ES2759725T3 - Esteroides 6-alquil-7-hidroxi-4-en-3-ona como intermediarios para la producción de moduladores de FXR esteroideo - Google Patents

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    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en donde: R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 o NR6R7; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4; R2 es H, halo u OH o un OH protegido; Y es un enlace o un grupo enlazador alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4; y R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10; en donde cada R10 y R11 es independientemente: a. hidrógeno o b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, -O-alquilo C1-20, -O-alquenilo C2-20 o -O-alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; d. un resto de polietilenglicol; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; cada R13 es independientemente a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R5 es H u OH o un OH protegido; o una sal o una variante isotópica del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Esteroides 6-alquil-7-hidroxi-4-en-3-ona como intermediarios para la producción de moduladores de FXR esteroideo La presente invención se refiere a compuestos que son intermediarios en la síntesis de derivados del ácido biliar con actividad farmacológica. En particular, la invención se refiere a intermediarios en la síntesis de ácido obeticólico y sus análogos. Además, la invención se refiere a un método para sintetizar estos intermediarios y un método para preparar el ácido obeticólico y análogos del ácido obeticólico a partir de los compuestos de la invención.
Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran en la bilis de los mamíferos e incluyen compuestos tales como ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido litocólico y ácido desoxicólico, todos los cuales se encuentran en los seres humanos. Muchos ácidos biliares son ligandos naturales del receptor X farnesoide (FXR) que se expresa en el hígado e intestino de los mamíferos, incluyendo los seres humanos.
Los ácidos biliares son derivados de esteroides y se numeran de la misma manera. Lo siguiente muestra el sistema de numeración general para esteroides y la numeración de los átomos de carbono en ácido quenodesoxicólico.
Figure imgf000002_0001
Se ha encontrado que los agonistas de FXR son de uso en el tratamiento de trastornos de hígado colestático incluyendo la cirrosis biliar primaria y la esteatohepatitis no alcohólica (véase la reseña de Jonker et al., en Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158).
El ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar originalmente aislado de la vesícula biliar de osos, se usa actualmente en el tratamiento de trastornos de hígado colestático, aunque parece ser inactivo en el FXR.
Así como su acción en el FXR, los ácidos biliares y sus derivados son también moduladores del receptor acoplado a proteína G TGR5. Este es un miembro de la superfamilia tipo rodopsina de receptores acoplados a proteína G y tiene un papel importante en la red de señalización del ácido biliar, que complementa el papel del FXR.
Debido a la importancia de los agonistas de FXR y TGR5 en el tratamiento de trastornos de hígado colestático, se han hecho esfuerzos para desarrollar nuevos compuestos que tienen actividad agonista en estos receptores. Un compuesto particularmente activo es el ácido obeticólico, el cual es un agonista potente de tanto FXR como TGR5. El ácido obeticólico se describe en los documentos WO 02/072598 y EP1568706, los cuales ambos describen un proceso para la preparación del ácido obeticólico a partir del ácido 7-ceto litocólico, el cual se deriva del ácido cólico. En los documentos WO 2006/122977, US 2009/0062256 y WO 2013/192097 se describen procesos adicionales para la producción del ácido obeticólico y sus derivados y todos estos procesos también comienzan a partir del ácido 7-ceto litocólico.
Es evidente a partir del número de publicaciones de patente dirigidas a procesos para la producción del ácido obeticólico que no se sintetiza este compuesto por medios simples y de hecho el proceso que se usa actualmente comienza a partir del ácido cólico, tiene 12 etapas y un bajo rendimiento general.
Además de la ineficacia y el alto coste de este proceso, también hay problemas con el coste y la disponibilidad de los materiales de partida. El ácido cólico, el actual material de partida para la producción del ácido obeticólico, es un ácido biliar natural que se obtiene normalmente a partir del sacrificio de vacas y otros animales. Esto significa que la disponibilidad del ácido cólico y otros ácidos biliares está limitada por el número de ganado disponible para el sacrificio. Puesto que la incidencia de la enfermedad de hígado colestático está incrementando por todo el mundo, es también probable que incremente la demanda de ácidos biliares sintéticos tales como el ácido obeticólico y es dudoso si el suministro de ácidos biliares naturalmente derivados continuará siendo suficiente para satisfacer la demanda.
Además, el uso de un material de partida derivado de animales significa que existe la posibilidad de la contaminación del material con agentes infecciosos tales como virus o priones, los cuales no solamente pueden ser peligrosos para los trabajadores sino que podría potencialmente contaminar los productos finales si no se toman las etapas para prevenir esto.
Aunque algunos pacientes con enfermedad de hígado colestático se pueden tratar con ácido ursodesoxicólico, este también es un ácido biliar natural y se enfrenta a los mismos problemas de disponibilidad limitada y alto coste.
En un intento de resolver los problemas asociados con el uso de los ácidos biliares como materiales de partida, los presentes inventores han elaborado un proceso para la síntesis de derivados de ácido biliar sintéticos, tales como el ácido obeticólico, el cual usa esteroles vegetales como materiales de partida.
Los inventores han desarrollado un proceso para la producción de ácidos biliares sintéticos que se desarrolla vía nuevos intermediarios y que proporciona el producto final en rendimiento significativamente mayor que los procesos actuales. El proceso es flexible y puede usar una diversidad de diferentes materiales de partida incluyendo esteroles animales, fúngicos y vegetales.
Esteroles animales adecuados que se pueden usar como materiales de partida incluyen ácido desoxicólico, ácido cólico, mientras que los esteroles fúngicos incluyen ergosterol.
Los esteroles vegetales están muy disponibles a significativamente menor coste que los ácidos biliares y, de hecho, son con frecuencia productos de desecho de otros procesos. El esterol vegetal adecuado y los derivados de esterol vegetal que se pueden usar como materiales de partida incluyen bis-norcolenol (también conocido como 20­ hidroximetilpregn-4-en-3-ona), androstenediona, androstenedienediona, deshidroepiandrosterona, estigmasterol, brassicasterol, campesterol y p-sitosterol.
La presente invención se refiere a intermediarios en el proceso novedoso así como a los procesos para preparar los intermediarios y los procesos para convertirlos en los productos deseados.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención se ha proporcionado un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 o NR6R7; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
R2 es H, halo u OH o un OH protegido;
Y es un enlace o un grupo enlazador alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;
cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9;
en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
y
R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10; en donde cada R10 y R11 es independientemente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, -O-alquilo C1-20, -O-alquenilo C2-20 o -O-alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o
c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2;
d. un resto de polietilenglicol;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada R13 es independientemente
a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R5 es H u OH o un OH protegido;
o una sal o una variante isotópica del mismo.
Los compuestos de fórmula general (I) son intermediarios en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos tales como ácido obeticólico y sus derivados.
En la presente memoria, excepto cuando el contexto requiere lo contrario debido al lenguaje rápido o la implicación necesaria, la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende” se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas pero no para excluir la presencia o la adición de características adicionales en diversas realizaciones de la invención.
En la presente memoria el término “alquilo C1-20” se refiere a un grupo de hidrocarburo completamente saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo y t-butilo. Otros grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C1-20, alquilo C1-6 o alquilo C1-3 son como se han definido anteriormente pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término “haloalquilo CW se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con uno o más átomos de halo, hasta sustitución con perhalo. Ejemplos incluyen trifluorometilo, cloroetilo y 1,1 -difluoroetilo.
El término “alquenilo C2-20” se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos incluyen etenilo, prop-1-enilo, hex-2-enilo, etc. El término “alquinilo C2-20” se refiere a un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos incluyen etinilo, prop-1-inilo, hex-2-inilo, etc.
El término “alquileno” se refiere a una cadena de hidrocarburo completamente saturado lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, CH(CH3)-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)- y -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
El término “alquenileno” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, CH2CH2CH=CH-, CH2CH=C(CH3)- y -CH2CH=C(CH2CH3)-.
El término “alquinileno” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen -C=C-, -CH2CEC-, -CEC-CH2-, CH2CH2CEC-, CH2CECCH2- y -CH2CHEC-CH2CH2-.
Los términos “arilo” y “aromático” se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono de anillo (a menos que se especifique lo contrario) y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser aromáticos en carácter. Ejemplos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo así como sistemas parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroaromático” se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos de anillo (a menos que se especifique lo contrario), al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser aromáticos en carácter. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridina, pirimidina, indol, benzofurano, benzimidazol e indoleno.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo y el término “halo” a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. El término “variante isotópica” se refiere a compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) pero para el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más comúnmente encontrado en la naturaleza, o en el que se ha incrementado la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o número másico encontrado menos comúnmente en la naturaleza (siendo al último concepto referido como “enriquecimiento isotópico”). Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro tal como 2H (deuterio), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I o 125I (por ejemplo, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I o 125I), los cuales pueden ser isótopos de origen natural o de no origen natural.
El polietilenglicol (PEG) es un compuesto de poliéter, el cual en forma lineal tiene la fórmula genera1H[O CH2-CH2]no H. Un resto de polietilenglicol es un PEG en el que el H terminal está reemplazado por un enlace que lo une al resto de la molécula.
También se contemplan versiones ramificadas, incluyendo versiones hiperamificadas y dendríticas y en general son conocidas en la técnica. Generalmente, un polímero ramificado tiene un resto núcleo de rama central y una pluralidad de cadenas de polímero lineales unidas al núcleo de rama central. PEG comúnmente se usa en formas ramificadas que se pueden preparar mediante la adición de óxido de etileno a diversos polioles, tales como glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol y sorbitol. El resto de rama central también se puede derivar de varios aminoácidos, tales como lisina. El poli(etilenglicol) ramificado puede estar representado en forma general como R(-PEG-OH)m en el que R está derivado de un resto núcleo, tal como glicerol, oligómeros de glicerol, o pentaeritritol, y m representa el número de brazos. También se pueden usar moléculas de PEG con multibrazos, tales como las descritas en los documentos US 5,932,462; US 5,643,575; US 5,229,490; US 4,289,872; US 2003/0143596; WO 96/21469; y WO 93/21259.
Los polímeros de PEG pueden tener un peso molecular promedio de, por ejemplo, 600-2.000.000 Da, 60.000­ 2.000.000 Da, 40.000-2.000.000 Da, 400.000-1.600.000 Da, 800-1.200.000 Da, 600-40.000 Da, 600-20.000 Da, 4.000-16.000 Da o 8.000-12.000 Da.
El término “OH protegido” se refiere a un grupo OH protegido con cualquier grupo protector adecuado. Por ejemplo, el OH protegido puede ser un grupo R4 como se ha definido anteriormente.
