están unidos, se combinan para formar un anillo con puente que contiene boro, tal como 9-BBN.
Además, cuando R4 es NR10R11, R10 puede ser H o alquilo C<1-4>y R11 puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros tal como tetrazol.
Los sustituyentes adecuados para los grupos R<10>y R<11>alquilo, alquenilo y alquinilo y los grupos R<16>alquilo, alquenilo
y alquinilo incluyen halo, NO2, CN, OR<19>, SR<19>, C(O)OR<19>, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R<19>)2 y un grupo arilo de 6 a
10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-<6>, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR<19>, SO2R19, SO3R19 o N(R<19>)2; donde R<19>es como se define anteriormente.
Los sustituyentes más adecuados para estos grupos R<10>, R<11>y R<16>incluyen halo, OR<19>, C(O)OR<19>, N(R<19>)2, SO3R19, OSO3R19 y un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se describe anteriormente, más adecuadamente opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, C(O)OH, SO2OH, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C<1-4>)<2>; por ejemplo flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, C(O)OH, SO2OH, amino, metilamino o dimetilamino.
Los sustituyentes adecuados para los grupos R<10>, R<11>y R<16>arilo y heteroarilo incluyen alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR<19>, SR<19>o N(R<19>)2.
Los sustituyentes más adecuados para estos grupos R<10>, R<11>y R<16>incluyen alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, OR<19>o N(R<19>)2; en particular, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, -NH( N(alquilo C<1-4>)<2>.
Los ejemplos específicos de sustituyentes para los grupos R<10>, R<11>y R<16>arilo y heteroarilo incluyen flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino y dimetilamino.
Como se indicó anteriormente, cada R<19>se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un
grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
Adecuadamente, R<19>es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Más adecuadamente, R<19>es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Los ejemplos específicos de R<19>incluyen H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo.
Adecuadamente, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), NR<10>R<11>, BR<10>R<11>, -CH=CH2, -C<e>CH, CH[C(O)OR<10>]2, azida, un grupo mimético de ácido carboxílico o CH(BR<10>R<11>)2 o Y y R<4>juntos forman un grupo =CH2 donde R<10>y R<11>son como se describe anteriormente.
En otros compuestos adecuados, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), NR<10>R<11>, BR<10>R<11>-CH=CH2, -C<e>CH, CH[C(O)OR<10>]2 o CH(BR<10>R<11>)2 o Y y R<4>juntos forman un grupo =c H<2>donde R<10>y R<11>son como se describe anteriormente.
Más adecuadamente, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), CH=CH2, -C<e>CH, CH[C(O)OR<10>]2, BR<10>R<11>, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico o Y y R<4>juntos forman un grupo =CH2 ;
donde R<10>y R<11>son como se describe anteriormente.
Cuando R<4>es un grupo mimético de ácido carboxílico, adecuadamente es un grupo tetrazol. Otros grupos miméticos de ácido carboxílico adecuados se conocen en la técnica e incluyen C(O)NH-SO2R<30>y NHC(O)NH-SO2R<30>, donde R<30>es como se define anteriormente.
En otros compuestos más adecuados, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), CH=CH2, -C<e>CH, CH[C(O)OR<10>]2, BR<10>R<11>o Y y R<4>juntos forman un grupo =CH2;
donde R<10>y R<11>son como se describe anteriormente.
En algunos compuestos particularmente adecuados, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), NR<10>R<11>, CH[C(O)OR<10>]2 o azida;
donde R<10>y R<11>son como se describen anteriormente, pero adecuadamente son cada uno independientemente H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido como se describe anteriormente o, cuando R<4>es NR<10>R<11>, R<11>también puede ser adecuadamente un grupo heteroarilo tal como tetrazol; o cuando R<4>es CH(OR<10>)(OR<11>), los grupos OR<10>y OR<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo
acetal cíclico, particularmente un grupo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En otros compuestos particularmente adecuados, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>) o CH[C(O)OR<10>]2;
donde R<10>es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido como se describe anteriormente
o cuando R<4>es CH(OR<10>)(OR<11>), los grupos OR<10>y OR<11>junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico, particularmente un grupo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.
En otros compuestos más particularmente adecuados, R<4>es un grupo mimético de ácido carboxílico, adecuadamente tetrazol.
En algunos compuestos particularmente adecuados, R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>) o CH[C(O)OR<10>]2; donde cada R<10>y R<11>es independientemente H o alquilo C1-4 o R<10>y R<11>junto con los átomos de carbono y oxígeno a los que están unidos forman un grupo cíclico de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos de grupos R<4>incluyen C!, Br, CN, C(O)H, CH(OR<10>)2, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano y CH[C(O)OR<10>]2; donde R<10>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo o t-butilo.
Otros ejemplos de grupos R<4>incluyen azida y tetrazol.
Aún más ejemplos de grupos R<4>incluyen -NH-tetrazol, -C(O)NHSO2R<30>y - NHC(O)NHSO2R<30>; donde R<30>es como se define anteriormente y los tetrazoles sustituidos como se define anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R<5>es H.
En otros compuestos adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R<5>es OH.
En otros compuestos más adecuados de fórmulas generales (I), (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE), R<5>es un grupo OH protegido. Cuando R<5>es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un entorno básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R<14>como se definió anteriormente en donde R<14>es un grupo R<10>como se definió anteriormente para la fórmula general (I). Los grupos R<14>particularmente adecuados son como se definen para R<10>anteriormente.
Alternativamente, R<5>puede ser un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico.
Los ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R<16>)<3>, donde cada R<16>es como se define anteriormente.
Los grupos R<16>particularmente adecuados son como se definen anteriormente.
Los compuestos específicos de fórmula general (I) y (IA) incluyen los siguientes:
(6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona;
(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona;
éster dimetílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
éster dimetílico del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico;
éster dimetílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico;
éster dimetílico del ácido (5p,6p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
éster dimetílico del ácido (5p,6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
ácido (5p,6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico;
(6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo;
(5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo;
(5p,6p)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo;
(6a, 7a, 20R)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona;
(6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona;
(6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona;
(5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona;
(5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
(5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona;
o sales de los mismos.
Como se analiza con mayor detalle a continuación, los compuestos de fórmula (IF) son análogos del ácido obeticólico y compuestos similares de fórmula general (XXI) y pueden usarse como precursores sintéticos de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula general (IF) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IE) mediante reducción de un compuesto de fórmula general (IE) usando un agente reductor adecuado y, donde R<3>y/o R<5>es un OH protegido, eliminación opcional del grupo o grupos protectores, para dar un compuesto de fórmula general (IF) como se define anteriormente, en donde la eliminación del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción.
El agente reductor suele ser un hidruro, tal como borohidruro de sodio, que puede usarse en un disolvente tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Normalmente, esta reacción se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio y a una temperatura de aproximadamente 0 a 110 °C, más habitualmente de 60 a 100 °C.
Los compuestos de fórmula general (IE) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (ID) como se define anteriormente mediante epimerización.
La reacción de epimerización comprende adecuadamente tratar el compuesto de fórmula general (ID) con una base. El compuesto de fórmula general (ID) puede disolverse en un disolvente alcohólico, opcionalmente mezclarse con agua y ponerse en contacto con una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o un alcóxido de sodio o potasio, típicamente un etóxido.
Si, en el compuesto de fórmula general (ID), R<3>y/o R<5>es un OH protegido, por ejemplo, un grupo OC(O)R<14>, donde R<14>es como se define anteriormente, pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo, este se eliminará durante la reacción de epimerización para dar un compuesto de fórmula general (IE) en donde R<3>y/o R<5>es OH. Otros grupos OH protegidos que son estables en condiciones básicas (por ejemplo, un grupo OSi(R<16>)<3>donde cada R<16>es independientemente como se define anteriormente, pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo) se pueden eliminar posteriormente para dar un compuesto de fórmula general (IE) en donde R<3>y/o R<5>es OH.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (ID) oxidando un compuesto de fórmula general (IC) como se define anteriormente usando cualquier método adecuado.
Un método adecuado es un periodinano de Dess-Martin (1,1, 1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona), que se puede llevar a cabo en un disolvente clorado tal como cloroformo o diclorometano a una temperatura de aproximadamente -5 a 40 °C, adecuadamente de 0 a 30 °C, por ejemplo, de 15 a 25 °C, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un método de oxidación alternativo es la oxidación usando un hipoclorito, por ejemplo, hipoclorito de sodio, en condiciones ácidas, por ejemplo, proporcionadas por ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente acuoso y a una temperatura de 0 a 15 °C, más habitualmente de aproximadamente 0 a 10 °C.
Otros métodos de oxidación incluyen una reacción de Jones que utiliza dicromato de sodio o, más habitualmente, trióxido crómico en ácido sulfúrico diluido. Se sabe que este proceso es fiable para la conversión limpia de grupos hidroxilo de ácidos biliares en los correspondientes derivados ceto (Bortoliniet al., J. Org. Chem,2002,67,5802). Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando TEMPO ((2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxi) o un derivado del mismo.
Los compuestos de fórmula general (IC) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IB) como se define anteriormente mediante reducción.
La reducción puede ser una hidrogenación, habitualmente una hidrogenación catalítica. Los catalizadores adecuados para la hidrogenación catalítica incluyen un catalizador de paladio/carbono, paladio/carbonato de calcio, paladio/óxido de aluminio, platino/paladio o níquel de Raney. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, que puede ser un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o isopropanol; acetato de etilo; piridina; ácido acético; éter ciclopentilmetílico (CPME), acetonitrilo (MeCN) o W,W-dimetilformamida (DMF). Opcionalmente, el disolvente orgánico se puede mezclar con un codisolvente tal como acetona o agua y/o también se puede añadir una base tal como trietilamina.
La elección del catalizador y el disolvente afecta la proporción del producto requerido de fórmula general (IC):
a su isómero de fórmula general (IG):
También afecta la velocidad de conversión del intermedio de reacción en producto.
Más adecuadamente, se utiliza un catalizador de paladio/carbono o paladio/carbonato de calcio. Normalmente, en el catalizador el paladio está presente en una cantidad del 5-10 % en peso con respecto al peso de la matriz (donde la matriz es el carbono, carbonato de calcio, etc.).
Los disolventes y catalizadores particularmente adecuados usados para la reacción incluyeron una mezcla de DMF y MeCN con un catalizador de paladio/carbonato de calcio y DMF con un catalizador de paladio/carbono.
La hidrogenación de un compuesto de fórmula (IB) también reducirá cualquier enlace alqueno, si está presente, en el conector Y.
Los compuestos de fórmula general (IB) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IA) como se define anteriormente mediante alquilación selectiva con un reactivo organometálico.
Los reactivos organometálicos adecuados incluyen reactivos de Gilman formados por reacción de un compuesto de alquil litio de fórmula (XXX):
R1-Li (XXX)
en donde R1 es como se define para la fórmula general (I);
y una sal de cobre (I), particularmente un haluro de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I).
La reacción se puede realizar en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, otros éteres tales como dietiléter o una mezcla de los mismos.
Alternativamente, la adición se puede realizar utilizando reactivos de Grignard R1MgX, donde R1 es como se define para la fórmula general (I) y X es un haluro, por ejemplo, bromuro de etilmagnesio y la reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una sal de zinc (II) tal como cloruro de zinc y una cantidad catalítica de sal de cobre (I) o cobre (II) o complejo, por ejemplo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) o un complejo de acetilacetonato (acac) de cobre (I) o cobre (II).
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo, un éter tal como THF, 2-metil THF, metil terc-butil éter (tBME), éter dietílico. Sorprendentemente, la temperatura de reacción no es particularmente significativa y aunque en algunos casos la reacción puede llevarse a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, de aproximadamente -25 a 0 °C, también se ha llevado a cabo con éxito a temperaturas más altas de hasta aproximadamente 55 °C.
Los compuestos de fórmula general (IA) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II):
en donde R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
por oxidación, por ejemplo, utilizando metiltrioxorrenio (MTO), monoperoxiftalato (MMPP) o ácido 3 cloroperoxibenzoico, (mCPBA).
La reacción usando MMPP se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico como acetato de etilo y, si se utiliza mCPBA, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo o tolueno. De manera adecuada, la reacción se lleva a cabo a, o justo por debajo de, la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (III):
en donde R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
por reacción con un agente oxidante como el cloranilo.
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y en un disolvente orgánico tal como tolueno.
Se conocen análogos de compuestos de fórmulas generales (IA), (II) y (III) y, por ejemplo, Uekawaet alenBiosci. Biotechnol. Biochem.,2004,68,1332-1337 describen la síntesis del éster etílico del ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico a partir de estigmasterol seguida de su conversión en éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico, que tiene la fórmula:
Uekawaet alcontinúan después describiendo la conversión de este compuesto a éster etílico del ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico, un análogo de un compuesto de fórmula general (IA) en donde R3 y R5 son H, Y es -CH=CH-, y el grupo en la posición R4 es C(O)OCH2CH3.
Se pueden preparar otros compuestos de fórmulas generales (IA), (II) y (III) mediante métodos análogos a partir de fitoesteroles similares al estigmasterol.
El estigmasterol y otros fitoesteroles son esteroles vegetales y están fácilmente disponibles o pueden prepararse mediante rutas conocidas.
Los compuestos de fórmula general (III) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IV):
en donde R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante reacción con bromuro de litio y una base como carbonato de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente como W,W-dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de aproximadamente 120 a 180 °C.
Los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse mediante bromación de un compuesto de fórmula general (V):
en donde R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
usando, por ejemplo, bromo en ácido acético.
Los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VI):
en donde R3, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
por oxidación, típicamente con un agente oxidante a base de cromo o con hipoclorito de sodio.
Los análogos de compuestos de fórmula general (VI) en donde el grupo en la posición R4 es C(O)OR10b, donde R10b es alquilo C<1-6>o bencilo se pueden preparar a partir de análogos de compuestos de fórmula general (VI) en donde el grupo en la posición R4 es C(O)OH mediante esterificación, típicamente mediante reacción con un alcohol apropiado en condiciones ácidas. El análogo se puede convertir en un compuesto de fórmula general (VI) convirtiendo el grupo C(O)OR10b a un grupo R4 como se define anteriormente utilizando uno de los métodos descritos a continuación. Los análogos de la fórmula general (VI) en donde el grupo en la posición R4 es C(O)OH y R5 es H pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VII):
en donde R<3>e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4a es C(O)OR10b, donde R10b es alquilo C1-6 o bencilo; y
R<12>es un grupo protector;
mediante reacción con un agente reductor, típicamente hidrazina en condiciones básicas y en un disolvente alcohólico o glicólico, por ejemplo, dietilenglicol. Si es necesario, la cadena lateral se puede convertir en un grupo R<4>deseado como se definió anteriormente, como se analiza con mayor detalle a continuación.
Cuando R<12>es un grupo protector que es estable en condiciones básicas, la reacción puede ir seguida de una reacción para eliminar el grupo protector R<12>para abandonar un grupo OH.
Los grupos protectores para OH se analizan anteriormente y, por ejemplo, R<12>puede ser un grupo C(O)R<14>, donde R<14>es como se define anteriormente, en particular, alquilo C1-6 o bencilo. También son adecuados los éteres de sililo, y en este caso R<12>puede ser un grupo Si(R<16>)<3>, donde R<16>es como se define anteriormente, pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo. Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EE. UU.).
Los grupos R<12>particularmente adecuados incluyen grupos que no son estables en presencia de una base ya que esto elimina la necesidad de la etapa adicional de eliminar el grupo protector. Un ejemplo de un grupo R<12>que no es estable en condiciones básicas es un grupo C(O)R<14>, donde R<14>es como se define anteriormente, y es en particular alquilo C1-6 o fenilo.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en 2 etapas de manera que el compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII):
R<20>-NH-NH<2>(VIII)
en donde R20 es un grupo saliente tal como toluenosulfonilo o metanosulfonilo;
para dar un compuesto de fórmula general (IX):
en donde R3 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4a y R12 son como se definen para la fórmula general (VII);
R20 es como se define para la fórmula general (VIII);
seguido de reducción con un agente reductor adecuado. Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en esta reacción incluyen hidruros tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc.
Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (X):
R4a es como se define anteriormente para la fórmula general (VII); y
R12 es como se define anteriormente para la fórmula general (VII) y es adecuadamente -C(O)alquilo C<1>-<6>;
por reacción con un agente oxidante, por ejemplo, hipoclorito de sodio.
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula general (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XII):
en donde R3 e Y son como se definen para la fórmula general (I);
R4a es como se define anteriormente para la fórmula general (VII);
por reacción con un agente adecuado para introducir el grupo protector R12. Por ejemplo, cuando R12 es C(O)R14, el compuesto de fórmula general (XII) se puede hacer reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un cloruro de ácido en presencia de una base débil tal como piridina, adecuadamente catalizada por 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción puede realizarse en un disolvente tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula general (XII) pueden prepararse mediante esterificación de compuestos de fórmula general (XIII):
en donde R<3>e Y son como se definen para la fórmula general (I);
seguido de la conversión del grupo éster en un grupo R<4>como se definió anteriormente.
La reacción de esterificación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el ácido de fórmula general (XIII) con un alcohol adecuado en condiciones ácidas.
Se conocen compuestos de fórmula general (XIII). Por ejemplo, el compuesto de fórmula general (XIII) en donde Y es -CH2CH2- y R<3>es H es ácido desoxicólico, que está fácilmente disponible en varias fuentes.
Otros compuestos con diferentes valores para Y y R<3>pueden usarse como materiales de partida alternativos.
Cualquiera de los compuestos (I) a (VII) y (IX) a (XIII) como se definen anteriormente se puede obtener convirtiendo un ácido carboxílico de cadena lateral, éster, OH o un grupo OH protegido en un grupo R<4>como se definió anteriormente. Esta conversión puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula general (XII), el éster puede reducirse en primer lugar para dar un alcohol de fórmula general (XIV):
en donde Y es Y2-CH<2>- e Y2 es como se define para Y excepto que tiene una longitud más corta en al menos un átomo de carbono;
y R3 es como se define anteriormente para la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo en dos o más etapas. En una primera etapa, los grupos OH en el compuesto de fórmula general (XII) se pueden proteger mediante reacción con un compuesto de fórmula general (XV):
X1-Si(R16)3 (XV)
en donde R16 es como se define anteriormente y X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un haluro tal como cloruro o un grupo saliente sulfonato tal como trifluorometanosulfonato (triflato), metanosulfonato (mesilato) o toluenosulfonato (tosilato);
en presencia de una base tal como 2,6-lutidina o trietilamina. En la segunda etapa, el producto de esta reacción se reduce, utilizando adecuadamente un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio. Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico, por ejemplo, una mezcla de metanol y tetrahidrofurano.
Los análogos de compuestos de fórmula general (III) en donde R4 es OH también se pueden preparar a partir de esteroles vegetales. Por ejemplo, el Esquema 3 del Ejemplo 1 ilustra la preparación de un compuesto de fórmula general (III) a partir de estigmasterol a través de una oxidación de Oppenauer seguida de ozonolisis y reducción con borohidruro de sodio.
Alternativamente, los análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde el grupo en la posición R4 es -OH se pueden preparar a partir de un análogo de un compuesto de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es OC(O)R10 mediante reacción con una base, típicamente hidróxido de sodio como se muestra en el Esquema 3 y el Ejemplo 1, etapa C, y el Ejemplo 7, Esquema 8.
Los alcoholes con una cadena lateral Y-OH (Y2-CH<2>-OH) se puede convertir en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es -Y2-C(O)H por oxidación, por ejemplo, usando cloruro de oxalilo adecuadamente en presencia de dimetilsulfóxido y una base tal como trimetilamina. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando periodinano de Dess-Martin como se muestra en los Esquemas 3 y 8 de los Ejemplos 1 y 6 o usando hipoclorito de sodio.
En compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es -Y2-C(O)H, la cadena lateral se puede extender, por ejemplo, usando una reacción de olefinación con un compuesto de fórmula general (XVI):
PhaP=CH-Y3-C(O)OR27 (XVI)
en donde Y3 es como se define para Y en la fórmula general (I), excepto que puede tener una cadena de carbonos más corta de modo que el conector Y de fórmula general (I) puede ser un resto -Y2-CH<2>CH<2>-Y3-, en donde Y2 e Y3 son como se definen para Y excepto que son más cortos en longitud;
R27 es adecuadamente alquilo C<1-6>o bencilo;
Para dar un compuesto en donde la cadena lateral es Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27.
La reacción de olefinación se puede llevar a cabo a aproximadamente 15 a 25 °C, adecuadamente temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano. Esta reacción se ilustra en el Esquema 8 del Ejemplo 7.
Estos compuestos pueden, a su vez, convertirse en compuestos en donde R4 es el grupo mimético de ácido carboxílico C(O)NHSO<2>R30, en donde R30 es como se define anteriormente, por reacción con:
NH<2>SO<2>R<30>
en donde R30 es como se define anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI).
Los análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde el grupo en la posición R4 es OH se pueden proteger con un grupo protector sililo. Esto se puede conseguir mediante reacción con un compuesto de fórmula general (XV) como se describe anteriormente, normalmente en un disolvente orgánico y en presencia de una base, por ejemplo, imidazol o trietilamina. Esta reacción se muestra en el Ejemplo 1D.
Como se muestra en el Esquema 3 del Ejemplo 1, los análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde el grupo en la posición R4 es OH también se pueden convertir en análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde el grupo en la posición R4 es un sulfonato, por ejemplo, metanosulfonato o toluenosulfonato, mediante reacción con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Alternativamente, se pueden convertir en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es halo, por ejemplo, bromo, mediante reacción con un agente halogenante, p. ej., un agente de bromación tal como tetrabromuro de carbono como se ilustra en el Ejemplo 1J o N-bromosuccinimida, como se ilustra en el Ejemplo 3A.
Dichos compuestos de sulfonato o haluro se pueden convertir luego en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es ciano por reacción con una sal de cianuro, por ejemplo, cianuro de sodio o potasio (véanse el Ejemplo 1I y el Ejemplo 5, Esquema 6). Alternativamente, la reacción con acetonitrilo en presencia de una base como n-butil-litio conduce a una reacción de alargamiento de cadena de modo que, por ejemplo, se forma una cadena lateral -CH<2>-O-metanosulfonilo o -CH<2>-Br se convierte en una cadena lateral -CH<2>CH<2>-CN (véase el Ejemplo 4, Esquema 5).
Los compuestos con una cadena lateral de sulfonato o bromuro también se pueden convertir en compuestos en donde R4 es nitro por reacción con nitrometano en presencia de una base.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral es Y2-C(O)OH o un éster del mismo se pueden convertir en compuestos en donde la cadena lateral es Y2-CH=CH<2>por reacción con Phl(OAc<)2>en presencia de acetato de cobre (II) utilizando un proceso similar a la reacción de Hunsdiecker (véase J. Org. Chem, 1986, 51,404-407. y V.C. Edelsztein et al.Tetrahedron65 (2009), 3615-3623).
