ES2841324T3

ES2841324T3 - Proceso para la 6,7-alfa-epoxidación de 4,6-dienos esteroideos

Info

Publication number: ES2841324T3
Application number: ES17725742T
Authority: ES
Inventors: Alexander Charles Weymouth-Wilson; Zofia Komsta; Laura Wallis; Timothy Evans
Original assignee: Nzp Uk Ltd
Current assignee: Nzp Uk Ltd
Priority date: 2016-05-18
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2021-07-08
Anticipated expiration: 2037-05-18
Also published as: KR20190007011A; CN109415404A; JP2019516729A; CN109415404B; PT3458467T; JP7034094B2; US20190309012A1; AU2017265445B2; DK3458467T3; EP3458467B1; EA038224B1; WO2017199036A1; BR112018073492A2; GB201608776D0; EA201892516A1; MX2018014130A; AU2017265445A1; KR102489565B1; CA3024283A1; US10766921B2

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (Ia): **(Ver fórmula)** o una sal o variante isotópica del mismo en donde: R2 es H, halo, OH o un grupo OH protegido; Y es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-20, alquenileno C2-20 o alquinileno C2-20 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R3; en donde cada R3 es independientemente H, halo, OH, un grupo OH protegido o NR8R9; en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H, alquilo C1-6, C(O)Ph, bencilo, ftalimida, tercbutiloxicarbonilo o carboxibencilo; R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azida, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11 NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), ftalimida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol; en donde cada X es independientemente O, S o NR8; en donde cada R10 y R11 es independientemente: a. hidrógeno; o b. alquilo C1-20, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; o c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, C(O)-alquilo C1-4, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, fenilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, metilendioxi y etilendioxi; o d. un resto polietilenglicol; o e. cuando R4 es C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; en donde cada R19 es independientemente: H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y en donde cada R13 es independientemente: a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; o b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; en donde cada R19 es independientemente: H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o Y y R4 forman juntos un grupo =CH2; y R5 es H, OH o un grupo OH protegido; comprendiendo el proceso: la oxidación de un compuesto de fórmula general (IIa) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador: **(Ver fórmula)** o una sal o variante isotópica del mismo en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia).

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para la 6,7-alfa-epoxidación de 4,6-dienos esteroideos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de preparación de compuestos que son intermedios en la síntesis de derivados de ácidos biliares con actividad farmacológica. En particular, la invención se refiere a métodos de preparación de intermedios en la síntesis de ácido obeticólico y sus análogos. La invención se refiere además a intermedios novedosos en sí.

Antecedentes de la invención

Los ácidos biliares son ácidos esteroideos que se encuentran en la bilis de mamíferos e incluyen compuestos tales como el ácido cólico, el ácido quenodesoxicólico, el ácido litocólico y el ácido desoxicólico, todos los cuales se encuentran en seres humanos. Muchos ácidos biliares son ligandos naturales del receptor X de farnesoide (FXR) que se expresa en el hígado y el intestino de mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los ácidos biliares son derivados de esteroides y se numeran de la misma manera. A continuación, se muestra el sistema general de numeración para esteroides y la numeración de los átomos de carbono en el ácido quenodesoxicólico.

Se ha comprobado que los agonistas de FXR son útiles en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, incluyendo la colangitis biliar primaria y la esteatohepatitis no alcohólica (véase la revisión de Jonker et al., en Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158).

El ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar originariamente aislado de la vesícula biliar de los osos, se usa actualmente en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, aunque parece ser inactivo en el FXR.

Además de tener acción en el FXR, los ácidos biliares y sus derivados también son moduladores del receptor acoplado a proteína G TGR5. Este es un miembro de la superfamilia de tipo rodopsina de receptores acoplados a proteína G y tiene un papel importante en la red de señalización de los ácidos biliares, que complementa la función del FXR.

Debido a la importancia de los agonistas de FXR y TGR5 en el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos, se han hecho esfuerzos para desarrollar nuevos compuestos que tuvieran una actividad agonista en estos receptores. Un compuesto particularmente activo es el ácido obeticólico, que es un agonista potente tanto de FXR como de TGR5. El ácido obeticólico se describe en el documento WO02/072598 y la patente europea EP1568706, en los que se describe un proceso para la preparación de ácido obeticólico a partir de ácido 7-ceto-litocólico, que deriva del ácido cólico. Se describen procesos adicionales de producción de ácido obeticólico y sus derivados en los documentos WO2006/122977, US2009/0062256 y WO2013/192097, y todos estos procesos también parten del ácido 7-cetolitocólico.

J. Org. Chem. Vol 67(19) págs. 6764-6771 (2002) y el documento EP-A-1.985.621 describen procesos para producir ácido obeticólico y sus derivados, proceso que incluye la epoxidación en la posición 6,7.

A partir de la cantidad de publicaciones de patente dirigidas a procesos para la producción de ácido obeticólico queda claro que no es en absoluto sencillo sintetizar este compuesto y, de hecho, el proceso que se usa actualmente parte del ácido cólico, tiene 12 etapas y un rendimiento global bajo.

Además de la ineficiencia y el elevado coste de este proceso, también existen problemas con el coste y la disponibilidad de los materiales de partida. El ácido cólico, el material de partida actual para la producción de ácido obeticólico, es un ácido biliar natural que por lo general se obtiene de la matanza de vacas y otros animales. Esto significa que la disponibilidad de ácido cólico y otros ácidos biliares está limitada por el número de ganado disponible para la matanza. Puesto que la incidencia de enfermedades hepáticas colestásicas está aumentando en todo el mundo, también es probable que aumente la demanda de ácidos biliares sintéticos, tales como el ácido obeticólico, y es dudoso que el suministro de ácidos biliares de origen natural siga siendo suficiente para satisfacer la demanda. Además, el uso de un material de partida derivado de animales significa que existe la posibilidad de que el material se contamine con agentes infecciosos tales como virus o priones, lo que no solo puede ser peligroso para los trabajadores, sino que podría contaminar potencialmente los productos finales si no se toman medidas para evitarlo. Aunque algunos pacientes con enfermedad hepática colestásica pueden ser tratados con ácido ursodesoxicólico, éste también es un ácido biliar natural y se enfrenta a los mismos problemas de disponibilidad limitada y coste elevado. En un intento por resolver los problemas asociados al uso de ácidos biliares como materiales de partida, los presentes inventores han ideado un proceso para la síntesis de derivados de ácidos biliares sintéticos, tales como el ácido obeticólico (OCA, denominado en la presente memoria compuesto (XVIIIA)), que usa esteroles vegetales como materiales de partida.

Los inventores han desarrollado un proceso para la producción de ácidos biliares sintéticos que transcurre a través de intermedios novedosos y que proporciona el producto final con un rendimiento significativamente superior al de los procesos actuales. El proceso es flexible y puede usar una diversidad de materiales de partida diferentes, incluyendo esteroles animales, fúngicos y vegetales.

Los esteroles animales adecuados que pueden usarse como materiales de partida incluyen el ácido desoxicólico y el ácido cólico, mientras que los esteroles fúngicos incluyen el ergosterol.

Los esteroles vegetales están ampliamente disponibles a un coste significativamente inferior a los ácidos biliares y, de hecho, con frecuencia son productos de desecho de otros procesos. Los esteroles vegetales y los derivados de esteroles vegetales adecuados que pueden usarse como materiales de partida incluyen el 3-ceto-bis-norcolenol (también conocido como 20-hidroximetilpregn-4-en-3-ona), androstenodiona, androstadienodiona, deshidroepiandrosterona, estigmasterol, brassicasterol, campesterol y p-sitosterol.

Las solicitudes de patente de los presentes inventores N.° PCT/GB2015/053516 (WO2016/079517), PCT/GB2015/053517 (WO2016/079518), PCT/GB2015/053518 (WO2016/079519) y PCT/GB2015/053519 (WO2016/079520) se refieren a intermedios en el proceso de síntesis de ácido obeticólico (y análogos), así como a procesos para preparar los intermedios y procesos para convertirlos en los productos deseados.

Compendio de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (Ia):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde:

R²es H, halo, OH o un grupo OH protegido;

Y es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-20, alquenileno C2-20 o alquinileno C2-20 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R³;

en donde cada R³es independientemente H, halo, OH, un grupo OH protegido o NR⁸R⁹;

en donde cada uno de R⁸y R⁹es independientemente H, alquilo C1-6, C(O)Ph, bencilo, ftalimida, terc-butiloxicarbonilo o carboxibencilo;

R⁴es C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, OSi(R¹³)3, S(O)R¹⁰, SO2R10, OSO2R¹⁰, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -CeCH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azida, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11, NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), ftalimida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol;

en donde cada X es independientemente O, S o NR8;

en donde cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno;

o

b. alquilo C1-20, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2;

o

c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, C(O)-alquilo C1-4, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, fenilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, metilendioxi y etilendioxi;

o

d. un resto polietilenglicol;

o

e. cuando R4 es C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros;

en donde cada R19 es independientemente:

H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

y en donde cada R13 es independientemente:

a. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2;

o

b. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; en donde cada R19 es independientemente:

H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o

Y y R4 forman juntos un grupo =CH2; y

R5 es H, OH o un grupo OH protegido;

comprendiendo el proceso:

la oxidación de un compuesto de fórmula general (Ila) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador:

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia).

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (I):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde:

R²es H, halo, OH o un grupo OH protegido;

en donde cada R³es independientemente halo, OR⁸o NR⁸R⁹;

en donde cada uno de R⁸y R⁹es independientemente H o alquilo C1-4;

R⁴es C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, OSi(R¹³)³, S(O)R¹⁰, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), CH(R¹⁰)(OR¹¹), CH(SR¹⁰)(SR¹¹), NR¹⁰R¹¹, BR¹⁰R¹¹, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR¹⁰]2, CH(BR¹⁰R¹¹)2, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol;

en donde cada R¹⁰y R¹¹es independientemente:

b. hidrógeno;

o

b. alquilo C1-20, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

halo, NO2, CN, OR¹⁹, SR¹⁹, C(O)OR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R¹⁹)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR¹⁹, SR¹⁹, C(O)OR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)2, SO2R19, SO3R19 y N(R¹⁹)2;

o

c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR¹⁹, SR¹⁹, C(O)OR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)2, SO2R19, SO3R19 y N(R¹⁹)2; o

d. un resto polietilenglicol;

o

e. cuando R⁴es C(O)NR¹⁰R¹¹, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), CH(R¹⁰)(OR¹¹), CH(SR¹⁰)(SR¹¹), NR¹⁰R¹¹, BR¹⁰R¹¹, CH[C(O)OR¹⁰]2 o CH(BR¹⁰R¹¹)2 un grupo R¹⁰y un grupo R¹¹, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; en donde cada R¹⁹es independientemente:

y en donde cada R¹³es independientemente:

halo, NO2, CN, OR¹⁹, SR¹⁹, C(O)OR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R¹⁹)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR¹⁹, SO2R19, SO3R19 y N(R¹⁹)2;

o

alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR¹⁹, SR¹⁹, C(O)OR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)2, SO2R19, SO3R19 y N(R¹⁹)2; en donde cada R¹⁹es independientemente:

H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o

Y y R⁴forman juntos un grupo =CH2; y

R⁵es H, OH o un grupo OH protegido;

comprendiendo el proceso:

la oxidación de un compuesto de fórmula general (II) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador:

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió para los compuestos de fórmula general (I).

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia), (I), (IIa) y (II) son intermedios en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos tales como ácido obeticólico y sus derivados.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIIIa):

en donde R¹es alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR⁶y n R6R7;

en donde cada uno de R⁶y R⁷es independientemente H o alquilo C1-4;

R²es H, halo u OH;

R5a es H u OH; y

Y¹es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-20 que está opcionalmente sustituido con uno o más R³;

o Y¹y R⁴forman juntos un grupo =CH2;

en donde R³y R⁴son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia);

comprendiendo el proceso:

i. preparar un compuesto de fórmula general (Ia):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió en el primer aspecto de la invención;

por oxidación de un compuesto de fórmula general (IIa) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador:

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia);

ii. alquilación selectiva de un compuesto de fórmula general (Ia) con un reactivo organometálico para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIXa):

en donde R1 es como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia);

iii. reducir un compuesto de fórmula (XIXa) usando un agente reductor adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXa):

en donde R1 e Y1 son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia);

iv. oxidar el compuesto de fórmula general (XXa) usando un agente oxidante adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXIa):

v. epimerización del compuesto de fórmula general (XXIa) para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXIIa):

en donde R1 e Y1 son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y R4 es como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia);

R2 es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

R5b es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

(vi) reducción del compuesto de fórmula general (XXIIa) usando un agente reductor adecuado y, donde R2 y/o R5b es un OH protegido, retirada del grupo o grupos protectores, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVIIIa) como se definió anteriormente, en donde la retirada del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción;

en donde el proceso incluye adicionalmente una o más etapas adicionales de conversión de compuestos de las fórmulas generales (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) y (XVIIIa) en otros compuestos de las fórmulas generales (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) y (XVIIIa).

Las etapas adicionales consisten en hacer reaccionar las cadenas laterales de los compuestos de las fórmulas generales (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) y (XVIIIa) como se describe a continuación para llegar a compuestos con restos Y y/o R4 alternativos.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIII):

en donde R¹es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR⁶y NR⁶R⁷; en donde cada uno de R⁶y R⁷es independientemente H o alquilo C1-4;

R²es H, halo u OH;

R5a es H u OH; y

o Y¹y R⁴forman juntos un grupo =CH2;

en donde R³y R⁴son como se definió para los compuestos de fórmula general (I);

comprendiendo el proceso:

i. preparar un compuesto de fórmula general (I):

por oxidación de un compuesto de fórmula general (II) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador:

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (I);

ii. alquilación selectiva de un compuesto de fórmula general (I) con un reactivo organometálico para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIX):

en donde R1 es como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIII) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (I);

iii. reducir un compuesto de fórmula (XIX) usando un agente reductor adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (XX):

en donde R1 e Y1 son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIII) y R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (I);

iv. oxidar el compuesto de fórmula general (XX) usando un agente oxidante adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXI):

v. epimerización del compuesto de fórmula general (XXI) para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXII):

en donde R¹e Y¹son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIII) y R⁴es como se definió para los compuestos de fórmula general (I);

R²es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

R5b es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

(vi) reducción del compuesto de fórmula general (XXII) usando un agente reductor adecuado y, donde R²y/o R5b es un OH protegido, retirada del grupo o grupos protectores, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVIII) como se definió anteriormente, en donde la retirada del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción;

en donde el proceso incluye adicionalmente una o más etapas adicionales de conversión de compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) y (XVIII) en otros compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) y (XVIII).

Las etapas adicionales consisten en hacer reaccionar las cadenas laterales de los compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) y (XVIII) como se describe a continuación para llegar a compuestos con restos Y y/o R⁴alternativos.

Figuras

Figura 1: muestra la conversión de un compuesto de fórmula general (IIa) o de fórmula general (II) en el que la cadena lateral es -CH2OH en otros compuestos de fórmula general (IIa) o de fórmula general (II), respectivamente, con cadenas laterales diferentes.