Grupos protectores adecuados incluyen ésteres de modo que, por ejemplo, cuando R2 y/o R5 son un OH protegido, R2 y/o R5 pueden ser independientemente un grupo OC(O)R14, en donde R14 es un grupo R10 como se ha definido anteriormente. Los silil éteres también son adecuados, y en este caso, R2 y/o R5 pueden ser independientemente un grupo OSi(R16)3, en donde cada R16 es independientemente un grupo R13 como se ha definido anteriormente.
Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM and Greene, TW (2006) “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4° Edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA).
Las referencias a un grupo protector que es estable en condiciones básicas quieren decir que el grupo protector no se puede separar mediante tratamiento con una base.
Sales apropiadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición básica tales como sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otro metal así como colina, dietanolamina, etanolamina, etil diamina, meglumina y otras sales de adición básica bien conocidas como se resume en Paulekuhn et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 6.665-6.672 y/o conocidas por los expertos en la técnica.
En algunos compuestos adecuados, el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IA):
Figure imgf000005_0001
en donde R1, R2, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I).
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I) y (IA):
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 o NR6R7; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
R2 es H, halo u OH;
Y es un enlace o un grupo enlazador alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupo R3;
cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9;
en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
R4 es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10; o
R4 es C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10 u OSO2R10;
en donde, en cualquier caso, cada R10 es hidrógeno o alquilo C1-6 o bencilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes halo y R11 es hidrógeno o alquilo C1-6, bencilo, -alquileno C1-4-SO3H o -alquileno C1-4-SO3(alquil C1-4), cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes halo.
En compuestos adecuados de las fórmulas generales (I) y (IA), R1 puede ser alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 o NR6R7, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
Más adecuadamente, R1 es alquilo C1-4 no sustituido.
En compuestos particularmente adecuados, R1 es etilo.
En algunos compuestos de fórmula general (I) y (IA), Y es un enlace.
Adecuadamente en los compuestos de las fórmulas generales (I) y (IA), Y es un grupo enlazador alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 como se han definido anteriormente. Generalmente, cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9; en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos adecuados, Y es un enlazador alquileno o alquenileno no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), R2 es H.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), R2 es OH.
En otros compuestos adecuados más de fórmula general (I); R2 es un grupo OH protegido. Cuando R2 es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un ambiente básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14 como se ha definido anteriormente en el que R14 es un grupo R10 como se ha definido anteriormente para la fórmula general (I).
Grupos R14 particularmente adecuados son como se definen para R10 más adelante.
Alternativamente, R2 puede ser un grupo OH protegido que es estable en un ambiente básico. Ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R16)3, en donde cada R16 es independientemente un grupo R13 como se ha definido anteriormente.
Grupos R16 particularmente adecuados son como se definen para R13 más adelante.
En los compuestos de las fórmulas generales (I) y (IA) R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10.
Adecuadamente, es C(O)OR10, OR10, SO3R10 u OSO3R10.
Más adecuadamente, R4 es C(O)OR10, SO3R10 u OSO3R10.
Adecuadamente, cada R10y R11 es independientemente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -O-alquilo C1-10, -O-alquenilo C2-10 o -O-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente; o c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente;
d. un resto de polietilenglicol.
Más adecuadamente, cada R10 y R11 es independientemente
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o -O-alquilo C1-10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente o
c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
Adecuadamente cada R13 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
Más adecuadamente, cada R13 se selecciona independientemente de:
a. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente; o
b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
Aún más adecuadamente, cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-10 o fenilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente como se ha descrito anteriormente.
Sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi y alquiniloxi R10 y R11 y los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo R13 incluyen halo, NO2, c N, OR19, S R 19, s O2R19,SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; en donde R19 es como se ha definido anteriormente.
Sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R13 incluyen halo, OR19, N(R19)2 o un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente, más adecuadamente opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo 01-4)2; por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino y dimetilamino. Sustituyentes adecuados para los grupos arilo y heteroarilo R10, R11 y R13 incluyen alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, S R 19 o N(R19)2.
Sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R13 incluyen alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, OR19 o N(R19)2; en particular, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -O-alquilo C1.4, -O-haloalquilo C1.4, -NH(alquilo C1.4) o -N(alquilo C1-4)2.
Ejemplos específicos de sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo R10, R11 y R13 incluyen fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino y dimetilamino.
Tal como se presentó anteriormente, cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.
Adecuadamente, R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Más adecuadamente, R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Ejemplos específicos de R19 incluyen H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos fluoro, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), R5 es H.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), R5 es OH.
En otros compuestos adecuados más de fórmula general (I), R5 es un grupo OH protegido.
En otros compuestos adecuados más de fórmula general (I), R5 es un grupo OH protegido. Cuando R5 es un grupo OH protegido, puede ser un grupo que no es estable en un ambiente básico de modo que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Ejemplos de tales grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14 como se ha definido anteriormente en el que R14 es un grupo R10 como se ha definido anteriormente para la fórmula general (I).
Grupos R14 particularmente adecuados son como se han definido anteriormente para R10
Alternativamente, R5 puede ser un grupo OH protegido que es estable en un ambiente básico. Ejemplos de tales grupos incluyen OSi(R16)3, en donde cada R16 es independientemente un grupo R13 como se ha definido anteriormente.
Grupos R16 particularmente adecuados son como se han definido anteriormente para R13.
En algunos compuestos adecuados de las fórmulas general (I) y (IA), independientemente o en cualquier combinación:
Y es un enlace o un grupo alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos R3;
R4 es C(O)OR10, SO3R10, o OSO3R10, en donde R10 es como se ha definido anteriormente pero es más adecuadamente H, alquilo C1-6 o bencilo; y
R5 es H u OH.
En algunos compuestos más adecuados, independientemente o en cualquier combinación:
R1 es etilo; y/o
R2 es H; y/o
Y es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH3)-; y/o
R4 es C(O)OR10, en donde R10 es H, alquilo C1-6 o bencilo; y/o
R5 es H.
En algunos compuestos particularmente adecuados de este tipo, R1 es etilo y/o R10 es alquilo C1-6 o bencilo.
Compuestos particularmente adecuados de la presente invención incluyen
ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico;
ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-24-oico;
y ésteres de alquilo C1-6 y bencilo de los mismos y sales de los mismos, especialmente los ésteres metílicos y etílicos.
Los Compuestos de fórmula general (I) y (IA) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (II):
Figure imgf000008_0001
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante alquilación selectiva con un reactivo organometálico.
Reactivos organometálicos adecuados incluyen reactivos de Gilman formados mediante reacción de un compuesto de alquilo y litio de fórmula (XXIV):
Figure imgf000009_0001
en donde R1 es como se define para la fórmula general (I);
y una sal de cobre (I), particularmente un haluro de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I).
La reacción se puede conducir en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, otros éteres tales como dietiléter o una mezcla de los mismos.
Alternativamente, la adición se puede llevar a cabo usando reactivos de Grignard R1MgX, en donde R1 es como se define para la fórmula general (I) y X es un haluro, por ejemplo, bromuro de etilmagnesio y la reacción se conduce adecuadamente en presencia de una sal de zinc (II) tal como cloruro de zinc y un compuesto catalítico de una sal de cobre (I) o cobre (II) o complejo, por ejemplo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) o un complejo de acetilacetonato (acac) de cobre (I) o cobre (II).
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo, un éter tal como THF, 2-metil THF, metil ferc-butil éter (fBME), dietil éter. Sorprendentemente, la temperatura de reacción no es particularmente significativa y aunque en algunos casos la reacción se puede llevar a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, a aproximadamente -25 a 0 °C, también se ha conducido con éxito a temperaturas superiores de hasta aproximadamente 55 °C.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II) es nuevo y forma en sí mismo una parte de la invención.
El método es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en los que R4 es C(O)OR10 a partir de compuestos de fórmula general (II) en donde R4 es también C(O)OR10, en donde R10 es como se ha definido anteriormente pero es especialmente H, alquilo Ci-6 o bencilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula general (I). Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es C(O)OR10 se puede convertir en un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 o OSO3R10
Los Compuestos de fórmula general (I) en los que R4 es SO3R10 se pueden sintetizar a partir de los compuestos de fórmula general (I) en los que R4 es C(O)OH por métodos enseñados en los documentos WO2008/002573, WO2010/014836 y WO2014/066819.
Por tanto, un compuesto de fórmula (I) en el que R4 es C(O)OH se puede hacer reaccionar con un cloruro de alcanoilo C1-6 o benzoílo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH. A continuación, el compuesto protegido se puede hacer reaccionar con un agente reductor tal como un hidruro, adecuadamente hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio para reducir el grupo ácido carboxílico a OH. El grupo alcohol se puede reemplazar por un halógeno, por ejemplo, bromo o yodo, usando el método de trifenil fosfina/imidazol/halógeno descrito por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6.126-6.130. A continuación, el compuesto halogenado se puede hacer reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente SO3' Na+.
Un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es OSO3R10 se puede obtener haciendo reaccionar el alcohol obtenido a partir de la reducción del ácido carboxílico protegido como se ha descrito anteriormente con ácido clorosulfúrico en presencia de una base tal como trietilamina para producir la sal de trietilamonio protegida. Los grupos protectores se pueden separar usando hidrólisis de base como se ha descrito anteriormente. La reducción del ácido carboxílico seguido de la reacción del alcohol resultante con ácido clorosulfuroso produce un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es OSO2R10.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que R4 es C(O)NR10R11 se pueden preparar a partir del ácido carboxílico mediante reacción con una amina de fórmula H-NR10R11 en un disolvente adecuado con calentamiento. Los compuestos de fórmula general (I) en los que R4 es C(O)NR10R11 u OSO3R10 también se pueden preparar por métodos similares a los descritos por Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8.477-8.495.
Los compuestos de fórmula general (I) con otros grupos R4 se pueden preparar a partir de los compuestos anteriores de fórmula general (I) por métodos que son familiares a los expertos en la técnica. Estos métodos también forman un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III):
Figure imgf000010_0001
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante oxidación, por ejemplo, usando bis(monoperoxiftalato) hexahidrato (MMPP) o ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA).
La reacción que usa MMPP se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y si se usa mCPBA, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano o tolueno. Adecuadamente, la reacción se conduce a o justo por debajo de la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IV):
Figure imgf000010_0002
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante reacción con un agente oxidante tal como cloranilo.
La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético, y en un disolvente orgánico tal como tolueno.
Se conocen algunos compuestos de las fórmulas generales (II), (III) y (IV) y, por ejemplo, Uekawa et al. en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1.332-1.337 describen la síntesis de éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico de estigmasterol seguido de su conversión en éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico, el cual tiene la fórmula:
Figure imgf000010_0003
Uekawa et al después continua describiendo la conversión de este compuesto en éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico, un compuesto de fórmula general (II) en el que R2 y R5 son H, Y es -CH=CH-, y R4 es C(O)OCH2CHa.