Los compuestos con cadena lateral -Y2-CH=CH<2>a su vez pueden oxidarse usando, por ejemplo, tetróxido de osmio como se describe en J. Org. Chem, 1986, 51, 404-407 para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH<2>-OH. Dichos compuestos pueden oxidarse a compuestos en donde la cadena lateral es Y2-CH(OH)-C(O)H, que luego pueden protegerse como un 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano mediante reacción con 1,3-propanodiol o 1,2-etanodiol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido toluenosulfónico. Se pueden utilizar reacciones similares para preparar los tioéteres cíclicos equivalentes.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) con cadena lateral -Y-CH=CH<2>también se pueden preparar mediante reducción de un compuesto con cadena lateral -Y-C<e>CH, típicamente mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio, adecuadamente un catalizador de Lindlar.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) con cadena lateral -Y-C<e>CH pueden prepararse a partir de compuestos con cadena lateral Y-X, donde X es un grupo halo, particularmente bromo, mediante reacción con un reactivo organometálico, por ejemplo:
LÍ-CeCH.
Como se describió anteriormente, los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde R4 es halo se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente en donde R4 es OH (por ejemplo, un compuesto de fórmula general (XIV)) mediante una reacción de halogenación. Por ejemplo, cuando R4 es bromo, el compuesto en donde R4 es OH puede hacerse reaccionar con un agente de bromación tal como tetrabromuro de carbono, N-bromosuccinimida o tribromuro de fósforo.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral -Y-R4 es -CH<2>-OH también se pueden convertir en compuestos en donde la cadena lateral es =CH<2>. Esto se puede lograr mediante una reacción de eliminación en donde el compuesto que tiene la cadena lateral -Y-R4 es -CH<2>-OH se hace reaccionar con un ácido como el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico o el ácido toluenosulfónico. Se puede utilizar una reacción similar para convertir un compuesto con cadena lateral -Y2-CH<2>-OH a un compuesto con cadena lateral -Y2-C=CH<2>. Alternativamente, los compuestos en donde la cadena lateral es =CH<2>se pueden preparar oxidando -Y2-CH<2>-OH a Y2-CH(O) y luego convertirlo en un alqueno mediante una reacción de olefinación.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) con cadena lateral Y-CeCH, =CH<2>o -Y2-C=CH<2>pueden hacerse reaccionar con un borano de fórmula:
H-BR10R11
para dar compuestos en donde la cadena lateral es -Y-CH<2>-C(BR10R11)<2>, -CH<2>-BR10R11 o -Y2-CH<2>-BR10R11 respectivamente.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es -CH<2>-BR10R11 o -Y2-CH<2>-BR10R11 se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, con ácido fenoxiacético para dar un compuesto correspondiente en donde la cadena lateral es -CH<2>-C(O)OH o -Y2-CH<2>-C(O)OH.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es -CH[C(O)OR<10]2>pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es halo, por ejemplo, bromo, mediante reacción con un éster de malonato en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Una reacción de este tipo se ilustra en el Esquema 3 del Ejemplo 1 y se describe en el Ejemplo 1K para un compuesto de fórmula general (II).
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es un éster de malonato -CH[C(O)OR<10]2>se pueden calentar en condiciones básicas o ácidas para dar compuestos en donde R4 es CH<2>C(O)OH o, cuando se usan condiciones básicas, una sal del mismo. Esta reacción se muestra en el Ejemplo 3, Esquema 4 y Etapa L.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral es -Y-C(O)OH también se pueden convertir en compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX).) a (XIII) en donde la cadena lateral es -Y-C(O)-CH<2>-N<2>mediante reacción con fosgeno para formar cloruro de ácido, seguido de reacción con diazometano.
El diazometano puede formarsein situusando métodos convencionales, p. ej., el tratamiento de N-nitroso-N-metilurea con hidróxido de sodio o potasio acuoso en éter dietílico. Adecuadamente, el diazometano se usa en exceso, típicamente en una cantidad superior a 2 equivalentes en comparación con el cloruro de ácido. La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, tolueno o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5 a 15 °C, típicamente 0-10 °C.
El compuesto con cadena lateral -Y-C(O)-CH<2>-N<2>se puede tratar con un compuesto de plata acuoso, por ejemplo, nitrato de plata, a una temperatura elevada y en presencia de un alcohol de fórmula:
R10a-OH
en donde R10a es como se define para R10 en la fórmula general (I), excepto que no es H. Más adecuadamente, R10a es alquilo C<1-6>o bencilo. En estas condiciones, el compuesto sufre una transposición de Wolff para dar un compuesto de fórmula general (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral es -Y-CH<2>-C(O)OH y, por tanto, esta secuencia se puede utilizar para alargar la cadena lateral.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral es Y-C(O)OH, es decir Y<2>CH<2>CH<2>C(O)OH se pueden convertir en compuestos en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH<2>-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético (C. D. Schteingart y A. T. Hofmann,Journal of Lipid Research,(1988),29, 1387-1395; Valentina Sepeet al, Eur. J. Org. Chem.2012, 5187-5194).
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es Y-C(O)H se pueden convertir en compuestos en donde la cadena lateral es -Y-c H(OR10)(OR11) o -Y-CH(SR<10>)(SR11) donde R<10>y R<11>junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un grupo cíclico. Esto se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto en donde la cadena lateral es Y-C(O)H con un compuesto de fórmula:
HX<3>-(CH<2>)p-X3H
en donde X<3>es O o S y p es de 2 a 4 pero normalmente es 2 o 3;
o con una versión protegida de dicho compuesto, por ejemplo, en donde los grupos OH o SH están protegidos con trimetilsililo como se muestra en el Esquema 3, Ejemplo 1F y en la primera etapa del Esquema 7 del Ejemplo<6>.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es Y2-C(O)H también se pueden convertir en compuestos con cadena lateral -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(OR10)(OR11), -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(R10)(OR11) o -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(SR10)(SR11) mediante reacción con un reactivo organometálico apropiado, típicamente un reactivo de Grignard de fórmula:
XMg-CH<2>-R4c;
en donde X es halo, típicamente bromo, y R4c -CH(OR<10>)(OR<11>), -CH(R<10>)(OR<11>) o CH(SR<10>)(SR<11>).
Un ejemplo de esta reacción se muestra en el Esquema 3 del Ejemplo 1.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH(OH)-CH2-CH(R<10>)(OR<11>) se pueden convertir en compuestos en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH=CH-C(O)H por reacción con un ácido. Después de esto, el aldehído se puede oxidar para dar un ácido carboxílico y/o el enlace alquileneno se puede reducir mediante hidrogenación para dar una cadena lateral saturada en donde Y es -Y<2>-CH2CH2-.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es -N3 pueden prepararse a partir de análogos de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es un grupo saliente tal como toluenosulfonilo, metanosulfonilo o compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es halo (por ejemplo, bromo) por reacción con azida sódica. Esto se ilustra en el Ejemplo 1G.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es NH2 pueden obtenerse mediante reducción de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es azida como se ilustra en el Ejemplo 1G.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R<4>es - NHC(O)NHSO2R<30>pueden prepararse a partir de compuestos en donde R<4>es NH2 usando una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula: NH<2>SO<2>R<30>
en donde R30 es como se define anteriormente;
en presencia de un reactivo como W,W-carbonildiimidazol (CDI) o fosgeno.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es tetrazol-5-ilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es CN por reacción con azidotrimetilsilano/dibutilestannanona o Bu3SnN3 como se describe en US 2016/0145295. Alternativamente, el compuesto en donde R4 es CN puede hacerse reaccionar con azida sódica en presencia de un ácido. Por ejemplo, NaN3/NH4Cl en tolueno/DMF(Organic and Biomolecular Chemistry, 2008,6, 4108) o NaN3/NEt3-HCl en DMF (Brownet al; Bioorg Med Chem Lett,2002, vol 12, página 3171). Alternativamente, un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es azida se puede hacer reaccionar con un compuesto de cianuro adecuado, por ejemplo, cianuro de toluenosulfonilo, en condiciones reductoras para dar un compuesto en donde R4 es tetrazol-1-ilo.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII) en donde R4 es aminotetrazol se pueden preparar a partir de un análogo en donde el grupo en la posición R4 es metanosulfonilo mediante reacción con 5-aminotetrazol.
Los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII) en donde la cadena lateral es -Y2-C(O)H también se pueden convertir en compuestos -Y2-CH<2>-NR10R11 mediante aminación reductora, utilizando un agente reductor tal como un hidruro, borohidruro o cianoborohidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y una amina de fórmula:
H-NR10R11
donde R10 y R11 son como se definen anteriormente.
Otras reacciones para modificar las cadenas laterales de compuestos con estructura de tipo esteroide, tales como los compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XII), se analizan en Shingate y Hazra,Chem. Rev.2014,114, 6349-6382.
Una ruta alternativa a los análogos de compuestos de fórmula general (III) en donde el grupo en la posición R4 es un éster es como se muestra en el Esquema 1 en donde la androstenodiona se convierte en un compuesto de fórmula general (V) en donde R3 y R5 son H; R4 es -C(O)OCH3 e Y es -CH<2>CH<2>- o -CH=CH-.
El grupo éster de la cadena lateral se puede convertir en un grupo R4 utilizando los métodos descritos anteriormente.
Una ruta alternativa a los compuestos de fórmula general (VI) en donde Y es un grupo alquenileno es mediante el uso de una reacción de olefinación, por ejemplo, una olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) de un compuesto de fórmula general (IIA):
que es un compuesto de fórmula general (II) en donde Y es un enlace y R4 es C(O)H y en donde R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I);
usando un compuesto de fórmula general (XVII):
en donde R10 es como se define para la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones HWE estándar, por ejemplo, usando una base tal como hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula general (XVII) están fácilmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Otras reacciones de olefinación tales como una olefinación de Tebbe, una olefinación de tipo Wittig o una olefinación de Julia-Kocienski darían también lugar a compuestos de fórmula general (III) en donde Y es un grupo alquenileno. Estas reacciones de olefinación son familiares para un químico experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IIA) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula general (XVIII) con ozono.
Un ejemplo de una reacción de este tipo se da en US 2.624.748.
Los compuestos de fórmula general (XVIII) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula general (XIX):
en donde R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C<1>-<6>;
con un ácido en un disolvente como el metanol.
Los compuestos de fórmula general (XIX) se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de fórmula general (XX):
en donde R3 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C<1-6>usando una oxidación de Oppenauer.
Los ejemplos de la conversión de compuestos de fórmula general (XX) en compuestos de fórmula general (XVIII) se enseñan en Shepherdet al., J. Am. Chem. Soc.1955, 77, 1212-1215 y Goldstein,J. Med. Chem.1996,39,5092 5099.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula general (XX) es el ergosterol, que es un esterol fúngico y el Esquema 2 siguiente muestra la conversión de ergosterol en un compuesto similar a la fórmula general (II) en donde tanto R3 como R5 son H, Y es CH=CH<2>pero en donde R4 se reemplaza por C(O)OR10, donde R10 es etilo.
Esquema 2
Este compuesto se puede convertir en un compuesto de fórmula general (II) modificando la cadena lateral, por ejemplo, como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) son precursores sintéticos de compuestos de fórmula general (XXI):
en donde R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R3a es H, halo u OH;
R4a es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO<2>R10, u OSO<2>R10; y
R5a es H u OH.
Los compuestos de fórmula general (XXI) son potentes agonistas de FXR y TGR5 e incluyen, en particular, compuestos en donde R1 es etilo. También se incluyen los siguientes.
Compuestos en donde R4 es C(O)OH, por ejemplo:
• ácido obeticólico, que es un compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a y R5a ambos son H, Y es -CH<2>CH<2>-, y R4a es C(O)OH; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a y R5a ambos son H, Y es -CH<2>CH(CH<3>)-, y R4a es C(O)OH; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a es H, R5a es OH, Y es -CH<2>CH(CH<3>)-, y R4a es C(O)OH.
Compuestos en donde R4a es OSO<3>H o una sal del mismo, por ejemplo:
• el compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a y R5a ambos son H, Y es -CH<2>CH<2>-, y R4a es OSO<3>H o una sal del mismo; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a es H, R5a es OH, Y es -CH<2>CH<2>CH<2>-, y R4a es OSO<3>H o una sal del mismo; y
• el compuesto de fórmula (XXI) en donde R1 es etilo, R3a es OH, R5a es H, Y es -CH<2>CH<2>-, y R4a es OSO<3>H o una sal del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XXI) como se define anteriormente, comprendiendo el proceso convertir un compuesto de fórmula general (I) en un compuesto de fórmula general (XXI) mediante un proceso que comprende la etapa de convertir el sustituyente de la cadena lateral -R4 de un compuesto de fórmula general (I) a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI). Cuando R3 y/o R5 del compuesto de fórmula general (I) es un grupo protector de OH, este grupo protector también se eliminará en una etapa apropiada del proceso para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R3a y/o R5a es OH.
La conversión del sustituyente de la cadena lateral -R4 de un compuesto de fórmula general (I) a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI) puede tener lugar en cualquier etapa del proceso. Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (IA) se puede convertir en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (IB), (IC), (ID) y (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general. fórmula (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IB) se puede convertir en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (IC), (ID) y (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) a (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IC) se puede convertir en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir a su vez en análogos de compuestos de fórmula general (ID) y (IE), que luego se pueden reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) en (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (ID) se puede convertir en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente y este análogo se puede convertir en un análogo del compuesto de fórmula general (IE), que luego se puede reducir como se describe anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) en (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IE) se puede convertir en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se definió anteriormente y este puede luego reducirse como se describió anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula general (IE) en (IF) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI).
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IE) se puede convertir en un compuesto de fórmula general (IF) mediante un proceso como se describe anteriormente y el compuesto de fórmula general (IF) se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI) mediante la conversión del sustituyente de la cadena lateral -R<4>a un grupo R4a como se define anteriormente para la fórmula general (XXI).
Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (IF) en donde la cadena lateral es -Y<2>-C(OH)CH2-CH(OR<10>)(OR<11>), particularmente aquellos compuestos en donde R<10>y R<11>forman un grupo éter cíclico, puede desprotegerse para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y<2>-C(OH)CH2-C(O)H. La eliminación de agua da un compuesto con cadena lateral -Y<2>-CH=CH-C(O)H y este compuesto se puede oxidar a un compuesto con cadena lateral -Y<2>-CH=CH-C(O)OH, que es un compuesto de fórmula general (XXI).
La hidrogenación de este compuesto conduce a la saturación del enlace doble de la cadena lateral, dando un compuesto de fórmula general (XXI) en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2CH2-C(O)OH.
Los compuestos de fórmula general (IF) en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2-CN pueden hidrolizarse para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2-C(O)OH.
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula general (XXI). Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)OR<10>se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)NR<10>R<11>, S(O)R<10>, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, u OSO3R10.
Los compuestos de fórmula general (XXI) en donde R4a es SO3R10 puede sintetizarse a partir de compuestos de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)OH mediante los métodos enseñados en WO2008/002573, WO2010/014836 y WO2014/066819.
Así, un compuesto de fórmula (XXI) en donde R4a es C(O)OH puede reaccionar con un alcanoílo C1-6 o cloruro de benzoílo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH. A continuación, el compuesto protegido puede hacerse reaccionar con un agente reductor tal como un hidruro, adecuadamente hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio para reducir el grupo ácido carboxílico a OH. El grupo alcohol puede reemplazarse por un halógeno, por ejemplo, bromo o yodo, usando el método de trifenilfosfina/imidazol/halógeno descrito por Classonet al., J. Org. Chem,1988,53,6126-6130. Luego, el compuesto halogenado se puede hacer reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente SO3- Na+.
Un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4a es OSO3R10 se puede obtener haciendo reaccionar el alcohol obtenido al reducir el ácido carboxílico protegido como se describe anteriormente con ácido clorosulfónico en presencia de una base tal como trietilamina para producir la sal de trietilamina protegida. Los grupos protectores se pueden eliminar usando hidrólisis básica como se describe anteriormente. La reducción del ácido carboxílico seguida de la reacción del alcohol resultante con ácido cloruro de sulfonilo produce un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R<4>es OSO2R10.
Los compuestos de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)NR<10>R<11>pueden prepararse a partir del ácido carboxílico mediante reacción con una amina de fórmula H-NR<10>R<11>en un disolvente adecuado con calentamiento. Los compuestos de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)NR<10>R<11>u OSO3R10 también pueden prepararse mediante métodos similares a los descritos por Festaet al., J. Med. Chem,2014,57,8477-8495.
Los métodos para modificar las cadenas laterales también se aplican a compuestos de fórmulas generales (I) a (VII) y (IX) a (XIII).
Otros aspectos de la invención se definen por las siguientes cláusulas:
La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Abreviaturas utilizadas en los Ejemplos
De los siguientes ejemplos, los ejemplos 3-7 son ejemplos según la presente invención, ya que estos divulgan procesos específicos que implican los intermedios reivindicados de fórmula (I). Los ejemplos 1 y 2 facilitan la presente invención al demostrar la interconversión de las cadenas laterales C17 de compuestos no cubiertos por la fórmula (I), pero como estos ejemplos no implican directamente intermedios según la fórmula (I), sólo forman parte de la presente invención cuando se toman en combinación con etapas de proceso posteriores que sí implican intermedios de fórmula (I).
Ejemplo 1 - preparación de compuestos de fórmula general (II)
El Esquema 3 siguiente muestra la conversión de un análogo de un compuesto de fórmula general (III) en donde la cadena lateral es -CH<2>OH a análogos de un compuesto de fórmula general (II) en donde la cadena lateral es -CH2OC(O)CH3 y -CH<2>OH y la posterior conversión de este compuesto en otros compuestos de fórmula general (II) con diferentes cadenas laterales.
Como se muestra en el Esquema 3, el análogo de fórmula general (II) con la cadena lateral -CH<2>OH se puede convertir en compuestos de fórmula general (II) con cadenas laterales que incluyen -CH2-9-borabiciclo(3.3.1)nonilo, -CH<2>CH<2>CH[B(alquilo)<2>]<2>, -CH<2>CN, -CH<2>CH<2>CN, -CH<2>Br, -CH<2>CH[C(O)OEt]<2>, -CH<2>-CECH, -CH<2>-CH=CH<2>, =CH<2>, -C(O)H, -CH<2>NH<2>,
donde X es O o S
alquilo puede ser alquilo Ci<-6>y Et es etilo; y también grupos miméticos de ácido carboxílico que incluyen -C(O)NHSO2R<30>y -NHC(O)NH-SO2R<30>.
La síntesis de los compuestos de fórmula general (II) mostrada en el Esquema 3 se describe a continuación.
A. Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona
La (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona (HMPO) se puede preparar mediante reducción quimioselectiva de dinorcolenaldehído ((20S)-20-formil-pregn-4-en-3-ona) con NaBH4 en alcohol primario (Barry M. Trost, Alvin C. LavoieJ. Am. Chem. Soc.,1983,105(15), 5075-5090).
B. Síntesis de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Se cargó HMPO (300 g, 0,913 moles) en un recipiente de reacción, seguido de AcOH (0,9 L) y tolueno (0,3 L) con agitación. Luego, se cargó p-cloranilo (245 g, 1,00 mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Luego, la mezcla se enfrió hasta 5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. El sólido resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con AcOH:Tolueno premezclado 3:1 frío (4 x 150 mL) y el filtrado se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en acetona (900 mL), luego se cargó gota a gota NaOH acuoso al 3,5 % p/p (3,0 L) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y la torta del filtro se lavó con una mezcla premezclada de acetona:agua 1:1 (1,5 L). Después, la torta del filtro se suspendió en acetona:agua 1:1 (600 mL) a 20 °C, se filtró y se lavó con una mezcla premezclada de acetona:agua 1:1 (1,0 L). El sólido se secó al vacío a 65-70 °C para dar el producto deseado (224 g, 67 %) en forma de un sólido de marrón oscuro. 5H (400 MHz, CDCh); 6,17-6,12 (1H, m, C6-CH), 6,10 (1H, dd,J9,9, 2,0, C7-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 4,10 (1H, dd,J10,7, 3,5, C22-CHaHb), 3,79 (1H, dd,J10,7, 7,4, C22-CHaH>), 2,58 (1H, ddd,J17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1H, m, C2-CHaH>), 2,20 (1H, brt,J10,2, C8-CH), 2,10-1,97 (1H, m), 2,06 (3H, s, OC(O)CHfe), 1,96-1,66 (4H, m), 1,62-1,53 (1H, m), 1,52-1,16 (8H, m), 1,12 (3H, s, C1<9>-CH3), 1,04 (3H, d, J 6,6, C21 -CH3), 0,79 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,6, 171,3, 163,8, 141,2, 127,9, 123,6, 69,4, 53,2, 52,6, 50,7, 43,6, 39,4, 37,7, 36,1,35,8, 33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 21,0, 20,7, 17,1, 16,3, 11,9.
C. Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Se suspendió (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (25 g, 67,5 mmoles) en MeOH (250 mL) y se añadió metóxido de sodio (solución al 25 % p/v en MeOH) hasta que se alcanzó un pH de 12. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH se ajustó a pH 4 mediante la adición de resina Finex CS08GH+. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, coevaporando con PhMe (2 x 250 mL). El residuo se secó en una estufa de vacío a 30 °C durante 48 h para dar el producto deseado (22,15 g, 99 %) en forma de un sólido marrón claro.
5H (400 MHz, CDCh); 6,16-6,11 (1H, m, C7-CH), 6,09 (1H, dd,J9,9, 2,3, C6-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 3,65 (1H, dd,J10,5, 3,3, C22-CHaHb), 3,59 (1H, dd,J10,5, 6,7, C22-CHaHb), 2,57 (1H, ddd,J18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,45-2,38 (1 H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, brt,J10,4, C8-CH), 2,11-1,76 (5H, m), 1,71 (1H, td,J13,9, 5,3, C1 -CHaHb), 1,65-1,16 (9H, m), 1,11 (3H, s, C<1 9>-CH3), 1,06 (3H, d,J6,6, C21-CHfe), 0,78 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,7, 164,0, 141,4, 127,9, 123,5, 67,8, 53,2, 52,3, 50,7, 43,5, 39,4, 38,7, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 20,7, 16,7, 16,3, 12,0;
D. Síntesis de (20S)-20-tercbutildimetilsililoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona
Se disolvió (20S) -20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,04 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron imidazol (414 mg, 6,09 mmoles) y TBDMSCI (551 mg, 3,65 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron CH2G 2 (10 mL) y agua (20 mL). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL), cloruro de sodio acuoso saturado (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en heptano) para dar el producto deseado (890 mg, 66 %) en forma de un sólido amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCh); 6,14 (1H, dd,J9,9, 1,3, C7-CH), 6,09 (1H, dd,J9,8, 2.4, C6-CH), 5,66 (1H, s, C4-CH), 3,58 (1H, dd,J9,7, 3,4, C22-CHaHb), 3,28 (1H, dd,J9,7, 7,2, C22-CHaHb), 2,57 (1 H, ddd,J17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,47-2,37 (1H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, brt,J10,3, C8-CH), 2,07 (1H, dt,J12,9, 3,3), 2,00 (1H, dd,J8,5, 2,1), 1,94-1,63 (3H, m), 1,60-1,15 (9H, m), 1,11 (3H, s, C19-CHfe), 1,00 (3H, d,J6,7, C21-CH<3>), 0,89 (9H, s, SiC(CH<3>)<3>), 0,77 (3H, s, C<1 8>-CH3), 0,03 (6H, s, Si(CH<3>)<2>); 5C (100 MHz, CDCh); 199,6, 163,9, 141,5, 127,8, 123,5, 67,7, 53,2, 52,5, 50,7, 43,5, 39,4, 39,0, 37,8, 36,1,34,0, 33,9, 27,6, 25,9, 25,9, 25,9, 23,9, 20,7, 18.4, 16,9, 16,3, 12,0, -5,3, -5,4; (IR) vmáx(cm<-1>): 3.027, 2.956, 2.930, 2.891, 2.857, 1.677, 1.077, 753; HRMS (ESI-TOF)m/z:(M+H)+ calculado para C<2>sH<46>oH<2>Si 442,3267, encontrado 443,3338.