Figura 2: muestra la estructura monocristalina del éster etílico del ácido (6a, 7a, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (IA) (Elipsoides térmicos dibujados con un nivel de probabilidad del 50 %, véase el Ejemplo 10).

Descripción detallada de la invención

En la presente memoria descriptiva, excepto cuando el contexto requiera otra cosa debido a un lenguaje expreso o a una implicación necesaria, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende" se usan en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas, pero no para impedir la presencia o la adición de otras características en diversas realizaciones de la invención.

En la presente solicitud, la expresión alquilo "C1-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado totalmente saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. La expresión abarca metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y /-butilo. Otros grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C1-12, alquilo C1-10, alquilo C1-8, alquilo C1-6, alquilo C1-5, alquilo C1-4, alquilo C1-3 o alquilo C1-2 son como se definió anteriormente pero contienen números diferentes de átomos de carbono.

Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S y B y opcionalmente sustituido con uno o más restos =O. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetrahidrofurano, dioxolano (p. ej. 1,3-dioxolano), dioxano (p. ej. 1,3-dioxano) y tioéteres cíclicos. El término también incluye grupos bicíclicos y unidos tales como 9-borabiciclo(3.3.1)nonano (9-BBN).

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y el término "halo" a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. La expresión "haloalquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado como se definió anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con uno o más átomos de halo, hasta la sustitución perhalo. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, cloroetilo y 1,1 -difluoroetilo. Otros grupos haloalquilo, por ejemplo, haloalquilo C1-5, haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-3 o haloalquilo C1-2 son como se definió anteriormente pero contienen números diferentes de átomos de carbono.

La expresión "alquenilo C2-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo), hex-2-enilo, etc. Otros grupos alquenilo, por ejemplo, alquenilo C2-12, alquenilo C2-10, alquenilo C2-8, alquenilo C2-6, alquenilo C2-5, alquenilo C2-4 o alquenilo C2-3 son como se definió anteriormente pero contienen números diferentes de átomos de carbono.

La expresión "alquinilo C2-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, prop-1 -inilo, hex-2-inilo, etc. Otros grupos alquinilo, por ejemplo, alquinilo C2-12, alquinilo C2-10, alquinilo C2-8, alquinilo C2-6, alquinilo C2-5, alquinilo C2-4 o alquinilo C2-3 son como se definió anteriormente, pero contienen números diferentes de átomos de carbono.

El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada totalmente saturada, lineal o ramificada. Convenientemente, alquileno es alquileno C1-20, alquileno C1-12, alquileno C1-10, alquileno C1-8, alquileno C1-6, alquileno C1-5, alquileno C1-4, alquileno C1-3 o alquileno C1-2. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH³)-CH²-, -CH²CH(CH³)-, -CH2CH2CH2-, -CH²CH(CH²CH³)- y -CH²CH(CH²CH³)CH²-.

El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Convenientemente, alquenileno es alquenileno C2-20, alquenileno C2-12, alquenileno C2-10, alquenileno C2-8, alquenileno C2-6, alquenileno C2-5, alquenileno C2-4 o alquenileno C2-3. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH=C(CH3)- y -CH²CH=C(CH²CH³)-.

La expresión "alquinilo C2-20" se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, prop-1-inilo, hex-2-inilo, etc. Otros grupos alquinilo, por ejemplo, alquinilo C2-12, alquinilo C2-10, alquinilo C2-8, alquinilo C2-6, alquinilo C2-5, alquinilo C2-4 o alquinilo C2-3 son como se definió anteriormente pero contienen números diferentes de átomos de carbono.

El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada totalmente saturada, lineal o ramificada. Convenientemente, alquileno es alquilo C1-20, alquilo C1-12, alquilo C1-10, alquilo C1-8, alquilo C1-6, alquilo C1-5, alquilo C1-4, alquilo C1-3 o alquilo C1-2. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen -CH3, -CH2CH3, -CH(CH³)-CH³, -CH2CH2CH3, -C(CH³)³y -CH2CH2CH2CH3.

El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Convenientemente, alquenilo es alquenilo C2-20, alquenilo C2-12, alquenilo C2-10, alquenilo C2-⁸, alquenilo C2-6, alquenilo C2-5, alquenilo C2-4 o alquenilo C2-3. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen -Ch =CH2, -CH=CH(CH³), -CH2CH=CH2, -CH=CHCH³, -CH2CH2CH=CH2, -CH²CH=CH(CH³)- y -CH²CH=CH(CH²CH³).

El término "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Convenientemente, alquinileno es alquinileno C2-20, alquinileno C2-12, alquinileno C2-10, alquinileno C2-8, alquinileno C2-6, alquinileno C2-5, alquinileno C2-4 o alquinileno C2-3. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen -Ce C-, -CH2CE C-, -CEC-CH2-, -CH2CH2CE C-, -CH2CE CCH2- y -CH2CE C-CH2CH2-.

Los términos "arilo" y "aromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo (a menos que se especifique otra cosa, por ejemplo, de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo) y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo, así como sistemas parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un ejemplo adicional de un grupo arilo es 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren a un grupo cíclico con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo (a menos que se especifique otra cosa, por ejemplo, de 5 a 10 átomos en el anillo), al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridina, pirimidina, indol, benzofurano, benzoimidazol e indoleno. Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen quinolina y isoquinolina.

La expresión "variante isotópica" se refiere a compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los que se citan en la fórmula (Ia) o en la fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o el número másico que se encuentra más habitualmente en la naturaleza, o en los que se ha aumentado la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o número másico que se encuentra menos habitualmente en la naturaleza (denominándose este último concepto "enriquecimiento isotópico"). Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro tal como ²H (deuterio), ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I o ¹²⁵I (p. ej. ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I o ¹²⁵I), que pueden ser isótopos de origen natural o de origen no natural.

Polietilenglicol (PEG) es un compuesto de poliéter, que en forma lineal tiene la fórmula genera1H-[O-CH2-CH2]n-OH. Un resto polietilenglicol es un PEG en el que el extremo H se reemplaza por un enlace que lo une al resto de la molécula.

También se contemplan versiones ramificadas, incluyendo versiones hiperramificadas y dendríticas, y se conocen generalmente en la técnica. Normalmente, un polímero ramificado tiene un resto núcleo de rama central y una pluralidad de cadenas poliméricas lineales unidas al núcleo de rama central. El PEG se usa habitualmente en formas ramificadas que pueden prepararse mediante la adición de óxido de etileno a diversos polioles, tales como glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol y sorbitol. El resto de rama central también puede derivar de varios aminoácidos, tales como lisina. El poli(etilenglicol) ramificado puede representarse en forma general como R(-PEG-OH)m en que R deriva de un resto núcleo, tales como glicerol, oligómeros de glicerol o pentaeritritol, y m representa el número de brazos. También pueden usarse moléculas de PEG de múltiples brazos, tales como las descritas en los documentos US5.932.462; US5.643.575; US5.229.490; US4.289.872; US2003/0143596; WO96/21469; y WO93/21259.

Los polímeros de PEG pueden tener un peso molecular promedio de, por ejemplo, 600-2.000.000 Da, 60.000 2.000.000 Da, 40.000-2.000.000 Da, 400.000-1.600.000 Da, 800-1.200.000 Da, 600-40.000 Da, 600-20.000 Da, 4.000-16.000 Da u 8.000-12.000 Da.

La expresión "OH protegido" se refiere a un grupo OH protegido con cualquier grupo protector adecuado. Por ejemplo, el OH protegido puede ser un grupo R4 como se definió anteriormente.

Los grupos protectores adecuados incluyen ésteres de manera que, por ejemplo, cuando R2 y/o R5 y/o R3 son un grupo OH protegido, R2 y/o R5 y/o R3 pueden ser independientemente un grupo OC(O)R14, donde R14 es un grupo R10 como se definió anteriormente. Los silil éteres también son adecuados, y en este caso, R2 y/o R5 y/o R3 pueden ser independientemente un grupo OSi(R16)3, donde cada R16 es independientemente un grupo R13 como se definió anteriormente.

Otros grupos protectores para OH adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ta Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EE.UU.).

Las sales de los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y (XVIII) son convenientemente sales farmacéuticamente aceptables o aceptables desde el punto de veterinario. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables o aceptables desde el punto de veterinario pueden seguir siendo valiosas como intermedios.

Las referencias a un grupo protector que es estable en condiciones básicas significan que el grupo protector no puede retirarse por tratamiento con una base.

Las sales adecuadas de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen sales de adición básicas tales como sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, cinc, magnesio y otros metales, así como colina, dietanolamina, etanolamina, etil diamina, meglumina y otras sales de adición básicas bien conocidas, como se resume en Paulekuhn et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672 y/o conocidas por los expertos en la técnica.

La expresión "grupo mimético de ácido carboxílico" se refiere a isósteros de ácido carboxílico conocidos, incluyendo tetrazol, tetrazol sustituido, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10 y NHC(O)NH-SO2R10;

en donde R10 es como se definió anteriormente para un compuesto de las fórmulas generales (Ia) o (I) y es convenientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo de 6 a 14 miembros (p. ej. fenilo).

Los grupos tetrazol incluyen tetrazol-5-ilo y tetrazol-1 -ilo. El tetrazol sustituido incluye tetrazol sustituido con alquilo C1-4, halo, OH, O(alquilo C1-4), SO2R10 (p. ej. SO2(alquilo C1-4), SO2-fenilo o SO2-tolilo).

Dichos grupos miméticos de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica y se analizan, por ejemplo, en "On Medicinal Chemistry'; M Stocks, L Alcaraz, E Griffen; Pub: Sci-ink Ltd (abril de 2007).

Los grupos miméticos de ácido carboxílico particularmente adecuados incluyen tetrazol, C(O)NH-SO2R10 y NHC(O)NH-SO2R10, siendo el tetrazol particularmente adecuado.

La epoxidación del éster etílico del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (denominado en la presente memoria compuesto (IIA)) para formar éster etílico del ácido (6a,7p, 22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (denominado en la presente memoria compuesto (IA)) se describe por Uekawa et al. en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337 usando ya sea hidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) en Et2O y CHCl3 a temperatura ambiente, o ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en CHCl3 a reflujo (Esquema 1). Las reacciones se realizaron en una escala de 19,8 mg y 200 mg y se publicaron rendimientos del 59,6 % y el 55,0 %, respectivamente.

Cuando los presentes inventores repitieron ambos conjuntos de condiciones de epoxidación, observaron conversiones del 50-60 %. Se aisló compuesto (IA) purificado en rendimientos de hasta aproximadamente el 50 %. En ambos conjuntos de condiciones se observó la degradación y la formación de productos secundarios durante el proceso de reacción. Esto se atribuyó a la apertura del epóxido y a reacciones secundarias complejas de sobreoxidación y/o a una oxidación de Baeyer Villager competitiva. Como tales, ninguno de los métodos propuestos por Uekawa et al. son adecuados para la síntesis a gran escala de compuesto (IA).

Además, las condiciones de reacción descritas por Uekawa et al. requieren una purificación por cromatografía de capa fina preparativa y cromatografía en columna, y utilizan cloroformo y dietil éter como disolvente, lo que hace que los procesos no sean adecuados para la síntesis y la fabricación a gran escala.

En cuanto a la degradación observada y a la formación de productos secundarios, la formación de compuestos distintos del compuesto (IA) no es inesperada. Debe producirse la epoxidación en la posición 6,7 del compuesto (IIA) para formar el compuesto (IA). Sin embargo, el compuesto (IA) contiene dos dobles enlaces adicionales en las posiciones 4,5 y 22,23 que también son susceptibles de oxidación. Además, cada doble enlace tiene el potencial de oxidarse en la cara alfa o beta de la molécula, y una sola molécula puede oxidarse en múltiples sitios. Los productos aislados y los posibles epóxidos se muestran en el Esquema 2.

Un problema similar surge con la epoxidación del éster etílico del ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico (denominado en la presente memoria compuesto (IIB)) para formar éster etílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coladien-24-oico (denominado en la presente memoria compuesto (IB)).

Otra consideración a tener en cuenta tanto para (IA) como para (IB) es que en determinadas condiciones p. ej. condiciones ácidas, el producto epoxídico puede experimentar reacciones adicionales tales como la apertura de anillo y posiblemente la polimerización, una vez formado.

Por tanto, es un objeto de la presente invención para proporcionar un proceso mejorado para la epoxidación de compuestos de fórmula general (IIa) y de compuestos de fórmula general (II), en particular un proceso mejorado para la epoxidación de un compuesto de fórmula (IIA) o de fórmula (IIB) para formar un compuesto de fórmula general (IA) o (IB), respectivamente. Convenientemente, el proceso es regioselectivo y estereoselectivo, proporcionando de este modo mayores rendimientos del epóxido deseado. Además, el proceso es convenientemente escalable, lo que significa que es adecuado para su uso a gran escala, p. ej. a escala industrial.

Como se describe en el ejemplo 9, los presentes inventores evaluaron una serie de condiciones de epoxidación alternativas y descubrieron que, sorprendentemente, el uso de un oxidante en presencia de metiltrioxorrenio (MTO) como catalizador proporcionó rendimientos mejorados del epóxido alfa deseado en comparación con las condiciones de Uekawa et al. de MMPP y mCPBA y condiciones alternativas incluyendo dimetildioxirano (DMDO). La mejora se observó uniformemente para diversos oxidantes y disolventes. En el Ejemplo 10 se expone un procedimiento de epoxidación representativo usando MTO.

Por otra parte, como se muestra en el Ejemplo 10a, el proceso usando MTO también es adecuado para la síntesis a gran escala, aislándose el compuesto de fórmula (IA) con un rendimiento del 72 % en una escala de 4,9 kg (basándose en el compuesto de partida (IIA)). No podrían conseguirse rendimientos tan altos a una escala tan grande usando las condiciones descritas por Uekawa et al.

Por tanto, la presente invención proporciona un proceso mejorado para la epoxidación de compuestos de fórmula general (IIa) para formar compuestos de fórmula general (Ia) y para la epoxidación de compuestos de fórmula general (II) para formar compuestos de fórmula general (I). En particular, el proceso es escalable, tiene una regioselectividad y una estereoselectividad mejoradas y también una degradación reducida.

En un primer aspecto se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (Ia):

o una sal o variante isotópica del mismo, en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente, comprendiendo el proceso:

la oxidación de un compuesto de fórmula general (IIa) usando un oxidante y metiltrioxorrenio como catalizador:

o una sal o variante isotópica del mismo,

en donde Y, R2, R4 y R5 y son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia).

En un segundo aspecto se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (I):

o una sal o variante isotópica del mismo,

en donde Y, R2, R4 y R5 y son como se definió para los compuestos de fórmula general (I).

La oxidación es catalizada por metiltrioxorrenio (MTO, también conocido como metiltrioxirrenio y trióxido de metilrrenio), que es un compuesto organometálico disponible en el mercado de fórmula CH3ReO3 (Esquema 3).

El metiltrioxorrenio normalmente está presente en la reacción al 0,1-10 % en moles, tal como al 0,1-5 % en moles, al 0,2-3 % en moles, al 0,5-2 % en moles, al 0,5-1,5 % en moles, aproximadamente al 1-2 % en moles o aproximadamente al 1 % en moles.