Otros compuestos de las fórmulas generales (II), (III) y (IV) se pueden preparar por métodos análogos desde fitoesteroles similares a estigmasterol.
El estigmasterol y otros fitoesteroles son esteroles vegetales y están fácilmente disponibles o se pueden preparar por rutas conocidas.
Los compuestos de fórmula general (IV) también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (Va):
Figure imgf000011_0001
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante reacción con bromuro de litio y una base tal como carbonato de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como W,W-dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de aproximadamente 120 °C a 180 °C. Los compuestos de fórmula general (Va) se pueden obtener mediante bromación de un compuesto de fórmula general (V):
Figure imgf000011_0002
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
usando, por ejemplo, bromo en ácido acético.
Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VI):
Figure imgf000011_0003
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
mediante oxidación, generalmente con un agente oxidante basado en cromo o con hipoclorito de sodio.
Los compuestos de fórmula general (VI) en los que R4 es C(O)OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VI) en los que R4 es C(O)OH mediante esterificación, generalmente mediante reacción con un alcohol apropiado bajo condiciones ácidas.
Los compuestos de fórmula general (VI) en los que R4 es C(O)OH y R5 es H se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VII):
en donde R2 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4 es C(O)OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo; y
R12 es un OH protegido;
mediante reacción con un agente reductor, generalmente hidrazina, bajo condiciones básicas y en un disolvente alcohólico o glicólico, por ejemplo, dietilenglicol.
Cuando R12 es un grupo OH protegido que es estable bajo condiciones básicas, a la reacción le puede seguir una reacción para separar el grupo protector R12 para dejar un grupo OH.
Los grupos protectores para OH son como se ha discutido anteriormente y, por ejemplo, R12 puede ser un grupo C(O)R14, en donde R14 es como se ha definido anteriormente, en particular, alquilo C1-6 o bencilo. Los silil éteres son también adecuados, y en este caso, R2 y/o R5 pueden ser independientemente un grupo Si(R16)3, en donde R16 es como se ha definido anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo. Otros grupos protectores adecuados para OH son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM and Greene, TW (2006) “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4° Edición, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA).
Grupos R12 particularmente adecuados incluyen grupos que no son estables en presencia de una base puesto que esta elimina la necesidad de la etapa adicional de separación del grupo protector. Un ejemplo de un grupo R12 que no es estable en condiciones básicas es un grupo C(O)R14, en donde R14 es como se ha definido, y es particularmente alquilo C1-6 o bencilo.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en 2 etapas de modo que el compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (XXXII):
R20-NH-NH2 (XXXII)
en donde R20 es un grupo saliente tal como tolueno sulfonilo o metano sulfonilo;
para dar un compuesto de fórmula general (XXXII):
Figure imgf000012_0001
seguido de reducción con un agente reductor adecuado. Ejemplos de agentes reductores que se pueden usar en esta reacción incluyen hidruros tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc.
Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VIII):
Figure imgf000012_0002
en donde R2 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4 es C(O)OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo; y
R12 es como se ha definido anteriormente, especialmente -C(O)alquilo C1-6;
mediante reacción con un agente oxidante, por ejemplo, hipoclorito de sodio.
La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético, y en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (IX):
Figure imgf000013_0001
en donde R2 e Y son como se definen en la fórmula general (I);
R4 es C(O)OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo;
mediante reacción con un agente adecuado para introducir el grupo protector R12 Por ejemplo, cuando R12 es C(O)R14, el compuesto de fórmula general (IX) se puede hacer reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un cloruro de ácido en presencia de una base débil tal como piridina, catalizado adecuadamente por 4­ dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción se puede conducir en un disolvente tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula general (IX) se pueden preparar mediante la esterificación de compuestos de fórmula general (X):
Figure imgf000013_0002
en donde R2 e Y son como se definen en la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el ácido de fórmula general (X) con un alcohol adecuado bajo condiciones ácidas.
Se conocen compuestos de fórmula general (X). Por ejemplo, el compuesto de fórmula general (X) en el que Y es -CH2CH2- y R2 es H es ácido desoxicólico, el cual está fácilmente disponible a partir de un número de fuentes.
Se pueden usar otros ácidos biliares con diferentes valores para Y y R2 como materiales de partida alternativos. Una ruta alternativa para los compuestos de fórmula general (IV) es como se muestra en el Esquema 1 en el que la androstenediona se convierte en un compuesto de fórmula general (IV) en el que R2 y R5 son H; R4 es -C(O)OCH3 e Y es cualquiera de -CH2CH2- o -CH=CH-.
Esquema 1
Figure imgf000014_0001
Una ruta alternativa para los compuestos de fórmula general (III) en los que Y es un grupo alquenileno es mediante el uso de una reacción de olefinación, por ejemplo, una olefinación Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) de un compuesto de fórmula general (XI):
Figure imgf000014_0002
en donde R2 y R5 son como se definen para la fórmula general (I);
usando un compuesto de fórmula general (XII):
Figure imgf000014_0003
en donde R10 es como se define para la fórmula general (I).
La reacción se puede llevar a cabo bajo las condiciones HWE estándar, por ejemplo, usando una base tal como hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula general (XII) están fácilmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Otras reacciones de olefinación, tales como olefinación de Tebbe, reacción de Wittig o una olefinación de Julia-Kocienski, también darían lugar a compuestos de fórmula general (III) en los que Y es un grupo alquenileno. Estas reacciones de olefinación son familiares para los químicos expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (XI) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula general (XIII) con ozono
Figure imgf000015_0001
en donde R2 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6.
Un ejemplo de una reacción de este tipo se da en el documento US 2,624,748.
Los compuestos de fórmula general (XIII) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula general (XiV):
Figure imgf000015_0002
en donde R2 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6
con un ácido en un disolvente tal como metanol.
Los compuestos de fórmula general (XIV) se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de fórmula general (XV):
Figure imgf000015_0003
en donde R2 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) y R15 es alquilo C1-6 usando una oxidación de Oppenauer.
Ejemplos de la conversión de compuestos de fórmula general (XV) en compuestos de fórmula general (XIII) se enseñan por Shepherd et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1.212-1.215 y Goldstein, J. Med. Chem. 1996, 39, 5.092­ 5.099.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula general (XV) es ergosterol, el cual es un esterol fúngico y el Esquema 2 de más adelante muestra la conversión de ergosterol en un compuesto de fórmula general (III) en el que tanto R2 como R5 son H, Y es CH=CH y R4 es C(O)OR10 en donde R10 es etilo.
Esquema 2
Figure imgf000016_0001
Como con los compuestos de fórmula general (I), los compuestos de las fórmulas generales (II) a (X), (Va) y (XXXIII) en los que R4 es C(O)R10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO3R10 u OSO3R10 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los que R4 es C(O)OR10 mediante reacción con un reactivo apropiado usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en los documentos WO2008/002573 y WO2010/014836 o métodos similares a los descritos por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6.126-6.130 y Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8.477-8.495.
Los compuestos de fórmula general (I) son intermediarios en la síntesis de compuestos de fórmula general (XVIII):
Figure imgf000016_0002
en donde R1 y R4 son como se definen en la fórmula general (I);
R2 es H, halo u OH;
R5a es H u OH; y
Y1 es un enlace o un grupo enlazador alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; en donde R3 es como se define para la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden convertir en compuestos de fórmula general (XVIII) en un proceso de 4 etapas vía intermediarios de las fórmulas generales (XIX), (XX) y (XXI) como se describen más adelante.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIII), comprendiendo el proceso:
i. reducir un compuesto de fórmula general (IA) usando un agente reductor adecuado para dar un compuesto de fórmula general (XIX):
Figure imgf000017_0001
en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la fórmula general (I); y
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
ii. oxidar el compuesto de fórmula general (XIX) usando un agente oxidante adecuado para dar un compuesto de fórmula general (XX):
Figure imgf000017_0002
en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la fórmula general (I); y
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
iii. epimerización del compuesto de fórmula general (XX) para dar un compuesto de fórmula general (XXI):
Figure imgf000017_0003
en donde R1 y R4 son como se definen en la fórmula general (I); y
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
R2 es H, halo u OH o un grupo OH protegido que es estable bajo condiciones básicas; y
R5b es H u OH o un grupo OH protegido que es estable bajo condiciones básicas; y
iv. reducción del compuesto de fórmula general (XXI) usando un agente reductor adecuado y, en donde R2 y/o R5b son un OH protegido, separación del(de los) grupo(s) protector(es), para dar un compuesto de fórmula general (XVIII) como se ha definido anteriormente, en donde la separación del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción; y opcionalmente
v. conservación de un compuesto de fórmula general (XVIII) en otro compuesto de fórmula general (XVIII). Los compuestos de fórmula general (XVIII) son agonistas potentes de FXR y TGR5 e incluyen ácido obeticólico, el cual es un compuesto de fórmula (XVIII) en el que R1 es etilo, R2 y R5a son ambos H, Y1 es -CH2CH2- y R4 es C(O)OH.
En los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI), valores más adecuados para R1 y R4 son como se definen para la fórmula general (I).
En algunos compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI), Y1 es un enlace.
En otros compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI), Y1 es un grupo enlazador alquileno que tiene 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 como se han definido anteriormente. Generalmente cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9, en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos adecuados de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI), Y1 es un enlazador alquileno o alquenileno no sustituido que tiene 1 a 15 átomos de carbono, más adecuadamente 1 a 12, 1 a 10 o 1 a 8 átomos de carbono.
En la etapa (i) anterior, la conversión del compuesto de fórmula general (IA) en el compuesto de fórmula general (XIX) se puede llevar a cabo por hidrogenación, normalmente hidrogenación catalítica. Catalizadores adecuados para la hidrogenación catalítica incluyen catalizador de paladio/carbono, carbonato de paladio/calcio, óxido de paladio/aluminio, platino/paladio o níquel Raney. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, el cual puede ser un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o isopropanol; acetato de etilo; piridina; ácido acético; ciclopentil metil éter (CPME) o W,A/-dimetilformamida (DMF). El disolvente orgánico se puede mezclar opcionalmente con un codisolvente tal como acetona o agua y/o también se puede añadir una base tal como trietilamina.
La elección de catalizador y disolvente afecta a la relación del producto requerido de fórmula general (XIX):
Figure imgf000018_0001
También afecta a la tasa de conversión del intermediario de fórmula (XXXI):
Figure imgf000018_0002
en el producto.
Más adecuadamente, se usa un paladio/carbono o carbonato de paladio/calcio. Generalmente, en el catalizador el paladio está presente en una cantidad de 5-10 % en peso con respecto al peso de la matriz (en donde la matriz es el carbono, carbonato cálcico, etc.).