E. Síntesis de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona
Se disolvió (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,01 g, 9,16 mmoles) en CH2G 2 anhidro (60 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió en porciones periodinano de Dess-Martin (5,83 g, 13,7 mmoles) durante 10 minutos y la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió por partes una mezcla 1:1 de Na<2>S<2>O<3>ac. al 10 % y NaHCO<3>ac. al 2 % (75 ml). Se añadió CH2G 2 (50 mL) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en heptano) para dar el producto deseado (1,23 g, 41 %) en forma de un sólido amarillo pálido. 5H (400 MHz, CDCh); 9,59 (1H,d,j3.2, CHO), 6,12 (2H, s, C6-CH y C7-CH),5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1H, ddd,J17,9, 14,4, 5,4), 2,49-2,36 (2H, m), 2,22 (1H, t,J10,6, C8-CH), 2,08-1,81 (4H, m), 1,73 (1 H, td,J13,8, 5,1, C1-CHaHb), 1,65-1,20 (8H, m), 1,15 (3H, d,J6,9, C<2 1>-CH3), 1,13 (3H, s, C<1 9>-CH3), 0,82 (3H, d, C18-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 204,6, 199,5, 163,6, 140,8, 128,1, 123,7, 52,8, 50,8, 50,7, 49,4, 44,0, 39,2, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,0, 24,1,20,6, 16,3, 13,5, 12,3; (IR) vmáx(cm<-1>): 3.030, 2.934, 2.706, 1.717, 1.655, 1.615, 15.811; HRMS (ESI-TOF)m/z:(M+H)+ calculado para C22H30O2326,2246; encontrado 327,2318.
F. Síntesis de (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona
A una solución de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,89 g, 12 mmoles) en CH2G 2 (5 vol, 20 mL) bajo una atmósfera de argón se añadió 1,2-bis(trimetilsililoxi)etano (2,94 mL, 12 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadió TMSOTf (108 gL, 0,6 mmoles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2G 2 (100 mL) y se lavó con agua (2 x 100 mL) y NaCl al 5 % acuoso (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el producto deseado (2,42 g, 55 %) como un sólido cristalino incoloro. 5H (700 MHz, CDCh); 6,12 (2H, m), 5,67 (1H, m), 4,86 (1H, d,J2,0), 3,94 (2H, m), 3,86 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,19 (1H, t,J10,6), 2,05-1,95 (3H, m), 1,85 a 1,20 (12H, m), 1,11 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,7), 0,77 (3H, s), 5C (176 MHz, CDCI3); 199,7, 163,9, 141,4, 127,9, 123,6, 105,6, 65,3, 65,1,52,9, 52,2, 50,6, 43,7, 39,3, 39,3, 37,8, 36,1,34,0, 33,9, 27,3, 23,9, 20,67, 16,3, 11,7, 11,6.
G. Síntesis de (20S)-20-(1-aminometil)-pregna-4,6-dien-3-ona
(i) Síntesis de (20S)-tosilox¡met¡l-pregna-4.6-d¡en-3-ona
A una solución de (20S)-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,50 g, 4,58 mmoles) en piridina (50 mL) a 0 °C se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,79 g, 9,39 mmoles). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se detuvo con HCl 1 M ac. (75 mL) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL), bicarbonato de sodio al 5 % ac. (75 mL), NaCl al 5 % ac. (50 mL) y se concentróin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (1,59 g, 72 %) como un polvo amarillo. Rf: 0,36 (3:2, heptano:acetato de etilo); 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 7,78 (2H, d,J8,2, Ar-H), 7,35 (2H, d,J8,2, Ar-H), 6,10 (2H, br, s, C6H y C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,97 (1H, dd,J9,3, 3,2, C22H), 3,80 (1H, dd,J9,3, 6,4, C22H), 2,56 (1H, ddd,J17,6, 14,6, 5,6, C2H), 2,45 2,41 (4H, m, C2H y Ts-CH), 2,17 (1H, t,J10,5), 2,01 -1,96 (2H, m), 1,80-1,67 (4H, m), 1,54 (1H, dq,J13,5, 3,1), 1,41 (1 H, qd,J13,1,3,9), 1,30-1,23 (3H, m), 1,23-1,17 (3H, m), 1,10 (3H, s, C19H), 1,00 (3H, d,J6,7, C21H), 0,73 (3H, s, C18H), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 197,9, 162,0, 142,9, 139,2, 131,3, 128,0, 126,2, 126,1, 121,9, 73,6, 51,3, 49,9, 48,8, 41,7, 37,4, 35,9, 34,4, 34,3, 32,2, 32,1,25,6, 21,9, 20,0, 18,8, 15,1, 14,5, 10,1.
(ii) Síntesis de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona
A una suspensión de (20S)-tosiloximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,58 g, 3,27 mmoles) en DMF (24 mL) y agua (59 pL) se le añadió azida sódica (273 mg, 4,20 mmoles). La reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se detuvo con una solución ac. de bicarbonato de sodio al 2 % (50 mL) a 40 °C y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución ac. De bicarbonato de sodio al 2 % (50 mL), NaCl al 5 % ac. (50 mL) y se concentróin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (1,01 g, rendimiento del 91 %) como un sólido cristalino incoloro. Rf: 0,54 (3:2, heptano:acetato de etilo); 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,12 (1H, d,J9,9, C6H), 6,10 (1H, dd,J9,9, 2,1, C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,38 (1 H, dd,J11,9, 3,3, C22H), 3,07 (1H, dd,J11,9, 7,3, C22H), 2,57 (1H, ddd,J17,8, 14,7, 5,4, C2H), 2,46-2,41 (1H, m, C2H), 2,17 (1H, t,J10,6), 2,04 (1H, dt,J12,8, 3,3), 2,00 (1 H, ddd,J13,2, 5,4, 2,1), 1,93-1,86 (1H, m), 1,86 -1,81 (1H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56 (1H, dq,J13,4, 3,7), 1,44 (1H, qd,J13,0, 4,0), 1,40-1,28 (6H, m), 1,11 (3H, s, C19H), 1,06 (3H, d,J6,7, C21H), 0,77 (3H, s, C18H), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,9, 163,8, 141,1, 128,0, 123,6, 57,9, 53,2, 53,0, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 36,9, 36,0, 34,0, 33,9, 27,8, 23,8, 20,6, 17,8, 16,3, 12,0.
(iii) Síntesis de (20S) -aminometil-preana-4.6-dien-3-ona
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (99 mg, 0,29 mmoles) y trifenilfosfina (106 mg, 0,40 mmoles) en THF (1,1 mL) en una atmósfera de argón, se le añadió acetona (300 pL). La mezcla de reacción se agitó a 18 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y solución ac. de ácido clorhídrico (10 ml, 2 M). La fase ac. se basificó con solución ac. de hidróxido de sodio (6,5 mL, 2 M) hasta pH 11 y se extrajo con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se separó y se concentróin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar (20S)-aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona como un polvo blanquecino (28 mg, rendimiento del 30 %), Rf 0,23 (4:1, CH2Cl2:MeOH);<1>H RMN (700 MHz, CDCb): 5 = 6,12-6,07 (2H, m, C6H y C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,05 (1H, dd,J12,7, 3,1, C22HaHb), 2,74 (1H, dd,J12,7, 8,3, C22HaHb), 2,58 (1H, ddd,J17,9, 14,5, 5,4, C2HaHb), 2,46-2,41 (1 H, m, C2HaHb), 2,18 (1H, t,J10,5), 2,05-1,94 (3H, m), 1,90-1,81 (2H, m), 1,68 (1H, td,J13,9, 5,6), 1,55 (1H, dq,J13,4, 3,4), 1,45-1,17 (9H, m), 1,20 (3H, d oscurecido,J6,7, C21H), 1,11 (3H, s, C18H), 0,78 (3H, s, C19H),<13>C RMN (140 MHz, CDCta): 5 = 199,5, 163,6, 140,8, 128,0, 123,7, 53,2, 52,8, 50,6, 45,3, 43,6, 39,3, 37,6, 36,0, 36,0, 35,1,34,0, 33,9, 27,8, 23,7, 20,7, 17,3, 16,3.
H. Síntesis de (20S}-20-(1-mesiloximetil)-preqna-4,6-dien-3-ona
A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmoles) en piridina (10 mL) se le añadió DMAP (19 mg, 0,15 mmoles). Se añadió gota a gota MsCI (1,18 ml, 15,2 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota agua (10 mL). Se añadió EtOAc (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2 M ac. (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para dar el producto deseado (1,01 g, 82 %) como un sólido naranja. 5H (400 MHz, CDCta); 6,12 (2H, sr, C6-CHy C7-CH),5,68 (1H, s, C4-CH), 4,21 (1H, dd,J9,4, 3,2, C22-CHaHb), 4,01 (1H, dd,J9,4, 6,6, C22-CHaHb), 3,01 (3H, s, OS(O2)CH<3>), 2,58 (1H, ddd,J18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1H, m, C2-CHaHb), 2,21 (1H, brt,J10,5, C8-CH), 2,09-1,80 (5H, m), 1,73 (1H, td,J13,8, 5,2, C1 -CHaHb), 1,63-1,53 (1H, m), 1,52-1,18 (7H, m), 1,13 (3H, s, C1<9>-CH3), 1,12 (3H, d,J6,1, C21-CH<3>), 0,80 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCta); 199,5, 163,6, 140,9, 128,0, 123,7, 74,8, 53,1,51,8, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 37,2, 36,3, 36,0, 33,9, 33,9, 27,5, 23,8, 20,6, 16,9, 16,3, 12,0.
I. Síntesis de (20fí)-20-(1-cianometil)-preqna-4,6-dien-3-ona
(i) Síntesis de (20S)-20-bromometil-4-preanen-3-ona
A una solución de (20S)-hidroximetil-4-pregnen-3-ona (50 g, 0,15 moles) en CH<2>Cl<2>(350 mL) a 0 °C se añadió trifenilfosfina (43,6 g, 0,17 moles). Se añadió en porciones W-bromosuccinimida (29,6 g, 0,17 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 18 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió trifenilfosfina (19,8 g, 0,08 moles), seguida de W-bromosuccinimida (13,5 g, 0,08 moles) en porciones. La mezcla se calentó hasta 18 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó con agua (350 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (350 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio al 5 % ac. (350 mL), y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio al 5 % ac. (150 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (47,1 g, 79 %) como un sólido amarillo.<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,8, 2,7, C22-CHaHb), 3,35 (1H, dd, J = 9,8, 5,9, C22-CHaHb), 2,45-2,32 (3H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,1,2,5), 2,04-1,98 (2H, m), 1,91 -1,82 (2H, m), 1,72-1,64 (3H, m), 1,56-1,50 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,1,4,1), 1,33-1,27 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J = 13,0, 4,2), 1,20-1,13 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,4), 1,09-1,00 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,9, 4,1), 0,74 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCl<3>): 5 = 197,5, 169,3, 121,8, 53,5, 51,6, 51,6, 41,4, 40,4, 37,3, 36,5, 35,7, 33,6, 33,6, 31,9, 30,8, 29,9, 25,5, 22,0, 18,9, 16,6, 15,3, 10,3.
(ii) Síntesis de (20R) -cianomet¡l-4-preanen-3-ona
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles) en DMF (225 mL) se le añadió cianuro potásico (7,5 g, 114 mmoles). La suspensión se agitó a 80 °C durante 41 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (250 mL) y agua (500 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (250 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc) para dar el producto deseado (9,7 g, 75 %) como un sólido blanco. 5H (700 MHz, CDCh); 5,73 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,32 (4H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,2, 2,7), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 7,1), 2,04-1,99 (2H, m), 1,89- 1,78 (3H, m), 1,72 1,65 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,2, 4,0), 1,31-1,16 (4H, m), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 1,11-1,01 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,7, 4,1), 0,74 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,5, 171,2, 123,9, 118,9, 55,7, 54,7, 53,6, 42,5, 39,2, 38,5, 35,7, 35,6, 34,0, 33,6, 32,8, 31,9, 28,0, 24,8, 24,1,20,9, 19,3, 17,4, 12,1.
(iii) Síntesis de (20R)-cianometil-4.6-preanadien-3-ona
A una suspensión de (20R)-cianometil-4-pregnen-3-ona (9,1 g, 26,8 mmoles) en tolueno (36 mL) y ácido acético (0,15 mL) se le añadió p-cloranilo (7,2 g, 39,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos antes de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con tolueno (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc). Después, el material se disolvió en acetona (35 mL) y metanol (23 mL) y se añadió gota a gota NaOH 0,5 M ac. (200 mL). Se añadió agua (100 mL) y el sólido resultante se filtró, lavando con agua (2 x 50 mL) y 2:1 acetona:agua (2 x 20 mL). El sólido se secóin vacuopara proporcionar el producto deseado (5,4 g, 60 %) como un sólido de color marrón pálido. 5H (700 MHz, CDCh); 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd,J= 18,0, 14,4, 5,4), 2,45-2,42 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd,J= 16,7, 3,7), 2,25 (1 H, dd,J= 16,7, 7,2), 2,01 (1 H, t, J = 10,4), 2,03 (1 H, dt,J= 12,8, 3,3), 2,00 (1H, ddd,J= 13,2, 5,4, 2,1), 1,96-1,91 (1H, m), 1,88-1,81 (1 H, m), 1,74-1,70 (1 H, m), 1,58 (1 H, dq,J= 13,4, 3,6), 1,44 (1H, qd,J= 4,4, 3,9), 1,36-1,20 (7H, m), 1,18 (3H, d,J= 6,7), 1,11 (3H, s), 0,79 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,6, 163,67, 140,8, 128,1, 123,7, 118,8, 54,6, 53,2, 50,5, 43,5, 39,1,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 33,5, 28,0, 24,8, 23,6, 20,6, 19,3, 16,3, 12,0.
J. Síntesis de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona
A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mL) se añadió tetrabromuro de carbono (1,52 g, 4,57 mmoles). Se añadió trifenilfosfina (1,20 g, 4,57 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO<3>al 5 % ac. (20 mL), NaCl al 10 % ac. (20 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-25 % en heptano) para dar el producto deseado (980 mg, 82 %) como un sólido cristalino de color amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCl<3>); 6,09-6,00 (2H, m, C6-CH y C7CH), 5,59 (1 H, s, C4-CH), 3,43 (1 H, dd,J9,8, 2,7, C22-CHaHb), 3,29 (1 H, dd,J9,8, 5,8, C22-CHaHb), 2,50 (1H, ddd,J17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,40-2,30 (1H, m, C2-CHaHb), 2,13 (1H, brt,J9,8, C8-CH), 2,01 -1,57 (5H, m), 1,55-1,45 (1H, m), 1,44-1,10 (8H, m), 1,05 (3H, s, C19-CH<3>), 1,03 (3H, d, J6,5, C21 -CH3), 0,72 (3H, s, C18-CH<3>); 5C (100 MHz, CDCh); 199,2, 163,6, 141,0, 127,9, 123,6, 53,5, 53,1, 50,6, 43,4, 43,3, 39,2, 37,7, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,4, 23,6, 20,6, 18,6, 16,3, 12,3.
K. Síntesis del éster etílico del ácido 23-etoxiformil-3-oxo-4,6-coladien-24-oico
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 226 mg, 5,64 mmoles) en THF anhidro (10 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota malonato de dietilo (1,17 ml, 7,68 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de (20S)-20-(bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 2,56 mmoles) en THF anhidro (10 mL) y la reacción se calentó a reflujo. durante 18 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (10 mL). Se añadió EtOAc (25 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 10 % ac. (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-25 % en heptano) para dar el producto deseado (1,00 g, 83 %) como un aceite transparente. 5H (400 MHz, CDCh); 6,17-6,07 (2H, m, C6-CH y C7-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 4,29-4,14 (4H, m, 2x C(O)OCH<2>), 3,44 (1H, dd,J10,9, 3,7, EtO2CCH), 2,57 (1H, ddd,J17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,43 (1H, dddd,J17,8, 5,1,2,0, 0,8, C2-CHaHb), 2,24-2,12 (2H, m), 2,10-1,93 (3H, m), 1,87-1,77 (1 H, m), 1,71 (1 H, td,J16,2, 5,2, C1-CHaHb), 1,59-1,35 (4H, m), 1,34-1,14 (12H, m), 1,11 (3H, s, C<1 8>-CH3), 0,96 (3H,d,J6,2, C<2 1>-CH3), 0,75 (3H, s, C19-CH<3>); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 170,0, 169,6, 163,8, 141,3, 127,9, 123,6, 61,4, 61,2, 56,2, 53,4, 50,6, 49,8, 43,5, 39,5, 37,7, 36,1,35,0, 34,3, 34,0, 33,9, 28,0, 23,7, 20,7, 18,2, 16,3, 14,2, 14,1, 11,9.
L. Síntesis de (20S)-20-(5-Tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,41 mmoles) en CH2G 2 (5 mL) se añadió cianuro de p-toluenosulfonilo (282 mg, 1,55 mmoles). Se añadió complejo de benceno y trifluorometanosulfonato de cobre (I) (71 mg, 0,141 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron tolueno (5 mL), cianuro de p-toluenosulfonilo (128 mg, 0,708 mmoles) y complejo de benceno trifluorometanosulfonato de cobre (I) (71 mg, 0,141 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 24 h. Se añadieron agua (10 mL) y CH2G 2 (30 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con Na<2>S<2>O<3>al 10% ac./NaHCO<3>al 2 % ac. (2 x 20 mL), NaCl al 10 % ac. (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para dar el producto deseado (381 mg, 50 %) como un sólido amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCh); 8,03-7,97 (2H, m, ArH), 7,46 (2H, m, ArH), 6,14 (2H, brs, C6-CHyC7-CH),5,69 (1H, s, C4-CH), 4,80 (1H, dd,J13,4, 3,9, C22-CHaHb), 4,45 (1H, dd,J13,4, 10,5, C22-CHaHb), 2,26-2,53 (1 H, m), 2,51 (3H, s, ArCH<3>), 2,49-2,28 (2H, m), 2,24 (1H, apt, J, 10,5), 2,13-1,97 (2H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,79-1,63 (2H, m), 1,53-1,18 (8H, m), 1,13 (3H, s, C19-CH<3>), 0,89 (3H, d,J6,6, C<2 1>-CH3), 0,86 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCl<3>); 199,5, 163,6, 147,5, 140,8, 134,3, 130,4, 129,3, 128,1, 123,7, 55,1,53,9, 53,2, 50,7, 44,0, 39,4, 37,8,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 31,9, 27,5, 23,8, 22,7, 21,9, 20,6, 16,5, 16,3, 12,0.
M. Síntesis de W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatnen-24-il)ciclopropilsulfonamida
(i) Síntesis del ácido (22E)-3-Oxo-4.6.22-colatrien-24-oico
Se suspendió éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (10 g, 25,2 mmoles) en IPA (100 mL) y la mezcla se calentó hasta 60 °C. Se añadió NaOH 0,5 M ac. (60 mL, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se añadió EtOAc (250 mL). La mezcla se acidificó hasta pH 1 usando HCl 2 M ac. y se añadió más EtOAc (100 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) con calentamiento y luego se enfrió hasta -20 °C durante 18 h. El sólido formado se filtró y se lavó con EtOAc (20 mL). Luego se secó el sólido a presión reducida para dar el producto deseado (4,55 g, 49 %) como un sólido marrón oscuro. 5H (400 MHz, CDCh); 6,94 (1 H, dd,J15,6, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, brs, C6-CH y C7-CH), 5,77 (1H, dd,J15,6, 0,6, C22-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1 H, ddd,J18,0, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51-2,40 (1H, m, C2-CHaHb), 2,40-2,28 (1H, m), 2,21 (1H, apt,J10,1), 2,10-1,95 (2H, m), 1,89-1,65 (3H, m), 1,64-1,53 (1H, m), 1,53-1,39 (1H, m), 1,38-1,18 (7H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH<3>), 1,12 (3H, d,J6,6, C21-CH<3>), 0,81 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,7, 171,8, 163,9, 156,9, 141,1, 128,0, 123,6, 118,6, 54,7, 53,2, 50,7, 43,7, 39,7, 39,3, 37,7, 36,1,33,9, 33,9, 27,8, 23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,1.
(ii) Síntesis de M-((22E)-3.24-dioxo-4.6.22-colatríen-24-il)ciclopropilsulfonamida
A una solución de ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (2,00 g, 5,43 mmoles) en CH2Cl2 (40 mL) se añadió EDCI (1,69 g, 10,9 mmoles) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmoles). Se añadió ciclopropanosulfonamida (1,97 g, 16,3 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2 M ac. (20 mL), NaCl al 10 % ac. (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-10 % en tolueno) para dar el producto deseado (1,68 g, 66 %) como un sólido blanquecino. 5H (400 MHz, CDCh); 8,90 (1H, s, NH), 6,95 (1H, dd,J15,5, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, brs, C6-CHy C7-CH), 5,86 (1H, dd,J15,5, 0,5, C22-CH), 5,68 (1 H, s, C4-CH), 3,00 (1 H, dddd,J12,8, 9,5, 8,1,4,8, SO2CH), 2,64 (1 H, ddd,J18,1, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51-2,41 (1H, m, C2-CHaHb), 2,40-2,28 (1H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 2,09-1,96 (2H, m), 1,85-1,64 (3H, m), 1,63-1,52 (1H, m), 1,51-1,17 (9H, m), 1,17-1,07 (5H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH<3>), 0,80 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 200,0, 164,2, 164,1, 155,5, 141,3, 127,9, 123,6, 119,4, 54,7, 53,2, 50,6, 43,8, 39,8, 39,3, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 31,5, 28,1,23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,2, 6,3, 6,3.