La reacción se realiza en presencia de un oxidante tal como peróxido de hidrógeno (por ejemplo, peróxido de hidrógeno al 30 %), un aducto de peróxido de hidrógeno tal como urea-peróxido de hidrógeno (un aducto sólido de peróxido de hidrógeno y urea) o percarbonato de sodio. En una realización, el oxidante es peróxido de hidrógeno o un aducto de peróxido de hidrógeno. Convenientemente, el oxidante es urea-peróxido de hidrógeno.

Normalmente se usan hasta 3 equivalentes (por mol de compuesto de fórmula general (II)) de oxidante, por ejemplo, hasta 2 equivalentes, tal como hasta 1,8 equivalentes, hasta 1,5 equivalentes o hasta 1,2 equivalentes. Se requiere al menos 1 equivalente de oxidante.

A continuación en el Esquema 4 se muestra una representación de dos posibles complejos formados entre metiltrioxorrenio y peróxido de hidrógeno (posibles complejos de epoxidación activos):

La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ligando que se coordinará con los complejos de epoxidación activos. Dichos ligandos son bien conocidos por el experto en la técnica (véase Rudolph et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(26), 6189-6190) y son normalmente bases de Lewis tales como ligandos donadores de N (incluyendo los W-óxidos), bases de Schiff aromáticas o aminas alifáticas.

En una realización, el ligando es un resto que está unido al renio a través de 1 a 3 átomos de al menos un elemento seleccionado de oxígeno y nitrógeno, de manera que se cumpla la valencia de 5 a 7 del renio. En una realización, el ligando es una amina p. ej. una amina alifática o aromática primaria, secundaria o terciaria, tal como anilina, aminoacetona, aminoacetonitrilo o efidrina; un heterociclo alifático que contiene nitrógeno p. ej. pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o quinuclidina; o un heterociclo aromático que contiene nitrógeno p. ej. piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, pirazol, indol, quinolina, quinolona o isoquinolina; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, p. ej. con alquilo C1-4 o con -O-(es decir, formando un N-óxido).

En una realización, el ligando es una piridina o un pirazol sustituidos. Convenientemente, el ligando es piridina, 3-cianopiridina, 4-cianopiridina, 2-hidroxipiridina, 3-metil piridina, 1-metil pirazol o 3-metil pirazol; en particular, 3-cianopiridina, 4-cianopiridina, 2-hidroxipiridina, 3-metil piridina o 3-metil pirazol; por ejemplo, 3-metil pirazol.

Si se usa, el ligando está normalmente presente al 5-40 % en moles, tal como al 5-30 % en moles, al 5-15 % en moles, al 8-15 % en moles o aproximadamente al 12 % en moles.

La presencia de un ligando en la mezcla de reacción puede proporcionar una serie de beneficios, incluyendo la aceleración de la reacción, la supresión de la vía hidrolítica de MTO a ácido perrénico y el tamponamiento de la reacción, evitando de este modo la apertura catalizada por ácido del producto de la reacción de epóxido.

La reacción se realiza en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen CH2Cl2, CHCl³, tolueno, CH3CN, EtOAc, IPA, MIBK, nBuOAc y disolventes fluorados, y mezclas de los mismos. En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de CH2Cl2, CH3CN, EtOAc, IPA, MIBK, nBuOAc, disolventes fluorados, y mezclas de los mismos. Los disolventes fluorados adecuados incluyen HFIP (hexafluoroisoproanol), TFE (2,2,2-trifluoroetanol), hexafluorobutanol, trifluorotolueno, hexafluorobenceno y los disolventes comercializados con la marca comercial Vertrel®. En una realización, los disolventes fluorados se seleccionan de HFIP, TFE y los disolventes comercializados con la marca comercial Vertrel®.

En una realización, el disolvente de reacción comprende un disolvente fluorado. En una realización, el disolvente de reacción comprende HFIP. En una realización, el disolvente de reacción es un disolvente fluorado o una mezcla de un disolvente fluorado o no fluorado. En una realización, el disolvente de reacción es una mezcla de dos o más disolventes fluorados diferentes. En una realización, el disolvente de reacción es un disolvente fluorado tal como HFIP. En una realización, el disolvente de reacción es una mezcla de un disolvente fluorado y acetato de etilo. En una realización, el disolvente de reacción es una mezcla de HFIP y acetato de etilo. En una realización, el disolvente de reacción es una mezcla de HFIP y tolueno.

Convenientemente, el disolvente de reacción comprende un disolvente fluorado. En determinadas realizaciones, cabe esperar que el uso de un disolvente de reacción que comprende un disolvente fluorado conduzca a una conversión mejorada del material de partida en un producto epoxídico deseado en comparación con el uso de un disolvente de reacción que no comprende un disolvente fluorado. En determinadas realizaciones, cabe esperar que el uso de un disolvente de reacción que comprende un disolvente fluorado conduzca a una relación más alta de epóxido a:p en comparación con el uso de un disolvente de reacción que no comprende un disolvente fluorado. En determinadas realizaciones, cabe esperar que el uso de un disolvente de reacción que comprende un disolvente fluorado conduzca a una selectividad mejorada para la epoxidación del doble enlace 6,7 con preferencia sobre el doble enlace 4,5. Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, los presentes inventores creen que los disolventes fluorados tales como HFIP están implicados en la activación del oxidante p. ej. el peróxido, conduciendo a una conversión mejorada. Los disolventes fluorados también pueden potenciar la solubilidad del oxidante, p. ej. UHP.

En una realización, la reacción se realiza en el intervalo de temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 50 °C, tal como de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 4 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 3 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 2 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 1 °C, o aproximadamente 0 °C. Otro intervalo de temperatura de interés es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C p. ej. de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 8 °C p. ej. aproximadamente 5 °C.

Una vez que la reacción de epoxidación se ha completado (como se determina, por ejemplo, por CCF o HPLC), el grado de conversión puede determinarse usando análisis por HPLC para determinar cuantitativamente la proporción de cada componente en la mezcla de reacción. En Procedimientos Generales se expone un conjunto representativo de condiciones de HPLC y se utiliza en el Ejemplo 10 para determinar las cantidades relativas de a/fa-epóxido deseado, beta-epóxido no deseado y material de partida sin reaccionar. Convenientemente, el grado de conversión es de manera que no se observe ningún material de partida una vez que la reacción se ha completado. En una realización, la relación de alfa-epóxido:beta-epóxido:material inicial observada después de la finalización de la reacción usando las condiciones de HPLC descritas en Procedimientos Generales está entre aproximadamente 20:1:0 y aproximadamente 10:1:0 p. ej. entre aproximadamente 15:1:0 y 10:1:0, p. ej. aproximadamente 13:1:0. En una realización, la relación de alfa-epóxido:beta-epóxido observada después de la finalización de la reacción usando las condiciones de HPLC descritas en Procedimientos Generales está entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 8:1 p. ej. entre aproximadamente 18:1 y 8:1. En una realización, la relación de alfa-epóxido:beta-epóxido observada en un punto temporal dado p. ej. 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 20 horas o 24 horas, usando las condiciones de HPLC descritas en Procedimientos Generales es de entre aproximadamente 25:1 y aproximadamente 5:1 p. ej. de entre aproximadamente 20:1 y 8:1 p. ej. de entre aproximadamente 18:1 y 8:1. En una realización, la relación de a/fa-epóxido:beta-epóxido observada en un punto temporal dado p. ej. 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 20 horas o 24 horas, usando las condiciones de HPLC descritas en Procedimientos Generales es de al menos 5:1 p. ej. al menos 8:1, al menos 10:1, al menos 12:1, al menos 15:1 o al menos 20:1.

Convenientemente, el proceso de MTO de la invención es un proceso discontinuo usando una cantidad mínima de compuesto de partida de fórmula general (IIa) o (II) de al menos 1 g, al menos 5 g, al menos 100 g, al menos 1 kg, al menos 4 kg o al menos 5 kg.

Se espera que el proceso según la invención, en al menos algunas realizaciones, tenga una o más ventajas de:

• rendimiento mejorado, en particular para la síntesis a gran escala;

• que sea escalable, es decir, rendimientos uniformes para la síntesis tanto a pequeña como a gran escala;

• degradación reducida y formación de productos secundarios;

• regioselectividad mejorada, es decir, selectividad para la posición 6,7 del compuesto (IIA);

• estereoselectividad mejorada, es decir, selectividad para el a/fa-epóxido;

• conversión mejorada;

• proceso de purificación simplificado;

• idoneidad para la síntesis a gran escala en comparación con procesos conocidos.

Compuestos de las fórmulas generales (la), (I), (lia) y (II)

En un aspecto adicional, en la presente descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (Ila):

o una sal o variante isotópica del mismo,

en donde, Y, R2, R4 y R5 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula general (IIa).

En un aspecto adicional de la presente descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (II):

o una sal o variante isotópica del mismo,

en donde, Y, R2, R4 y R5 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula general (II).

En un aspecto adicional más de la descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (Ia):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde, Y, R2, R4 y R5 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula general (Ia).

En un aspecto adicional más de la descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (I):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde, Y, R2, R4 y R5 son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula general (I). Las siguientes realizaciones se refieren a compuestos de las fórmulas generales (Ia), (I), (IIa) y (II) según sea aplicable, y a métodos para su preparación como se describe en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa. Las realizaciones también se refieren a compuestos de las fórmulas generales (XVIIIa), (XVIII), (XIXa), (XIX), (XXa,) (XX), (XXIa), (XXI), (XXIIa) y (XXII) cuando corresponda (es decir, en la medida en que sea químicamente acertado). Estas realizaciones se refieren a realizaciones de la presente invención en la medida en que definen el proceso de epoxidación reivindicado, por lo demás, solo se proporcionan como parte de la presente descripción.

Se prevé que las realizaciones relacionadas con grupos R, grupos Y y grupos X individuales sean totalmente combinables con uno o más grupos R para formar realizaciones adicionales de la invención.

En una realización, R2 es H. En una realización, R2 es halo. En una realización, R2 es OH. En una realización, R2 es un grupo OH protegido. En una realización, R2 es un grupo OH protegido que no es estable en un entorno básico de manera que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de dichos grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R14, en donde R14 es un grupo R10 como se definió anteriormente para la fórmula general (la) o (I), y es convenientemente alquilo C i ^-6o bencilo, o alquilo C1-6O fenilo. En otra realización, R²es un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Los ejemplos de dichos grupos incluyen OSi(R¹⁶)³, donde cada R¹⁶es independientemente un grupo R¹³como se definió anteriormente para la fórmula general (Ia) o (I), y es convenientemente alquilo C1-6 o fenilo. En una realización, Si(R¹⁶)³se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), tri-isopropilsililo (TIPS), thexildimetilsililo (TDS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), terc-butildimetilsililo (TBDMS o Tb S), di-terc-butilmetilsililo (DTBMS), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular, TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.

En una realización, R²está en la posición "hacia arriba", es decir, está en la configuración beta.

En una realización, Y es un enlace. En una realización, Y es un grupo enlazador alquileno C1-20, C1-12, C1-10, C1-8, C1-⁶, C1-5, C1-4, C1-3 o C1-2 o alquenileno C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3 o C2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R³como se definió anteriormente.

En una realización, Y es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-3 o alquenileno C2-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R³como se definió anteriormente. Convenientemente, Y es un grupo enlazador alquileno C1-3 o alquenileno C2-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R³como se definió anteriormente.

En una realización, Y es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH³)-; convenientemente, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH³)-, en particular -CH2CH2- o -CH=CH-.

En una realización, Y es un enlace, un grupo C1-3 alquileno sin sustituir, a grupo alquileno C1-3 sustituido con OH o un grupo alquenileno C1-3. Por ejemplo, Y puede ser un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH³)-, en particular, un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH=C(CH³)-, especialmente, -CH2-, -CH2-CH2-, - CH=CH- o -CH=C(CH³)-.

En una realización, Y es un enlazador alquileno C1-15, más convenientemente enlazador alquileno C1-12, C1-10 o C1-8 y está sustituido con un grupo OH. En este caso, el grupo OH puede estar separado del resto R⁴por un único grupo CH2, de manera que el enlazador Y sea un grupo Y⁴-CH(OH)-CH2, donde Y⁴sea como se definió para Y, pero sea más corto en dos átomos de carbono. Por ejemplo, Y puede ser -CH(OH)-CH2-.

Este enlazador Y es particularmente adecuado cuando R⁴es CN o R⁴es CH(XR¹⁰)(XR¹¹) p. ej. CH(OR¹⁰)(OR¹¹) en donde R¹⁰y R¹¹son como se definió anteriormente, pero particularmente en donde los grupos XR¹⁰y XR¹¹p. ej. OR¹⁰y OR¹¹junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cíclico, p. ej. un grupo acetal cíclico tal como un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.

En una realización, R³es H. En una realización, R³es halo. En una realización, R³es OH. En una realización, R³es NR⁸R⁹, en donde cada uno de R⁸y R⁹convenientemente se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, bencilo y terc-butiloxicarbonilo. En una realización, R³es un grupo OH protegido. En una realización, R³es un grupo OH protegido que no es estable en un entorno básico de manera que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de dichos grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R¹⁴, en donde R¹⁴es un grupo R¹⁰como se definió anteriormente para la fórmula general (Ia) o (I), y es convenientemente alquilo C1-6 o bencilo, o alquilo C1-6 o fenilo. En otra realización, R³es un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Los ejemplos de dichos grupos incluyen OSi(R¹⁶)³, donde cada R¹⁶es independientemente un grupo R¹³como se definió anteriormente para la fórmula general (Ia) o (I), y es convenientemente alquilo C1-6 o fenilo. En una realización, Si(R¹⁶)³se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), tri-isopropilsililo (TIPS), thexildimetilsililo (TDS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), terc-butildimetilsililo (TBDMS o TBS), diterc-butilmetilsililo (DTBMS), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular, TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.

En una realización, R³es H, halo, OH, OC(O)R¹⁴, OSi(R¹⁶)³o NR⁸R⁹;

en donde R¹⁴es alquilo C1-6 o fenilo;

cada R¹⁶es independientemente alquilo C1-6 o fenilo; y

cada R⁸y R⁹es independientemente H, metilo, etilo o terc-butoxicarbonilo.

En una realización, cada R³es independientemente halo, OR⁸o NR⁸R⁹; en donde cada uno de R⁸y R⁹es independientemente H o alquilo C1-4.

En una realización, cada R³es independientemente halo, OR⁸o NR⁸R⁹; en donde cada uno de R⁸y R⁹se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente, H o metilo.

En una realización, Y y R⁴forman juntos un grupo =CH2.

En una realización, cuando están presentes en el resto R⁴, cada R¹⁰y R¹¹es independientemente:

a. hidrógeno; o

b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o

c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o

d. un resto polietilenglicol; o

e. cuando R4 es CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2, un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, más convenientemente, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros.

En una realización, cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno; o

d. un resto polietilenglicol; o

e. cuando R4 es CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2, un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.