Disolventes que dan relaciones superiores de (XIX):(XXX) incluye metanol, etanol y DMF, particularmente metanol y DMF.
Cuando se usa metanol como disolvente, se puede usar solo o en presencia de una base tal como trietilamina. Adecuadamente, la cantidad de trietilamina usada es una cantidad subestequiométrica, generalmente 0,1 a 0,5 equivalentes con respecto a la cantidad de material de partida de fórmula general (I).
El metanol en presencia de trietilamina da una relación particularmente alta del producto requerido de fórmula general (XIX) y el isómero de fórmula general (XXX).
Las reacciones conducidas con metanol como disolvente se pueden llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -30 a 25 °C y la temperatura tiene poco efecto sobre la relación de (XIX):(XXX).
Cuando se usa DMF como disolvente, se puede mezclar con un codisolvente tal como acetona, TBME, THF, acetonitrilo o acetona/agua. Opcionalmente, el disolvente contiene una base tal como trietilamina en una cantidad subestequiométrica, generalmente 0,1 a 0,5 equivalentes con respecto a la cantidad de material de partida de fórmula general (I).
Las reacciones conducidas usando DMF como disolvente parecen ser más sensibles a la temperatura que las reacciones llevadas a cabo en metanol y la relación de (XIX):(XXX) disminuye con el incremento de la temperatura. Adecuadamente, por lo tanto, la reacción se conduce a una temperatura de -30 a 0 °C, más adecuadamente -20 a -10 °C.
Se ha encontrado que la presión de hidrógeno tiene poco efecto sobre la selectividad y, por lo tanto, la presión de hidrógeno es adecuadamente de aproximadamente 1 atmósfera.
Igualmente la dilución no parece tener un impacto principal sobre la selectividad y, por lo tanto, el disolvente se puede usar en cualquier cantidad conveniente.
La hidrogenación de un compuesto de fórmula (I) también reducirá algunos enlaces alqueno, si están presentes, en el enlazador Y.
En la etapa (ii) del proceso anteriormente expuesto, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo usando cualquier método adecuado. Un método adecuado es una oxidación de periodinano (1,1,1-triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol) de Dess-Martin, la cual se puede llevar a cabo en un disolvente clorinado tal como cloroformo o diclorometano a una temperatura de aproximadamente 15 a 25 °C, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un método de oxidación alternativo es la oxidación que usa hipoclorito, por ejemplo, hipoclorito de sodio, bajo condiciones ácidas, por ejemplo, proporcionadas por ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente acuoso y a una temperatura de 0 a 15 °C, más normalmente a aproximadamente 0 a 10 °C.
Otros métodos de oxidación incluyen una reacción de Jones que usa dicromato de sodio o, más normalmente, trióxido crómico en ácido sulfúrico diluido. Este proceso se sabe que es fiable para la conversión limpia de grupos hidroxilo del ácido biliar en los correspondientes derivados de ceto (Bortolini et al, J. Org. Chem., 2002, 67, 5.802). Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando TEMPO ((2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-1-il)oxi) o un derivado del mismo.
La reacción de epimerización de la etapa (iii), comprende adecuadamente tratar el compuesto de fórmula general (XX) con una base. El compuesto de fórmula general (XX) se puede disolver en un disolvente alcohólico, opcionalmente mezclado con agua y puesto en contacto con una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o un alcóxido de sodio o potasio, generalmente un etóxido.
En el caso de los compuestos de fórmula general (XX) en los que R4 es C(O)OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo y en donde se usa una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio, la reacción de epimerización de la etapa (iii) puede estar acompañada por hidrólisis para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4 es C(O)OH.
Si, en el compuesto de fórmula general (XX), R2 y/o R5 son un OH protegido, por ejemplo, un grupo OC(O)OR14, en donde R14 es como se ha definido anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o bencilo, se separará durante la etapa de epimerización para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R2 y/o R5b son Oh . Otros grupos OH protegidos que son estables en condiciones básicas (por ejemplo, un grupo OSi(R16)3 en donde cada R16 es independientemente como se ha definido anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo) se pueden separar antes o después de la etapa (iv).
En la etapa (iv), el agente reductor generalmente es un hidruro, tal como borohidruro de sodio que se puede usar en un disolvente tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio y a una temperatura de aproximadamente 0 a 110 °C, más normalmente 60 a 100 °C. Un compuesto de fórmula general (XVIII) en el que R4 es C(O)OH se puede producir mediante la reducción de un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4 es C(O)OH.
Los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es C(O)R10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, u OSO2R10 se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos en los que R4 es C(O)OR10 mediante reacción con un reactivo apropiado usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es SO3R10 se pueden sintetizar a partir de compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es C(O)OH mediante los métodos enseñados en los documentos WO2008/002573, WO2010/014836 y WO2014/066819.
Por tanto, un compuesto de fórmula (I) en el que R4 es C(O)OH se puede hacer reaccionar con un cloruro de alcanoilo C1-6 o benzoílo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger los grupos OH. A continuación, el compuesto protegido se puede hacer reaccionar con un agente reductor tal como un hidruro, adecuadamente borohidruro de sodio para reducir el grupo de ácido carboxílico a OH. El grupo alcohol se puede reemplazar por un halógeno, por ejemplo, bromuro o yoduro, usando el método de trifenil fosfina/imidazol/halógeno descrito por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6.126-6.130. A continuación, el compuesto halogenado se puede hacer reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para dar un compuesto con un sustituyente de SO3- Na+. Los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es OSO3R10 se pueden obtener haciendo reaccionar el alcohol obtenido a partir de la reducción del ácido carboxílico protegido con ácido clorosulfúrico en presencia de una base tal como trietilamina para producir la sal de trietilamonio protegida. Los grupos protegidos se pueden separar usando hidrólisis de base como se ha descrito anteriormente. La reducción del ácido carboxílico seguido de reacción del alcohol resultante con ácido clorosulfuroso produce un compuesto de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en el que R4 es OSO2R10.
Los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es C(O)NR10R11 se pueden preparar a partir del ácido carboxílico mediante reacción con una amina de fórmula H-NR10R11 en un disolvente adecuado con calentamiento. Los compuestos de las fórmulas generales (XVIII) a (XXI) en los que R4 es C(O)NR10R11 u OSO3R10 también se pueden preparar por métodos similares a los descritos por Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57 (20), 8.477-8.495. Estos métodos también forman un aspecto de la invención.
Un compuesto de fórmula general (XVIII) a (XXI) en el que R4 es C(O)R10 se puede obtener mediante reducción de un compuesto en el que R4 es C(O)OR10 usando un equivalente de hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL) para obtener un aldehído en el que R4 es C(O)H (véase, por ejemplo, el documento WO2011/014661).
Alternativamente, el aldehído se puede preparar mediante oxidación de un compuesto protegido en el que R4 es OH preparado como se ha descrito anteriormente. La oxidación puede ser oxidación de Swern llevada a cabo usando cloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo seguido por trietilamina (véase, por ejemplo, Xiang-Dong Zhou et al., Tetrahedron, 2002, 58, 10.293-10.299). Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo usando un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio (PCC) como se describe por Carnell et al. (J. Med. Chem., 2007, 50, 2.700-2.707).
Un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es C(O)R10 en donde R10 es distinto de hidrógeno se puede obtener por métodos conocidos, por ejemplo, mediante la reacción del aldehído en el que R4 es C(O)H con un reactivo de Grignard adecuado, seguido de oxidación. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
A continuación, la invención se describirá a mayor detalle en referencia a los ejemplos.
En los ejemplos, se usaron las siguientes abreviaciones:
AcOH Ácido acético
CPME Ciclopentil metil éter
DMF W,W-dimetilformamida
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
IPA alcohol isopropílico
MeOH Metanol
NEta Trietilamina
nBuOAc Acetato de n-butilo
TBME t-butil metil éter
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
Ejemplos 1 a 4 - Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico a partir de Estigmasterol
Ejemplo 1- Síntesis de éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico
Figure imgf000021_0001
El material de partida, éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico, se preparo a partir de estigmasterol según el método descrito por Uekawa et al. en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1.332-1.337.
Se cargó éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (1,00 kg, 2,509 mol; 1 eq.) a un recipiente de reacción, seguido de AcOH (3 vol, 3,0 l) y tolueno (1 vol, 1,0 l) con agitación. A continuación, se cargó cloranil (0,68 kg, 2,766 mol; 1,1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1-2 h (IPC por TLC sobre sílice, eluyente EtOAc:Heptano 3:7; Material de partida: Rf 0,50, Producto: Rf 0,46; visualizada con colorante de anisaldehído). A continuación, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 10 °C y el sólido resultante se extrajo por filtración. La torta de filtro se lavó con AcOH:Tolueno 3:1 premezclados (4x0,5 vol) a 5 °C ± 4 °C y el filtrado se concentró in vacuo a hasta 70 °C. El resto se disolvió en acetona (3 vol), a continuación, se cargó gota a gota NaOH acuoso al 3 % p/p (10 vol) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C (exotérmico). La suspensión resultante se enfrió hasta 10-15 °C y se agitó durante 30 min. Los sólidos se recogieron mediante filtración y la torta de filtro se lavó con acetona:agua 1:1 premezcladas (1x2 vol después 3x1 vol). La torta de filtro (sólido marrón) se secó bajo vacío a 70-75 °C, 672 g (68 % de rendimiento). La caracterización del compuesto coincide con los datos publicados en la bibliografía.
Ejemplo 2 - Éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico
Figure imgf000021_0002
A una solución de éster etílico de ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (58,0 g, 146,3 mmol) en EtOAc (1,0 l) a reflujo se añadió MMPP al 80 % (bis(monoperoxiftalato) hexahidrato de magnesio, 197,0 g, alrededor de 318,6 mmol) en cuatro porciones iguales a intervalos de 30 min. La suspensión se agitó vigorosamente a reflujo durante 5 h y a temperatura ambiente durante unas 16 h más. A continuación, la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante unas 6 h más. La mezcla se enfrió a alrededor de 50 °C y los sólidos se filtraron y enjuagaron con EtOAc caliente (200 ml). El filtrado se lavó posteriormente con NaHSO3 acuoso al 20 % (100 ml), NaOH acuoso 1 M (100 ml después 200 ml) y NaCl acuoso al 10 % (250 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo (sólido amarillo) se cristalizó a partir del volumen mínimo de EtOAc a 60 °C para dar el producto epóxido como cristales blanquecinos/amarillos pálidos (25,7 g, 43 % de rendimiento, prismas). La caracterización del compuesto coincide con los datos publicados en la bibliografía.