N. Síntesis de M-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
A una solución de ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (2,00 g, 5,43 mmoles) en CH2CI2 (40 mL) se añadió EDCI (1,69 g, 10,9 mmoles) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmoles). Se añadió 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (3,93 g, 16,3 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2G 2 (2 x 25 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. 2 M (20 mL), NaCl al 10 % ac. (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. Una porción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 5H (400 MHz, MeOD); 8,16-8,11 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd, J 15,4, 9,0, C23-CH), 6,20 (1H, brdd,J9,8, 1,4, C6-CH), 6,15 (1H, dd,J9,9, 1,4, C7-CH), 5,82 (1H, dd,J15,4, 0,7, C22-CH), 5,64 (1H, s, C4-CH), 2,62 (1H, ddd,J18,2, 14,5, 5,4, C2-CHaHb), 2,42-2,20 (3H, m), 2,12-1,98 (2H, m), 1,88-1,63 (3H, m), 1,63-1,55 (1H, m), 1,49 (1 H, dd,J12,6, 3,8), 1,40-1,18 (7H, m), 1,14 (3H, s, C<1 9>-CH3), 1,08 (3H, d,J6,6, C21-CHfe), 0,81 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 202,3, 167,2, 165,9, 156,7, 154,0, 143,3, 139,7, 131,8, 128,8, 123,9, 123,0 (q,J254), 121,9, 120,6, 56,0, 54,6, 52,2, 44,9, 40,9, 40,6, 39,1,37,4, 35,0, 34,7, 30,2, 29,0, 24,7, 21,7, 19,5, 16,6, 12,5.
O. Síntesis de (20S)-(M-bencil)aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona
Se disolvieron (20S)-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (98 mg, 0,30 mmoles) y bencilamina (21 gL, 0,30 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1,0 mL) en una atmósfera de argón. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h y luego se inactivó con solución ac. de bicarbonato de sodio (5 %, 2 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (5 mL). La fase ac. se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinaron y concentraronin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (heptano-EtOAc) para producir (20S)-(W-bencil)aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona como un polvo beige (51 mg, rendimiento del 41 %). Rf 0,15 (EtOAc);<1>H RMN (500 MHz, CDCh): ó = 7,34 (4H, d,J4,5, Bn-CH), 7,29-7,23 (1 H, m, Bn-CH), 6,15 (1H, d,J10,2, C6), 6,11 (1H, dd, J 9,6, 2,0, C7H), 5,68 (1H, s, C4H), 3,84 (1H, d,J13,1, Bn-CHaHb), 3,75 (1H, d,J13,1, Bn-CHaH ), 2,69 (1H, dd,J11,6, 3,0, C22HaHb), 2,58 (1H, ddd,J17,2, 14,5, 5,3, C2HaHb), 2,44 (1 H, dd,J17,4, 4,4, C2HaHb), 2,35 (1H, dd,J11,5, 8,3, C22HaHb), 2,20 (1 H,t,J10,7, H8), 2,07 (1H, dt,J12,6, 3,0), 2,04-1,97 (1 H, m, C1 HaHb), 1,92-1,68 (3H, m), 1,68-1,60 (1 H, m, C20H), 1,60-1,52 (1H, m), 1,44 (1 H, qd,J12,8, 3,9), 1,40-1,18 (7H, m), 1,13 (3H, s, C18H), 1,04 (3H, d,J6,6, C21H), 0,78 (3H, s, C19H),<13>C RMN (126 MHz, CDCh): 5 = 199,7, 164,0, 141,4, 140,5, 128,4, 128,1, 127,8, 126,9, 123,5, 54,9, 54,2, 54,0, 53,3, 50,7, 43,5, 39,5, 37,7, 36,5, 36,0, 34,0, 33,9, 27,9, 23,8, 20,7, 17,8, 16,3, 12,0.
Ejemplo 2 - Preparación de Compuestos de Fórmula General (IA)
A. Epoxidación del éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico usando metiltrioxorrenio para formar éster etílico del ácido (6a, 7a, 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico
A una solución de éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (5,00 g, 12,6 mmoles) en HFIP (20 mL, 4 volúmenes) y EtOAc (10 mL, 2 volúmenes).) se añadió MTO (37 mg, 0,126 mmoles) y 3-metilpirazol (122 gL, 1,51 mmoles) y la mezcla se enfrió hasta 5 °C. Se añadió en porciones UHP (1,30 g, 13,9 mmoles) y la mezcla se agitó a 5 °C durante 24 h. Después de 24 h, se realizó una segunda adición de MTO (37 mg, 0,126 mmoles) y UHP (1,30 g, 13,9 mmoles) y la reacción se agitó a 5 °C durante 18 h. Luego, la reacción de inactivó mediante la adición en porciones de NaHSÜ<3>al 12 % ac. (15 mL) manteniendo la temperatura < 25 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, para asegurar que todo el peróxido se inactivara. Se añadieron agua (12,5 mL) y EtOAc (5 mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO<3>al 5 % ac. (20 mL), agua (20 mL) y luego se concentró a presión reducida. El material bruto (5,72 g) se cristalizó en EtOAc (15 mL).
Otras reacciones de epoxidación de compuestos de fórmula (II)
Procedimiento general A: epoxidación catalizada por MTO
A una solución de un compuesto de fórmula general (II) (1 eq.) y MTO (1 % molar) en EtOAc (2 vol) y HFIP (4 vol) se le añadió 3-metilpirazol (0,12 eq.) y la mezcla se enfrió hasta 5 °C. Se añadió UHP (1,1 eq) y la mezcla se agitó durante 18-50 h hasta que se consideró completa mediante análisis por TLC. Luego se inactivó la mezcla de reacción con la adición de NaHSO<3>al 12 % ac. (3 vol), luego se repartió entre agua (2,5 vol) y EtOAc (1 vol). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaHCO<3>al 5 % ac. (4 vol) y agua (4 vol). Después de concentrar a presión reducida, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con gradiente de heptano:EtOAc).
B. Epoxidación de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-hidroximetil-pregn-4-en-3-ona
Se epoxidó (20S>20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,52 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para producir el compuesto del título (210 mg, 40 %) como un sólido amarillo claro.
5H (400 MHz, CDCl<3>); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,66 (1H, dd,J10,4, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1H, d,J3,7, C6-CH), 3,42 3,32 (2H, m, C7-CH y C22-CHaHb), 2,56 (1H, ddd,J18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,45 (1H, dddd,J18,0, 5,3, 2,0, 0,8, C2- CHaHb), 2,02 (1H, dt,J12,8, 2,7, C12-CHaHb), 1,98-1,83 (4H, m), 1,71 (1H, td,J13,6, 5,5, C1-CHaHb), 1,65-1,16 (10H, m), 1,10 (3H, s, C19-CH<3>), 1,06 (3H, d, J 6,6, C21-CHfe), 0,77 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,7, 131,1, 67,8, 54,6, 52,5, 52,5, 51,1,43,2, 40,6, 39,2, 38,8, 35,6, 34,7, 34,1, 33,9, 27,8, 23,8, 19,9, 17,2, 16,7, 11,9.
C. Epoxidación de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Se epoxidó (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,28 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para producir el compuesto del título (290 mg, 56 %) como un sólido de color marrón claro.
5H (400 MHz, CDCl<3>); 6,12 (1H, s, C4-CH), 3,52 (1H, dd,J9,8, 2,6, C22-CHaHb), 3,46 (1H, d,J3,7, C6-CH), 3,39-3,17 (2H, m, C7-CH y C22-CHaHb), 2,56 (1H, ddd,J18,1, 14,0, 5,4, C2-CHaHb), 2,47 (1 H, dddd,J18,0, 5,5, 2,2, 0,9, C2-CHaHb), 2,05-1,84 (5H, m), 1,79-1,66 (2H, m), 1,58-1,46 (1 H, m), 1,44-1,19 (7H, m), 1,11 (3H, d,J6,3, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C1<9>-CH3), 0,78 (3H, s, C1<8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,6, 131,2, 54,5, 53,5, 52,5, 51,2, 43,1,43,0, 40,6, 39,0, 37,8, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,6, 34,6, 19,9, 18,6, 17,2, 12,2.
D. Epoxidación de (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-mesiloximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Se epoxidó (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,24 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para producir el compuesto del título (460 mg, 88 %). como un sólido amarillo claro.
5H (400 MHz, CDCl<3>); 6,12 (1H, s, C4-CH), 4,22 (1H, dd,J9,4, 3,2, C22-CHaHb), 3,99 (1 H, dd,J9,4, 6,9, C22-CHaHb), 3,46 (1H, brd,J3,7, C6-CH), 3,34 (1H, brd,J3,6, C7-CH), 3,01 (3H, s, OS(O2)CHfe), 2,56 (1H, ddd,J18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,50-2,41 (1H, m), 2,05-1,80 (6H, m), 1,72 (1 H, td,J13,6, 5,6, C1 -CHaHb), 1,65-1,17 (8H, m), 1,11 (3H, d,J6,5, C21-CH<3>), 1,10 (3H, s, C19-CH<3>), 0,76 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 131,2, 74,7, 54,5, 52,5, 51,8, 51,1,43,3, 40,6, 39,1,37,3, 36,4, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,7, 23,7, 19,9, 17,2, 16,8, 11,9.
E. Epoxidación de (20S)-20-(1-fercbutildimetilsililoximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-ferc-butildimetilsililoximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Se epoxidó (20S)-20-(1-tercbutildimetilsililoximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,13 mmoles) usando MTO según el Procedimiento general A para producir el compuesto del título (100 mg, 19 %) como un sólido de color marrón claro.
5H (400 MHz, CDCh); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,58 (1 H, dd,J9,6, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1 H, d,J3,7, C6-CH), 3,42 (1H, brd,J3,5, C7-CH), 3,28 (1H, dd,J9,6, 7,2, C22-CHaHb), 2,55 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,40 (1H, m, C2-CHaHb), 2,02 (1H, td,J12,8, 3,0, C12-CHaHb), 1,98-1,82 (4H, m), 1,71 (1H, td,J13,6, 5,5, C1-CHaHb), 1,61 1,14 (9H, m), 1,10 (3H, s, C19-CH), 1,00 (3H, d,J6,6, C21-CH<3>), 0,89 (9H, s, SiC(CH<3>)<3>), 0,75 (3H, s, C18-CH<3>), 0,06 (6H, d,J0,6, 2x SiCHfe); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,8, 131,1,67,7, 54,7, 52,6, 52,3, 51,1,43,1,40,7, 39,2, 39,0, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,8, 26,0, 26,0, 26,0, 23,8, 19,9, 18,4, 17,2, 16,9, 11,9, -5,3, -5,4.
F. Epoxidación de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO a escala de 200 g, y se aisló con un rendimiento del 50 % (105 g) como un sólido marrón oscuro.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1H, s), 4,09 (1H, dd,J10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd,J10,7, 7,4), 3,45 (1H, d,J3,7), 3,34 (1H, d,J3,5), 2,55 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,02-1,85 (5H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,55-1,20 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,02 (3H, d,J6,6), 0,76 (3H, s); 13C RMN (175 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 171,3, 162,7, 131,1,69,3, 54,6, 52,5, 52,4, 51,1,43,2, 40,6, 39,1,35,8, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 27,7, 23, 7, 21,0, 19,9, 17,2, 17,1, 11,8.
G. Epoxidación de (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 1F) para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona
Se cargaron (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (3,15 g, 8,5 mmoles) y BHT (57 mg, 0,26 mmoles) en un matraz bajo argón, seguido de EtOAc (8 vol, 25 mL) y agua (2,5 vol, 7,9 mL) y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Se añadió gota a gota mCPBA al 70 % (3,69 g, 15 mmoles) en EtOAc (5 vol, 16 mL) durante 10 minutos y luego la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h (TLC, eluyente EtOAc:heptano 1:1; visualizado con tinción de cerio, amonio y molibdato). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se lavó con NaOH 1 M ac. (3 x 50 mL) y Na2S2O3 al 10 % ac. (3 x 50 mL). Después de una prueba negativa para peróxidos, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentróin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna y concentraciónin vacuoa 40 °C proporcionó (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregna-4-en-3-ona como un sólido cristalino blanco (1,15 g). 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 6,31 (1H, s), 4,85 (1H, d,J2,0), 4,0-3,8 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 3,7), 3,35 (1 H, d,J3,6), 2,59-2,43 (2H, m), 2,05 - 1,68 (8H, m), 1,55 - 1,20 (10H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d,J6,6), 0,75 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCta): ó = 198,6, 163,0, 131,0, 105,9, 65,2, 65,0, 54,7, 52,5, 51,9, 50,8, 43,4, 40,6, 39,3, 39,0, 35,6, 34,6, 34,1,33,8, 27, 4, 23,8, 19,9, 17,2, 11,6, 11,6.
H. Epoxidación de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometilpregna-4-en-3-ona
A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (203 mg, 0,598 mmoles) y 3-metilpirazol (3 pL, 0. 04 mmoles) en HFIP (0,8 mL) en una atmósfera de argón a 10 °C, se añadieron MTÜ (3,2 mg, 0,013 mmoles) y UHP (64 mg, 0,68 mmoles). La reacción se agitó a 10 °C durante 2 h y se inactivó con una solución ac. al 5 % de bisulfito de sodio (1,0 mL). La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (10 mL) y solución ac. al 10 % de bicarbonato de sodio (10 mL). La fase orgánica se separó y se concentróin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtÜAc, Rf en heptano:EtÜAc 3:2 = 0,42) hasta obtener el producto deseado (99 mg, 47 %) como un polvo blanco.<1>H RMN (700<m>H<z>, CDCh): ó = 6,11 (1H, s, C4-CH),3,46 (1 H, d,J= 3,7, C6-CH), 3,39 (1H, dd,J= 11,9, 3,3, C22-CHaHb), 3,34 (1 H, d,J= 3,7, C7-CH), 3,06 (1H, dd,J= 11,9, 7,5, C22-CHaHb), 2,55 (1H, ddd,J= 18,0, 14,3, 5,5, C2-CHaHb), 2,48-2,44 (1H, m, C2-CHaHb), 2,00 (1H, dt,J= 11,9, 3,3), 1,97-1,90 (3H, m), 1,87 (1H, td,J= 10,8, 1,4, C8-CH), 1,74-1,63 (2H, m), 1,53 (1H, dq,J= 12,7, 3,5), 1,49-1,45 (1 H, m), 1,41-1,23 (5H, m), 1,22 (1H, td,J= 12,7, 3,5), 1,10 (3H, s, C18-CH<3>), 1,06 (3H, d,J= 6,6, C21-CH3), 0,78 (3H, s, C19-CH<3>),<13>C RMN (140 MHz, CDCh): ó = 198,3, 162,6, 131,1,57,9, 54,6, 52,9, 52,5, 51,2, 43,2, 40,6, 39,1,36,9, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 28,0, 23,7, 19,9, 17,7, 17,2 11,9.
1. Epoxidación de W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)ciclopropilsulfonamida para formar N-((6a, 7a, 22£)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)ciclopropilsulfonamida
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTÜ a escala de 1 g, y se aisló con un rendimiento del 68 % (697 mg) como un sólido blanquecino.
óH (400 MHz, CDCh); 8,69 (1H, brs, NH), 6,93 (1H, dd, J 15,4, 9,6, C23-CH), 6,12 (1H, s, C4-CH), 5,83 (1H, m, C22-CH), 3,47 (1H, d, J 14,7, C6-CH), 3,36-3,32 (1H, m, C7-CH), 3,00 (1H, dddd,J12,8, 9,5, 8,1,4,8, SÜ2CH), 2,67-2,40 (2H, m), 2,39-2,27 (1H, m), 2,09-1,64 (7H, m), 1,62-1,18 (11H, m), 1,11 (3H, d,J6,1, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C1<9>-CH3), 0,78 (3H, s, C<1 8>-CH3); óC (100 MHz, CDCh); 198,6, 164,0, 162,8, 156,6, 131,1,119,3, 54,6, 54,5, 52,6, 51,2, 43,4, 40,6, 39,8, 39,1,35,6, 34,6, 34,1,33,9, 31,5, 28,2, 23,7, 19,9, 19,1, 17,2, 12,1,6,3, 6,3.
J. Epoxidación de W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida para formar W-((6a, 7a, 22£)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTÜ a escala de 1 g, y se aisló con un rendimiento del 5 % (50 mg) como un sólido incoloro.
5H (400 MHz, MeOD); 8,17-8,09 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd,J15,4, 8,9, 3,7, C23-CH), 6,07 (1 H, s, C4-CH), 5,84 (1H, dd,J15,4, 0,7, C22-CH), 3,49 (1H, d,J3,8, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,62 (1H, ddd,J18,2, 14,6, 5,6, C2-CHaHb), 2,44-2,27 (2H, m), 2,08-1,88 (3H, m), 1,85-1,60 (2H, m), 1,60-1,49 (1H, m), 1,48 1,17 (9H, m), 1,12 (3H, s, C19-CHfe), 1,07 (3H, d,J6,6, C21-CH3), 0,80 (3H, s, C1<8>-CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 201,0, 166,2, 166,1, 156,5, 153,9, 139,8, 131,8, 131,4, 122,0, 121,7 (q,J256), 120,8, 55,9, 55,7, 53,6, 52,8, 44,6, 42,3, 41,0, 40,5, 36,9, 35,9, 35,2, 35,0, 29,2, 24,6, 21,0, 19,5, 17,3, 12,4.
K. Epoxidación de (20S)-20-(5-Tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(5-Tosiltetrazol-1 -il)metil-6,7-epoxi-pregna-4-en-3-ona
El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO a una escala de 300 mg, y se aisló con un rendimiento del 33 % (103 mg) como un sólido incoloro.
5H (400 MHz, CDCh); 8,00-7,94 (2H, m, ArH), 7,47-7,41 (2H, m, ArH), 6,10 (1 H, s, C4-CH), 4,77 (1 H, dd,J13,4, 3,9, C22-CHaHb), 4,42 (1H, dd,J13,4, 3,9, C22-CHaHb), 3,46 (1H, d,J3,7, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,61-2,37 (3H, m), 2,48 (3H, s, ArCH<3>), 2,37-2,24 (1H, m), 2,11 -1,80 (3H, m), 1,76-1,61 (2H, m), 1,58-1,17 (8H, m), 1,09 (3H, s, C19-CH<3>), 0,85 (3H, d,J7,0, C21-CH<3>), 0,81 (3H, s, C<1 8>-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 153,3, 147,5, 134,4, 131,1, 130,4, 129,3, 55,1,54,5, 53,8, 52,5, 51,2, 43,6, 40,6, 39,1,37,7, 35,5, 34,6, 34,1,33,9, 27,6, 23,8, 21,9, 19,9, 17,2, 16,4, 11,9.
Ejemplo 3 - preparación de compuestos de fórmula general (XXI) a través de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de malonato
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden convertir en compuestos de fórmula general (IA) como se describe anteriormente y estos compuestos se pueden convertir luego en compuestos de fórmula general (IB), (IC), (ID), (IE) y (IF) mediante los métodos que se describen a continuación. Un compuesto de fórmula general (IF) se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI).
Lo siguiente ilustra la conversión de un compuesto de fórmula general (II) en donde -YR<4>es CH2OH a través de compuestos de fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID) y (IE) en donde -YR<4>es - CH2CH[C(O)OMe]2 a un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4a es C(O)OH se muestra en el Esquema 4 a continuación.
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,8 mmoles) y carbonato de potasio (26,3 g, 191 mmoles) en tolueno (150 mL) se añadió malonato de dimetilo (13,1 ml, 114 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 91 h. Luego, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua (150 mL). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio al 5 % ac. (100 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (14,8 g, 87 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,44-2,36 (2H, m), 2,33 (1H, dt, J = 17,0, 3,6), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,1,2,4), 2,18 (1H, ddd, J = 13,7, 11,1,2,5), 2,03-2,00 (2H, m), 1,95 -1,89 (1H, m), 1,85-1,82 (1H, m), 1,71-1,67 (1H, m), 1,64-1,60 (1H, m), 1,54-1,39 (4H, m), 1,37-1,30 (2H, m), 1,19-1,09 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,94-0,90 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,70 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCla): 5 = 199,6, 171,5, 170,4, 170,0, 123,8, 56,3, 55,8, 53,7, 52,6, 52,4, 49,4, 42,5, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1, 34,3, 34,0, 32,9, 32,0, 28,0, 24,1,21,0, 18,1, 17,4, 11,9.
B. Síntesis del éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico
Se suspendió éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4-colen-24-oico (14,5 g, 32,7 mmoles) en tolueno (60 mL) y ácido acético (0,19 ml, 3,3 mmoles). Se añadió p-cloranilo (8,8 g, 35,9 mmoles) y la mezcla se agitó a reflujo durante 65 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con tolueno (45 mL) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (21,6 g) se usó sin purificación adicional. Se purificó una pequeña porción mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto.
1H RMN (700 MHz, CDCta): 5 = 6,12 (1H, d, J = 10,8), 6,08 (1H, dd, J = 9,8, 2,2), 5,65 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 3,9), 2,58 (1H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,53 (1H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,44-2,38 (1H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 2,05-1,92 (3H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,69 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,55-1,34 (5H, m), 1,31-1,11 (5H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,3), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCta): 5 = 199,6, 170,4, 170,0, 163,9, 141,4, 127,8, 123,5, 56,1,53,4, 52,6, 52,4, 50,6, 49,4, 43,5, 39,5, 37,7, 36,0, 35,1,34,3, 33,9, 33,9, 28,0, 23,7, 20,6, 18,1, 16,3, 11,9.
C. Síntesis de éster dimetílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico.
Se disolvió éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico (8,94 g, 19,5 mmoles) en HFIP (35,8 mL) y EtOAc (17,9 mL) y la solución se enfrió hasta 10 °C. Se cargaron en la solución MTO (51 mg, 0,195 mmoles) y 3-metilpirazol (97 pL, 1,17 mmoles), seguido de UHP (2,08 g, 21,4 mmoles) en 2 porciones durante 5 minutos. Después de 2 h, se cargaron más MTO (51 mg, 0,195 mmoles) y 3-metilpirazol (97 pL, 1,17 mmoles) y la solución se agitó durante 16 h. Se cargaron más MTO (51 mg, 0,195 mmoles), 3 metilpirazol (97 pL, 1,17 mmoles) y UHP (0,38 g, 3,90 mmoles) y la solución se agitó durante 2 h. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHSO<3>al 5 % ac. (36 mL) durante 5 minutos. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaHSO<3>al 5 % ac. hasta que se observó una prueba negativa para peróxidos. La fase orgánica se lavó con NaHSO<3>al 5 % ac. (40 mL) y agua (40 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentróin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado (7,07 g, 76 %) como un sólido cristalino blanco.<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 6,10 (1H, s), 5,31 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,1,4,0), 3,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,55 (1 H, ddd, J = 18,1, 14,4, 5,6), 2,45 (1 H, m), 2,19 (1H, ddd, J = 13,6, 11,1,2,4), 2,05 - 1,85 (5H, m), 1,70 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,53 - 1,25 (6H, m), 1,22 - 1,17 (2H, m), 1,09 (3H, s), 0,49 (3H, d, J = 6,5), 0,72 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 198,4, 170,3, 170,0, 162,8, 131,1,56,0, 54,6, 53,4, 52,6, 52,5, 52,4, 51,3, 49,3, 43,1,40,6, 39,2, 35,5, 35,1,34,5, 34,3, 34,1,33,8, 28,1,23,6, 19,9, 18,1, 17,2, 11,8.