Convenientemente, cada R10 y R11 es independientemente

a. hidrógeno; o

b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente, o

c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados como se describió anteriormente; o

e. cuando R4 es C(O)NR10R11 o NR10R11, un grupo R10 y un grupo R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de pirrolidina o piperidina, o cuando R4 es CH(XR10)(XR11), por ejemplo, CH(OR10)(OR11), el grupo XR10 y XR11, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un anillo; convenientemente, X es O y el anillo es un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano; o cuando R4 es BR10R11, los grupos R10 y R11, junto con el átomo de boro al que están unidos se combinan para formar un anillo unido que contiene boro, tal como 9-BBN.

Convenientemente, cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno o

b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente o

c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados como se describió anteriormente; o

e. cuando R4 es C(O)NR10R11 o NR10R11, un grupo R10 y un grupo R11, junto con el nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar un anillo de pirrolidina o piperidina, o cuando R4 es CH(OR10)(OR11), el grupo OR10 y OR11, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano; o cuando R4 es BR10R11, los grupos R10 y R11, junto con el átomo de boro al que están unidos se combinan para formar un anillo unido que contiene boro, tal como 9-BBN.

En una realización, cuando R4 es NR10R11, R10 es H o alquilo C1-4 y R11 es un grupo heteroarilo de 5-10 miembros tal como tetrazol.

Cuando R4 es OSi(R13)3, convenientemente, cada R13 se selecciona independientemente de:

a. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente; o

b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente.

Más convenientemente, cada R13 se selecciona independientemente de:

b. un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados como se describió anteriormente.

Aún más convenientemente, cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-10 o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.

En una realización, cada R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (en particular metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, hexilo) y fenilo.

En una realización, Si(R13)3 se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), tri-isopropilsililo (TIPS), thexildimetilsililo (TDS), ferc-butildifenilsililo (TBDPS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS o TBS), di-íerc-butilmetilsililo (DTBMS), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular, TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.

Los sustituyentes adecuados para alquilo, alquenilo y alquinilo. Los grupos R10 y R11 incluyen halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; donde R19 es como se definió anteriormente.

De forma similar, los sustituyentes adecuados para alquilo, alquenilo y alquinil. Los grupos R13 incluyen halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, n (r 19)2 y un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 o N(R19)2; donde R19 es como se definió anteriormente.

Los sustituyentes más adecuados para estos grupos R10 y R11 incluyen halo, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19 o un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se describió anteriormente, y los sustituyentes más adecuados para estos grupos R13 incluyen halo, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19 o un grupo arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.

Los sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R13 incluyen halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, C(O)OH, SO2OH, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, C(O)OH, SO2OH, amino, metil amino y dimetilamino.

Los sustituyentes más adecuados para estos grupos R10, R11 y R13 incluyen halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, C(O)OH, SO2OH, -NH2, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2; por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, C(O)OH, SO2OH, amino, metil amino y dimetilamino.

Los sustituyentes adecuados para los grupos aril y heteroaril R10 y R11 incluyen alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19 o N(R19)2.

De forma similar, los sustituyentes adecuados para los grupos aril y heteroaril R13 incluyen alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19 o N(R19)2.

Los sustituyentes más adecuados para los grupos aril y heteroaril R10 y R11 incluyen alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, OR19 o N(R19)2; y de forma similar, los sustituyentes más adecuados para los grupos aril y heteroaril R13 incluyen alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, OR19 o N(R19)2.

Los sustituyentes particularmente adecuados para los grupos aril y heteroaril R10, R11 y R13 incluyen halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4, -NH(alquilo C1-4) o -N(alquilo C1-4)2.

Los ejemplos específicos de sustituyentes para los grupos aril y heteroaril R10, R11 y R13 incluyen fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metil amino y dimetilamino.

Como se expuso anteriormente, con respecto a los grupos R10 y R11, cada R19 es independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados de, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.

Convenientemente, R19 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

Más convenientemente, R¹⁹es hidrógeno, alquilo C i ^-6, haloalquilo C i ^-6o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

Los ejemplos específicos de R¹⁹incluyen H, metilo, etilo, trifluorometilo o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, etilo y trifluorometilo.

Como se expuso anteriormente, con respecto al grupo R¹³, cada R¹⁹es independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En una realización, R¹⁹es H o alquilo C1-6 tal como alquilo C1-4, por ejemplo, metilo o etilo. Los ejemplos específicos de R¹⁹incluyen H, metilo, etilo o trifluorometilo.

En algunos compuestos particularmente adecuados de fórmula general (Ia), R⁴es C(O)OR¹⁰, OR¹⁰, SO3R10, OSO3R10 halo, CN, azida, OSi(R¹³)³, C(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO2R¹¹, NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO2N R¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO2R¹¹, CH(XR¹⁰)(XR¹¹), CH[C(O)OR¹⁰]2, BR¹⁰R¹¹o ftalimida.

En algunos compuestos particularmente adecuados de fórmula general (Ia), R⁴es C(O)OR¹⁰, OR¹⁰, SO3R10, OSO3R10 halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(XR¹⁰)(XR¹¹), CH[C(O)OR¹⁰]2 o BR¹⁰R¹¹; y cada R¹⁰y R¹¹es independientemente H, alquilo C1-⁶o bencilo; o,

cuando R⁴es CH(XR¹⁰)(XR¹¹) o BR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; o R⁴es C(O)NR¹⁰R¹¹en donde cada R¹⁰y R¹¹está independientemente sustituido con C(O)OR¹⁹, OR¹⁹, SO3R19 u OSO3R19 y R¹⁹es H.

En algunos compuestos particularmente adecuados de fórmula general (I), R⁴es C(O)OR¹⁰, OR¹⁰, SO3R10, OSO3R10 halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), CH[C(O)OR¹⁰]2 o BR¹⁰R¹¹; y cada R¹⁰y R¹¹es independientemente H, alquilo C1-⁶o bencilo; o,

cuando R⁴es CH(OR¹⁰)(OR¹¹) o BR¹⁰R¹¹, R¹⁰y R¹¹junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; o

R⁴es C(O)NR¹⁰R¹¹en donde cada R¹⁰y R¹¹está independientemente sustituido con C(O)OR¹⁹, OR¹⁹, SO3R19 u OSO3R19 y R¹⁹es H.

En algunos compuestos particularmente adecuados de fórmula general (I), R⁴es C(O)OR¹⁰, OR¹⁰, SO3R10 u OSO3R10 halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), CH[C(O)OR¹⁰]2 o BR¹⁰R¹¹; y cada R¹⁰y R¹¹es independientemente H, alquilo C1-⁶o bencilo; o,

cuando R4 es CH(OR10)(OR11) o BR10R11, R10 y R11 junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.

Cuando R4 es CH(XR10)(XR11) y R10 y R11 junto con el átomo o átomos a los que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, convenientemente R4 es un anillo heterocíclico de 3-5 miembros, en particular un anillo heterocíclico de 5 miembros p. ej. R4 se selecciona de:

Cuando R4 es CH(R10)(XR11) y R10 y R11 junto con el átomo o átomos a los que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, convenientemente R3 es un anillo heterocíclico de 3 miembros p. ej. R4 se selecciona de:

Como alternativa, el compuesto puede estar en forma de una sal de manera que:

R⁴es C(O)O-, O-, SO3- u OSO3-; o

R⁴es C(O)NR¹⁰R¹¹en donde R¹⁰y R¹¹están independientemente sustituidos con C(O)O-, O-, SO3 u OSO3- ;

y un contraión está presente como se describió anteriormente para las sales de adición básicas.

En una realización, R⁴es C(O)OR¹⁰, OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, SO3R10 u OSO3R10.

En una realización, R⁴es OSi(R¹³)³.

En una realización, R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(XR¹⁰)(XR¹¹), NR¹⁰R¹¹, BR¹⁰R¹¹, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR¹⁰]2 o CH(BR¹⁰R¹¹)2 o Y y R⁴forman juntos un grupo =Ch2.

En una realización, R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), NR¹⁰R¹¹, BR¹⁰R¹¹, -CH=CH2, -CeCH, CH[C(O)OR¹⁰]2 o CH(BR¹⁰R¹¹)2 o Y y R⁴forman juntos un grupo =CH2.

En una realización, R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, NR¹⁰R¹¹, BR¹⁰R¹¹, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -CeCH, CH[C(O)OR¹⁰]2, CH(BR¹⁰R¹¹)2, azida, NO2, NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO2R¹¹, C(O)NR¹⁰SO2R¹¹, CH(XR¹⁰)(XR¹¹), CH(R¹⁰)(XR¹¹) en donde cada X es independientemente O, S o NR⁸.

Cuando R⁴es CH(XR¹⁰)(XR¹¹), X es convenientemente O o S, p. ej. O. En dichos compuestos, cuando R¹⁰y R¹¹se combinan para formar un anillo, es convenientemente un anillo de 5 o 6 miembros. Más convenientemente, los dos restos X son O y R¹⁰y R¹¹forman un anillo de 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.

Cuando R⁴es CH(R¹⁰)(XR¹¹), X es convenientemente O o S, p. ej. O.

En una realización, R⁴es un grupo mimético de ácido carboxílico.

En una realización, R⁴es un grupo mimético de ácido carboxílico seleccionado de tetrazol, tetrazol sustituido, -SO2-NHR¹⁰, C(O)NH-SO2R¹⁰y NHC(O)NH-SO2R¹⁰;

en donde R¹⁰es como se definió anteriormente para un compuesto de las fórmulas generales (Ia) o (I) y es convenientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o arilo de 6 a 14 miembros, (p. ej. fenilo). Convenientemente, tetrazol sustituido es tetrazol sustituido con alquilo C1-4, halo, OH, O(alquilo C1-4) o SO2R10 (p. ej. SO2(alquilo C1-4), SO2-fenilo o SO2-tolilo).

Cuando R⁴es un grupo mimético de ácido carboxílico, es convenientemente un grupo tetrazolilo, por ejemplo, tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo.

En una realización, R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(XR¹⁰)(XR¹¹), CH=CH2, -CeCH, CH[C(O)OR¹⁰]2, BR¹⁰R¹¹o Y y R⁴forman juntos un grupo =CH2.

En una realización, R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), CH=CH2, -CeCH, CH[C(O)OR¹⁰]2, BR¹⁰R¹¹o Y y R⁴forman juntos un grupo =CH2.

Convenientemente, R⁴es C(O)OR¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, SO3R10 u OSO3R10.

Más convenientemente, R⁴es C(O)OR¹⁰, SO3R10 u OSO3R10 y R¹⁰es H; o

R⁴es C(O)NR¹⁰R¹¹sustituido con C(O)OR¹⁹, SO3R19 u OSO3R19 y R¹⁹es H.

En otros compuestos particularmente adecuados R⁴es halo, CN, C(O)R¹⁰, CH(OR¹⁰)(OR¹¹), NR¹⁰R¹¹, CH[C(O)OR¹⁰]2 o azida;

donde R¹⁰y R¹¹son como se describió anteriormente pero son convenientemente cada uno independientemente H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente o, cuando R⁴es NR¹⁰R¹¹, R¹¹también puede ser convenientemente un grupo heteroarilo tal como tetrazol; o cuando R⁴es CH(OR¹⁰)(OR¹¹), los grupos OR¹⁰y OR¹¹junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo acetal cíclico, particularmente un grupo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano.

En otros compuestos particularmente adecuados más R⁴es NR¹⁰C(O)NR¹⁰SO2R¹¹o C(O)NR¹⁰SO2R¹¹, donde R¹⁰y R¹¹son como se describió anteriormente pero son convenientemente cada uno independientemente H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente.

En una realización, R⁴es C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OR¹⁰, OSi(R¹³)a, OSO2R10, halo, CN, C(O)R¹⁰, NR¹⁰R¹¹, CH[C(O)OR¹⁰]2, azida, C(O)NR¹⁰SO2R¹¹CH(XR¹⁰)(XR¹¹); ftalimida, tetrazol o tetrazol sustituido.

Otros ejemplos de grupos R⁴incluyen azida y tetrazol.

En una realización, R⁵es H. En una realización, R⁵es OH. En una realización, R⁵es un grupo OH protegido. En una realización, R⁵es un grupo OH protegido que no es estable en un entorno básico de manera que el tratamiento con una base convierte el grupo OH protegido en OH. Los ejemplos de dichos grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen un grupo OC(O)R¹⁴en donde R¹⁴es un grupo R¹⁰como se definió anteriormente para la fórmula general (la) o la fórmula (I). Los grupos R¹⁴particularmente adecuados son como se definió para R¹⁰anteriormente e incluyen alquilo C1-6 tal como metilo o bencilo; o alquilo C1-6 tal como metilo o fenilo. En otra realización, R⁵es un grupo OH protegido que es estable en un entorno básico. Los ejemplos de dichos grupos son bien conocidos en la técnica e incluyen OSi(R¹⁶)³, donde cada R¹⁶es independientemente un grupo R¹³como se definió anteriormente para las fórmulas generales (la) y (I), y es convenientemente alquilo C1-6 o fenilo. En una realización, Si(R¹⁶)³se selecciona del grupo que consiste en trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), trifenilsililo (TPS), tri-isopropilsililo (TIPS), thexildimetilsililo (TDS), ferc-butildifenilsililo (TBDPS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS o TBS), di-ferc-butilmetilsililo (DTBMS), dietilisopropilsililo (DEIPS) y dimetilisopropilsililo (DMIPS), en particular, TMS, TES, TIPS, TBDMS y TBDPS.

En una realización, el compuesto de fórmula general (la) o formula (I) es el compuesto (IA): (6a, 7a, éster etílico del ácido 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico y el compuesto de fórmula general (II) es el compuesto (IIA): éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico, o el compuesto de fórmula general (I) es el compuesto (IB): éster etílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-cola-eno-24-oico y el compuesto de fórmula general (II) es el compuesto (IIB): éster etílico del ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico.

En un aspecto de la presente descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (IIa) o fórmula (II) seleccionado de:

(20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 20);

(20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 21)

(20S)-20-ferc-butildimetilsililoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 22)

(20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 23)

(20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 24)

(20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 25)

(20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 26)

éster dietílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico (Ejemplo 27)

3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo (Ejemplo 28);

(20S)-20-(1-aminometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 29);

(20R)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 30);

éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico (Ejemplo 31);

ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (Ejemplo 32);

W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)ciclopropilsulfonamida (Ejemplo 33);

W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Ejemplo 34);

(20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 35); y

(20S)-(N-ftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 36);

o una sal o variante isotópica de los mismos.

En un aspecto de la presente descripción se proporciona un compuesto de fórmula general (Ia) o fórmula (I) seleccionado de:

(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-hidroximetil-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 37)

(6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 38)

(6a, 7a, 20S)-20-(1-mesiloximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 39)

(6a, 7a, 20S)-20-(1-fercbutildimetilsililoximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 40);

(6a, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 41);

(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 42);

éster dimetílico del ácido (6a, 7a)-23-carboxi-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-24-oico (Ejemplo 43);

(6a,7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (Ejemplo 44);

(6a, 7a, 20R)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona (Ejemplo 45);

(6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona (Ejemplo 46);

N-((6a, 7a, 22£)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)ciclopropilsulfonamida (Ejemplo 47);

N-((6a, 7a, 22£)-3,24-dioxo-6,7-epoxi-4,22-coladien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Ejemplo 48); (6a,7a,20S)-6,7-epoxi-20-(W-ftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 49); y

(6a, 7a, 20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-6,7-epoxi-pregna-4-en-3-ona (Ejemplo 50);

o una sal o variante isotópica de los mismos.