Ejemplo 3 - Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico
Figure imgf000021_0003
Método 1:
A una suspensión de Cul (1,40 g, 7,35 mmol) en dietil éter (10 ml), enfriada hasta -78 °C bajo una manta de argón, se cargó EtLi (28,8 ml, 14,4 mmol, solución 0,5 M en benceno/ciclohexano). La suspensión blanca espesa formada se dejó calentar hasta 0 °C, se agitó durante 5 min (formando una solución oscura) y se enfrió hasta -78 °C. Se preparó una solución de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (1,00 g, 2,42 mmol) en dietil éter/THF (24 ml, 3:1) y se cargó al recipiente que contenía el organocuprato. Se usó THF (1 ml) para enjuagar el recipiente que contenía la solución del epóxido y esto también se cargó al organocuprato. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -4 °C durante 30 min después de dicho tiempo la reacción se completó por TLC (sílice, EtOAc:heptano 1:1). Después de unos 30 min más de agitación a alrededor de -4 °C se cargó una solución de NH4Cl saturado acuoso y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la fase acuosa se separó, junto con el material sólido presente en la interfaz. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % en peso (2x50 ml) y agua (1x50 ml). Se usó TBME (50 ml) para extraer la fase acuosa original de la reacción y los lavados combinados. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía usando sílice (25 g) como fase estacionaria (elución en gradiente con EtOAc al 0-30 % en heptano) para dar éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (0,63 g, 59 %).
Figure imgf000022_0001
1H NMR (400 MHz, CDCh): 8=6,82 (1H, dd, J=15,6, 8,9, C22H), 5,75 (1H, s, C4H), 5,74 (1H, d, J=15,6, C23H), 4,17 (2H, q, J=7,1, OCH2CH3), 3,72 (1H, br s, C7H), 2,52-2,25 (5H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,10 (23H, m), 0,91 (3H, t, J=7,4, CH3), 0,77 (3H, s, CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCla): 8=199,2, 171,2, 167,1, 154,5, 128,4, 119,0, 71,9, 60,1, 55,3, 54,9, 49,9, 44,3, 42,7, 39,6, 39,1, 38,3, 37,4, 35,6, 34,0, 28,0, 26,3, 23,6, 20,8, 19,7, 19,2, 14,2, 12,8, 12,0; (IR) Vmax(cm-1): 3,467, 2,939, 2,870, 1,716, 1,651, 1,457, 1,268, 1,229, 1,034; HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H)+ calculada para C28H43O4443,3161; encontrada: 443,3156. mp=59,4-62,9 °C.
Método 2
Se secó ZnCl2 (32,84 g, 240,9 mmol) bajo vacío con agitación lenta a 180 °C durante 2 h. El matraz se enfrió a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón y el residuo se disolvió en THF (520 ml) y se transfirió vía cánula en un matraz de reacción de tres bocas equipado con agitador mecánico y sonda de temperatura. La solución se enfrió en un baño de hielo hasta 0-3 °C y se añadió gota a gota una solución 3 M de EtMgBr en Et2O (80 ml, 240,0 mmol) durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C.
Se observó la formación de un precipitado blanco (especie de zincato activo) después de la adición de alrededor de 1/3 de la solución de Grignard. La mezcla se agitó durante 1,2 h a 0 °C antes de que se añadiera gota a gota una solución del éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico epóxido (43,0 g, 104,2 mmol) en THF (300 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. A continuación, se añadió CuCl sólido (1,03 g, 0,104 mmol) en dos porciones iguales con agitación vigorosa. Después de 10 min el baño de enfriamiento se retiró y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,2 h más. La reacción se paró mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuso saturado (800 ml) a <15 °C y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se filtró y el sólido se enjuagó con TBME (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME 2x250 ml. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso al 10 % (2x200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar 43,7 g del de éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico crudo como una espuma amarilla.
Método 3
A una solución de ZnCh en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se cargó THF anhidro (8,0 ml) y, a continuación, los contenidos se enfriaron hasta -25 °C. Se añadió una solución de EtMgBr en TBME (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) durante 30 min y la mezcla se agitó durante 45 min a -25 °C. Se añadió CuCl sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y se añadió gota a gota una solución de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (2,0 g, 4,85 mmol) en THF (8,0 ml) durante 30 min. El CuCl sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico. La reacción se agitó durante 1 h a -25 °C, (TLC Heptano:EtOAc 1:1, visualizada por UV y desarrollada usando colorante de Amonio Molibdato Cérico) y, a continuación, se añadió más de EtMgBr en TBME (1,0 M, 2,9 ml, 2,91 mmol, 0,6 eq) durante 10 min. La reacción se agitó durante 0,5 h a -25 °C y, a continuación, se paró mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. Las sales inorgánicas se extrajeron por filtración, se enjuagaron con TBME y se separaron las fases de filtrado. La capa acuosa se extrajo con TBME y, a continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (3x5 ml) y solución salina al 10 % (3x6 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo a 40 °C para dar éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico crudo como una espuma amarilla (1,91 g).
Método 4
A una solución de ZnCh en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se cargó THF anhidro (8,0 ml) y, a continuación los contenidos se calentaron hasta 40 °C. Se añadió una solución de EtMgBr en TBME (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) durante 30 min y la mezcla se agitó durante 45 min a 40 °C. Se añadió CuCl sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y se añadió gota a gota una solución de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (2,0 g, 4,85 mmol) en THF (8,0 ml) durante 30 min. El CuCl sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico. La reacción se agitó durante 1 h a 40 °C, (TLC Heptano:EtOAc 1:1, visualizada por UV y desarrollada usando colorante Amonio Molibdato Cérico) y, a continuación, se paró mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado (5 ml). Las sales inorgánicas se extrajeron por filtración, se enjuagaron con TBME y se separaron las fases de filtrado. La capa acuosa se extrajo con TBME y, a continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (3x5 ml) y solución salina al 10 % (3x6 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo a 40 °C para dar éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico crudo como una espuma amarilla (2,08 g).
Método 5
A una solución de ZnCh en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se cargó THF anhidro (8,0 ml) y, a continuación, los contenidos se enfriaron hasta -15 °C. Se añadió una solución de EtMgBr en THF (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) durante 30 min y la mezcla se agitó durante 45 min a -15 °C. Se añadió CuCl sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y se añadió gota a gota una solución de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (2,0 g, 4,85 mmol) en THF (8,0 ml) durante 30 min. El CuCl sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de éster etílico de ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico. La reacción se agitó durante 1 h a -15 °C, (TLC Heptano:EtOAc 1:1, visualizada por UV y desarrollada usando colorante Amonio Molibdato Cérico) y, a continuación, se añadió EtMgBr adicional en THF (1,0 M, 4,35 ml, 4,36 mmol, 0,9 eq) durante 15 min y, a continuación, se paró mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado (5 ml). Las sales inorgánicas se extrajeron por filtración, se enjuagaron con TBME y se separaron las fases de filtrado. La fase acuosa se extrajo con TBME y, a continuación, los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (3x5 ml) y solución salina al 10 % (3x6 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo a 40 °C para dar éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico crudo como una espuma amarilla (1,94 g).
Ejemplo 4- Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico
Figure imgf000023_0001
Método 1
A una suspensión de Pd/C al 10 % en peso (50 % húmedo, 20 mg, 8,6 % en mol) en DMF (2 ml) se añadió una solución de éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (50 mg, 0,11 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. El matraz se evacuó, a continuación, se rellenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. Después de 3 h el matraz se evacuó, a continuación, se rellenó con argón y la mezcla se filtró a través de filtro de jeringa. La mezcla se dividió en pociones entre TBME (30 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. El producto crudo (50 mg) era una mezcla 14:1 de isómeros 5p y 5a (analizados por 1H NMR) de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico, rendimiento del 92 %.
1H NMR (700 MHz, CDCh): 6=4,12 (2H, q, J=7,1, OCH2CH3), 3,71 (1H, br s, C7H), 3,34 (1H, dd, J=15,5, 13,6, C4H), 2,39-2,32 (2H, m), 2,24-2,20 (1H, m), 2,14-2,09 (2H, m), 2,03-1,91 (4H, m), 1,83-1,79 (2H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,58 (1H, s), 1,55-1,12 (19H, m), 1,04 (3H, s), 0,95-0,93 (6H, m), 0,88 (1H, J=7,0), 0,71 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCla): 6=213,5, 174,2, 72,1, 60,2, 55,9, 50,2, 49,8, 47,0, 46,7, 42,7, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,3, 34,2, 31,3, 31,0, 28,1, 27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 18,3, 14,2, 13,9, 11,8. (IR) Vmax(cm'1): 3,514, 2,939, 2,870, 1,710, 1,462, 1,377, 1,159, 1,099, 1,032; HRMS (ESI-TOF) m/z: (M-H2O+H)+ calculada para C28H45O3429,3369; encontrada: 429,3363.
Método 2
Se disolvió éster etílico de ácido (6p, 7a, 22£)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (20,0 g) en DMF (400 ml) y se añadió bajo argón a 10 % en peso de Pd/C sólido (50 % húmedo, 10,0 g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-sal hasta aproximadamente -15 °C y el matraz se evacuó, a continuación, se rellenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 h, a continuación, el matraz se evacuó, se rellenó con argón y se filtró a través de una almohadilla de celite. El catalizador se enjuagó con 400 ml de TBME. El filtrado se lavó con NaCl acuoso al 10 % (400 ml) y la fase acuosa se extrajo con TBME (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso al 10 % (3x200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico crudo (20,0 g, relación 5Hp:5Ha alrededor de 28:1) como aceite amarillo pálido.
Método 3
Se cargó Pd/C al 10 % a un recipiente de reacción encamisado de acero inoxidable bajo una atmósfera de argón; se añadió DMF (20 ml), seguido de una solución de éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico crudo del Ejemplo 3 (aproximadamente 72,6 mmol) en DMF (130 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -25 °C (durante aproximadamente 40 min) con agitación vigorosa (1.200 rpm). El recipiente de reacción se evacuó y se cargó con hidrógeno (106-1,2x106 Pa (10-12 bar)) tres veces. La mezcla se agitó durante 16 h bajo una atmósfera de hidrógeno (106-1,2x106 Pa (10-12 bar)). El recipiente se evacuó, se purgó con argón y se calentó hasta 20 °C con agitación. La TLC de la mezcla de reacción (Heptano:EtOAc 1:1, desarrollada usando Amonio Molibdato Cérico o baño de vanillina, valores Rf: material de partida=0,42, producto=0,67) indicó consumo completo del material de partida. La suspensión se diluyó con CH3CN (120 ml) y H2O (30 ml) y la suspensión se filtró a través de un papel de filtro GFA doble y la torta de filtro se enjuagó con CH3CN (60 ml). La mezcla se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. La mezcla contenía aproximadamente 5 % del isómero 5H-a.