D. Síntesis de éster dimetílico del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-23-carboxi-24-oico.
A una solución de ZnCI 0,5 M en THF (15,7 mL, 0,6 eq) en THF (24 mL, 4 vol) bajo argón a -15 °C se añadió EtMgBr 1 M en TBME (23,6 mL, 1,8 eq) gota a gota durante 20 minutos. Se añadió CuCI (65 mg, 0,05 eq) en una sola porción y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota éster dimetílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colanen-23-carboxi-24-oico (6 g) disuelto en THF (24 mL, 4 vol) durante 30 minutos. y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se añadió gota a gota NH4Cl ac. sat. (15 mL, 2,5 vol) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron mediante filtración y la torta del filtro se lavó con EtOAc (2 x 25 mL). El filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat. (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna proporcionó éster dimetílico del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colanen-23-carboxi-24-oico como un sólido cristalino blanco (55 %).
<1>H RMN (700 MHz, CDCI3): 5= 5,77 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,74 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,48 (1 H, dd, J = 11,1,4,0), 2,47 (1 H, ddd, J = 17,5, 15,0, 5,0), 2,37 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,05-1,94 (4H, m), 1,81 - 1,41 (11H, m), 1,40 -1,34 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,20 - 1,12 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,4), 0,91 (3H, t, J = 7,3), 0,72 (3H, s).
<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 199,1, 170,6, 170,4, 170,0, 128,6, 72,2, 56,3, 55,2, 52,6, 52,4, 50,1,49,4, 44,2, 42,6, 39,1,38,3, 37,5, 35,6, 35.1,34.4, 34.1,28.0, 26.3, 23,6, 20,9, 19,7, 18,1, 12,8, 11,8.
E. Síntesis de éster dimetílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico
Una solución de éster dimetílico del ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colanen-23-carboxi-24-oico (3,5 g) en DMF (10,5 mL, 3 vol) y MeCN (21 mL, 6 vol) se purgó con argón x 3 y se enfrió hasta -15 °C. Se añadió Pd al 5 % sobre CaCÜ3 en una porción y luego el matraz se purgó con hidrógeno x 3 y se agitó durante 18 h. El matraz se purgó con argón x 3 veces y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de filtro Whatman® de grado GF/B (tamaño de poro de fibra de vidrio 1 ^ ) y la torta se lavó con EtOAc (2 x 50 mL). El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL) y NaCl al 5 % ac. (50 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna dio éster dimetílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,77 g, 51 %).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,70 (1H, s), 3,48 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 3,35 (1 H, dd, J = 15,5, 13,6), 2,36 (1H, td, J = 14,2, 4,8), 2,19 (1H, m), 2,14-2,08 (2H, m), 2,02 - 1,90 (4H, m), 1,81 (1H, dd, J = 13,3, 4,5), 1,70 - 1,62 (2H, m), 1,54 - 1,34 (11 H, m), 1,26 - 1,11 (2H, m), 1,04 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,4), 0,94 (3H, d, J = 7,0), 0,70 (3H, s).
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 213,7, 170,4, 170,1, 72,1, 56,4, 52,6, 52,4, 50,2, 49,8, 49,4, 47,0, 46,7, 42,8, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,2, 34,4, 34,1,28,1,27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 18,2, 13,9, 11,8.
F. Síntesis de éster dimetílico del ácido (5p, 6p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico
A una solución de éster dimetílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,77 g) en DCM (45 mL, 25 vol) bajo argón se añadió DMP (1,83 g, 1,2 eq) en 4 porciones a intervalos de 5 min. Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre EtOAc (50 mL) y Na2S2Ü3 al 10 % ac./NaHCÜ3 al 2 % ac. y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaÜH 1 M ac. (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna dio éster dimetílico del ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,54 g, 87 %) como un sólido cristalino blanco.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 10,9, 4,0), 2,42 (1H, t, J = 11,4), 2,31 - 2,17 (5H, m), 2,05 (1H, m), 2,01 -1,93 (2H, m), 1,89 - 1,78 (5H, m), 1,67 - 1,62 (1H, m), 1,58 - 1,46 (5H, m), 1,39 - 1,15 (5H, m), 1,14 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,4), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,71 (3H, s).13
13C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 214,6, 211,6, 170,4, 170,0, 57,2, 55,5, 52,6, 52,4, 50,3, 49,4, 48,5, 47,3, 44,9, 43,6, 43,2, 39,2, 35,8, 35,3, 35, 1,34,9, 34,3, 28,1,24,6, 23,8, 23,5, 21,7, 18,2, 12,6, 12,2.
G. Síntesis de éster dimetílico del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico
Al éster dimetílico del ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (1,46 g) en MeOH (36 mL, 25 vol) bajo argón se le añadió NaOMe (324 mg, 2 eq) y la solución se agitó a 40 °C durante 16 horas. Se añadió gota a gota AcOH (5 mL) y la solución se agitó durante 5 minutos. La solución se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaCl al 5 % ac. (2 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna dio éster dimetílico del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (0,45 g, 31 %).
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,74 (1H, dd, J = 11,0, 6,6), 2,47 (1 H, t, J = 11,3), 2,29 - 2,16 (5H, m), 2,09 -1,96 (3H, m), 1,89 - 1,80 (2H, m), 1,72 - 1,46 (6H, m), 1,39 - 1,34 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,32 -1,23 (2H, m), 1,21 - 1,13 (2H, m), 1,10 - 1,07 (1H, m), 0,99 - 0,95 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,5), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,68 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 212,1,210,5, 170,3, 170,0, 55,3, 52,6, 52,4, 52,3, 52,2, 49,9, 49,34, 48,8, 43,7, 42,7, 38,8, 38,3, 36,6, 35,9, 35,4, 35,1,34,2, 28,2, 24,5, 22,9, 22,2, 18,6, 18,2, 12,1, 11,8.
H. Síntesis de éster dimetílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico.
A una suspensión de NaBH4 (27 mg, 1 eq) en IPA (2,3 mL) a -20 °C se añadió una solución de éster dimetílico del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (350 mg) en EtOAc (2,3 ml, 6,5 vol) durante 10 minutos. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota H<2>SO<4>0,7 M (2,5 mL) durante 10 minutos y la solución se dejó calentar hasta 18 °C. La solución se diluyó con EtOAc (50 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y NaCl al 5 % ac. (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna dio éster dimetílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (298 mg, 85 %)
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 3,74 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,52 (1H, m), 3,47 (1 H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,69 (1H, dd, J = 12,8, 5,9), 2,34 (1H, t, J = 11,3), 2,21 - 2,16 (2H, m), 1,99 - 1,94 (2H, m), 1,85 - 1,68 (7H, m), 1,50 - 1,43 (4H, m), 1,37 - 1,23 (5H, m), 1,21 (3H, s), 1,20 - 1,10 (4H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,5), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,64 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 212,8, 170,4, 170,0, 71,1,55,3, 52,6, 52,4, 52,0, 50,7, 49,9, 49,4, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,1, 34,3, 34,2, 31,8, 29,8, 28,3, 24,6, 23,5, 21,8, 18,8, 18,2, 12,0, 12,0.
I. Síntesis de éster dimetílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico.
A una solución de éster dimetílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-23-carboxi-24-oico (200 mg) en THF (20 ml, 100 vol) y agua (5 ml, 25 vol) a 0 °C se añadió NaBH<4>(154 mg, 10 eq) en 3 porciones. La solución se agitó durante una hora, dejándose calentar hasta 18 °C. Se añadió gota a gota MeOH/agua (10 mL, 1:1) y se eliminó el disolvente orgánicoin vacuo.A la solución acuosa se le añadió HCl ac. 2 M (20 mL) gota a gota. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>al 5 % ac. (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna dio éster dimetílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (90 mg, 45 %).
1H RMN (700 MHz, CDCis): 5= 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,0, 4,0), 3,69 (1 H, bs), 3,40 (1H, m), 2,18 (1 H, m), 1,97 - 1,93 (2H, m), 1,85 - 1,75 (4H, m), 1,73 - 1,57 (4H, m), 1,51 - 1,11 (18H, m), 1,00 (1H, td, J = 14,3, 3,4), 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,90 (3H, t, J = 7,3), 0,64 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5= 170,5, 170,1,72,3, 70,9, 56,3, 52,6, 52,4, 50,5, 49,4, 45,2, 42,8, 41,2, 40,0, 39,6, 35,6, 35,5, 35,2, 34,4, 34,0, 33,2, 30,6, 28,2, 23,7, 23,2, 22,2, 20,7, 18,2, 11,8, 11,7.
J. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico.
A una soiución de éster dimetíiico dei ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (70 mg) en IPA (2 mL, 28 voi) se añadió NaOH acuoso 0,5 M (2 mL, 28 voi) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. Se eliminó el disolvente orgánicoin vacuoy la soiución acuosa se ajustó a pH 1 con H2SO42 M. ac. Se añadió EtOAc (20 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ai 5 % ac. (2 x 10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico como un sólido blanco (54 mg, 81 %).
<1>H RMN (700 MHz,d-6Acetona): 5= 3,58 (1H, bs), 3,32 (1 H, dd, J = 11,1,3,6), 3,18 (1H, m), 2,03 (1 H, m), 1,90 - 1,62 (6H, m), 1,57 (1H, m), 1,48 - 1,31 (8H, m), 1,28 - 1,13(6H, m), 1,11 - 1,05 (3H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,1), 0,85 (1H, m) 0,79 (3H, s), 0,75 (3H, t, J = 7,3), 0,74 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, d-6 Acetona): 5= 171,7, 171,3, 72,5, 70,4, 57,5, 51,4, 46,7, 43,4, 42,6, 41,3, 40,7, 36,7, 36,3, 36,2, 35,3, 34,6, 34,0, 31,5, 30,6, 29,0, 24,3, 23,7, 23,2, 21,6, 18,7, 12,3, 12,1.
K. Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico.
Se recogió ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-23-carboxi-24-oico (25 mg) en xiieno (1,25 mL, 50 voi) y piridina (250 pL, 10 voi) y la soiución se calentó a reflujo durante 90 minutos. La soiución enfriada se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl 1 M ac. (3 x 10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL), NaCl ai 5 % ac. (<1>0 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico como un sólido blanco (19 mg, 82 %).
Las RMN de 1H y 13C fueron consistentes con una muestra auténtica de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etii-3,7-dihidroxi-coian-24-oico.
L. Síntesis de ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico.
A una soiución de éster dimetíiico dei ácido (5p, 6P)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (100 mg) en IPA (1 mL, 10 voi) se le añadió NaOH 0,5 M ac. (1 mL, 10 voi) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. Se eliminó el disolvente orgánicoin vacuoy la soiución acuosa se ajustó a pH 1 con H2SO42M ac. Se añadió EtOAc (10 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ai 5 % ac. (2 x 10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (100 mg, cuant.) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCl<3>): 5=3,51 (1H, m), 2,76 (1 H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,1), 2,34 - 1,80 (14H, m), 1,71 - 1,43 (7H, m), 1,33 (3H, s), 1,23- 1,04 (3H, m), 0,98 (3H, d, J = 6,1), 0,94 (1H, m), 0,80 (3H, d, J = 7,3), 0,69 (3H, s).
M. Síntesis del ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-24-oico.
Se recogió ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-23-carboxi-24-oico (80 mg) en xileno (4 mL, 50 vol) y piridina (800 pL, 10 vol) y la solución se calentó a reflujo durante 90 minutos. La solución enfriada se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con HCl 1 M ac. (3 x 10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL), NaCl al 5 % ac. (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (5p, 6a)-6-etil-3,7-dioxo-colan-24-oico como un sólido blanco (60 mg, 83 %).
Las RMN de 1H y 13C fueron consistentes con una muestra auténtica del compuesto diana, preparado como se describe en el Ejemplo 16 de WO 2016/079520.
Aunque el compuesto de fórmula general (XXI) se preparó a partir de un compuesto de fórmula general (IF) mediante conversión de la cadena lateral de malonato del compuesto de fórmula general (IF) en un grupo ácido carboxílico, un experto en la técnica apreciará que la conversión del malonato en ácido carboxílico podría tener lugar en una etapa anterior de la síntesis como se describe en las etapas M y N anteriores, y que el grupo ácido carboxílico podría, si fuera necesario, protegerse, por ejemplo, como un éster.
Ejemplo 4 - preparación de un análogo de un compuesto de fórmula general (I) y un compuesto de fórmula general (XXI) a través de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de nitrilo (incluida la extensión de la cadena lateral).
El Esquema 5 muestra la conversión de un compuesto de fórmula general (II) en donde -YR<4>es CH2OH a un compuesto de fórmula general (II) en donde -YR<4>es -CH2CH2-CN y posteriormente a un compuesto de fórmula general (XXI) en donde -YR4a es CH2CH2C(O)OH. La reacción continúa a través de compuestos de fórmulas generales (IA), (IB), (IC) y (IE) en donde -YR<4>es -CH2CH2-CN. Luego, el compuesto de fórmula general (IE) se convierte en un análogo 3-OH y luego la cadena lateral se convierte en -CH2CH2-C(O)OH.
A. Síntesis de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno
A una solución de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (1,00 g, 2,59 mmoles) y etilenglicol (2,0 mL, 36,25 mmoles) en tolueno (30 mL) se le añadió PTSA.H<2>O (9,86 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo usando un aparato Dean Stark durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de verterla sobre NaHCO3 al 5 % ac. (30 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. Se purificó una muestra mediante cromatografía en columna (heptano/EtOAc) para dar una mezcla de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno con un rendimiento del 68 % (la proporción de A5 *1052:A4 era aproximadamente 3,6:1). 5H (700 MHz, CDCh); 5,35 (0,8H, dt,J= 4,4, 2,2), 5,23 (0,2H, s), 4,02-3,96 (4H, m, CH<2>O), 3,51 (0,8H, dd,J9,7, 2,7), 3,51-3,49 (0,2H, m), 3,34 (0,8H, dd,J9,7, 6,0), 3,33 (0,2H, dd, J 9,7, 6,1), 2,56 (0,8H, dq,J14,1,2,9), 2,20 (0,2H, td, J 13,9, 4,9, 1,8), 2,12 (0,8H, dd,J14,2, 2,9), 2,05 (0,2H, ddd,J14,0, 4,2, 2,4), 1,99- 1,93 (2H, m), 1,91-1,83 (1H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,74-1,62 (4H, m), 1,60 (0,8H, s), 1,561,51 (1H, m), 1,50-1,41 (2H, m), 1,37-1,25 (3H, m), 1,21 (1H, td,J6,5, 4,2), 1,17-1,04 (3H, m), 1,09 (3H, d,J6,4), 1,03 (3H, s), 1,01-0,84 (0,8H, m), 0,71 (2,4H, s), 0,70 (0,6H, s); 5C (176 MHz, CDCla); 151,6, 140,2, 122,1, 119,65, 109,5, 106,2, 64,6, 64,5, 64,2, 64,2, 56,4, 55,7, 53,8, 53,7, 53,7, 49,6, 43,6, 43,5, 42,5, 42,4, 41,8, 39,5, 39,5, 37,9, 37,8, 37,4, 36,6, 36,3, 35,8, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,9, 31,7, 31,1,30,0, 27,6, 27,6, 24,2, 24,1,21,0, 18,9, 18,7, 18,6, 17,6, 12,3, 12,2.
B. Síntesis de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo
Procedimiento A
Se enfrió una solución que contenía MeCN (26,0 mg, 0,63 mmoles) en THF (1,85 mL) hasta -78 °C bajo argón y se cargó gota a gota nBuLi (0,32 mL, 2 M en ciclohexano, 0,63 mmoles) durante 2 min. En esta mezcla, se cargó gota a gota una solución que contenía (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (185 mg, 0,423 mmoles) en THF (2,15 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C durante 4 h, se enfrió hasta -78 °C y se inactivó con NH4Cl al 10 % ac. (3 mL). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y NH4Cl al 10 % ac. (20 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano:EtOAc (5:1) como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo con un rendimiento del 49 % (la relación de A5:A4 era aproximadamente 7:1). óH (700 MHz, CDCl3); 5,35 (0,9H, dt,J4,5, 2,2), 5,2 (0,1 H, br s), 4,02-3,86 (4H, m), 2,56 (0,9H, dq,J14,2, 2,9), 2,39-2,34 (0,1 H, m), 2,34 (0,9H, ddd,J16,9, 8,6, 5,1), 2,27 (0,9H, dt,J16,8, 8,4), 2,27 (0,1H, dt,J16,8, 8,4), 2,20 (0,1H, td,J13,9, 5,0, 1,8), 2,12 (0,9H, dd,J14,2, 3,0), 2,05 (0,1H, ddd,J13,8, 4,4, 2,2), 2,01-1,95 (2H, m), 1,87- 1,75 (4H, m), 1,73-1,70 (0,3H, m), 1,69-1,59 (3,4H, m), 1,58-1,52 (2H, m), 1,50-1,43 (2H, m), 1,39-1,25 (4,6 H, m), 1,18 (1H, td,J6.5, 4,2), 1,14-0,99 (4H, m), 1,03 (3H, s), 0,96 (2,7H, d,J6,6), 0,94 (0,3H, d,J6,7), 0,88 (0,9H, t,J14,3), 0,70 (2,7 H, s), 0,70 (0,3 H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 151,6, 140,1, 122,1, 120,2, 119,6, 109,5, 106,2, 64,6, 64,4, 64,2, 56,7, 56,0, 55.5, 55,5, 53,8, 49,6, 42,6, 42,5, 41,8, 39,8, 39,7, 37,4, 36,6, 36,3, 35,7, 35,2, 35,2, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,9, 31,7, 31.6, 31,5, 31,1,30,0, 29,7, 28,1,28,1,24,2, 24,1,22,7, 21,0, 18,9, 17,9, 17,9, 17,6, 14,3, 14,2, 14,1, 12,0, 11,9.
Procedimiento B
Se cargó gota a gota una solución de MeCN (2,06 mL, 39,43 mmoles) en THF (34 mL) durante 1,2 h a una solución de nBuLi (19,72 mL, 2 M en ciclohexano, 39,43 mmoles) en THF (69 mL) a -60° C bajo argón. En la suspensión blanca resultante se se cargó gota a gota una solución que contenía (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (6,9 g, 15,77 mmoles) en THF (69 mL) durante 1,2 h. La suspensión espesa que se formó se calentó hasta 0 °C durante 15 min y se cargó agua (69 mL) gota a gota. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl 5 % ac. (2 x 100 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo que también contenía el producto de la doble alquilación de MeCN (masa 3,88 g).