Preparación de compuestos de fórmula general (lia) y (II)

Los compuestos de fórmula general (IIa) o los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IIIa) o a partir de compuestos de fórmula general (III), respectivamente:

en donde Y, R2, R4 y R5 y son como se definió anteriormente para la fórmula general (Ia) (para la fórmula (IIIa)) o son como se definió anteriormente para la fórmula general (I) (para la fórmula (III));

por reacción con un agente oxidante tal como cloranilo.

La reacción puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético, y en un disolvente orgánico tal como tolueno. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 8.

Algunos compuestos de las fórmulas generales (IIa), (II), (IIIa) y (III) se conocen. Por ejemplo Uekawa etal. en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337 describen la síntesis del éster etílico del ácido (22E)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (compuesto (IIIA)) a partir de estigmasterol seguido de su conversión en éster etílico del ácido (22E)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (denominado en la presente memoria compuesto (IIA)), que tiene la fórmula:

Esta reacción se describe en el Ejemplo 1.

Otros compuestos de las fórmulas generales (IIa), (II), (IIIa) y (III) pueden prepararse mediante métodos análogos a partir de fitoesteroles similares al estigmasterol. El estigmasterol y otros fitoesteroles son esteroles vegetales y están fácilmente disponibles o pueden prepararse por vías conocidas.

Los compuestos de fórmula general (IIIa) o los compuestos de fórmula general (III) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IVa) o a partir de compuestos de fórmula general (IV), respectivamente:

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió en la fórmula general (Ia) (para la fórmula (IVa)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (IV));

por reacción con bromuro de litio y una base tal como carbonato de litio. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como W,W-dimetilformamida (DMF) y a una temperatura de aproximadamente 120 a 180 °C. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 7.

Los compuestos de fórmula general (IVa) o los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse por bromación de un compuesto de fórmula general (Va) o por bromación de un compuesto de fórmula general (V), respectivamente:

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió en la fórmula general (Ia) (para la fórmula (Va)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (V));

usando, por ejemplo, bromo en ácido acético. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 6.

Los compuestos de fórmula general (Va) o los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VIa) o a partir de compuestos de fórmula general (VI), respectivamente:

en donde Y, R², R⁴y R⁵son como se definió en la fórmula general (Ia) (para la fórmula (VIa)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (VI));

por oxidación, normalmente con un agente oxidante a base de cromo o con hipoclorito de sodio. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 5.

Los compuestos de fórmula general (VIa) y los compuestos de fórmula general (VI) en los que R⁴es C(O)OR¹⁰, donde R¹⁰es alquilo C1-6 o bencilo, o alquilo C1-6 o fenilo, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VIa) y a partir de compuestos de fórmula general (VI), respectivamente, en los que R⁴es C(O)OH por esterificación, normalmente por reacción con un alcohol adecuado en condiciones ácidas.

Los compuestos de fórmula general (VIa) y compuestos de fórmula general (VI) en los que R⁴es C(O)OH y R⁵es H pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VI Ia) y a partir de compuestos de fórmula general (VII), respectivamente:

en donde R²e Y son como se definió en la fórmula general (Ia) (para la fórmula (VIIa)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (VII));

R⁴es C(O)OR¹⁰, donde R¹⁰es alquilo C1-6 o bencilo; y

OR¹²es un OH protegido;

por reacción con un agente reductor, normalmente hidrazina, en condiciones básicas y en un disolvente alcohólico o glicólico, por ejemplo, dietilenglicol.

Cuando OR¹²es un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas, la reacción puede ir seguida de una reacción para retirar el grupo protector R¹²para dejar un grupo OH.

Anteriormente se han analizado grupos protectores para OH y, por ejemplo, R¹²puede ser un grupo C(O)R¹⁴, donde R¹⁴es como se definió anteriormente, en particular, alquilo C1-6 o bencilo; o alquilo C1-6 o fenilo. Los silil éteres también son adecuados, y en este caso, R¹²puede ser un grupo Si(R¹⁶)³, donde cada R¹⁶es independientemente un grupo R¹³como se definió anteriormente pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo. Otros grupos protectores para Oh adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Wuts, PGM y Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ta Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EE.UU.).

Los grupos R¹²particularmente adecuados incluyen grupos que no son estables en presencia de una base puesto que esto elimina la necesidad de la etapa adicional de retirar el grupo protector. Un ejemplo de un grupo R¹²que no es estable en condiciones básicas es un grupo C(O)R¹⁴, donde R¹⁴es como se definió anteriormente, y es particularmente alquilo C1-6 o bencilo; o alquilo C1-6 o fenilo.

Como alternativa, la reacción puede realizarse en 2 etapas de manera que el compuesto de fórmula general (VIIa) o un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (XXXII):

R²⁰-NH-NH²(XXXII)

en donde R²⁰es un grupo saliente tal como tolueno sulfonilo o metano sulfonilo;

para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXXIIIa) o un compuesto de fórmula general (XXXIII), respectivamente:

en donde R2 e Y son como se definió en la fórmula general (Ia);

R4 y R12 son como se definió para la fórmula general (VIIa); y

R20 es como se definió para la fórmula general (XXXIIa) (todos para la fórmula (XXXIIIa)); o en donde R2 e Y son como se definió en la fórmula general (I);

R4 y R12 son como se definió para la fórmula general (VII); y

R20 es como se definió para la fórmula general (XXXII) (todos para la fórmula (XXXIII));

seguido de reducción con un agente reductor adecuado. Los ejemplos de agentes reductores que pueden usarse en esta reacción incluyen hidruros tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio etc. En la fórmula general (XXXIIIa) y en la fórmula general (XXXIII) R20 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (XXXIIa) y para los compuestos de fórmula general (XXXIII), respectivamente, e Y, R2, R4 y R12 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (VIIa) y para los compuestos de fórmula general (VII), respectivamente.

Los compuestos de fórmula general (VIIa) o los compuestos de fórmula general (VII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VIIIa) o a partir de compuestos de fórmula general (VIII), respectivamente:

en donde R²e Y son como se definió en la fórmula general (Ia) (para la fórmula (VIIIa)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (VIII));

R⁴es C(O)OR¹⁰, donde R¹⁰es alquilo C1-6 o bencilo; y

R¹²es como se definió anteriormente para la fórmula general (VIIa) (para la fórmula (VIIIa)) o es como se definió anteriormente para la fórmula general (VII) (para la fórmula VIII)); y es convenientemente -C(O)alquilo C1-6; por reacción con un agente oxidante, por ejemplo, hipoclorito de sodio. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 2.

La reacción puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido acético y en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo.

Los compuestos de fórmula general (VIIIa) o los compuestos de fórmula general (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IXa) o a partir de compuestos de fórmula general (IX), respectivamente:

en donde R2 e Y son como se definió en la fórmula general (la) (para la fórmula (IXa)) o son como se definió en la fórmula general (I) (para la fórmula (IX));

R4 es C(O)OR10, donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo;

por reacción con un agente adecuado para introducir el grupo protector R12. Por ejemplo, cuando R12 es C(O)R14, el compuesto de fórmula general (IXa) o un compuesto de fórmula general (IX) pueden hacerse reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un cloruro de ácido en presencia de una base débil tal como piridina, convenientemente, catalizado por 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción puede realizarse en un disolvente tal como acetato de etilo. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 2.

Los compuestos de fórmula general (IXa) o los compuestos de fórmula general (IX) pueden prepararse por la esterificación de compuestos de fórmula general (Xa) o de compuestos de fórmula general (X), respectivamente:

en donde R2 e Y son como se definió en la fórmula general (Ia) y para la fórmula general (I).

La reacción de esterificación puede realizarse haciendo reaccionar el ácido de fórmula general (Xa) o de fórmula general (X) con un alcohol adecuado en condiciones ácidas. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 2. Se conocen compuestos de fórmula general (Xa) y de fórmula general (X). Por ejemplo, el compuesto de fórmula general (Xa) o de fórmula general (X) en el que Y es -CH2CH2- y R2 es H es ácido desoxicólico (denominado en la presente memoria compuesto (XB)), que está fácilmente disponible en una serie de fuentes.20

Una vía alternativa a compuestos de fórmula general (IIIa) y a compuestos de fórmula general (III) en los que el grupo en la posición R4 es un éster es como se muestra en el Esquema 5 en el que la 4-androstenodiona se convierte en un compuesto de fórmula general (IIIa) o de fórmula general (III), en el que R2 y R5 son H; R4 es -C(O)OCH3 e Y es ya sea -CH2CH2- o -CH=CH-.

Esquema

Pelliccari ef a¡ Steroids. 2012. 77. 250

HCI

Markeretaí, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 253/

Pueden usarse otros compuestos con valores diferentes para Y y R2 como materiales de partida alternativos.

Una vía alternativa a los compuestos de fórmula general (IIa) y a los compuestos de fórmula general (II) en los que Y es un grupo alquenileno es mediante el uso de una reacción de olefinación, por ejemplo, una olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) de un compuesto de fórmula general (Xla) o de un compuesto de fórmula general (XI), respectivamente:

en donde R2 y R5 son como se definió para la fórmula general (Ia) y para la fórmula general (I); usando un compuesto de fórmula general (XII):

10RO-P\JL 0

10RO ^OR1

(XII)

en donde R10 es como se definió para la fórmula general (Ia) y la fórmula general (I).

La reacción puede realizarse en condiciones de HWE convencionales, por ejemplo, usando una base tal como hidruro de sodio.

Los compuestos de fórmula general (XII) están fácilmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Otras reacciones de olefinación, tales como la olefinación de Tebbe, la olefinación de tipo Wittig o una olefinación de Julia-Kocienski, también originarían compuestos de fórmula general (IIa) y compuestos de fórmula general (II) en los que Y es un grupo alquenileno. Estas reacciones de olefinación son familiares para un químico experto en la técnica. Los compuestos de fórmula general (Xla) o los compuestos de fórmula general (XI) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (XIIIa) o un compuesto de fórmula (XIII), respectivamente, con ozono

en donde R2 y R5 son como se definió para la fórmula general (la) y para la fórmula general (I) y R15 es alquilo Ci-6. Un ejemplo de una reacción de este tipo se proporciona en la patente US2.624.748A (Levin et al.).

Los compuestos de fórmula general (XIIIa) o los compuestos de fórmula general (XIII) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (XIVa) o un compuesto de fórmula general (XIV), respectivamente:

en donde R2 y R5 son como se definió para la fórmula general (Ia) y para la fórmula general (I), y R15 es alquilo C1-6, con un ácido en un disolvente tal como metanol.

Los compuestos de fórmula general (XIVa) y los compuestos de fórmula general (XIV) pueden prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula general (XVIa) o un compuesto de fórmula general (XVI), respectivamente:

en donde R2 y R5 son como se definió para la fórmula general (Ia) y para la fórmula general (I), y R15 es alquilo C1-6, usando una oxidación de Oppenauer.

Se enseñan ejemplos de la conversión de compuestos de fórmula general (XVIa) en compuestos de fórmula general (XIIIa) y de la conversión de compuestos de fórmula general (XVI) en compuestos de fórmula general (XIII) en Shepherd et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1212-1215 y Goldstein, J. Med. Chem. 1996, 39, 5092-5099.

Un ejemplo de un compuesto de fórmula general (XVIa) y de fórmula general (XVI) es ergosterol (denominado en la presente memoria (XVIA)), que es un esterol fúngico, y el Esquema 6 a continuación muestra la conversión de ergosterol en un compuesto de fórmula general (II) en el que tanto R2 como R5 son H, Y es CH=CH2 y R4 es C(O)OR10, donde R10 es etilo.

Esquema 6

Los compuestos de fórmula general (la) y (Ila) y de fórmula general (I) y (II) en los que R⁴es C(O)R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, S(O)R¹⁰, SO3R10 u OSO3R10 pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes en los que R⁴es C(O)OR¹⁰por reacción con reactivos adecuados usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en WO2008/002573 y WO2010/014836 o métodos similares a los descritos por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130 y Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495.

Reacciones posteriores de los compuestos de fórmula general (la) y de fórmula general (I)

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia) y (IIa) o de las fórmulas generales (I) y (II) son intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula general (XVIIIa) o de compuestos de fórmula (XVIII), respectivamente:

o una sal o una variante isotópica del mismo;

en donde,

R¹es alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR⁶y NR⁶R⁷;

en donde cada uno de R⁶y R⁷es independientemente H o alquilo C1-4;

R²es H, halo u OH;

R5a es H u OH; y

Y¹es un enlace o un grupo enlazador alquileno C1-20 y está opcionalmente sustituido con uno o más R³; o

Y¹y R⁴forman juntos un grupo =CH2;

en donde R³y R⁴son como se definió para un compuesto de fórmula general (Ia) (para la fórmula (XVII Ia)) o son como se definió para un compuesto de fórmula general (I) (para la fórmula (XVIII)).

Los compuestos de fórmula general (IIa) o de fórmula general (II) pueden convertirse en los compuestos de fórmula general (XVIIIa) o de fórmula general (XVIII), respectivamente, en un proceso de 6 etapas a través de intermedios de fórmula general (Ia), (I), (XIXa)-(XXIIa) y (XIX)-(XXII), como se describió anteriormente.25

Los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y de fórmula general (XVIII) son agonistas potentes de FXR y TGR5 e incluyen, en particular, compuestos en los que R¹es etilo. También se incluyen los siguientes.

• Compuestos en los que R⁴es C(O)OH, por ejemplo:

■ ácido obeticólico, que es un compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²y R5a son los dos H, Y¹es -CH2CH2-, y R⁴es C(O)OH; y

■ el compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²y R5a son los dos H, Y¹es -CH²CH(CH³)- y R⁴es C(O)OH; y

■ el compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²es H, R5a es OH, Y¹es -CH²CH(CH³)- y R⁴es C(O)OH.

• Compuestos en los que R⁴es OSO³H o una sal del mismo, por ejemplo:

■ el compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²y R5a son los dos H, Y¹es -CH2CH2-, y R⁴es OSO³H o una sal del mismo; y

■ el compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²es H, R5a es OH, Y¹es -CH2CH2CH2- y R⁴es OSO³H o una sal del mismo; y

■ el compuesto de fórmula (XVNIa)/(XVNI) en el que R¹es etilo, R²es OH, R5a es H, Y¹es -CH2CH2- y R⁴es OSO³H o una sal del mismo.

En los compuestos de las fórmulas generales (XVIIIa) a (XXIIa) y de las fórmulas generales (XVIII) a (XXII), los valores más adecuados para R⁴son como se definió para la fórmula general (Ia) y la fórmula general (I), respectivamente. En algunos compuestos de las fórmulas generales (XVIIIa) a (XXIIa) o de las fórmulas generales (XVIII) a (XXII), Y¹es un enlace.