Optimización
La reacción de hidrogenación de este ejemplo se desarrolla vía el intermediario mostrado más adelante y produce tanto el compuestos 5Hp requerido como su isómero 5Ha. Se llevó a cabo una investigación del disolvente y el catalizador para determinar las condiciones de reacción que conducen al mayor rendimiento y las mayores relaciones de isómero 5Hp e isómero 5Ha.
Figure imgf000024_0001
La investigación del disolvente se realizó usando 10 % en peso de catalizador Pd/C y las reacciones se desarrollaron a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno. La reacción desarrollada en MeOH en presencia de NEt3 era más selectiva que la desarrollada en MeOH neto, mientras que la adición de 10 % de H2O disminuyó la selectividad de 5pH. La reacción en DMF proporcionó la mejor relación p:a. La reacción en piridina dio escasa conversión en el producto requerido con principalmente material de partida e intermediario presentes en la mezcla.
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0003
Las reacciones en DMF y MeOH se ensayaron a un intervalo de temperaturas. Para las reacciones desarrolladas en DMF la temperatura tiene impacto importante sobre la selectividad (la selectividad disminuye con el incremento de la temperatura), aunque se observó poca diferencia para las reacciones en MeOH.
Las reacciones en DMF y MeOH se ensayaron a un intervalo de 5 y 10 % en peso de catalizador de Pd comercialmente disponible, sobre soporte de carbono, carbonato cálcico, sulfato de bario y óxido de aluminio.
Las reacciones se desarrollaron en 10 volúmenes de disolvente a -15 °C bajo presión atmosférica de gas de hidrógeno. Para las reacciones desarrolladas en DMF la presión tiene menor impacto sobre la selectividad que la temperatura. El efecto de la dilución sobre la selectividad es insignificante.
Ejemplos 5 a 14 - Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico a partir de ácido desoxicólico
Ejemplo 5 - Síntesis de éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-12-oxo-colan-24-oico
Figure imgf000025_0001
A una solución de ácido desoxicólico (500 g, 1,27 mol) en MeOH (1,5 l) se cargó H2SO4 (0,68 ml, 12,7 mmol) y la reacción se calentó hasta 64 °C hasta que se completó. La reacción se enfrió hasta 55 °C y se cargó piridina (2,06 ml, 25.4 mmol). Se separó MeOH (800 ml) mediante destilación y la reacción se enfrió hasta 50 °C. Se cargó EtOAc (500 ml) y se continuó la destilación. Esta coevaporación se repitió hasta que el contenido de MeOH era de <0,5 %. La reacción se enfrió hasta 40 °C y se cargó EtOAc (1,0 l) seguido de piridina (134 ml, 165 mol) y DMAP (1,1 g, 8,89 mmol). Se añadió gota a gota anhídrido acético (150 ml, 1,58 mmol) y el recipiente de reacción se agitó a 40 °C hasta que se completó. La reacción se enfrió hasta 22 °C y se añadió H2SO4 acuoso 2 M (1.500 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La fase acusa se separó y la fase orgánica se lavó con agua (1,2 l), solución de NaHCO3 acuoso saturada (1,2 l x2) y agua (1,2 l). Se cargó AcOH (1,0 l) a la capa orgánica, seguido de NaBr (6,6 g, 63.5 mmol). Se cargó gota a gota solución de NaOCl acuosa al 16,4 % (958 ml, 2,54 mol) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 25 °C. La reacción se agitó hasta que se completó, a continuación, se enfrió hasta 10 °C y se agitó durante 90 min. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua (3x500 ml) y la torta de filtro se secó bajo vacio a 40 °C. Los sólidos se cristalizaron a partir de MeOH (10 vol) para dar éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-12-oxo-colan-24-oico como un sólido blanquecino (268 g).
Ejemplo 6 - Síntesis de éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-colan-24-oico
Figure imgf000025_0002
Se cargó éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-12-oxo-colan-24-oico (268 g, 0,6 mol) al recipiente de reacción bajo argón, seguido de AcOH (1,8 l). A continuación, se añadió tosil hidrazida (190 g, 1,02 mol) manteniendo la temperatura de reacción a 25 °C. La reacción se agitó hasta que se completó y, a continuación, se cargó NaBH4 poco a poco (113, 5 g, 3,00 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó y, a continuación, se paró mediante la adición gota a gota de agua (1,34 l) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3x270 ml) y el sólido se secó bajo vacio a 40 °C. Los sólidos se cristalizaron a partir de MeOH (3 vol) para dar éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-colan-24-oico como un sólido blanquecino (214,5 g).
Ejemplo 7 - Síntesis de ácido (3a, 5p)-3-hidroxi-colan-24-oico (ácido litocólico)
Figure imgf000026_0001
A una solución de éster metílico de ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-colan-24-oico (214,5 g, 0,50 mol) en IPA (536 ml) se cargó agua (536 ml) y NaOH 50 % p/p (99 g, 1,24 mol). La reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó hasta que se completó. Se cargó lentamente H2SO42 M con agitación vigorosa hasta que se obtuvo pH 2-3 y, a continuación, la reacción se enfrió hasta 20 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3x215 ml) y el sólido resultante se secó bajo vacio a 40 °C para dar ácido (3a, 5p)-3-hidroxi-colan-24-oico (176,53 g).
Ejemplo 8 - Síntesis de éster etílico de ácido (5p)-3-oxocolan-24-oico
Figure imgf000026_0002
A una solución de ácido (3a, 5p)-3-hidroxi-colan-24-oico (10 g, 26,5 mmol) en EtOH (50 ml) se cargó H2SO4 al 96 % (14 |jl, 0,27 mmol) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. A continuación, se cargó piridina, la mezcla se agitó durante 30 min y se concentró in vacuo a 40 °C. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y AcOH (10 ml) y, a continuación, se cargó NaBr (136 mg, 1,33 mmol). La solución se enfrió hasta 5 °C y se cargó gota a gota NaOCl al 9 % (27 ml, 39,8 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C durante 10 min, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (3x3 vol). El sólido resultante se secó bajo vacio a 40 °C para dar éster etílico de ácido (5p)-3-oxocolan-24-oico (7,83 g).
Ejemplo 9 - Síntesis de éster etílico de ácido (4a, 5p)-3-oxo-4-bromo-colan-24-oico
Figure imgf000026_0003
A una solución de éster etílico de ácido (5p)-3-oxocolan-24-oico (8,0 g, 19,9 mmol) en AcOH (84 ml) se añadió gota a gota Br2 en AcOH (16 ml, 21,9 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, a continuación, se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con agua (2x200 ml) y se concentró in vacuo a 40 °C. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (30 % Heptano:EtOAc) y se concentró in vacuo a 40 °C para dar éster etílico de ácido (4a, 5p)-3-oxo-4-bromo-colan-24-oico como un sólido cristalino pálido (7,49 g).
Ejemplo 10 - Síntesis de éster etílico de ácido 3-oxo-4-colen-24-oico
Figure imgf000026_0004
A una solución de éster etílico de ácido (4a, 5p)-3-oxo-4-bromo-colan-24-oico (4,0 g, 8,33 mmol) en DMF (40 ml) se cargó Li2CO3 (4,0 g, 1 eq de masa) y LiBr (2,0 g, 0,5 eq de masa). La mezcla se calentó hasta 150 °C durante 2 h, a continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de agua e hielo (200 g, 50 volúmenes) y AcOH (8 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min, los sólidos se recogieron por filtración y, a continuación, se purificaron mediante cromatografía en columna (30 % Heptano:EtOAc) para dar éster etílico de ácido 3-oxo-4-colen-24-oico como un sólido cristalino pálido (1,68 g).
Ejemplo 11 - Síntesis de éster etílico de ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico
Figure imgf000027_0001
Se cargó éster etílico de ácido 3-oxo-4-colen-24-oico (2,23 g, 5,57 mmol) a un recipiente de reacción, seguido de AcOH (6,7 ml) y tolueno (2,23 ml). Se cargó cloranil (1,5 g, 6,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 2 h (IPC por TLC, EtOAc:Heptano 3:7; visualizada con colorante de Anisaldehído). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C durante 10 min y el sólido resultante se separó por filtración. La torta de filtro se lavó con DCM (9 vol) y el filtrado resultante, a continuación, se concentró in vacuo a 40 °C. El residuo se disolvió en acetona (9 vol), a continuación, se añadió gota a gota NaOH acuoso al 3 % p/p (27 vol) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo durante 10 min y los sólidos se recogieron por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (2x9 vol) y acetona:agua 2:1 (4 vol). La purificación mediante cromatografía en columna (0 a 30 % Heptano:EtOAc) para dar éster etílico de ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico como un sólido cristalino pálido (1,45 g).
Ejemplo 12 - Síntesis de éster etílico de ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-24-oico
Figure imgf000027_0002
Se cargó éster etílico de ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico (1,37 g, 4,27 mmol) a un recipiente de reacción, seguido de BHT (23 mg, 0,13 mmol), EtOAc (11 ml) y agua (3,4 ml) con agitación. La solución se calentó hasta 80 °C y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de mCPBA al 70 % (1,5 g, 7,51 mmol) en EtOAc (7,5 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h (IPC por TLC, EtOAc:Heptano 3:7; visualizada con colorante de Anisaldehído), se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se lavó con NaOH acuoso 1 M (2x20 ml) seguido de 10 % de NaS2O3 acuoso:2 % de NaHCO3 (3x20 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo a 40 °C. Los sólidos crudos se cristalizaron a partir de EtOAc (3 vol) a 60 °C para dar un sólido blanquecino que se secó bajo vacio a 40 °C para dar éster etílico de ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-24-oico (0,90 g).
Ejemplo 13- Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-24-oico
Figure imgf000027_0003
Se cargó ZnCh (600 mg, 4,25 mmol) a un recipiente de reacción y se secó bajo vacio a 180 °C durante 1 h. El recipiente de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se cargó THF (15 ml), y los contenidos del recipiente de reacción se enfriaron hasta 3 °C. Se cargó una solución de EtMgBr 3 M en Et2O (1,5 ml, 4,25 mmol) al recipiente de reacción durante 40 min manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se cargó éster etílico de ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-cola-eno-24-oico (0,80 g, 1,93 mmol) en THF (6 ml) al recipiente de reacción durante 40 min, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se cargó CuCl (20 mg, 0,19 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (IPC por TLC, EtOAc:Heptano 3:7; visualizada con colorante Anisaldehído). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota NH4Cl acuoso saturado, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con TBME (12,5 vol). La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con TBME (2x12,5 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI al 5 % (3x12,5 vol) y se concentraron in vacuo a 40 °C.