C. Síntesis de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
A una solución de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo (3,75 g, 9,43 mmoles) en EtOH (75 mL) se le añadió una solución de H2SO4 (1 mL, conc., 18,86 mmoles) en agua (7,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se retiró un sólido blanco mediante filtración y la torta del filtro se lavó con EtOH (2 x 20 mL). Se añadió piridina (3 mL) al lavado y al filtrado combinados y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con H2SO41 M ac. (100 mL), NaHCO<3>al 5 % ac. (100 mL), NaCl al 5 % ac. (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (2,36 g).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,25 (6H, m), 2,04-2,00 (2H, m), 1,89-1,82 (3H, m), 1,69 (1 H, td, J 7,0, 4,6), 1,67-1,62 (1 H, m), 1,59-1,51 (3H, m), 1,44 (1H, qd, J 13,1,4,0), 1,39-1,25 (3H, m), 1,20-1,10 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,96 (3H, d, J 6,6), 0,95-0,91 (1H, m), 0,73 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6 (C=O), 171,4 (C=CH), 123,8 (C=CH), 120,2 (CN), 55,8, 55,5, 53,7, 42,6, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1,34,0, 32,9, 32,0, 31,5, 28,1,24,1,21,0, 17,9, 17,4, 14,3, 12,0
D. Síntesis de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo
A una solución de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (2,25 g, 0,64 mmoles) en tolueno (2,25 mL) y AcOH (6,75 mL) se le añadió cloranilo (1,72 g, 0,70 mmoles). La mezcla se calentó a 100 °C durante 45 min y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, lavando con AcOH:tolueno (3:1,20 mL) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se concentró en tolueno (3 x 40 mL) y acetona (3 x 40 mL) y luego se disolvió en acetona (6,75 mL). La solución se cargó en una solución acuosa de NaOH (22,5 ml, 3 % p/v) y el sólido pegajoso que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con agua:acetona (2 x 20 mL, 2:1). El sólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para dar el producto deseado como un sólido amarillo (1,33 g, rendimiento del 59 %).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,13 (1H, d, J 11,0), 6,10 (1H, dd, J 9,8, 2,3), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd, J 17,9, 14,5, 5,4), 2,45-2,41 (1H, m), 2,39 (1H, ddd, J 17,0, 8,3, 5,1), 2,29 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20 (1H, t, J 10,6), 2,05 (1H, dt, J 12,9, 3,4), 2,00 (1H, ddd, J 13,2, 5,3, 2,0), 1,95-1,89 (1H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,71 (1H, td, J 9,7, 1,3), 1,62- 1,54 (2H, m), 1,44 (1H, qd, J 9,7, 1,3), 1,41 -1,34 (2H, m), 1,30 (1H, ddd, J 24,0, 11.7, 5,8), 1,25-1,19 (3H, m), 1,17 (1H, q, J 9,5), 1,11 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,7), 0,78 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCl<3>): 5 = 199,6, 163,8, 141,1, 127,9, 123,6, 120,1,55,4, 53,4, 50,6, 43,6, 39,5, 37,7, 36,0, 35,2, 34,0, 33,9, 31,4, 28.1.23.7, 20,6, 17,9, 16,3, 14,4, 11,9
E. Síntesis de (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
Se enfrió hasta 10 °C una solución de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo (1,25 g, 3,56 mmoles) en EtOAc (2,5 mL) y HFIP (5 mL) bajo argón. Se cargaron MTO (8,9 mg, 0,036 mmoles), 3-metilpirazol (0,017 mL, 0,213 mmoles) y UHP (0,37 g, 3,91 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se cargaron porciones adicionales de MTO (8,9 mg, 0,036 mmoles), 3-metilpirazol (0,017 mL, 0,213 mmoles) y UHP (67 mg, 0,71 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a 10 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHSO3 al 5 % ac. (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (20 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para dar el producto deseado (0,92 g, 70 %). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1 H, s), 3,46 (1H, d, J 3,7), 3,34 (1 H, d, J 3,6), 2,55 (1 H, ddd, J 18,1, 14,3, 5,5), 2,47-2,44 (1 H, m), 2,41-2,37 (1H, ddd, J 16,9, 8,3, 5,0), 2,30 (1 H, dt, J 16,8, 8,4), 2,01 (1 H, dt, J 12,9, 3,3), 1,98-1,83 (5H, m), 1,71 (1H, td, J 6,9, 5,2), 1,61-1,56 (1H, m), 1,52 (1H, dq, J 12,7, 3,6), 1,46 (1H, ddd, J 12,4, 11,4, 7,0), 1,41-1,26 (5H, m), 1,22-1,17 (2H, m), 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,6), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,6, 131,1, 120,1,55,3, 54,6, 52,6, 51,3, 43,2, 50,6, 39,3, 35,6, 35,1,34,6, 34,1,33,9, 31,4, 28,2, 23, 6, 19,9, 17,8, 17,2, 14,4, 11,8
F. Síntesis de (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo
Una solución de ZnCl<2>0,5 M en THF (4,65 mL, 2,33 mmoles) se enfrió hasta -15 °C y se cargó gota a gota una solución de EtMgBr 1 M en TBME (4,65 mL, 4,65 mmoles) durante 1 h. Se cargó en la mezcla resultante una solución de (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (0,95 g, 2,58 mmoles) en THF (4,75 mL) durante 30 minutos. Se cargaron porciones adicionales de EtMgBr 1 M en TBME (4,65 mL, 4,65 mmoles y 2,33 mL, 2,33 mmoles) después de 15 y 20 minutos respectivamente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (2 mL), se filtró y la torta del filtro se lavó con TBME (20 mL). El filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat. (3 x 20 mL), NaCl al 5 % p/v ac. (2 x 20 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para dar (6P, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo con un rendimiento del 37 %. 1H RMN (700 MHz, CDCl3): 5 = 5,78 (1 H, s), 3,73 (1H, s), 2,48 (1H, ddd, J = 17,5, 15,1,4,9), 2,40-2,36 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 2,04-2,00 (2H, m), 1,94 1,89 (1 H, m), 1,87-1,83 (1 H, m), 1,81 -1,73 (2H, m), 1,70 (1H, td, J =11,3, 2,1), 1,64-1,42 (8H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,27-1,13 (3H, m), 1,22 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 6,6), 0,92 (3H, t, J = 7,4), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,1, 170,4, 128,7, 120,1, 72,2, 55,5, 55,3, 50,1,44,3, 42,6, 39,2, 38,3, 37,5, 35,6, 35,2, 34,1, 31,5, 28,0, 26,3, 23,6, 20,9, 19,7, 17,8, 14,3, 12,8, 11,9
G. Síntesis de (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo
A una solución de (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (350 mg, 0,88 mmoles) en DMF (2,1 mL) bajo argón, se le cargó Pd/C. (83 mg, Pd al 10 %, 45 % en H2O). El recipiente de reacción se purgó con H2 y se agitó bajo H2 durante la noche. El Pd/C se eliminó mediante filtración a través de un filtro de jeringa de PTFE y el filtro se enjuagó con TBME (6 x 2 mL). El filtrado se lavó con NaCl al 5% p/v ac. (2 x 10 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME y las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener un residuo oleoso. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano produjo (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo con un rendimiento del 74 %.<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,71 (1H, br, s), 3,34 (1H, dd, J = 15,5, 13,4), 2,41 -2,33 (2H, m), 2,30 (1H, dt, J = 16,8, 8,4), 2,15- 2,09 (2H, m), 2,02 (1H, dt, J = 12,8, 3,5), 1,98 (1H, dd, J = 11,9, 4,6), 1,94-1,89 (2H, m), 1,88-1,83 (1H, m), 1,82 (1H, dd, J = 13,4, 4,6), 1,71-1,67 (1H, m), 1,65 (1H, td, J = 5,6, 2,8), 1,60-1,14 (17H, m), 1,05 (3H, s), 0,98 (3H, d), 0,94 (3H, t, J = 7,2), 0,88 (1H, t, J = 7,1), 0,73 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,5, 120,2, 72,1,55,6, 50,2, 49,9, 47,0, 46,7, 42,8, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,2, 34,2, 31,5, 28,1,27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 17,9, 14,3, 13,9, 11,8
H. Síntesis de (5p, 6p)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo
A una solución de (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colano-24-nitrilo (245 mg, 0,61 mmoles) en DCM (6,13 mL) bajo argón, se añadió DMP (312 mg, 0,74 mmoles) en dos porciones, con 5 minutos de diferencia. La suspensión rosa resultante se agitó durante 30 minutos y se inactivó mediante la adición de Na<2>S<2>O<3>al 10 % p/v ac.: NaHCO<3>al 2 % p/v ac. (5 mL). La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % p/v ac. (20 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para proporcionar (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo con un rendimiento del 88 %.<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 2,45 (1H, t, J = 11,4), 2,38 (1H, ddd, J = 16,9, 8,2, 5,1), 2,31-2,20 (5H, m), 2,06 (1H, dt, J = 12,9, 3,4), 1,99 (1 H, quintete, J = 4,7), 1,92-1,78 (7H, m), 1,65 (1H, ddd, J = 14,4, 9,9, 4,6), 1,60-1,53 (4H, m), 1,52 1,47 (1H, m), 1,40-1,29 (2H, m), 1,25-1,14 (3H, m), 1,16 (3H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,6), 0,84 (3H, t, J = 7,4), 0,74 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,5, 211,5, 120,1,57,4, 54,8, 50,1,48,6, 47,2, 44,8, 43,7, 43,2, 39,1,35,8, 35,3, 35,1,35,0, 31,4, 28,2, 24,6, 23,9, 23,6, 21,7, 18,0, 14,3, 12,7, 12,3
I. Síntesis de (3a, 5p, 6p)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo
En una suspensión de NaBH4 (19 mg, 0,50 mmoles) en IPA (0,8 mL) enfriada hasta -20 °C se cargó una solución de (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colano-24-nitrilo (200 mg, 0,50 mmoles). en EtOAc (1,3 mL) gota a gota durante 13 minutos. Una solución de H2SO40,5 M (0.5 mL) en agua (0,8 mL) se cargó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se diluyó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % p/v ac. (3 x 10 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc en heptano para proporcionar (3a, 5p, 6P)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo con un rendimiento del 73 %.<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,59-3,55 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J, 11,9, 10,8), 2,38 (1H, ddd, J 16,9, 8,4, 5,0), 2,28 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20-2,16 (1H, m), 2,00-1,94 (2H, m), 1,93-1,83 (3H, m), 1,81-1,72 (3H, m), I , 70-1,64 (3H), 1,57-0,53 (1H, m), 1,52-1,43 (4H, m), 1,39-1,34 (1H, m), 1,32-1,25 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,19-1,11 (4H, m), 0,96 (3H, d, J 6,6), 0,95-0,90 (1H, m), 0,85 (3H, t, J 7,3), 0,69 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 215,3, 120,1,70,6, 62,1,54,6, 49,6, 48,7, 45,5, 42,9, 42,6, 39,8, 38,8, 35,6, 35,4, 35,0, 31,5, 29,6, 28,2, 26,6, 26,0, 24,9, 21,4, 18,0, 14,3, 13,1, 12,2
J. Síntesis del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico
Una mezcla de (3a, 5p, 6P)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colano-24-nitrilo (130 mg, 0,33 mmoles) en MeOH (6 mL), agua (6 mL) y KOH (1,8 g, 32,14 mmoles) se calentó a reflujo durante 7 h, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se calentó a reflujo durante 4 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 1 con HCl 6 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % p/v ac. (20 mL) y se concentraron para dar ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico bruto con un rendimiento del 82 %. Las RMN de 1H y 13C coincidieron con las de una muestra auténtica.
El producto de la etapa J, se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4' es C(O)OH mediante reducción, por ejemplo, usando borohidruro de sodio.
Como apreciaría un experto en la técnica, la ruta sintética mostrada en el Esquema 5 podría adaptarse mediante la conversión del grupo nitrilo en un ácido carboxílico en una etapa anterior seguida, si es necesario, por la protección del grupo ácido carboxílico, por ejemplo, como un éster.
Ejemplo 5 - preparación de un análogo de un compuesto de fórmula general (I) y un compuesto de fórmula general (XXI) a través de compuestos de fórmula general (I) con cadena lateral de nitrilo (sin incluir la extensión de la cadena lateral).
El Esquema 6 muestra una ruta alternativa en donde la cadena lateral no está extendida.
A. Síntesis de (20fl)-cianometil-4-pregnen-3-ona
A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmoles) en DMF (225 mL) se le añadió cianuro potásico (7,5 g, 114 mmoles). La suspensión se agitó a 80 °C durante 41 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (250 mL) y agua (500 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (250 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc) para dar el producto deseado (9,7 g, 75 %) como un sólido blanco. 5H (700 MHz, CDCh); 5,73 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,32 (4H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,2, 2,7), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 7,1), 2,04-1,99 (2H, m), 1,89- 1,78 (3H, m), 1,72 1,65 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,43 (1H, qd, J = 13,2, 4,0), 1,31-1,16 (4H, m), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 1,11-1,01 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,7, 4,1), 0,74 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,5, 171,2, 123,9, 118,9, 55,7, 54,7, 53,6, 42,5, 39,2, 38,5, 35,7, 35,6, 34,0, 33,6, 32,8, 31,9, 28,0, 24,8, 24,1,20,9, 19,3, 17,4, 12,1.
B. Síntesis de (20fi)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona
A una suspensión de (20R)-cianometil-4-pregnen-3-ona (9,1 g, 26,8 mmoles) en tolueno (36 mL) y ácido acético (0,15 mL) se le añadió p-cloranilo (7,2 g, 39,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos antes de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con tolueno (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc). Después, el material se disolvió en acetona (35 mL) y metanol (23 mL) y se añadió gota a gota NaOH 0,5 M ac. (200 mL). Se añadió agua (100 mL) y el sólido resultante se filtró, lavando con agua (2 x 50 mL) y 2:1 acetona:agua (2 x 20 mL). El sólido se secóin vacuopara proporcionar el producto deseado (5,4 g, 60 %) como un sólido de color marrón pálido. 5H (700 MHz, CDCta); 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd,J= 18,0, 14,4, 5,4), 2,45-2,42 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd,J= 16,7, 3,7), 2,25 (1 H, dd,J= 16,7, 7,2), 2,01 (1 H, t, J = 10,4), 2,03 (1 H, dt,J= 12,8, 3,3), 2,00 (1H, ddd,J= 13,2, 5,4, 2,1), 1,96-1,91 (1H, m), 1,88-1,81 (1 H, m), 1,74-1,70 (1 H, m), 1,58 (1 H, dq,J= 13,4, 3,6), 1,44 (1H, qd,J= 4,4, 3,9), 1,36-1,20 (7H, m), 1,18 (3H, d,J= 6,7), 1,11 (3H, s), 0,79 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCta); 199,6, 163,67, 140,8, 128,1, 123,7, 118,8, 54,6, 53,2, 50,5, 43,5, 39,1,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 33,5, 28,0, 24,8, 23,6, 20,6, 19,3, 16,3, 12,0.
C. Epoxidación de (20ft)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20fl)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona
Se disolvió (20R)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona (5,1 g, 15,1 mmoles) en HFIP (20 mL) y EtOAc (10 mL) y se enfrió hasta 10 °C. Se añadieron MTO (38 mg, 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pL, 6 % en moles) y UHP (1,6 g, 16,6 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 4 h, se añadieron MTO (38 mg, 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pL, 6 % en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 17 h más, se añadieron MTO (38 mg, 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pL, 6 % en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 72 h más, la mezcla se inactivó con bisulfito de sodio al 5 % ac. (20 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (80 mL), bisulfito de sodio al 5 % ac. (50 mL) y cloruro de sodio al 5 % ac. (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 5 % ac. (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para dar el producto deseado (3,9 g, 73 %) como un sólido blanquecino.<1>H RMN (700 MHz, CDCl<3>): 5 = 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,46 (1 H, d,J= 3,9, C6-CH), 3,33 (1H, d, J = 3,8, C7-CH), 2,55 (1 H, ddd, J = 5,6, 14,2, 18,1, C2-CHaHb), 2,48-2,45 (1H, m, C2-CHaHb), 2,39 (1 H, dd, J = 3,8, 16,7, C22-CHaHb), 2,23 (1H, dd, J = 7,6, 16,8, C22-CHaHb), 2,01-1,91 (4H, m, C1-CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb), 1,88 (1H, td, J = 10,9, 1,3, C8-CH), 1,84-1,80 (1H, m, C20-CH), 1,72 (1H, td, J = 5,2, 13,9, C1-CHaHb), 1,56-1,49 (2H, m, C11-CHaHb, C14-CH),1,38-1,21 (6H, m, C9-CH, C11 -CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb, C17-CH), 1,18 (3H, d, J = 6,8, C21 -CHs),1,10 (3H, s, C1<9>-CH3), 0,77 (3H, s, C<1 8>-CH3);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,5, 131,2, 118,9, 54,6, 54,5, 52,5, 51,2, 43,2, 40,5, 38,9, 35,5, 34,6, 34,1,33,8, 33,7, 28,2, 24,8, 23,6, 19,8, 19,3, 17,2, 11,9.
D. Síntesis de (6p, 7a, 20fl)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona
Se cargó THF (17 mL) en el recipiente de reacción, seguido de cloruro de zinc 0,5 M en THF (16,8 mL) y la mezcla se enfrió hasta -15 °C. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio 1M en TBME (16,8 mL) durante aprox. 1 h, manteniendo la temperatura <-7 °C. Se cargó cloruro de cobre (I) (92 mg, 0,93 mmoles) en la mezcla de reacción. Se disolvió (20R)-cianometil-6,7-a-epoxi-4-pregnen-3-ona (3,3 g, 9,3 mmoles) en THF (19 mL) y se cargó gota a gota en la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura <-7 °C. La mezcla se agitó a -15 °C tras la adición completa. Después de 1 h, se añadió gota a gota una segunda porción de bromuro de etilmagnesio 1M en TBME (17 mL). La mezcla se agitó a -15 °C. Después de 30 minutos más, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. (3 mL) y se dejó calentar hasta 15 °C. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con TBME (50 mL). El filtrado se lavó con cloruro de amonio ac. sat. (3 x 50 mL) y cloruro de sodio al 5 % ac. (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuopara proporcionar (6p, 7a, 20R)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona (3,2 g, 89 %) como un sólido blanquecino que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,78 (1H, s), 3,73 (1H, t, J = 1,6), 2,48 (1H, ddd, J = 17,5, 15,0, 4,9), 2,40-2,36 (2H, m), 2,31 (1H, ddd, J = 8,7, 6,9, 1,9), 2,23 (1H, dd, J = 16,7, 7,4), 2,03 (1H, ddd, J = 13,4, 5,1,2,3), 1,99 (1H, dt, J = 12,7, 3,4), 1,95-1,90 (1H, m), 1,83-1,76 (3H, m), 1,70 (1H, td, J = 5,7, 2,1), 1,63-1,44 (6H, m), 1,37-1,16 (5H, m), 1,22 (3H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 0,92 (3H, t, J = 7,4), 0,76 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 199,1, 170,3, 128,7, 118.9, 72,1,55,3, 54,8, 50,0, 44,2, 42,6, 38,9, 38,3, 37,5, 35,6, 34,1,33,6, 28,0, 26,3, 24,8, 23,6, 20,8, 19,7, 19,3, 12,8, 11.9.
E. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20fi)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Se disolvió (6p, 7a, 20fí)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-4-pregnen-3-ona (3,1 g, 8,1 mmoles) en DMF (54,5 mL) y se cargó Pd/C al 10 % (0,79 g de una dispersión en agua al 45 %). La mezcla se desgasificó y se llenó con hidrógeno. Después de 18 h 30 min, la mezcla se desgasificó y se llenó con argón, se filtró y se enjuagó con TBME (3 x 60 mL). El filtrado se volvió a filtrar y se lavó con TBME (2 x 50 mL). El filtrado se lavó con cloruro de sodio al 5 % ac. (100 mL) y la fase acuosa se volvió a extraer con TBME (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio al 5 % ac. (2 x 100 mL) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (heptano-EtOAc) para proporcionar (5p, 6p, 7a, 20fi)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (2,5 g, 80 %) como un sólido blanquecino.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,69 (1 H, s), 3,38 (1 H, dd, J 15,5, 13,4), 2,39-2,34 (2H, m), 2,25 (1 H, dd, J = 16,7, 7,4), 2,14-2,08 (2H, m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,94-1,90 (2H, m), 1,83-1,80 (2H, m), 1,76-1,74 (1H, m), 1,64 (1H, td, J = 11,2, 2,7), 1,60-1,54 (2H, m), 1,51-1,40 (4H, m), 1,38-1,25 (4H, m), 1,21-1,15 (1H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,05 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7,1), 0,74 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,7, 118,9, 71,7, 54,9, 50,0, 49,9, 47,0, 46,7, 42,7, 39,1,37,7, 36,3, 35,9, 35,7, 34,0, 33,6, 28,1,27,6, 24,8, 24,4, 23,7, 20,7, 19,3, 13,9, 11,9.
F. Síntesis de (5p, 6p, 20fl)-20-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona
Se disolvió (5p, 6p, 7a, 20fí)-20-cianometil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (2,4 g, 6,3 mmoles) en DCM (60,5 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió periodinano de Dess-Martin (DMP, 4,8 g, 11,3 mmoles) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C. Después de 1 h, se añadió una segunda porción de DMP (1,6 g, 3,8 mmoles). Después de 2 h se añadió una tercera porción de DMP (1,6 g, 3,8 mmoles). Después de 3 h se añadió una cuarta porción de DMP (0,5 g, 1,3 mmoles). Después de 3 h 45 min, la mezcla se diluyó con Na<2>S<2>O<3>al 10 % ac./NaHCO<3>al 5 % ac. (120 mL) y TBME (90 mL) y se agitó vigorosamente. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con TBME (60 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (heptano-EtOAc) para proporcionar (5p, 6p, 20fl)-20-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona (1,8 g, 75 %) como un sólido blanquecino.
<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 2,43 (1H, t, J = 11,4), 2,38 (1H, dd, J = 16,7, 3,6), 2,30-2,20 (5H, m), 2,04 (1H, dt, J = 12,7, 3,1), 2,01 (1H, dt, J = 9,4, 4,7), 1,94-1,76 (7H, m), 1,66 (1 H, ddd, J = 14,3, 9,7, 4,3), 1,58-1,52 (4H, m), 1,33-1,21 (4H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,15 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,75 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,4, 211,5, 118,8, 57,1,54,0, 50,1,48,4, 47,2, 44,7, 43,6, 43,2, 38,8, 35,8, 35,2, 34,9, 33,5, 28,1,24,8, 24,5, 23,7, 23,4, 21,6, 19,3, 12,6, 12,3.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6p, 20fi)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnano
Se suspendió borohidruro de sodio (20 mg, 0,52 mmoles) en isopropanol (0,8 mL) y se enfrió hasta -20 °C. Se disolvió (5p, 6p, 20R)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregna-3-ona (200 mg, 0,52 mmoles) en acetato de etilo (1,7 mL) y TBME (1,2 mL) y se añadió gota a gota a la suspensión fría de borohidruro. La mezcla se agitó a -20 °C durante 45 min, luego se inactivó mediante la adición de ácido sulfúrico 0,7 M (1,4 mL) y se dejó calentar hasta 18 °C. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y TBME (10 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con TBME (10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio al 5 % ac. (10 mL). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar (3a, 5p, 6p, 20R)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnano (113 mg, 56 %, que contenía 3P-OH al 10 %) como un jarabe de color amarillo pálido.
1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,00-3,99 (0,1H, m, H-33P-<oh>), 3,68-3,53 (0,9 H, m, H-33<o>-<oh>), 2,57 (1H, dd, J = 11,6, 11,1), 2,38 (1H, dd, J = 16,7, 3,7), 2,23-2,20 (2H, m), 1,99-1,87 (5H, m), 1,83-1,64 (6H, m), 1,55-1,45 (3H, m), 1,31 1,18 (7H, m), 1,22 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 0,99-0,93 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3), 0,70 (3H,s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 215,3 (3a-C=O), 119,0 (CN), 70,5, 62,1,54,0, 49,6, 48,7, 45,5, 42,8, 42,6, 39,8, 38,5, 35,6, 35,4, 33,6, 29,5, 28,2, 26,6, 26,0, 24,8, 24,8, 21,3, 19,4, 13,1, 12,2.
H. Síntesis del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil)-7-oxo-24-nor-litocólico
Se disolvió (3a, 5p, 6p, 20R)-cianometil-6-etil-7-oxo-pregnano (65 mg, 0,17 mmoles) en metanol (3 mL) y solución de hidróxido de potasio al 30 % p/v (3 mL) y se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico 6 M hasta pH 8 (2 mL). Se añadió acetato de etilo (10 mL), seguido de HCl 6 M hasta pH 1 (0,5 mL). La mezcla se dejó calentar hasta 18 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio al 5 % ac. (20 mL) y se concentró para dar ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-7-oxo-24-nor-litocólico (69 mg, cuantitativo) como un jarabe de color amarillo pálido. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,56-3,52 (1H, m), 2,69 (1H, q, J = 6,2), 2,48 (1 H, dd, J = 15,0, 3,3), 2,36 (1H, t, J = 11,3), 2,22- 2,17 (1H, m), 2,05-2,02 (1H, m), 1,99 (1H, dt, J = 12,8, 3,3), 1,94 1,87 (2H, m), 1,84-1,69 (6H, m), 1,51-1,44 (3H, m), 1,32-1,09 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,5), 0,98-0,92 (1 H, ddd, J = 24,4, 12,3, 6,3), 0,86 (1H, q, J = 12,6), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,69 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,9, 178,8, 71,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 72,7, 41,2, 38,9, 35,7, 34,2, 33,5, 31,7, 29,8, 28,4, 24,6, 23,5, 21,8, 19,6, 18,8, 12,1, 12,0.
Alternativamente, el producto de la etapa H se puede convertir en un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R4' es C(O)OH mediante reducción, por ejemplo, con borohidruro de sodio.
Como apreciaría un experto en la técnica, la ruta sintética mostrada en el Esquema 5 podría adaptarse mediante la conversión del grupo nitrilo en un ácido carboxílico en una etapa anterior seguida, si es necesario, por la protección del grupo ácido carboxílico, por ejemplo, como un éster.
Ejemplo 6 - Preparación de un compuesto de fórmula general (IF) con una cadena lateral de aldehído
El Esquema 7 ilustra un método para convertir un compuesto de fórmula general (II) con una cadena lateral de aldehído en un compuesto de fórmula general (IF) con una cadena lateral de aldehído. La primera etapa del método es proteger el aldehído como un grupo dioxolano. Luego, el compuesto de fórmula general (II) se convierte secuencialmente en compuestos de fórmulas generales (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) y (IF) usando los reactivos mostrados en el Esquema 7, todavía con el aldehído protegido. Luego, la protección se elimina mediante tratamiento con ácido.