En otros compuestos de las fórmulas generales (XVIIIa) a (XXIIa) o de las fórmulas generales (XVIII) a (XXII), Y¹es un grupo enlazador alquileno C1-15, más convenientemente enlazador alquileno C1-12, C1-10 o C1-8 y está opcionalmente sustituido con uno o más R³como se definió anteriormente. Normalmente, cada R³es independientemente halo, OR⁸o NR⁸R⁹; donde cada uno de R⁸y R⁹se selecciona independientemente de H, metilo o etilo, especialmente, H o metilo. En algunos compuestos adecuados de las fórmulas generales (XVIIIa) a (XXIIa) o de las fórmulas generales (XVIII) a (XXII), Y¹es un alquileno C1-15 sin sustituir o enlazador alquenileno C2-15, más convenientemente alquileno C1-12, alquileno C1-10 o alquileno C1-8, o alquenileno C2-12, alquenileno C1-10 o alquenileno C1-8.

En compuestos adecuados de las fórmulas generales (XVIIIa) a (XXIIa) o de las fórmulas generales (XVIII) a (XXII), R¹puede ser alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR⁶o NR⁶R⁷, donde R⁶y R⁷son cada uno independientemente H, metilo o etilo, especialmente, H o metilo. Más convenientemente, R¹es alquilo C1-4 sin sustituir.

Etapa (i)

La etapa (i) se describió en detalle anteriormente en la sección que describe la epoxidación de metiltrioxorrenio. Dichas reacciones se describen en los Ejemplos 10 y 10a y en los Ejemplos 35-50.

Convenientemente, un compuesto de fórmula general (Ia):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente; se prepara como se describió anteriormente por oxidación de un compuesto de fórmula general (IIa):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia).

Convenientemente, un compuesto de fórmula general (I):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente; se prepara como se describió anteriormente por oxidación de un compuesto de fórmula general (II):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (I).

Se describieron anteriormente realizaciones adecuadas de la reacción.

Etapa (ii)

Los compuestos de fórmula general (XIXa) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (Ia):

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió anteriormente; por alquilación selectiva con un reactivo organometálico, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIXa):

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia). Convenientemente, el compuesto de fórmula general (Ia) es

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió anteriormente.

Los compuestos de fórmula general (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (I):

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió anteriormente;

por alquilación selectiva con un reactivo organometálico, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIX):

Convenientemente, el compuesto de fórmula general (I) es

en donde R2, R4, R5 e Y son como se definió anteriormente.

Los reactivos organometálicos adecuados incluyen reactivos de Gilman formados por reacción de un compuesto de alquil-litio de fórmula (XXIV):

R1-Li (XXIV)

en donde R1 es como se definió para la fórmula general (XVIIIa) o (XVIII);

y una sal de cobre (I), particularmente un haluro de cobre (I) tal como yoduro de cobre (I).

La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, otros éteres tales como dietiléter o una mezcla de los mismos.

Como alternativa, la adición puede realizarse usando reactivos de Grignard R1MgX, donde R1 es como se definió para la fórmula general (XVIIIa) o (XVIII), y X es un haluro, por ejemplo, bromuro de etilmagnesio y la reacción se realiza convenientemente en presencia de una sal de cinc (II) tal como cloruro de cinc y una cantidad catalítica de una sal o complejo de cobre (I) o de cobre (II), por ejemplo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II) o un complejo de acetilacetonato (acac) de cobre (I) o de cobre (II).

La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo, un éter tal como THF, 2-metil THF, metil terc-butil éter (TBME) o dietil éter. Sorprendentemente, la temperatura de reacción no es particularmente significativa y aunque en algunos casos la reacción puede realizarse a una temperatura reducida, por ejemplo, a aproximadamente -25 a 0 °C, también se ha realizado satisfactoriamente a temperaturas más altas de hasta aproximadamente 55 °C. El método es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula general (XIXa) o compuestos de fórmula general (XIX) en los que R4 es C(O)OR10 a partir de compuestos de fórmula general (Ia) o a partir de compuestos de fórmula general (I), respectivamente, donde R4 es también C(O)OR10, donde R10 es como se definió anteriormente, pero es especialmente H, alquilo C1-6 o bencilo.

Los compuestos de fórmula general (XIXa) o de fórmula general (XIX) con otros grupos R4 pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula general (XIXa) o los compuestos de fórmula general (XIX) anteriores, respectivamente, mediante métodos que son familiares para los expertos en la técnica, y que se describen a continuación.

En el Ejemplo 12 se describen métodos representativos de formación de un compuesto de fórmula (XIXa) o un compuesto de fórmula (XIX).

En una realización, el compuesto de fórmula (XlXa) es:

en donde R1 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (la).

En una realización, el compuesto de fórmula (XIXa) es:

en donde R1 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (Ia).

En una realización, el compuesto de fórmula (XIXa) es:

En una realización, el compuesto de fórmula (XIX) es:

en donde R1 es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (XVIII) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula general (I).

En una realización, el compuesto de fórmula (XIX) es:

En una realización, el compuesto de fórmula (XIX) es:

Etapa (iii)

La conversión del compuesto de fórmula general (XIXa) o del compuesto de fórmula general (XIX) en el compuesto de fórmula general (XXa) o en el compuesto de fórmula general (XX), respectivamente, puede realizarse por hidrogenación, por lo general hidrogenación catalítica. Los catalizadores adecuados para la hidrogenación catalítica incluyen un catalizador de paladio/carbono, paladio/carbonato de calcio, paladio/óxido de aluminio, platino/paladio o níquel Raney. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, que puede ser un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o isopropanol; acetato de etilo; piridina; ácido acético; ciclopentil metil éter (CPME), acetonitrilo (MeCN) o W,W-dimetilformamida (DMF). El disolvente orgánico puede mezclarse opcionalmente con un cosolvente tal como acetona o agua y/o también puede añadirse una base tal como trietilamina.

La elección del catalizador y el disolvente afecta a la relación del producto requerido de fórmula general (XXa) o fórmula general (XX):

con respecto a su isómero de fórmula general (XXXa) o fórmula general (XXX):

Más convenientemente, se usa un catalizador de paladio/carbono o paladio/carbonato de calcio. Normalmente, en el catalizador el paladio está presente en una cantidad del 5-10 % en peso con respecto al peso de la matriz (donde la matriz es el carbono, el carbonato de calcio, etc.).

Los disolventes y catalizadores particularmente adecuados utilizados para la reacción incluyeron una mezcla de DMF y MeCN con un catalizador de paladio/carbonato de calcio y DMF con un catalizador de paladio/carbono.

La hidrogenación de un compuesto de fórmula (XIXa) o un compuesto de fórmula (XIX) también reducirá cualesquier enlaces alqueno, si están presentes, en el enlazador Y.

En los Ejemplos 13 y 15 se describen métodos representativos de formación de un compuesto de fórmula general (XXa) o un compuesto de fórmula general (XX).

Etapa (iv)

La reacción de oxidación de un compuesto de fórmula general (XXa) a un compuesto de fórmula general (XXIa), o de un compuesto de fórmula general (XX) a un compuesto de fórmula general (XXI) puede realizarse usando cualquier método adecuado. Un método adecuado es una oxidación con peryodinano de Dess-Martin (1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona), que puede realizarse en un disolvente clorado tal como cloroformo o diclorometano a una temperatura de aproximadamente 15 a 25 °C, convenientemente a temperatura ambiente. Un método de oxidación alternativo es la oxidación usando un hipoclorito, por ejemplo, hipoclorito de sodio, en condiciones ácidas, por ejemplo, proporcionadas por el ácido acético. La reacción puede realizarse en un disolvente acuoso y a una temperatura de 0 a 15 °C, más por lo general a aproximadamente 0 a 10 °C.

Otros métodos de oxidación incluyen una reacción de Jones usando dicromato de sodio o, más por lo general, trióxido de cromo en ácido sulfúrico diluido. Se sabe que este proceso es fiable para la conversión limpia de grupos hidroxilo de ácidos biliares en los correspondientes derivados ceto (Bortolini et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5802).

Como alternativa, la oxidación puede realizarse usando TEMPO ((2,2,6,6-tetrametil-piperidina-1-il)oxi) o un derivado del mismo.

En el Ejemplo 16 se describen ejemplos representativos de un proceso de este tipo.

Etapa (v)

La reacción de epimerización de la etapa (v) comprende convenientemente tratar el compuesto de fórmula general (XXIa) o de fórmula general (XXI) con una base. El compuesto de fórmula general (XXIa) o el compuesto de fórmula general (XXI) pueden disolverse en un disolvente alcohólico, opcionalmente mezclado con agua y en contacto con una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio o un alcóxido de sodio o potasio, normalmente, un etóxido.

En el caso de los compuestos de fórmula general (XXIa) o los compuestos de fórmula general (XXI) en los que R4 es C(O)OR10, donde R10 es alquilo C1-6 o bencilo y donde se usa una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio, la reacción de epimerización de la etapa (v) puede ir acompañada de hidrólisis para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXIIa) o un compuesto de fórmula general (XXII), respectivamente, en los que R4 es C(O)OH.

Si, en el compuesto de fórmula general (XXIa) o el compuesto de fórmula general (XXI), R2 y/o R5 son un OH protegido, por ejemplo, un grupo OC(O)R14, donde R14 es como se definió anteriormente, pero es especialmente alquilo C1-6 o bencilo, o alquilo C1-6 o fenilo, éste se retirará durante la etapa de epimerización para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXIIa) o un compuesto de fórmula general (XXII), respectivamente, en los que R2 y/o R5b son OH. Otros grupos OH protegidos que son estables en condiciones básicas (por ejemplo, un grupo OSi(R16)3 donde cada R16 es independientemente como se definió anteriormente, pero es especialmente alquilo C1-6 o fenilo) pueden retirarse antes o después de la etapa (v).

Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 17.

Etapa (vi)

La reducción de un compuesto de fórmula general (XXIIa) o un compuesto de fórmula general (XXII) para formar un compuesto de fórmula general (XVIIIa) o un compuesto de fórmula general (XVIII), respectivamente, utiliza un agente reductor que es normalmente un hidruro, tal como borohidruro de sodio, que puede usarse en un disolvente tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Normalmente, esta reacción se realiza en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una base fuerte tal como hidróxido de sodio o potasio y a una temperatura de aproximadamente 0 a 110 °C, más por lo general de 60 a 100 °C. Un compuesto de fórmula general (XVIIIa) o un compuesto de fórmula general (XVIII) en el que R4 es C(O)OH puede producirse por la reducción de un compuesto en el que R4 es C(O)OH. Una reacción de este tipo se describe en el Ejemplo 18.

El proceso incluye opcionalmente una o más etapas de conversión de compuestos de las fórmulas generales (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) o (XVIIIa) en otros compuestos de las fórmulas generales (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) o (XVIIIa), o una o más etapas de conversión de compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) o (XVIII) en otros compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) o (x V i II).

Las etapas adicionales consisten en hacer reaccionar las cadenas laterales de los compuestos de las fórmulas generales (la), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa) y (XVIIIa) o de los compuestos de las fórmulas generales (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXlI) y (XVIII) como se describe a continuación para llegar a compuestos con restos Y y/o R4 alternativos.

Cabe señalar que las realizaciones descritas anteriormente con respecto a los diferentes grupos Y y R se aplican igualmente a las realizaciones del proceso que se acaban de describir.

Conversiones de cadenas laterales

Los diversos grupos Y-R4 e Y1-R4 de cadena lateral de los compuestos de las fórmulas (la)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y de los compuestos de las fórmulas (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) pueden prepararse usando etapas de conversión que son bien conocidas por el experto en la técnica p. ej. por reacciones que implican una cadena lateral ácido carboxílico, éster, grupo OH u OH protegido. También pueden prepararse análogos de los compuestos de las fórmulas (XVIII), (XVIIIa), (XXI), (XXIa), (XXII), (XXIIa), (XXIII), (XXIIIa) en los que una cadena lateral saturada Y1-R4 se convierte en una cadena lateral insaturada Y-R4 mediante estos métodos y se describen con más detalle a continuación.

La Figura 1 muestra la conversión de un compuesto de fórmula general (lla) o de fórmula general (II) en el que la cadena lateral es -CH2OH en otros compuestos de fórmula general (lla) o de fórmula general (II), respectivamente, con cadenas laterales diferentes.

Dichas reacciones son igualmente aplicables a los compuestos de las fórmulas generales (la), (I), (IIIa)-(VIa), (III)-(VI), (XVIIIa)-(XXIIa) y (XVIII)-(XXII), en donde sea adecuado (es decir, cuando sea químicamente acertado).

Como se muestra en la Figura 1, un compuesto de fórmula general (Ila) o un compuesto de fórmula general (II) en donde Y-R4 es CH2-OH pueden prepararse a partir de un esterol vegetal tal como el estigmasterol (como se describe en el Ejemplo 1).

Como se muestra en la Figura 1, un compuesto de fórmula general (IIa) o un compuesto de fórmula general (IIa) con la cadena lateral -CH2OH pueden convertirse en compuestos de fórmula general (IIa) o de fórmula general (II) con cadenas laterales que incluyen -CH2-9-borabiciclo(3.3.1)nonilo, -CH2CH2CH[B(alquilo)2]2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2Br, -CH2CH[C(O)OEt]2, -CH2-CECH, -CH2-CH=CH2, =CH2, -C(O)H, -CH2NH2, CH2OTBDMS, CH2N3, CH2OMs,

donde X es O o S, alquilo puede ser alquilo C1-6 y Et es etilo, y también grupos miméticos de ácido carboxílico incluyendo -C(O)NHSO2R10 y -NHC(O)NH-SO2R10.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) con una cadena lateral Y-OH (en donde Y es Y2-CH2, e Y2 es como se definió anteriormente para Y excepto por que tiene una longitud más corta en al menos un carbono) pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es -Y2-C(O)H por oxidación, por ejemplo, usando cloruro de oxalilo convenientemente en presencia de sulfóxido de dimetilo y una base tal como trimetilamina. Como alternativa, la oxidación puede realizarse usando peryodinano de Dess-Martin como se muestra en el Ejemplo 23.

En los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral es -Y2-C(O)H, la cadena lateral puede prolongarse, por ejemplo, usando una reacción de olefinación con un compuesto de fórmula general (XXIII):

Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XXIII)

donde Y3 es como se definió para Y en la fórmula general (Ia) y la fórmula general (IIa) o Y en la fórmula general (I) y la fórmula general (II) excepto por que puede tener una cadena de carbono más corta de manera que el enlazador Y de fórmula general (Ia) y fórmula general (IIa) o de fórmula general (I) y fórmula general (II) puede ser un resto -Y2-CH2CH2-Y3-, en donde Y2 e Y3 son como se definió para Y excepto por que tienen una longitud más corta, en donde R27 es convenientemente alquilo C1-6 o bencilo, para proporcionar un compuesto en el que la cadena lateral es Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27. También puede usarse una reacción de olefinación usando (EtO)2p(O)CH2Y3-C(O)OR27.

La olefinación puede realizarse a aproximadamente 15 a 25 °C, convenientemente a temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano.