Ejemplo 14- Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colan-24-oico
Figure imgf000028_0001
Se cargó Pd/C al 10 % (70 mg) a un recipiente de reacción bajo una atmósfera de argón seguido del material crudo del Ejemplo 13 en DMF (14,6 ml). La mezcla se enfrió hasta -10 °C y el recipiente de reacción se evacuó, a continuación, se rellenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 h mientras se mantenía la temperatura a -10 °C (IPC por TLC, eluyente EtOAc:Heptano 1:1 visualizada con colorante Anisaldehído), a continuación, el matraz se evacuó, se rellenó con argón y se filtró a través de una almohadilla de celite y se enjuagó con DMF (7 ml). Se volvió a cargar Pd/C al 10 % (70 mg) al recipiente de reacción bajo una atmósfera de argón seguido por la mezcla de reacción DMF. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente -10 °C y el recipiente de reacción se evacuó, a continuación, se rellenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 h a -10 °C (IPC por TLC, EtOAc:Heptano 1:1; visualizada con colorante Anisaldehído), a continuación, el matraz se evacuó, se rellenó con argón y se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con TBME (62,5 vol, 50 ml). El filtrado se lavó con NaCl acuoso al 10 % (4x25 vol), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo a 40 °C. Purificación por cromatografía en columna (SO2, 0-30 % Heptano:EtOAc) dio éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colan-24-oico (0,17 g). El producto era idéntico al material obtenido de origen vegetal éster etílico de ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (véase el Ejemplo 4).
Ejemplos 15 a 17 - Conversión de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a )-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico en ácido (3a , 5p, 6a , 7a )-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico
Ejemplo 15- Síntesis de éster etílico de ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico
Figure imgf000028_0002
Método 1
Se cargó gota a gota una solución de reactivo de Jones preparada a partir de CrO3 (1,10 g, 11 mmol) en H2SO4 (1,4 ml) y hecha hasta 5 ml con agua a una solución de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (0,18 g, 0,40 mmol) en acetona (10 ml) hasta que persistió un color naranja. La mezcla de reacción se paró con IPA (1 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa de nailon de 0,45 pm y el filtro se lavó con acetona (10 ml). El filtrado y el lavado combinados se concentraron, el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), y se lavó con agua (2x 10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml), las fases de EtOAc combinadas se concentraron y el residuo se disolvió y se concentró a partir de tolueno (20 ml), a continuación, acetona (20 ml) para dar un aceite claro que contenía éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3,7-dioxo-colan-24-oico (185 mg).
1H NMR (700 MHz, CDCh): 8=4,12 (2H, q, J=7,1), 2,42 (1H, t, J=11,4), 2,38-2,17 (6H, m), 2,09-1,74 (9H, m), 1,68­ 1,11 (17H, m), 0,93 (3H, d, J=6,5), 0,85 (3H, t, J=7,4), 0,72 (3H,s). 13C NMR (100 MHz, CDCla): 8=214,5, 211,4, 174,0, 60,1, 57,1, 55,1, 50,3, 48,4, 47,3, 44,9, 43,6, 43,1, 39,2, 35,8, 35,2 (x2), 34,9, 31,3, 30,9, 28,1, 24,6, 23,7, 23,4, 21,7, 18,3, 14,2, 12,6, 12,2. (IR) Vmax(cm'1): 2,950, 2,872, 1,709, 1,461, 1,377, 1,304, 1,250, 1,177, 1,097, 1,034; HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H)+ calculada para C28H45O4445,3318; encontrada: 445,3312.
Método 2
A una solución de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (41,0 g de masa cruda) en CH2Cl2 anhidro (600 ml) a 0 °C se añadió poco a poco DMP sólido (34,0 g, 80,2 mmol) durante 20 min (exotérmico). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 h, a continuación, se añadió una porción más de DMP (4,0 g, 9,4 mmol) y la reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un filtro GFA y el sólido se enjuagó con CH2CI2 (50 ml), el filtrado se agitó vigorosamente con Na2S2O3 acuoso al 10 % y NaHCO3 acuoso al 2 % (100 ml) durante 20 min. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con CH2Ch (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 M (100 ml). La mezcla se diluyó con CH2Ch (300 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo (aceite marrón turbio) se disolvió en TBME (600 ml) y se lavó con NaOH 1 M (100 ml) y NaCl (3x100 ml). La fase orgánica se concentró in vacuo para dar un aceite líquido amarillo oscuro, 38,1 g de masa cruda. El aceite se disolvió en EtOH (400 ml) y se agitó con carbón vegetal activado (10 g) a 50 °C, a continuación, se filtró la mezcla, el carbón vegetal se enjuagó con EtOH (200 ml) y el filtrado se concentró in vacuo para dar éster etílico de ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico como un aceite amarillo (35,9 g).
Método 3
Se cargó una solución de éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (218 mmol) en DMF (450 ml), CH3CN (540 ml) y H2O (90 ml) en un recipiente de 2 l y se enfrió hasta 9 °C, a continuación, se cargó AcOH (180 ml), seguido de NaBr (4,1 g). Se añadió gota a gota una solución de hipoclorito de sodio (aproximadamente 10,5 % p/v, 450 ml) durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna a 5-6 °C, a continuación, la mezcla se agitó durante 5 h a 7 °C. La TLC de la mezcla de reacción indicó consumo completo del material de partida (IPC por TLC, eluyente EtOA/heptano 3:7, Rf para éster etílico de ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxocolan-24-oico=0,34; éster etílico de ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico=0,45). Se cargó gota a gota una solución de Na2SO3 acuoso al 10 % p/v (360 ml) con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura interna a 8-10 °C, a continuación, se añadió gota a gota H2O (270 ml) y la mezcla se agitó a 5 °C durante 16 h. El sólido se filtró y se lavó con H2O (720 ml). A continuación, se disolvió el sólido en TBME (1,1 l) y posteriormente se lavó con un NaHCO3 acuoso (300 ml) y salmuera al 10 % (300 ml). A continuación, se agitó la fase orgánica con carbono vegetal activado (10 g) durante 20 min a 40 °C, se trató con MgSO4 anhidro (5 g) y se filtró a través de papel de filtro GFA, la torta de filtro se enjuagó con TBME (50 ml) y el filtrado se concentró in vacuo para dar éster etílico de ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico como aceite marrón claro que solidifica en reposo (82,7 g).
Ejemplo 16- Síntesis de ácido (6a, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico
Figure imgf000029_0001
En un matraz de 500 ml se cargó 0,5 vol de NaOH 0,5 M (9 ml) seguido de éster etílico de ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico del Ejemplo 15 (18,00 g, 1 eq) y, a continuación, IPA (180 ml, 10 vol) (la carga de NaOH inicial era para evitar la posibilidad de formación de C3-cetal). La mezcla se calentó hasta 60±2 °C y se mantuvo hasta que se obtuvo una solución (10-15 min). La solución de NaOH 0,5 M restante (171 ml, 9,5 vol) se cargó durante 20 min y, a continuación, la reacción se agitó durante unas 3,5 h más a 60±2 °C. El IPA se separó bajo vacio a 60 °C y, a continuación, se cargó HCl 2 M (8 ml) hasta pH 9. Se cargó EtOAc (90 ml, 5 vol) seguido de Hcl 2 M (54 ml) hasta pH 1. Al mezclado vigoroso le siguió separación de fase. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc adicional (90 ml, 5 vol) y, a continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (54 ml, 3 vol), seguido de tres porciones de NaCl acuoso al 10 % (3x54 ml, 3x3 vol). La fase orgánica se trató con carbono vegetal activado (polvo malla 100, 3,37 g, aproximadamente 0,20 eq. de masa) durante 12 min y, a continuación, se filtró a través de Gf/B. La concentración a 50 °C in vacuo dio ácido (6p, 5p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico como una espuma amarilla clara en rendimiento cuantitativo.
Figure imgf000029_0002
1H NMR (700 MHz, CDCI3): 8=2,74 (1H, dd, J=12,8, 5,4), 2,47 (1H, t, J=12,5), 2,43-0,90 (32H, m), 0,81 (3H, t, J=7,4), 0,70 (3H,s). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 8=212,1, 210,6, 179,4, 54,9, 52,4, 52,3, 50,0, 48,9, 43,7, 42,7, 38,9, 38,3, 36,7, 36,0, 35,5, 35,2, 30,9, 30,7, 28,2, 24,6, 22,9, 22,3, 18,6, 18,3, 12,1, 11,8. (IR) Vmax(cm'1): 2,939, 2,873, 1,706, 1,458, 1,382, 1,284,8. HRMS (ESI-TOF) m/z: (M+H)+ calculada para C26H41O4417,3005; encontrada: 417,2997; mp=71,2-75,9°C.
Ejemplo 17 - Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico
Figure imgf000030_0001
A una solución de ácido (6a, 5p)-6-etil-3,7-dioxo-colan-24-oico crudo (21,7 g de masa cruda) en H2O (260 ml) y NaOH al 50 % (15,2 ml) a 90 °C se añadió, gota a gota, una solución de NaBH4 (4,4 g, 116,3 mmol) en NaOH acuoso (preparado a partir de 25 ml de H2O y 0,8 ml de NaOH al 50 %). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 60 °C y se añadió gota a gota una solución 2 M de HCl (200 ml) con agitación vigorosa. A continuación se cargó nBuOAc (100 ml) al matraz de reacción y la mezcla se agitó durante unos 20 min más. Las fases se separaron y la fase acuosa (pH=1/2) se extrajo con nBuOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2 M (50 ml) y NaCl acuoso al 10 % (100 ml). El disolvente orgánico se extrajo por destilación bajo presión reducida a 70-80 °C. El residuo (aceite denso) se disolvió en nBuOAc (60 ml) a 70 °C y se dejó enfriar gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación, se almacenó a 6 °C durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con nBuOAc frío (20 ml), a continuación, se secó bajo vacio a 70 °C durante 5 h para dar ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico como un sólido blanco (8,2 g).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000031_0001
en donde:
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 o NR6R7; en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
R2 es H, halo u OH o un OH protegido;
Y es un enlace o un grupo enlazador alquileno, alquenileno o alquinileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3;
cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9;
en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-4;
y
R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10; en donde cada R10 y R11 es independientemente:
a. hidrógeno o
b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, -O-alquilo C1-20, -O-alquenilo C2-20 o -O-alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o
c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2;
d. un resto de polietilenglicol;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
cada R13 es independientemente
a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; o
b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2;
cada R19 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R5 es H u OH o un OH protegido;
o una sal o una variante isotópica del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula general (I) es un compuesto de fórmula general (IA):
Figure imgf000032_0001
en donde R1, R2, Y, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R1 es etilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Y es un grupo enlazador alquileno o alquenileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un o más grupos R3, en donde R3 es como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde, independientemente o en cualquier combinación:
R1 es etilo; y/o
R2 es H; y/o
Y es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH3)-; y/o
R4 es C(O)OR10, en donde R10es H, alquilo C1-6 o bencilo; y/o
R5 es H.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R1 es etilo y/o R10 es alquilo C1-6 o bencilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
ácido (6p, 7a, 22E)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico;
ácido (6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-24-oico
y ésteres de alquilo C1-6 y bencilo de los mismos y sales de los mismos, especialmente los ésteres metílicos y etílicos.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el proceso cualquiera de:
A. alquilación selectiva de un compuesto de fórmula general (II):
Figure imgf000032_0002
en donde R2, R4, R5 e Y son como se definen en la reivindicación 1;
con un reactivo organometálico; o
B. conversión de un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es C(O)OR10 en un compuesto de fórmula general (I) en el que R4 es C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10 u OSO3R10; en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1.