A. Síntesis de (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona
Una solución de ZnCl20,5M en THF (3,1 mL) y THF (4 vol, 4 mL) se enfrió hasta -15 °C y se añadió gota a gota una solución de EtMgBr 1M en TBME (4,7 mL) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -12 °C. Luego, se cargó CuCI (13 mg, 0,13 mmoles) en una porción seguido de la adición gota a gota de una solución de (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregna-4-en-3-ona del Ejemplo 1F (1,0 g, 2,6 mmoles) en THF (8 vol, 8 mL) durante 16 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -12 °C. La reacción se agitó a -15 °C durante 40 minutos (TLC, eluyente EtOAc:heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio), se calentó hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de NH<4>Cl ac. sat. (2,5 vol, 2,5 mL). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NH<4>Cl ac. sat. (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona como un sólido cristalino blanquecino (1,06 g).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 5,78 (1H, s), 4,85 (1H, d,J= 2,0), 3,94 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,74 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,37 (1 H, m), 2,31 (1H, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 1,59 (3H, s), 1,58-1,25 (6H, m), 1,25 (1 H, m), 1,22 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,95 (3H,d,J= 6,7), 0,91 (3H, t,J= 7,4), 0,75 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,1, 170,4, 128,7, 106,0, 72,3, 65,2, 65,1,55,1,52,3, 49,6, 44,4, 42,9, 39,3, 39,1,38,3, 37,5, 35,7, 34,1,27,3, 26,4, 23,9, 20,9, 19,7, 12,8, 11,7, 11,6.
B. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Se cargó Pd al 5 % sobre CaCO3 (90 mg, 0,2 eq. en masa) en un matraz bajo argón, seguido de una solución de (6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona (450 mg, 1,1 mmoles) en DMF (3 vol, 2,25 mL) y MeCN (6 vol, 84,5 mL). El matraz se purgó con argón y luego se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), la mezcla de reacción se purgó con argón y luego se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 gm. El filtro se lavó con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona como un sólido cristalino blanquecino (167 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCl<3>):<ó>= 4,85 (1 H, d,J= 2,0), 3,95 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,70 (1 H, s), 3,37 (1H, dd,J= 13,5, 15,5), 2,37 (1H, m), 2,11 (2H, m), 2,04-1,91 (4H, m), 1,81 (2H, m), 1,62-1,65 (3H, m), 1,55-1,40 (8H, m), 1,31 -1,25 (2H, m), 1,18 (1H, m), 1,05 (3H, s), 0,95 (6H, m), 0,72 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,8, 106,0, 72,0, 65,2, 65,0, 52,4, 49,7, 49,6, 47,0, 46,8, 43,0, 39,3, 37,7, 36,3, 36,1,35,8, 34,1,31,9, 27,7, 27,4, 24,4, 24,0, 22,7, 20,8, 13,9, 11,6.
C. Síntesis de (5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona
A una solución de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (110 mg, 0,25 mmoles) en CH<2>G<2>(25 vol, 2,75 mL) en argón se añadió periodinano de Dess-Martin (127 mg, 0,3 mmoles). Después de 30 minutos (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio) la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y Na2S2O3 al 10 %/ NaHCO3 al 2% y se agitó durante 1 h. Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1M ac. (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C para dar (5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona cruda como un sólido blanco (104 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,85 (1H, d,J= 2,0), 3,94 (2H, m), 3,84 (2H, m), 2,42 (1H, t,J= 11,4), 2,32-2,19 (4H, m), 2,06 (1H, m), 2,02-1,75 (8H, m), 1,65 (1H, m), 1,59 1,39 (6H, m), 1,29-1,17 (2H, m), 1,15 (3H, s), 0,94 (3H, d,J= 6,7), 0,84 (3H, t,J= 7,3), 0,73 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,6, 211,6, 105,9, 65,2, 65,0, 57,1,51,5, 49,8, 48,4, 47,4, 44,9, 43,6, 43,4, 39,2, 39,0, 35,8, 35,3, 34,9, 27,4, 24,8, 23,8, 23,4, 21,7, 12,6, 12,0, 11,7.
D. Síntesis de (5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona
Se calentó una solución de (5p, 6p, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona (100 mg, 0,3 mmoles) en MeOH (20 vol) hasta 50 °C y se añadió NaOH 0,5 M ac. (0,65 mmoles). Después de 16 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de cerio y molibdato de amonio), la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL) y luego con NaCl al 5 % ac. (1 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1M ac. (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C para dar (5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona como un aceite transparente (80 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,85 (1 H, d,J= 2,0), 3,93 (2H, m), 3,84 (2H, m), 2,74 (1H, q,J= 4,6), 2,47 (1H, t,J= 11,3), 2,30-2,16 (4H, m), 2,10-2,02 (3H, m), 1,98 (1 H, m), 1,91-1,79 (3H, m), 1,72 (5H, m), 1,47-1,37 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,23 (1H, m), 1,07 (1H, m), 0,98 (1H, m), 0,94 (3H, d,J =6,7), 0,81 (3H, t,J =7,4), 0,71 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCI3): 5 = 212,0, 210,6, 105.9, 65,2, 65,0, 52,3, 52,2, 51,3, 50,0, 48,4, 43,7, 42,9, 39,1,38,7, 38,3, 36,7, 35,9, 35,5, 27,5, 24,7, 22,9, 22,2, 18,6, 11.9, 11,8, 11,7.
E. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-20-(etilendioximetil)-pregna-7-ona
Se enfrió NaBH<4>(80 mg, 0,2 mmoles) en IPA (1,6 mL) hasta -15 °C. Se añadió gota a gota (5p, 6a, 20S)-20-(etilendioximetil)-6-etil-pregna-3,7-diona (80 mg, 0,2 mmoles) en EtOAc (1,6 mL) durante 10 minutos. Después de 30 minutos (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de H2SO40,7M ac. (7 vol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 5 mL) y NaCl al 5 % ac. (1 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C para dar (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-20-(etilendioximetil)-pregna-7-ona como un aceite transparente (60 mg).<1>H RMN (700 MHz, CDCl<3>): 5 = 4,85 (1H, d,J= 1,9), 3,93 (2H, m), 3,84 (2H, m), 3,52 (1H, m), 2,69 (1H, dd,J= 5,7, 12,9), 2,21 (1H, m), 2,0 -1,92 (2H, m), 1,86-1,67 (8H, m), 1,51-1,34 (6H, m), 1,25 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,20-1,10 (3H, m), 0,93 (3H, d,J= 6,7), 0,88 (1H, m), 0,80 (3H, t,J= 7,4), 1,66 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,7, 106,0, 71,2, 65,3, 65,0, 52,0, 51,3, 50,7, 50,0, 48,5, 43,7, 43,0, 39,2, 38,8, 35,7, 34,3, 31,8, 29,9, 27,6, 24,9, 23,5, 21,9, 18,8, 12,0, 11,9, 11,7;
F. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-20-(etilendioximetil)-pregnano
A una solución (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-20-(etilendioximetil)-pregna-7-ona (60 mg, 0,14 mmoles) en THF (5 mL) y agua (1,25 mL) a 0 °C, se añadió NaBH<4>(53 mg, 1,4 mmoles) en una porción. Después de 2 h (TLC, eluyente EtOAc:heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de amonio y cerio), se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de MeOH:H2O 1:1 (2 mL), seguido de H2SO42M ac. (1 mL) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (3 x 20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (1 x 5 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C para dar (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-20-(etilendioximetil)-pregnano como un aceite transparente (58 mg).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,85 (1H, d,J= 2,0), 3,94 (2H, m), 3,84 (2H, m), 3,40 (1H, m), 2,00-1,91 (2H, m), 1,80-1,75 (5H, m), 1,70-1,63 (2H, m), 1,61-1,56 (1H, m), 1,53-1,12 (15H, m), 1,01 (1H, m), 0,94 (3H, d,J= 6,7), 0,90 (5H, m), 0,67 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 104,9, 71,2, 69,7, 64,1, 63,9, 51,1,48,8, 44,1, 41,9, 40,0, 39,0, 38,3, 38,2, 34,4, 34,3, 32,8, 32,1,29,5, 26,3, 22,8, 22,0, 21,1, 19,6, 10,5, 10,4, 10,4.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-al
Se calentó (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-20-(etilendioximetil)-pregnano (58 mg, 0,14 mmoles) en MeCN (1 ml, 17 vol), H2O (0,29 ml, 5 vol) y TFA (0,29 ml, 5 vol) a reflujo. Después de 2 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de anisaldehído) la mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO<3>al 5 % ac. (30 mL) y se diluyó con CH2G 2 (10 mL). Después de agitar durante 15 minutos se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SÜ<4>, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C para dar (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etiI-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-coIan-22-aI como una mezcla de epímeros C20 como un aceite transparente (51 mg). Los datos de RMN coinciden con una muestra auténtica de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etiI-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-coIan-22-aI.
EI compuesto de fórmuIa generaI (IF) con Ia cadena IateraI de aIdehído se puede convertir Iuego en un compuesto de fórmuIa generaI (XXI) en donde -YR4a es C(O)OH por oxidación utiIizando cuaIquier método apropiado. En uno de esos métodos, eI aIdehído podría oxidarse directamente aI ácido usando una reacción de Jones o KMnÜ<4>. AIternativamente, si se requiere extensión de Ia cadena, una reacción de oIefinación seguida de saponificación proporcionará un compuesto en donde R4a es C(O)OH, pero en donde Y se ha extendido como se muestra en eI EjempIo 7.
Ejemplo 7 - Preparación de un compuesto de fórmula general (XXI) a través de Compuestos de fórmula general (I) con OH y cadena lateral de aldehído
EI Esquema 8 siguiente muestra un método para Ia conversión de un compuesto de fórmuIa generaI (II) en donde -YR<4>es -CH2OH a un compuesto de fórmuIa generaI (XXI) en donde -YR4a es CH2CH2C(O)OH
Esquema
A. Síntesis de (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona
Una soIución de ZnCI20,5 M en THF (20,2 mL) se cargó en un recipiente de reacción bajo argón seguido de THF (4 voI, 26 mL) y se enfrió hasta -15 °C. Se cargó una soIución de EtMgBr 1 M en TBME (27 mL) durante 10 minutos mientras se mantenía Ia temperatura por debajo de -12 °C. Luego, se cargó CuCI (84 mg, 0,84 mmoIes) en una porción. Se cargó (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-acetoximetil-pregna-4-en-3-ona (6,5 g, 16,8 mmoles) en THF (8 vol, 16 mL) en el recipiente de reacción durante 16 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de -12 °C y la reacción se calentaba hasta temperatura ambiente y se agitaba durante 90 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de NH4Cl ac. sat. (2,5 vol, 17 mL). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con NH4Cl ac. sat. (2 x 50 mL) y NaCl al 5 % ac. (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C. La (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona cruda (6,7 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 5,77 (1H, s), 4,07 (1H, dd,J= 10,6, 3,1), 3,79 (1 H, dd,J= 10,6, 7,4), 3,74 (1H, s), 2,47 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,32 (1 H, t,J= 8,1), 2,05 (3H, s), 2,04-1,98 (3H, m), 1,90-1,65 (5H, m), 1,60-1,35 (7H, m), 1,30-1,15 (6H, m), 1,02 (3H, d,J= 6,6), 0,91 (3H, t,J= 7,3), 0,76 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 199,2, 171,4, 170,9, 128,5, 72,1, 69,4, 55,3, 52,6, 49,9, 44,2, 42,6, 39,0, 38,3, 37,4, 35,8, 35,6, 34,1,27,6, 26,3, 23,7, 21,0, 20,8, 19,7, 17,1, 12,8, 11,9.
B. Síntesis de (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona
Se cargó Pd/CaCÜ3 al 5%(274 mg, 0,2 eq. de masa) en un matraz bajo argón. Se cargó (6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-4-en-3-ona (1,37 g, 3,3 mmoles) en DMF (3 vol, 4,1 mL) seguido de MeCN (6 vol, 8,2 mL). El matraz se purgó con argón, se purgó con hidrógeno y se agitó a RT. Después de 24 h, la mezcla de reacción se purgó con argón y se filtró a través de una almohadilla de filtro Whatman® de grado GF/B (tamaño de poro de fibra de vidrio de 1 pm). Los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 25 mL). Luego, se lavó el filtrado con H<2>O (3 x 30 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentróin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona como un sólido cristalino blanquecino (0,96 g, 69 %). 1H RMN (700 MHz, CDCh). 5 = 4,08 (1 H, dd,J= 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd,J= 10,7, 7,3), 3,71 (1H, s), 3,36 (1H, dd,J= 15,5, 13,5), 2,36 (1 H, td,J= 14,1,4,6), 2,11 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,03-1,10 (21H, m), 1,05 (3H, s), 1,03 (3H, d,J= 6,6), 0,94 (3H, t,J= 7,1), 0,73 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 213,7, 171,4, 72,0,69,5, 52,7, 49,9, 49,8, 47,0, 46,7, 42,8, 39,3, 37,7, 36,3, 36,0, 35,8, 35,7, 34,2, 27,7, 27,6, 24,4, 23,9, 21,0, 20,8, 17,2, 13,9, 11,8.
C. Síntesis de acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol [o (5p, 6p, 20S)-20-acetoximetil-6- etil-pregna-3,7-diona]
Se disolvió (5p, 6p, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6-etil-7-hidroxi-pregna-3-ona (3,31 g, 7,9 mmoles) en CH<2>G<2>(25 vol, 83 mL) bajo argón y se enfrió hasta 0 °C. Se cargó en porciones periodano de Dess Martin (4,0 g, 9,5 mmoles) durante 5 minutos. Después de 20 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de Na2SÜ4 al 10 % ac./NaHCÜ3 al 2 % ac. (20 mL) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se diluyó con EtÜAc (100 mL) y H<2>Ü (100 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtÜAc (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaÜH 1M ac. (50 mL), luego NaCl al 5 % ac. (50 mL) y la solución turbia resultante se pasó a través de un tapón de sílice y se lavó con EtÜAc (2 x 100 mL). La concentraciónin vacuoa 40 °C seguida de purificación mediante cromatografía en columna dio acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol como un sólido cristalino blanco (2,39 g, 73 %). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 4,08 (1H, dd,J= 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd,J= 10,7, 7,4), 2,44 (1H, t,J= 11,4), 2,31-2,19 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,92-1,71 (6H, m), 1,65 (1H, m), 1,59-1,47 (3H, m), 1,39-1,17 (7H, m), 1,16 (3H, s), 1,03 (3H, d,J= 6,7), 0,85 (3H, t,J= 7,4), 0,75 (3H, s); 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 214,6, 211,6, 171,3, 69,4, 57,3, 52,0, 50,0, 48,5, 47,3, 44,9, 43,6, 43,2, 39,0, 35,8, 35,7, 35,3, 35,0, 27,7, 24,7, 23,8, 23,5, 21,7, 21,0, 17,2, 12,6, 12,2.
D. Síntesis de (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol [o (5p, 6a, 20S)-6-etil-20-hidroximetilpregna-3,7-diona]
A una suspensión de acetato de (5p, 6p, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol (1,77 g, 4,2 mmoles) en EtOH (12 vol, 21,5 mL) a 50 °C se añadió gota a gota NaOH 0,5M ac. (18,9 ml, 9,45 mmoles). La reacción se calentó a 50 °C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (2 x 50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol como un sólido cristalino blanco (1,35 g, 86 %).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,64 (1H, dd,J= 10,4, 2,9), 3,37 (1H, dd,J= 10,3, 7,1), 2,69 (1 H, m), 2,47 (1H, t,J= 11,3), 2,30-2,16 (5H, m), 2,10-2,03 (2H, m), 1,94-1,80 (3H, m), 1,72-1,49 (6H, m), 1,43 (1H, br.s), 1,33 (3H, s), 1,32-1,17 (3H, m), 1,06 (3H, d,J= 6,7), 0,98 (1 H, m), 0,81 (3H, t,J= 7,4), 0,71 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,1,210,6, 67,8, 52,4, 52,2, 51,5, 50,0, 48,7, 43,7, 42,7, 38,8, 38,6, 38,3, 36,7, 35,9, 35,5, 27,9, 24,7, 22,9, 22,3, 18,6, 16,8, 12,2, 11,8.
E. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23, 24-dinor-colan-22-ol [o (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-20-hidroximetil-pregna-7-ona]
Se enfrió NaBH<4>(136 mg, 3,6 mmoles) en IPA (6,5 vol, 9 mL) hasta -15 °C, luego se añadió gota a gota una solución de (5p, 6a, 20S)-6-etil-3,7-dioxo-23,24-dinor-colan-22-ol (1,35 g, 0,3,6 mmoles) en EtOAc (6,5 vol, 9 mL) durante 10 minutos. Después de 20 minutos, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de H2SO40,7 M ac. (7 vol, 9,45 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y la fase orgánica se lavó con H2O (3 x 50 mL) y NaCl al 5 % ac. (50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna y concentraciónin vacuoa 40 °C dio (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-ol como un sólido cristalino blanco (0,83 g, 61 %).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 3,64 (1H, dd,J= 10,5, 3,2), 3,53 (1 H, m), 3,35 (1H, dd,J= 10,4, 7,1), 2,69 (1H, m), 2,35 (1H, t,J= 11,2), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,92-1,67 (8H, m), 1,57-1,43 (3H, m), 1,34-1,23 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,21-1,10 (4H, m), 1,04 (3H, d,J= 6,6), 0,98-0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t,J= 7,4), 0,67 (3H, s);<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,9, 71,2, 67,9, 52,0, 51,6, 50,7, 50,0, 48,8, 43,7, 42,8, 38,9, 38,7, 35,7, 34,3, 31,8, 29,6, 27,9, 24,8, 23,5, 21,9, 18,8, 16,8, 12,1, 12,0.
F. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-ol (o (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-20-hidroximetil-pregnano)
Se enfrió (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-ol (0,83 g, 2,2 mmoles) en THF (30 mL) y agua (7,5 mL) hasta 0 °C y se añadió NaBH<4>(830 mg, 22 mmoles) en 4 porciones durante 15 minutos. Después de 2 h, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de MeOH:H2O 1:1 (15 mL) seguido de la adición gota a gota de H2SO42 M ac. (11 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con H2O (100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (3 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentróin vacuoa 40 °C para dar (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-ol como un sólido blanco (0,53 g, 64 %). 1H RMN (700 MHz, MeOD): 5 = 3,64 (1H, s), 3,57 (1H, dd,J =10,6, 3,1), 3,30 (1H, m), 3,23 (1 H, dd,J= 10,5, 7,4), 2,00 (1H, m), 1,90-1,70 (6H, m), 1,59 (1 H, m), 1,57-1,44 (6H, m), 1,42-1,27 (5H, m), 1,21 (2H, m), 1,13 (1 H, m), 1,04 (3H, d,J= 6,6), 1,00 (1H, m), 0,91 (3H, s), 0,90 (3H, t,J= 7,7), 0,71 (3H,s); 13C RMN (176 MHz, MeOD): 5 = 71,7, 69,7, 66,5, 52,5, 50,0, 45,5, 42,3, 41,7, 40,1,39,5, 38,8, 35,3, 35,1,33,1,32,9, 29,8, 27,5, 23,2, 22,3, 22,0, 20,5, 15,9, 10,9, 10,6.
G. Síntesis de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-al
Se enfrió (3a, 5p, 6a, 7a, 20S)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-ol (421 mg, 1,11 mmoles) en DMF (50 vol, 20 mL) hasta 0 °C. Se cargó en porciones periodinano de Dess Martin (473 mg, 1,12 mmoles). Después de 2,5 h (TLC, eluyente 7:3 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio), la reacción se detuvo mediante la adición de NaHSO<3>al 10 % ac./NaHCO<3>al 2 % ac. (5 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y NaCl al 5 % (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 M ac. (50 mL) y NaCl al 5 % ac. (4 x 50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-al como una mezcla 3:1 con (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-al (espuma blanca, 230 mg).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 9,56 (1H, d, J = 3,4), 3,71 (1H, br. s), 3,44 - 3,36 (1H, m), 2,38 - 2,33 (1H, m), 1,94 - 1,86 (2H, m), 1,83 - 1,81 (2H, m), 1,80 - 1,78 (2H, m), 1,74 - 1,36 (10H, m), 1,34 - 1,18 (8H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,8), 0,91 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,07), 0,71 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 205,1,72,3, 70,9, 51,0, 49,9, 49,5, 45,1,43,3, 41,2, 40,0, 39,3, 35,6, 35,5, 34,0, 33,4, 30,6, 27,1,24,1,23,1,22,2, 20,7, 13,5, 12,2, 11,6.
H. Síntesis de éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico
El reactivo HWE se preparó mediante la adición gota a gota de TEPA (262 gL, 1,32 mmoles) a NaOEt (91 mg, 1,3 mmoles) en CH<2>Cl<2>(2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-23,24-dinor-colan-22-al (199 mg, 0,528 mmoles) en CH<2>Cl<2>(4 mL) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora (TLC, eluyente EtOAc:heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio). La mezcla se diluyó con H<2>O (20 mL) y CH<2>G<2>(15 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico como una espuma blanca (158 mg). El producto aislado es una mezcla 4:1 del éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico deseado y éster etílico del ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-dihidroxi-3-oxo-22-colen-24-oico. 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 6,83 (1H, dd, J = 9,0, 15,6), 5,73 (1H, d, J = 15,3), 4,17 (2H, q, J = 7,1), 3,69 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,30 - 2,25 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,85 - 1,76 (2H, m), I , 76 - 1,62 (5H, m), 1,59 (1 H, m), 1,54 - 1,34 (7H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,1), 1,33 - 1,23 (6H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,6), 0. 90 (3H, s), 0,90 (3H, t, J = 7,4), 0,68 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 167,1, 154,7, 119,0, 72,3, 70,8, 60,1, 54,9, 50,4, 45,2, 43,0, 41,0, 40,1,39,8, 39,5, 35,6, 35,5, 34,0, 33,3, 30,6, 28,2, 23,7, 23,1,22,2, 20,7, 19,3, 14,3, 12,1, I I , 7.
1. Éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico
Se cargó paladio sobre carbono al 10 % (79 mg) en un matraz bajo argón. Se cargó una solución de éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-22-colen-24-oico (135 mg, 0,312 mmoles) en EtOAc (51 vol, 7,0 mL) y se purgó con H<2>. Después de 70 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de anisaldehído), la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 gm y el filtro se lavó con EtOAc (10 mL). La concentraciónin vacuoa 40 °C dio éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (134 mg) como una mezcla 4:1 con éster etílico del ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico. 1H RMN (500 MHz, CDCh): ó= 4,13 (2H, q, J = 7,2), 3,46 - 3,37 (1H, m), 2,41 -2,32 (1H, m), 2,28-2,19 (1 H, m), 1,89-1,76 (6H, m), 1,76-1,57 (5H, m), 1,54 1,34 (12H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,1), 1,25 - 1,12 (4H, m), 0,98 - 0,88 (9H, m), 0,68 (3H, s), 13C RMN (126 MHz, CDCh): 5 = 167,1, 154,7, 119,0, 72,3, 70,8, 60,1, 54,9, 50,4, 45,2, 43,0, 41,0, 40,1, 39,8, 39,5, 35,6, 35,5, 34,0, 33,3, 30,6, 28,2, 23,7, 23,1,22,2, 20,7, 19,3, 14,3, 12,1, 11,7.