Estos compuestos pueden, a su vez, convertirse en compuestos en los que R4 es el grupo mimético de ácido carboxílico C(O)NHSO2R10, en donde R10 es como se definió anteriormente, por reacción con:

NH2SO2R10

En donde R10 es como se definió anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI).

Los compuestos de las fórmulas de fórmula general (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas de fórmula general (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que el grupo en la posición R4 es Oh pueden protegerse con un grupo protector sililo. Esto puede conseguirse por reacción con (XV) como se describe a continuación, normalmente en un disolvente orgánico y en presencia de una base, por ejemplo, imidazol o trietilamina. Una reacción de este tipo se muestra en el Ejemplo 22.

X1-Si(R16)3 (XV)

en donde, R16 es como se definió anteriormente y X1 es un grupo saliente, por ejemplo, un haluro tal como cloruro o un grupo saliente sulfonato tal como trifluorometanosulfonato (triflato), metanosulfonato (mesilato) o toluenosulfato (tosilato).

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es OH también pueden convertirse en compuestos en los que R4 es un sulfonato, por ejemplo, metanosulfonato o toluenosulfonato, por reacción con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Una reacción de este tipo se muestra en el Ejemplo 25. Como alternativa, pueden convertirse en compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es halo, por ejemplo, bromo, por reacción con un agente de halogenación, p. ej. un agente de bromación tal como tetrabromuro de carbono como se ilustra en el Ejemplo 26 o W-bromosuccinimida, como se ilustra en el Ejemplo 30.

Dichos compuestos de sulfonato o haluro después pueden convertirse en compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(Vla) y (XVIIIa)-(XXIIa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es ciano por reacción con una sal de cianuro, por ejemplo, cianuro de sodio o potasio (véase el Ejemplo 30). Como alternativa, la reacción con acetonitrilo en presencia de una base tal como n-butil-litio conduce a una reacción de alargamiento de cadena de manera que, por ejemplo, una cadena lateral -CH2-O-metanosulfonilo o -CH2-Br se convierte en una cadena lateral -CH2CH2-CN. Una reacción de este tipo se muestra en el Ejemplo 28.

Los compuestos con una cadena lateral de sulfonato también pueden convertirse en compuestos en los que R4 es nitro por reacción con nitrometano en presencia de una base tal como carbonato de sodio o potasio.

Los compuestos de las fórmulas (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral es Y2-C(O)OH o un éster del mismo pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es Y2-CH=CH2 por reacción con Phl(OAc)2 en presencia de acetato de cobre (II) usando un proceso similar a la reacción de Hunsdiecker (véase J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407 y V.C. Edelsztein et al. Tetrahedron, 2009, 65 (2009), 3615-3623). Dichos compuestos con cadena lateral -Y2-CH=CH2 a su vez pueden oxidarse usando, por ejemplo, tetraóxido de osmio como se describe en J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407 para proporcionar un compuesto en el que la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH2-OH. Dichos compuestos pueden oxidarse a compuestos en los que la cadena lateral es Y2-CH(OH)-C(O)H, que después puede protegerse como 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano por reacción con 1,3-propano diol o 1,2-etanodiol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido toluenosulfónico. Pueden usarse reacciones similares para preparar los ditioacetales cíclicos y los aminales cíclicos equivalentes.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) con cadena lateral -Y-CH=CH2 pueden prepararse por reducción de un compuesto con cadena lateral -Y-Ce CH, normalmente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, convenientemente catalizador de Lindlar, como se muestra en la Figura 1.

Los compuestos de las fórmulas (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) con cadena lateral -Y-Ce CH pueden prepararse a partir de compuestos con cadena lateral Y-X, donde X es un grupo halo, particularmente bromo, por reacción con un reactivo organometálico, por ejemplo:

Li-CE CH.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral -Y-R4 es -CH2-OH también pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es =CH2. Esto puede conseguirse por una reacción de eliminación en la que el compuesto que tiene la cadena lateral -Y-R4 es -CH2-OH se hace reaccionar con un ácido tal como el ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido toluenosulfónico como se muestra en la Figura 1. Puede usarse una reacción similar para convertir un compuesto con la cadena lateral -Y2-CH2-OH en un compuesto con la cadena lateral -C=CH2. Como alternativa, los compuestos en los que la cadena lateral es Y2-CH=CH2 pueden prepararse oxidando -Y2-CH2-OH a Y2-CH(O) y después convirtiendo esto en un alqueno usando una reacción de olefinación.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) con cadena lateral Y-Ce CH, =CH2 o -Y2-C=CH2 pueden hacerse reaccionar con un borano de fórmula:

H-BR10R11

para proporcionar compuestos en los que la cadena lateral es -Y-CH2-C(BR10R11)2, -CH2-BR10R11 o -Y2-CH2-BR10R11 respectivamente. En la Figura 1 se muestra un ejemplo de esta reacción.

Los compuestos de las fórmulas (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral es -CH2-BR10R11 o -Y2-CH2-BR10R11 pueden hacerse reaccionar con, por ejemplo, ácido fenoxiacético para proporcionar un compuesto correspondiente en el que la cadena lateral es -CH2-C(O)OH o -Y2-CH2-C(O)OH.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es -CH[C(O)OR10]2 pueden prepararse a partir de compuestos en los que R4 es halo, por ejemplo, bromo, por reacción con un éster de malonato en presencia de una base como hidruro de sodio, como se muestra en la Figura 1. Una reacción de este tipo se ilustra en el Ejemplo 27 y el Ejemplo 31.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es un éster de malonato -CH[C(O)OR10]2 pueden calentarse en condiciones básicas o ácidas para proporcionar compuestos en los que R4 es CH2C(O)OH o, cuando se usan condiciones básicas, una sal de los mismos.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral es -Y-C(O)OH también pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es -Y-C(O)-CH2-N2 por reacción con fosgeno para formar el cloruro de ácido, seguida de una reacción con diazometano.

El diazometano puede formarse in situ usando métodos convencionales, p. ej. el tratamiento de W-nitroso-W-metilurea con hidróxido de sodio o potasio acuoso en dietil éter. Convenientemente, el diazometano se usa en exceso, normalmente en una cantidad superior a 2 equivalentes en comparación con el cloruro de ácido. La reacción normalmente se realiza en un disolvente orgánico tal como dietil éter, tolueno o una mezcla de los mismos. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -5 a 15 °C, normalmente de 0-10 °C.

El compuesto con la cadena lateral -Y-C(O)-CH2-N2 puede tratarse con un compuesto de plata acuoso, por ejemplo, nitrato de plata, a una temperatura elevada y en presencia de un alcohol de fórmula:

R10a-OH

en donde R10a es como se definió para R10 en la fórmula general (Ia) o en la fórmula general (I) excepto por que no es H. Mucho más convenientemente, R10a es alquilo C1-6 o bencilo. En estas condiciones, el compuesto experimenta un reordenamiento de Wolff para proporcionar un compuesto en el que la cadena lateral es -Y-CH2-C(O)OR10a y, por tanto, esta secuencia puede usarse para alargar la cadena lateral.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que la cadena lateral es Y-C(O)OH pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es -Y2-CH2-CN por reacción con nitrito de sodio en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluroroacético (C. D. Schteingart y A. T. Hofmann, Journal of Lipid Research, 1988, 29, 1387-1395; Valentina Sepe et al., Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194).

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVMI)-(XXM) en los que la cadena lateral es Y-C(O)H pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es -Y-CH(XR10)(XR11), por ejemplo, -Y-CH(OR10)(OR11) o -Y-CH(SR10)(SR11) donde R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos se juntan para formar un grupo cíclico. Esto puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto en el que la cadena lateral es Y-C(O)H con un compuesto de fórmula:

HX3-(CH2)p-X3H

donde X3 es O, S o NH y p es de 1 a 4 pero por lo general es 2 o 3, o con una versión protegida de un compuesto de este tipo, por ejemplo, en el que los grupos OH o SH están protegidos con trimetilsililo como se muestra en el Ejemplo 24.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVMI)-(XXM) en los que la cadena lateral es Y2-C(O)H también pueden convertirse en compuestos con la cadena lateral -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11), -Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11) o -Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11) por reacción con un reactivo organometálico adecuado, normalmente un reactivo de Grignard de fórmula:

XMg-CH2-R4c;

donde X es halo, normalmente bromo, y R4c -CH(OR10)(OR11), -CH(R10)(OR11) o CH(SR10)(SR11).

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXM) en los que la cadena lateral es -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11) pueden convertirse en compuestos en los que la cadena lateral es -Y2-CH=CH-C(O)H por reacción con un ácido. Después de esto, el aldehído puede oxidarse para proporcionar un ácido carboxílico y/o el enlace alquileno puede reducirse por hidrogenación para proporcionar una cadena lateral saturada en la que Y es -Y2-CH2CH2-.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXM) en los que R4 es -N3 pueden prepararse a partir de compuestos en los que R4 es un grupo saliente tal como sulfonato de tolueno, sulfonato de metano o compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(IVa) y (XVMIa)-(XXMa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI), y (XVMI)-(XXM), respectivamente, en los que R4 es halo (por ejemplo, bromo) o un grupo saliente sulfonilo tal como toluenosulfonato o metanosulfonato, por reacción con azida de sodio. Esto se ilustra en el Ejemplo 29.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVMI)-(XXM) en los que R4 es NH2 pueden obtenerse por reducción de compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXMa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXM), respectivamente, en los que R4 es azida como se ilustra en el Ejemplo 29.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVMIa)-(XXNa) o de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII)-(XXII) en los que R4 es -NHC(O)NHSO2R10 pueden prepararse a partir de compuestos en los que R4 es NH2 usando una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula:

NH2SO2R10

en donde R10 es como se definió anteriormente;

en presencia de un reactivo tal como W,W'-carbonildiimidazol (CDI).

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es tetrazol-5-ilo pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN), respectivamente, en los que R4 es CN por reacción con azidotrimetilsilano/dibutilestannanona o Bu3SnN3 como se describe en el documento US 2016/0145295. Como alternativa, el compuesto en el que R4 es CN puede hacerse reaccionar con azida de sodio en presencia de ácido. Por ejemplo, NaN3/NH4Cl en tolueno/DMF (Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108) o NaN3/ NEt3.HCl en DMF (Brown et al.; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171). Como alternativa, un compuesto en el que R4 es azida puede hacerse reaccionar con un compuesto de cianuro adecuado, por ejemplo, cianuro de tosilo, en condiciones reductoras para proporcionar un compuesto en el que R4 is tetrazol-1-ilo.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es amino tetrazol pueden prepararse a partir de un compuesto en el que el grupo en la posición R4 es mesilo por reacción con 5-amino tetrazol. Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) y los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que la cadena lateral es -Y2-C(O)H también pueden convertirse en compuestos -Y2-CH2-NR10R11 por aminación reductora, usando un agente reductor tal como un hidruro, borohidruro o cianoborohidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y una amina de fórmula:

H-NR10R11

donde R10 y R11 son como se definió anteriormente.

Los compuestos de fórmulas generales (Ia)-(VIa), y (XVNIa)-(XXNa) o los compuestos de fórmulas generales (I)-(VI), y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es C(O)OR10, pueden convertirse en un compuesto de la misma fórmula general, en la que R4 es OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es SO3R10 pueden sintetizarse a partir de compuestos en los que R4 es C(O)OH mediante los métodos que se enseñan en los documentos WO2008/002573, WO2010/014836 y WO2014/066819.

Por tanto, un compuesto de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es C(O)OH pueden hacerse reaccionar en primer lugar con un alcanoílo C1-6 o cloruro de benzoílo o con un anhídrido alcanoico C1-6 para proteger cualesquier grupos OH. Después, el compuesto protegido puede reaccionar con un agente reductor tal como hidruro, convenientemente hidruro de litioaluminio o borohidruro de sodio con el fin de reducir el grupo ácido carboxílico a OH. El grupo alcohol puede reemplazarse por un halógeno, por ejemplo, bromo o yodo, usando el método de trifenilfosfina/imidazol/halógeno descrito por Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130. El compuesto halogenado puede hacerse reaccionar después con sulfito de sodio en un disolvente alcohólico para proporcionar un compuesto con un sustituyente SO3-Na+.

Un compuesto de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o un compuesto de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es OSO3R10 pueden obtenerse haciendo reaccionar el alcohol obtenido a partir de la reducción del ácido carboxílico protegido como se describió anteriormente con ácido clorosulfónico en presencia de una base tal como trietilamina para producir la sal de trietilamina protegida. Los grupos protectores pueden retirarse usando hidrólisis de base, como se describió anteriormente. La reducción del ácido carboxílico seguida de la reacción del alcohol resultante con un cloruro de sulfonilo produce un compuesto de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) o un compuesto de fórmula general (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es OSO2R10. Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es C(O)NR10R11 pueden prepararse a partir de ácido carboxílico por reacción con una amina de fórmula H-NR10R11 en un disolvente adecuado con calentamiento. Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es C(O)NR10R11 u OSO3R10 también pueden prepararse mediante métodos similares a los descritos por Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495.

Un ejemplo de esto es la síntesis de compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVNIa)-(XXNa) o compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVNI)-(XXN) en los que R4 es C(O)NH(CH2)2SO3H o C(O)NHCH2CO2H o sales de los mismos a partir de compuestos de la misma fórmula general en los que R4 es C(O)OH por reacción con taurina o glicina respectivamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como cloroformiato de iso-butilo y una base tal como dietilamina.

Un compuesto de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa) a (XXIIa) o un compuesto de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII) a (XXII) en los que R4 es C(O)R10 pueden obtenerse por reducción de un compuesto en el que R4 es C(O)OR10 usando un equivalente de hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL-H) para obtener un aldehído en el que R4 es C(O)H (véase, por ejemplo, el documento WO2011/014661).

Como alternativa, el aldehído puede prepararse por oxidación de un compuesto protegido en el que R4 es OH preparado como se describió anteriormente. La oxidación puede ser una oxidación de Swern realizada usando cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido seguido de trietilamina (véase, por ejemplo Xiang-Dong Zhou et al., Tetrahedron, 2002, 58, 10293-10299). Como alternativa, la oxidación puede realizarse usando un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio (PCC), como describen Carnell et al. (J. Med. Chem., 2007, 50, 2700-2707).

Un compuesto de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) o un compuesto de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII) a (XXII) en los que R4 es C(O)R10 donde R10 es distinto de hidrógeno pueden obtenerse mediante métodos conocidos, por ejemplo, por la reacción del aldehído en el que R4 es C(O)H con un reactivo de Grignard adecuado, seguida de oxidación. Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de las fórmulas generales (Ia)-(VIa) y (XVIIIa)-(XXIIa) o los compuestos de las fórmulas generales (I)-(VI) y (XVIII) a (XXII) con otros grupos R4 pueden prepararse a partir de los compuestos anteriores de la misma fórmula general, mediante métodos que son familiares para los expertos en la técnica.

Información general

La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los ejemplos.