9. Un proceso según la reivindicación 8 en donde, en la etapa (A), el reactivo organometálico es un reactivo de Gilman formado mediante reacción de un compuesto de alquilo y litio de fórmula (XXIV):
R1-Li (XXIV)
en donde R1 es como se define para la fórmula general (I) en la reivindicación 1;
y una sal de cobre (I), particularmente un haluro de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I); o
el reactivo organometálico es un reactivo de Grignard R1MgX, en donde R1 es como se define para la fórmula general (I) en la reivindicación 1 y X es un haluro y en donde la reacción se conduce en presencia de una sal de zinc (II) tal como cloruro de zinc y una cantidad catalítica de una sal de cobre (I) o cobre (II) o complejo.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIII):
Figure imgf000033_0001
en donde R1 y R4 son como se definen en la fórmula general (I) en la reivindicación 1;
R2 es H, halo u OH; R5a es H u OH; y
Y1 es un enlace o un grupo enlazador alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupo R3; en donde R3 es como se define para la fórmula general (I) en la reivindicación 1;
comprendiendo el proceso:
i. reducir un compuesto de fórmula general (IA) según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 usando un agente reductor adecuado para dar un compuesto de fórmula general (XIX):
Figure imgf000033_0002
en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la fórmula general (I) en la reivindicación 1 y
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
ii. oxidar el compuesto de fórmula general (XIX) usando un agente oxidante adecuado para dar un compuesto de fórmula general (XX):
Figure imgf000034_0001
en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en la fórmula general (I) en la reivindicación 1; y
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
iii. epimerización del compuesto de fórmula general (XX) para dar un compuesto de fórmula general (XXI):
Figure imgf000034_0002
en donde R1 y R4 son como se definen en la fórmula general (I) en la reivindicación 1;
Y1 es como se define en la fórmula general (XVIII);
R2 es H, halo u OH o un grupo OH protegido que es estable bajo condiciones básicas; y
R5b es H u OH o un grupo OH protegido que es estable bajo condiciones básicas; y
iv. reducción del compuesto de fórmula general (XXI) usando un agente reductor adecuado y, en donde R2 y/o R5b son un OH protegido, separación del(de los) grupo(s) protector(es), para dar un compuesto de fórmula general (XVIII) como se ha definido anteriormente, en donde la separación del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción; y opcionalmente
v. conservación de un compuesto de fórmula general (XVIII) en el que R4 es C(O)OR10 en un compuesto de fórmula general (XVIII) en el que R4 es C(O)R10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10 u OSO2R10;
en donde cada R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1.
11. Un proceso según la reivindicación 10 en donde, en la etapa i:
el agente reductor para la conversión del compuesto de fórmula general (IA) en el compuesto de fórmula general (XIX) es hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio/carbono, carbonato de paladio/calcio, óxido de paladio/aluminio, platino/paladio o níquel Raney; y/o
el disolvente es metanol, etanol o isopropanol; acetato de etilo; piridina; ácido acético; ciclopentil metil éter (CPME) o W,W-dimetilformamida (DMF), cualquiera de los cuales se puede mezclar opcionalmente con un codisolvente tal como acetona o agua y/o una base tal como trietilamina.
12. Un proceso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 en donde:
en la etapa ii, la reacción de oxidación se lleva a cabo usando un periodinano (1 ,1 ,1 -triacetoxi-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benziodoxol) de Dess-Martin; un hipoclorito, por ejemplo, hipoclorito de sodio, bajo condiciones ácidas; una reacción de Jones usando dicromato de sodio o trióxido crómico en ácido sulfúrico diluido; o TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -il)oxi) o un derivado del mismo; y/o
en la reacción de epimerización de la etapa iii, el compuesto de fórmula general (XX) se disuelve en un disolvente alcohólico, opcionalmente mezclado con agua y puesto en contacto con una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o un alcóxido de sodio o potasio, generalmente un etóxido.
13. Un proceso según la reivindicación 12 en donde:
en el compuesto de fórmula general (XX), R4 es C(O)OR10, la base es hidróxido de sodio o potasio y la epimerización está acompañada de hidrólisis para dar un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R4 es C(O)OH; y/o
en el compuesto de fórmula general (XX), R2 y/o R5 son un grupo OC(O)OR14, en donde R14 es alquilo C1-6 o bencilo; y la etapa de epimerización produce un compuesto de fórmula general (XXI) en el que R2 y/o R5b son OH; o en el compuesto de fórmula general (XX), R2 y/o R5 son un OH protegido que es estable bajo condiciones básicas y el proceso comprende además la etapa de separar el grupo protector antes o después de la etapa (iv).
14. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en donde, en la etapa (iv), el agente reductor es un hidruro tal como borohidruro de sodio.
15. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIII) en donde R1 es etilo, R2 y R5a son ambos H, Y1 es -CH2CH2-, y R4 es C(O)OH.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016079520A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Dextra Laboratories Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
TWI686401B (zh) 2014-11-19 2020-03-01 英商Ｎｚｐ英國有限公司 化合物（三）
CA2968301C (en) 2014-11-19 2023-05-16 NZP UK Limited 5.beta.-6-alkyl-7-hydroxy-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
CZ2015504A3 (cs) * 2015-07-16 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy obeticholové kyseliny
SG11201805235XA (en) * 2015-12-22 2018-07-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid
GB201608777D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Compounds
GB201608776D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
GB201608779D0 (en) * 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
ES2918698T3 (es) * 2016-11-29 2022-07-19 Enanta Pharm Inc Proceso para la preparación de derivados del ácido biliar de las sulfonilureas
EP3431486A1 (en) 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
CN111138509B (zh) * 2018-11-02 2022-12-06 东莞东阳光药物研发有限公司 奥贝胆酸的制备方法
CN112521438B (zh) * 2020-12-08 2021-11-23 苏利制药科技江阴有限公司 一种β-谷甾醇的合成工艺
WO2023288123A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Interecept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of 3.alpha.,7.alpha.,11.beta.-trihydroxy-6.alpha.-ethyl-5.beta.-cholan-24-oic acid
CN113912661B (zh) * 2021-11-11 2023-04-21 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种7-羟基甾体化合物的合成方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624748A (en) 1950-09-09 1953-01-06 Upjohn Co Bisnorchola-4, 6-dien-3-one-22-al
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
CA2118130A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Jean M. J. Frechet Dendritic based macromolecules and method of production
AU6392894A (en) 1993-02-26 1994-09-14 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Chemical synthesis of squalamine
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
US20090062256A1 (en) 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
KR100948532B1 (ko) 2001-11-07 2010-03-23 넥타르 테라퓨틱스 분지형 중합체 및 그의 공액체
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
ITMI20050912A1 (it) * 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
JP2007210888A (ja) 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法
BRPI0707794A2 (pt) 2006-02-14 2011-05-10 Intercept Pharmaceuticals Inc compostos derivados de Ácido biliar, formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas, bem como uso de ditos compostos
DK2040713T3 (da) 2006-06-27 2014-09-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Galdesyrederivater som fxr-ligander til forebyggelsen eller behandlingen af fxr-medierede sygdomme eller tilstande
JP5292310B2 (ja) 2007-01-19 2013-09-18 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５調節剤としての２３−置換胆汁酸およびその使用方法
CN105037476B (zh) 2008-07-30 2018-06-12 英特塞普特医药品公司 Tgr5调节剂及其使用方法
EP3150620B1 (en) * 2008-11-19 2020-01-08 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
HUE039171T2 (hu) 2008-11-19 2018-12-28 Intercept Pharmaceuticals Inc TGR5 modulátorok és azok alkalmazási eljárása
US8829213B2 (en) 2009-07-29 2014-09-09 The University Of Chicago Liver X receptor agonists
CA3028207A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
ES2655034T3 (es) 2012-10-26 2018-02-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Proceso para preparar derivados del ácido biliar
AU2013352288B2 (en) * 2012-11-28 2017-11-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pulmonary disease
US20140206657A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
UA118673C2 (uk) 2013-05-14 2019-02-25 Інтерсепт Фармасутікалз, Інк. Похідні 11-гідроксилу жовчних кислот та їх амінокислотні кон'югати як модулятори фарнезоїдного x-рецептора
BR112015029320A8 (pt) 2013-05-24 2023-01-03 Nestec Sa Ensaios específicos de vias para predição de diagnóstico de síndrome do intestino irritável
US10166246B2 (en) 2014-05-27 2019-01-01 City Of Hope TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
SI3626725T1 (sl) 2014-05-29 2023-04-28 Bar Pharmaceuticals S.R.L. Derivati holana za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju bolezni, posredovanih s FXR in TGR5/GPBAR1
MX2017005935A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos.
TWI686401B (zh) 2014-11-19 2020-03-01 英商Ｎｚｐ英國有限公司 化合物（三）
CA2968301C (en) 2014-11-19 2023-05-16 NZP UK Limited 5.beta.-6-alkyl-7-hydroxy-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
WO2016079520A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Dextra Laboratories Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
WO2016086134A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CA2968404A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CN106279328A (zh) 2015-05-20 2017-01-04 重庆药友制药有限责任公司 一种制备6α-烷基鹅去氧胆酸的方法
CA2989167A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
CN106397522A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3,7‑二（叔丁基二甲基硅基氧基）‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯
CN106478759A (zh) 2015-08-31 2017-03-08 陕西合成药业股份有限公司 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
CN106478756A (zh) 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Oca-e单晶及其制备方法和用途
CN106518946A (zh) 2015-09-10 2017-03-22 上海迪诺医药科技有限公司 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用

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