J. Síntesis del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (ácido obeticólico)
A éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (118 mg, 0,272 mmoles) en EtOH (34 vol, 4 mL) a 50 °C, se añadió NaOH 0,5 M ac. (1,2 ml, 0,61 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2,5 h (TLC, eluyente EtOAc:Heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio) y luego se añadió NaOH 0,5 M ac. (1 ml, 0,5 mmoles). Después de 1 h, la reacción se inactivó con HCl 3 M ac. (2 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (108 mg, espuma blanca) como una mezcla 4:1 con ácido (5p, 6a, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico. Los datos de RMN coincidieron con una muestra auténtica de OCA.
Alternativamente, el producto de la Etapa E se puede convertir en ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico a través de un intermedio 7-oxo con un sustituyente aldehído en la cadena lateral.
K. Síntesis de (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-al
En una solución de (3a, 5p, 6a, 20S)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-ol (0,5 g, 1,33 mmoles) en CH2G 2 (100 vol, 50 mL) a 0 °C bajo argón, se cargó en porciones periodano de Dess Martin (564 mg, 1,33 mmoles) durante 20 minutos. Después de 2,5 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio), la reacción se detuvo mediante la adición de Na<2>SO<4>al 10 % ac./NaHCO<3>al 2 % (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución se diluyó con EtOAc (100 mL) y H2O (100 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M ac. (50 mL), NaCl al 5 % ac. (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo a 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-al como un aceite opaco (229 mg) junto con el material de partida recuperado (144 mg).<1>H RMN (700 MHz, CDCh): 5 = 9,57 (1H, d,J= 3,4), 3,54 (1H, m), 2,69 (1H, dd,J= 5,7, 13,0), 2,35 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,97-1,90 (2H, m), 1,85-1,68 (7H, m), 1,55-1,46 (4H, m), 1,41 -1,34 (1H, m), 1,23 (3H, s), 1,22-1,15 (3H, m), 1,12 (3H, d,J= 6,9), 1,01 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,81 (3H, t,J= 7,4), 0,70 (3H, s),<13>C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,4, 205,0, 71,1, 52,0, 50,6, 50,3, 49,8, 49,2, 48,4, 43,7, 43,2, 38,7, 35,7, 34,3, 31,8, 29,8, 27,1,25,0, 23,5, 21,8, 18,8, 13,6, 12,5, 12,0
L. Síntesis de éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico
A una suspensión de NaOEt (43 mg, 0,63 mmoles) en CH2CI2 (0,8 mL) a 0 °C se añadió gota a gota TEPA y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Luego se añadió gota a gota la mezcla TEPA/NaOEt a una solución de (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-23,24-dinor-colan-22-al (195 mg, 0,52 mmoles) en CH2Cl2 (4 mL) a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se volvió a enfriar la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió otra alícuota de la mezcla TEPA/NaOEt. La reacción se agitó a 0 °C y después de 0,5 h (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio) se añadió H2O (3 vol, 0,6 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La solución se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se lavó con H2O (10 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2G 2 (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna dio éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico como un aceite opaco (130 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): ó = 6,82 (1H, dd, J = 9,0, 15,5), 5,72 (1H, d,J= 15,5), 4,17 (2H, q, J = 7,1), 3,53 (1 H, m), 2,69 (1 H, dd,J= 5,8, 13,0), 2,36 (1H, t,J= 11,3), 2,26 (1 H, m), 2,17 (1 H, m), 1,85-1,68 (9H, m), 1,47 (3H, m), 1,28 (3H, t,J= 7,3), 1,27-1,23 (3H, m), 1,22 (3H, s), 1,20-1,10 (3H, m), 1,08 (3H, d,J= 6,7), 0,97-0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t,J= 7,4), 0,68 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,6, 167,1, 154,5, 119,1, 71,1,60,2, 54,0, 52,0, 50,6, 49,9, 48,9, 43,7, 42,9, 39,5, 38,8, 35,7, 34,3, 31,8, 29, 9, 28,2, 24,7, 23,5, 21,8, 19,4, 18,8, 14,3, 12,4, 12,0.
M. Síntesis del éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico
Se cargó paladio sobre carbono al 10 % (53 mg) en un matraz bajo argón. Se cargó éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-22-colen-24-oico (107 mg, 0,24 mmoles) disuelto en EtOAc (5,4 mL) y se purgó la reacción. con argón y luego H2. Después de 16 h a temperatura ambiente (TLC, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizado con tinción de anisaldehído), la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 pm y el filtro se lavó con EtOAc (10 mL). La concentraciónin vacuoa 40 °C dio éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico como un aceite transparente (86 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCh): 5= 4,12 (2H, ddd,J= 1,5, 7,1, 14,2), 3,53 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 5,7, 13,0), 2,35 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,85 - 1,66 (9H, m), 1,50 - 1,39 (4H, m), 1,36 - 1,29 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1), 1,21 (3H, s), 1,20 - 1,08 (4H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6), 0,90-0,82 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,65 (3H, s), 13C RMN (176 MHz, CDCh): 5 = 212,8, 174,3, 71,2, 60,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,2, 34,3, 31,8, 31,3, 31,0, 29,9, 28,3, 24,6, 23,5, 21,9, 18,8, 18,4, 14,3, 12,1, 12,0.
N. Síntesis del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico
A una solución de éster etílico del ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxi-colan-24-oico (73 mg, 0,16 mmoles) en EtOH (1 mL) a 50 °C se añadió gota a gota NaOH 0,5 M ac. (0,72 ml, 0,36 mmoles). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 h (TLC, eluyente EtOAc:heptano 1:1; visualizado con tinción de molibdato de cerio y amonio), y se inactivó mediante la adición de HCl 2 M ac. (1 mL) y luego se diluyó con H2O (10 mL) y EtOAc (10 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc<( 2>x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % ac. (2 x 10 mL), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraronin vacuoa 40 °C. La purificación por cromatografía en columna dio ácido (3a, 5p, 6a)-6-etil-3-hidroxi-7-oxo-colan-24-oico como un aceite (54 mg). 1H RMN (700 MHz, CDCla): 5= 3,53 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 6,1, 12,9), 2,37 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,0 - 1,89 (2H, m), 1,85 - 1,68 (7H, m), 1,50 - 1,40 (4H, m), 1,38 - 1,23 (5H, m), 1,22 (3H, s), 1,20 - 1,09 (4H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6), 0,91 -0,83 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4), 0,65 (3H, s) 13C RMN (176 MHz, CDCla): 5 = 213,0, 179,6, 71,2, 54,8, 52,0, 50,7, 49,9, 49,0, 43,7, 42,7, 39,0, 35,7, 35,2, 34,3, 31,7, 31,0, 30,8, 29,8, 28,3, 24,6, 23,5, 21,9, 18,8, 18,4, 12,1, 12,0.
Los Ejemplos 1 a 7 ilustran cómo las diversas cadenas laterales YR4 de los compuestos de fórmula general (I) se pueden interconvertir y cómo los compuestos de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) y (IF) se pueden convertir en los productos requeridos de fórmula general (XXI).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):
    en donde: es un enlace simple o doble carbono-carbono; R<1>es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR7a y NR7aR7b; donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R<2>es =O u OH o un OH protegido; R<3>es H, halo u OH o un OH protegido;
    cuando es un enlace doble carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R13; cuando es un enlace sencillo carbono-carbono, Y es un enlace o un grupo conector alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<13>; cada R<13>es independientemente halo, OR<8>o NR<8>R<9>; donde cada uno de R<8>y R<9>se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R<4>es halo, CN, C(O)R<10>, CH(OR<10>)(OR<11>), CH(R<10>)(OR<11>), CH(SR<10>)(SR<11>), NR<10>R<11>, BR<10>R<11>, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)Or<10>]2, CH(BR<10>R<11>)2, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico; donde cada R<10>y R<11>es independientemente: a. hidrógeno o b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR<19>, SR<19>, C(O)OR<19>, C(O)N(R<19>)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, n (r<19>)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR<19>, SR<19>, C(O)OR<19>, C(O)N(R<19>)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R<19>)2; o c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR<19>, SR<19>, C(O)OR<19>, C(O)N(R<19>)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 y N(R<19>)2; o d. un residuo de polietilenglicol; o e. cuando R<4>es CH(OR<10>)(OR<11>), CH(R<10>)(OR<11>), CH(SR<10>)(SR<11>), NR<10>R<11>, BR<10>R<11>, CH[C(O)OR<10>]2 o CH(BR<10>R<11>)2 un grupo R<10>y un R<11>, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; cada R<19>se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o Y y R<4>juntos forman un grupo =CH2; R5 es H u OH o un grupo OH protegido; R6 es =O; o una sal o una variante isotópica del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula general (IB):
    en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o un compuesto de fórmula general (IC):
    en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o un compuesto de fórmula general (ID):
    en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o un compuesto de fórmula general (IE):
    en donde R1, R3, Y, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1; o una sal o una variante isotópica de cualquiera de estos.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es etilo.
  4. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula general (IB) e Y es un enlace, un grupo alquileno C<1-3>no sustituido, un grupo alquileno C<1-3>sustituido con OH, o un grupo alquenileno C<1>-<3>; o en donde el compuesto es un compuesto de fórmula general (IC), (ID) o (IE) e Y es un enlace o un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH.
  5. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, cuando está presente en el resto R4, cada R10 y R11 es independientemente: a. hidrógeno o b. alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o alquinilo C<2>-<10>, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o d. un residuo de polietilenglicol; o e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR<10]2>o CH(BR10R<11)2>un grupo R10 y un R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; o cuando R4 es NR10R11, R10 puede ser H o alquilo C<1-4>y R11 puede ser un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros.
  6. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: cuando uno o más de R2, R3 y R5 es un grupo OH protegido, el grupo OH protegido comprende i. OC(O)R14, donde R14 es un grupo R10; o ii. OSi(R)16)a, y en donde: cuando está presente, uno o más de R10, R11 y R16 es: a. un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO<2>R19, SO<3>R19, OSO<3>R19, N(R<19)2>o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>; donde R19 es como se define en la reivindicación 1; o b. un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SR19 o N(R19)<2>; donde R19 es como se define en la reivindicación 1.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, cuando está presente, R19 es H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 es halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11-CH=CH<2>, -C<e>CH, CH[C(O)OR10]<2>, azida, un grupo mimético de ácido carboxílico o CH(BR10R<11)2>o Y y R4 juntos forman un grupo =CH<2>; en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; y en donde el grupo mimético del ácido carboxílico se selecciona de tetrazol, -C(O)NHSO<2>R30 y -NHC(O)NHSO<2>R30; donde R30 es H, alquilo C<1-6>o bencilo.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR<10]2>o azida; en donde R10 es H o alquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2-10>o alquinilo C<2-10>opcionalmente sustituido con halo, NO<2>, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO<2>R19, SO<3>R19, OSO<3>R19, N(R<19)2>o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, halo, NO<2>, CN, OR19, SO<2>R19, SO<3>R<19>o N(R19)<2>; donde R19 es como se define en la reivindicación 1; o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), los grupos OR10 y OR11 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico; o cuando R<4>es NR<10>R<11>, R<10>es H o alquilo Ci<-4>y R<11>es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; o R<4>es tetrazol.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde R<4>es: Cl, Br, CN, C(O)H, CH(OR<10>)2, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, CH[C(O)OR<10>]2 o tetrazol; donde R<10>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, iso-butilo o t-butilo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde R<4>es azida.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde R<4>es -NH-tetrazol, -C(O)NHSO2R<30>y -NHC(O)NHSO2R<30>; donde R<30>es como se define en la reivindicación 8.
  13. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende: i. epimerizar un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2 para obtener un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2, en donde la reacción de epimerización comprende tratar el compuesto de fórmula general (ID) con una base; u ii. oxidar un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2 para obtener un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2; o iii. reducir un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2 mediante hidrogenación catalítica para obtener un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2; o iv. alquilar un compuesto de fórmula general (IA):
    en donde R<3>, Y, R<4>y R<5>son como se definen para la fórmula general (I) en la reivindicación 1; para obtener un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2, en donde la alquilación es una alquilación selectiva con un reactivo organometálico; o v. convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral comprende un ácido carboxílico, éster, OH o un grupo OH protegido en un compuesto de fórmula general (I) convirtiendo el ácido carboxílico, éster, OH u OH protegido a un grupo R<4>como se define en la reivindicación 1 mediante un proceso que comprende: a. reducir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde R<4>es un éster usando un hidruro para obtener un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde R<4>es OH; o hacer reaccionar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde R<4>es OC(O)R<10>con una base para obtener un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde R<4>es OH; y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en donde R<4>es OH según la etapa b(i); o la etapa c(i) y opcionalmente la etapa d(i); o la etapa e(i); o la etapa f(i); o la etapa g(i) seguida opcionalmente por la etapa h(i), opcionalmente seguida por la etapa i(i); o etapa j(i); bi). oxidar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) con una cadena lateral Y-OH (Y<2>-CH2-OH) para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y<2>-C(O)H; y c(i). hacer reaccionar el producto de la etapa b(i) con un compuesto de fórmula general (XVI): Ph<3>P=CH-Y<3>-C(O)OR<27>(XVI) donde Y<3>es como se define para Y en la fórmula general (I), excepto que puede tener una cadena de carbonos más corta de modo que el conector Y de fórmula general (I) puede ser un resto -Y<2>-CH2CH2-Y<3>-, en donde Y<2>e Y<3>son como se definen para Y excepto que son más cortos en longitud; R27 es adecuadamente alquilo Ci-6 o bencilo; para dar un compuesto en donde la cadena lateral es Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27; y d(i). hacer reaccionar el producto de la etapa c(i) con un compuesto de fórmula: NH<2>SO<2>R<30> en donde R30 es como se define anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es C(O)NHSO<2>R30, en donde R30 es como se define en la reivindicación 8; o e(i) después de la etapa b(i), convertir un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y-C(O)H en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH<2>-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas; o f(i) después de la etapa b(i), convertir un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y-C(O)H en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y-CH (OR10)(OR11) o -Y-CH(SR10)(SR11) donde R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un grupo cíclico mediante reacción con un compuesto de fórmula: HX3-(CH2)p-X3H donde X3 es O o S y p es de 2 a 4 pero normalmente es 2 o 3; o con una versión protegida de dicho compuesto; o g(i) después de la etapa b(i), convertir un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-C(O)H en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(OR10)(OR11), -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(R10)(OR11) o -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(SR10)(SR11) por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula: XMg-CH<2>-R4c; donde X es halo y R4c -CH(OR10)(OR11) o CH(SR10)(SR11); o h(i) después de la etapa b(i), convertir un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y-C(O)H en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(R10)(OR11) por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula: XMg-CH<2>-R4c; donde X es halo y R4c es -CH(R10)(OR11); y convertir el análogo de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH<2>-CH(R10)(OR11) en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH=CH-C(O)H por reacción con un ácido; y opcionalmente i(i) reducir el enlace alquileneno en el producto de la etapa h(i) mediante hidrogenación para dar una cadena lateral saturada en donde Y es -Y2-CH<2>CH<2>-; o j(i) después de la etapa b(i), convertir un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-C(O)H en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-CH<2>-NR10R11 mediante aminación reductora, utilizando un agente reductor seleccionado de un hidruro, borohidruro o cianoborohidruro y una amina de fórmula: H-NR10R11 donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en donde R4 es OH con la etapa b(ii) o la etapa c(ii) seguido opcionalmente por la etapa d(ii) seguido opcionalmente por la etapa e(ii); o paso f(ii); o la etapa g(ii) seguida opcionalmente por la etapa h(ii); o la etapa i(ii); o la etapa j(ii) seguido opcionalmente por la etapa k(ii) y opcionalmente seguido por la etapa I(ii); o la etapa j(ii) seguido opcionalmente por la etapa m(ii); o la etapa n(ii): b(ii) hacer reaccionar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde el grupo en la posición R4 es OH con un haluro de sulfonilo para dar un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde el grupo en la posición R4 es un sulfonato; y c(ii). hacer reaccionar el producto de la etapa b(ii) con un agente halogenante para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es halo; y opcionalmente d(ii). hacer reaccionar el producto de la etapa c(ii) con una sal de cianuro o con acetonitrilo en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es ciano; y opcionalmente e(ii) hacer reaccionar el producto de la etapa d(ii) con azidotrimetilsilano/dibutilestannanona o Bu3SnN3 o con azida sódica en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es tetrazol-5-ilo; f(ii). hacer reaccionar el producto de la etapa b(ii) o c(ii) con nitrometano en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es nitro; o g(ii). Hacer reaccionar el producto de la etapa c(ii) con: Li-CECH para dar un compuesto de fórmula general (I) con cadena lateral -Y-C=CH; y opcionalmente h(ii), reducir el producto de la etapa g(ii) mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y-CH=CH<2>; o i(ii). Hacer reaccionar el producto de la etapa c(ii) con un éster de malonato en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es -CH[C(O)OR10]<2>; o j(ii) hacer reaccionar el producto de la etapa b(ii) o la etapa c(ii) con azida sódica para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es -N<3>; y opcionalmente k(ii) reducir el producto de la etapa j(ii) para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es NH<2>; y opcionalmente I(ii) hacer reaccionar el producto de la etapa k(ii) con un compuesto de fórmula: NH<2>SO<2>R<30> en donde R30 es como se define en la reivindicación 1; en presencia de W,W'-carbonildiimidazol (CDI) o fosgeno para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es -NHC(O)NHSO<2>R30; u opcionalmente m(ii) hacer reaccionar el producto de la etapa j(ii) con un compuesto de cianuro en condiciones reductoras para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R4 es tetrazol-1 -ilo; o n(ii) hacer reaccionar un producto de la etapa b(ii) en donde R4 es metanosulfonilo con 5-aminotetrazol para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde R5 es amino tetrazol; o tratar un análogo de fórmula general (I) en donde R4 es C(O)OH con la etapa a(iii) seguido opcionalmente por la etapa b(iii), seguido opcionalmente por la etapa c(iii): a(iii) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-C(O)OH o un éster del mismo en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-CH=CH<2>por reacción con Phl(OAc<)2>en presencia de acetato de cobre (II); y opcionalmente b(iii) oxidar el producto de la etapa a(iii) con tetróxido de osmio para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH<2>-OH; y opcionalmente c(iii). oxidar el producto de la etapa b(iii) para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y2-CH(OH)-C(O)H; o y/o tratar el análogo de fórmula general (I) en donde R4 es OH con la etapa b(iv) y opcionalmente con la etapa c(iv) b(iv) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde -Y-R4 es -CH<2>-OH en un compuesto de fórmula general (I) en donde Y y R4 juntos forman =CH<2>; o convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH<2>-OH en un compuesto de fórmula general (I) con cadena lateral -Y2-C=CH<2> por una reacción de eliminación con un ácido; y opcionalmente c(iv) hacer reaccionar el producto de cualquiera de las etapas g(ii), h(ii) o b(iv) con un borano de fórmula: H-BR10R11 para dar un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y-CH<2>-C(BR10R11)<2>, -CH<2>-BR10R11 o -Y2-CH<2>-BR10R11; o o tratar un análogo de fórmula general (I) en donde R4 es C(O)OH con la etapa a(v) o la etapa a(vi) a(v) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y-C(O)OH en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y-C(O)-CH2-N2 mediante reacción con fosgeno para formar el cloruro de ácido, seguido de reacción con diazometano; o a(vi) convertir un análogo de un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es Y-C(O)OH, es decir, Y2CH2CH2C(O)OH en un compuesto de fórmula general (I) en donde la cadena lateral es -Y2-CH2-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas.
  14. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XXI):
    en donde R1 e Y son como se definen en la fórmula general (I); R3a es H, halo u OH; R4a es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, u OSO2R10; y R5a es H u OH; comprendiendo el proceso convertir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en un compuesto de fórmula general (XXI) mediante un proceso que comprende la etapa de convertir el sustituyente de la cadena lateral -R4 como se define en la reivindicación 1 en un grupo R4a como se define anteriormente; y en donde el proceso comprende bien: i. convertir un compuesto de fórmula general (IA) como se define en la reivindicación 14 en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez en análogos de compuestos de fórmulas generales (IB), (IC), (ID) y (IE) como se definen en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o ii. convertir un compuesto de fórmula general (IB) como se define en la reivindicación 2 en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez en análogos de compuestos de fórmulas generales (IC), (ID) y (IE) como se definen en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o iii. convertir un compuesto de fórmula general (IC) como se define en la reivindicación 2 en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo a su vez en análogos de compuestos de fórmulas generales (ID) y (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o iv. convertir un compuesto de fórmula general (ID) como se define en la reivindicación 2 en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y convertir este análogo en un análogo del compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 mediante un proceso según la reivindicación 14; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o v. convertir un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a como se define anteriormente; y reducir el análogo del compuesto de fórmula general (IE) para obtener un compuesto de fórmula general (XXI); o vi. convertir un compuesto de fórmula general (IE) como se define en la reivindicación 2 en un compuesto de fórmula general (IF):
    en donde R<1>, R<3>, Y, R<4>y R<5>son como se definen para la fórmula general (I); y convertir el compuesto de fórmula (IF) en un compuesto de fórmula general (XXI) convirtiendo el sustituyente de la cadena lateral R<4>en un sustituyente R4a como se define anteriormente; y cuando R<3>y/o R<5>del compuesto de fórmula general (I) es un grupo protector de OH, eliminar el grupo protector para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en donde R3a y/o R5a es OH; en donde el proceso para convertir el compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en un análogo en donde el sustituyente de la cadena lateral es un grupo R4a tal como se define anteriormente comprende: a. desprotección de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en donde la cadena lateral es -Y<2>-C(OH)CH2-CH(OR<10>)(OR<11>), para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y<2>-C(OH)CH2-C(O)H seguido de eliminación de agua para dar un compuesto con la cadena lateral -Y<2>-CH=CH-C(O)H y, opcionalmente oxidación para dar un compuesto con cadena lateral -Y<2>-CH=CH-C(O)OH; y opcionalmente hidrogenación para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2CH2-C(O)OH; o b. hidrólisis de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2-CN para dar un compuesto en donde la cadena lateral es -Y<2>-CH2-C(O)OH; y opcionalmente c(i) reacción de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en donde R4a es C(O)OH con un alcanoílo C1-6 o cloruro de benzoílo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH; seguido por c(ii) reacción del compuesto protegido con un agente reductor hidruro para reducir el grupo ácido carboxílico a OH; seguido por c(iii) halogenación usando un método de trifenilfosfina/imidazol/halógeno seguido de c(iv) reacción del compuesto halogenado con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente SO3" Na+; o d(i) reacción del producto de la etapa c(i) con ácido clorosulfónico en presencia de trietilamina para producir una sal de trietilamina protegida; seguido por d(ii) eliminación de grupos protectores mediante hidrólisis básica; seguido por d(iii) reducción del ácido carboxílico; seguido por d(iv) reacción del producto alcohólico de la etapa d(iii) con ácido cloruro de sulfonilo para producir un compuesto en donde R<4>es OSO2R10; o e reacción de un compuesto de fórmula general (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) en donde R4a es C(O)OH en un disolvente adecuado con una amina de fórmula H-<n>R10R11, en donde R<10>y R<11>son como se definen en la reivindicación 1, con calentamiento para dar un compuesto en donde R4a es C(O)NR<10>R<11>.
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