ABREVIATURAS

Ac acetilo

AcOH ácido acético

nBuOAc acetato de n-butilo

9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano

nBuLi n-butil-litio

CDCA ácido quenodesoxicólico

CDI W,W'-carbonildiimidazol

CPME ciclopentil metil éter

DCM diclorometano

DEIPS dietilisopropilsililo

DIBAL-H hidruro de diisobutil aluminio

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMDO dimetildioxirano

DMF W,W-dimetilformamida

DMIPS dimetilisopropilsililo

DMP peryodinano de Dess-Martin

DTBMS di-terc-butilmetilsililo

EDCI 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

Et2O dietil éter

FXR receptor X de farnesoide

HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol/hexafluoroisopropanol

HMPO (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona, también conocida como 20-hidroximetilpregn-4-en-3-ona y 3-ceto-bis-norcolenol

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

HWE Horner-Wadsworth-Emmons

IPC control en proceso

IPA alcohol isopropílico

mCPBA Ácido mefa-cloroperoxibenzoico

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MIBK metil isobutil cetona

MMPP bis(monoperoxiftalato) de magnesio

Ms metanosulfonilo

MsCI cloruro de metanosulfonilo

MTO metiltrioxorrenio (VII)

NEta trietilamina

OCA ácido obeticólico

PCC clorocromato de piridinio

PEG polietilenglicol

PhMe tolueno

TRR tiempo de retención relativo

PTSA.H2O Monohidrato del ácido p-toluenosulfónico

TBDMS ferc-butildimetilsililo

TBDPS ferc-butildifenilsililo

TBME ferc-butil metil éter

TDS thexildimetilsililo

TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxi

TEPA fosfonoacetato de trietilo

TES trietilsililo

TFE 2,2,2-trifluoroetanol

THF tetrahidrofurano

TIPS tri-isopropilsililo

CCF cromatografía en capa fina

TMS trimetilsililo

TMSOTf trifluorometanosulfonato de trimetilsililo

TPS trifenilsililo

Ts toluenosulfonilo/tosilo

UDCA ácido ursodesoxicólico

UHP urea peróxido de hidrógeno

Ejemplos

Procedimientos generales

Condiciones de HPLC para controlar la reacción y evaluar la conversión, por ejemplo, conversión de éster etílico del ácido (22E)-3-oxo-4,6.22-colatrien-24-oico en los isómeros (6a, 7a) y (63. 73) de éster etílico del ácido (22E)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico.

Condiciones cromatográficas

Ejemplo 1 - Síntesis de éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (IIA) a partir de estigmasterol

El material de partida, éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (compuesto (IIIA)), se preparó a partir de estigmasterol según el método descrito por Uekawa et al. en Biosci, Biotechnol, Biochem., 2004, 68, 1332-1337. Se cargó compuesto (IIIA) (1,00 kg, 2,509 mol; 1 eq) en un recipiente de reacción, seguido de AcOH (3 vol, 3,0 l) y tolueno (1 vol, 1,0 l) con agitación. Después, se cargó cloranilo (0,68 kg, 2,766 mol; 1,1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1-2 h (IPC por CCF sobre sílice, eluyente EtOAc:Heptano 3:7; Material de partida: Rf 0,50, Producto: Rf 0,46; visualizar con tinción de anisaldehído). Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua a 10 °C y el sólido resultante se retiró por filtración. La torta de filtro se lavó con AcOH:Tolueno 3:1 premezclados (4 x 0,5 vol) a 5 °C ± 4 °C y el filtrado se concentró al vacío a hasta 70 °C. El residuo se disolvió en acetona (3 vol), después se cargó NaOH ac. al 3 % p/p (10 vol) gota a gota con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C (exotérmica). La suspensión resultante se enfrió a 10-15 °C y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y la torta de filtro se lavó con acetona:agua 1:1 premezcladas (1 x 2 vol y después 3 x 1 vol). La torta de filtro (sólido de color castaño) se secó al vacío a 70-75 °C, dando como resultado 672 g del compuesto del título (rendimiento del 68 %). La caracterización del compuesto concuerda con los datos publicados en la bibliografía.

Ejemplos 2-8 - Síntesis de éster etílico del ácido 3-oxo-4.6-coladien-24-o¡co (IIB) a partir de ácido desoxicólico Ejemplo 2 - Síntesis de éster metílico del ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-12-oxo-colan-24-oico (VIIB)

A una solución de ácido desoxicólico (denominado en la presente memoria compuesto (XB), 500 g, 1,27 mol) en MeOH (1,5 l) se le cargó H2SO4 (0,68 ml, 12,7 mmol) y la reacción se calentó a 64 °C hasta completarse. La reacción se enfrió a 55 °C y se cargó piridina (2,06 ml, 25,4 mmol). Se retiró el MeOH (800 ml) por destilación y la reacción se enfrió a 50 °C. Se cargó EtOAc (500 ml) y la destilación continuó. Esta coevaporación se repitió hasta que el contenido de MeOH fue <0,5 %. La reacción se enfrió a 40 °C y se cargó EtOAc (1,0 l) seguido de piridina (134 ml, 1,65 mol) y el DMAP (1,1 g, 8,89 mmol). Se añadió anhídrido acético (150 ml, 1,58 mmol) gota a gota y el recipiente de reacción se agitó a 40 °C hasta que se completó la reacción. La reacción se enfrió a 22 °C y se añadió H2SO4 ac. 2M (1500 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó con agua (1,2 l), solución sat. ac. de NaHCO3 (1,2 l x 2) y agua (1,2 l). Se cargó AcOH (1,0 l) a la capa orgánica, seguido de NaBr (6,6 g, 63,5 mmol). Se cargó solución ac. de NaOCl al 16,4 % (958 ml, 2,54 mol) gota a gota manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 25 °C. La reacción se agitó hasta completarse, después se enfrió a 10 °C y se agitó durante 90 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x 500 ml) y la torta de filtro se secó al vacío a 40 °C. Los sólidos se cristalizaron en MeOH (10 vol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (268 g).

Ejemplo 3 - Síntesis de éster metílico del ácido (3a, 5p)-3-acetoxi-colan-24-oico

Se cargó éster metílico del ácido (3a, 5P)-3-acetoxi-12-oxo-colan-24-oico (compuesto (VIIB), 268 g, 0,6 mol) al recipiente de reacción en atmósfera de argón, seguido de AcOH (1,8 l). Después, se añadió tosil hidrazida (190 g, 1,02 mol) manteniendo la temperatura de reacción a 25 °C. La reacción se agitó hasta completarse y después se cargó NaBH4 (113,5 g, 3,00 mol) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó hasta completarse y después se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (1,34 l) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x 270 ml) y el sólido se secó al vacío a 40 °C. Los sólidos se cristalizaron en MeOH (3 vol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (214,5 g).

Ejemplo 4 - Síntesis del ácido (3a, 5p)-3-hidroxi-colan-24-oico (Ácido litocólico) (VIB)

A una solución de éster metílico del ácido (3a, 5P)-3-acetoxi-colan-24-oico (214,5 g, 0,50 mol) en IPA (536 ml) se le cargó agua (536 ml) y NaOH al 50 % p/p (99 g, 1,24 mol). La reacción se calentó a 50 °C y se agitó hasta completarse.

Se cargó H2SO42M lentamente con agitación vigorosa hasta que se obtuvo un pH 2-3 y después la reacción se enfrió a 20 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x 215 ml) y el sólido resultante se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (176,53 g)

Ejemplo 5 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p)-3-oxocolan-24-oico (VB)

A una solución de ácido (3a, 5P)-3-hidroxi-colan-24-oico (compuesto (VIB),10 g, 26,5 mmol) en EtOH (50 ml) se le cargó H2SO4 al 96 % (14 pl, 0,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después se cargó piridina, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a 40 °C. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y AcOH (10 ml) y después se cargó NaBr (136 mg, 1,33 mmol). La solución se enfrió a 5 °C y se cargó NaOCI al 9 % (27 ml, 39,8 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C durante 10 minutos, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (3 x 3 vol). El sólido resultante se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (7,83 g).

Ejemplo 6 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p)-3-oxo-4-bromo-colan-24-oico (IVB)

A una solución de éster etílico del ácido (5P)-3-oxocolan-24-oico (compuesto (VB), 8,0 g, 19,9 mmol) en AcOH (84 ml) se le añadió Br2 en AcOH (16 ml, 21,9 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml) y se concentró al vacío a 40 °C. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (30 % de Heptano: EtOAc) y se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pálido (7,49 g).

Ejemplo 7 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p)-3-oxo-4-colen-24-oico (IIIB)

A una solución de éster etílico del ácido (4a, 5P)-3-oxo-4-bromo-colan-24-oico (compuesto (IVB), 4,0 g, 8,33 mmol) en DMF (40 ml) se le cargaron U2CO3 (4,0 g, 1 eq en masa) y LiBr (2,0 g, 0,5 eq en masa). La mezcla se calentó a 150 °C durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de agua y hielo (200 g, 50 volúmenes) y AcOH (8 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos, los sólidos se recogieron por filtración y después se purificaron por cromatografía en columna (30 % de Heptano: EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pálido (1,68 g).

Ejemplo 8 - Síntesis de éster etílico del ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico (IIB)

Se cargó éster etílico del ácido 3-oxo-4-colen-24-oico (compuesto (IIIB), 2,23 g, 5,57 mmol) en un recipiente de reacción, seguido de AcOH (6,7 ml) y tolueno (2,23 ml). Se cargó cloranilo (1,5 g, 6,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h (IPC por CCF, EtOAc:Heptano 3:7; visualizada con tinción de anisaldehído). La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C durante 10 minutos y el sólido resultante se retiró por filtración. La torta de filtro se lavó con DCM (9 vol) y el filtrado resultante se concentró al vacío a 40 °C. El residuo se disolvió en acetona (9 vol) y después se añadió NaOH ac. al 3 % p/p (27 vol) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo durante 10 minutos y los sólidos se recogieron por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (2 x 9 vol) y acetona:agua 2:1 (4 vol). La purificación por cromatografía en columna (0-30 % de Heptano: EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pálido (1,45 g) Ejemplos 9-11 - Reacciones de epoxidación

Ejemplo 9 - Diversas reacciones de epoxidación para el éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (IIA)

Se realizó una serie de ensayos para evaluar condiciones de epoxidación para la epoxidación de compuestos (IIA) para formar compuestos (IA) alternativas a las descritas en Uekawa et al. en Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337 de hidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) en Et2O y CHCl3 a temperatura ambiente, o ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en CHCl3 a reflujo. El material de partida utilizado fue el compuesto (IIA) preparado según el Ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol.

En primer lugar, se investigó el uso de condiciones de reacción alternativas usando MMPP y mCPBA como oxidante. Se realizó una serie de ensayos usando mCPBA en diversos disolventes y temperaturas. Las temperaturas variaron de 0 a 80 °C (o reflujo para disolventes de menor punto de ebullición) y los disolventes examinados fueron CH2Cl2, CHCl3, EtOAc, nBuOAc, CH3CN y PhMe. Las reacciones se realizaron con y sin H2O como cosolvente y con y sin una cantidad catalítica de BHT (hidroxitolueno butilado). Los equivalentes de oxidante variaron de 1-3 equivalentes, con frecuencia con una adición adicional en el curso de la reacción para impulsar que se completase. Se observaron rendimientos de compuesto (IA) de hasta aproximadamente el 45 %, con una selectividad moderada. También hubo preocupaciones sobre las vías de descomposición y las condiciones de tratamiento.

También se realizaron ensayos usando hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) en una gama de disolventes y un intervalo de temperaturas. Las epoxidaciones de MMPP resultaron ser irregulares, con rendimientos en bruto (recuperación del producto) que variaron entre el 30 % y el 70 %. Sin embargo, los rendimientos aislados rara vez fueron superiores al 50 %. Se estableció que los rendimientos bajos e irregulares obtenidos a partir de la reacción se debían a la descomposición rápida del epóxido en productos adicionales, que son solubles en medios acuosos, especialmente en medios básicos.

Además, cuando ambas reacciones de mCPBA y MMPP se repitieron a mayor escala (que la utilizada en la referencia de Uekawa), se observó que los rendimientos disminuían y eran irregulares entre lotes.

Se investigaron sistemas de oxidación alternativos. Se realizaron experimentos usando diversos dioxiranos. Los experimentos iniciales se centraron en el dimetildioxirano (DMDO) y se realizaron en una gama de disolventes: CH2G 2, CH3CN, EtOAc y THF. En comparación con mCPBA y MMPP, DMDO proporcionó una selectividad reducida hacia el epóxido deseado, formándose otros subproductos p. ej. 4,5-epóxido en una proporción mayor. También se investigaron otros dioxiranos sustituidos, entre ellos los formados a partir de: trifluoroacetona, trifluoroacetofenona, ciclohexanona, mentona, 4'-metoxiacetofenona, metil isobutil cetona y 2,4-dimetilpentanona. Ninguno de ellos ha demostrado ser más satisfactorio que mCPBA o MMPP.

También se investigaron los siguientes sistemas de oxidación, pero se comprobó que eran inferiores a mCPBA y MMPP: catalizador de Jacobsen, oxo-vanadio, oxicatalizadores de hierro y perborato.

Después se evaluó el metiltrioxorrenio (VII) (MTO) como posible catalizador para la reacción de epoxidación. Las reacciones se examinaron en diversos disolventes usando H2O2 y urea peróxido de hidrógeno como oxidante, usando diversos ligandos. Las reacciones se realizaron a 0 a 10 °C. Se observó una selectividad y unos rendimientos buenos de forma regular, con HFIP como disolvente, urea peróxido de hidrógeno como oxidante y 3-metil pirazol como ligando, proporcionando rendimientos de hasta el 85 % de compuesto (IA). Los rendimientos y la selectividad altos en comparación con las otras condiciones de oxidación evaluadas fueron sorprendentes. Las cantidades óptimas de MTO necesarias para las reacciones se establecieron en aproximadamente el 1 % en moles con el 12 % en moles de ligando y hasta 2 equivalentes del oxidante. En el Ejemplo 10 se describe un procedimiento representativo completo.

Por otra parte, como se muestra en el Ejemplo 10a, esta reacción usando MTO pudo aumentarse a escala considerablemente sin reducir el rendimiento, a diferencia de las condiciones de la técnica anterior. Por tanto, el proceso de la presente invención es escalable.

Ejemplo 10 - Epoxidación de éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (IIA) usando metiltrioxorrenio para formar (6a, 7a, éster etílico del ácido 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (IA)

A una solución de éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (compuesto (IIA) preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, derivado en última instancia de estigmasterol, 5,00 g, 12,6 mmol) en h FiP (20 ml, 4 volúmenes) y EtOAc (10 ml, 2 volúmenes) se le añadieron MTO (37 mg, 0,126 mmol) y 3-metilpirazol (122 pl, 1,51 mmol) y la mezcla se enfrió a 5 °C. Se añadió urea peróxido de hidrógeno (UHP, 1,30 g, 13,9 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a 5 °C durante 24 h. Después de 24 h, se realizó una segunda adición de MTO (37 mg, 0,126 mmol) y UHP (1,30 g, 13,9 mmol) y la reacción se agitó a 5 °C durante 18 h. Después, la reacción se inactivó con la adición de NaHSO3 acuoso al 12 % (15 ml, 3 volúmenes) que se añadió en porciones para mantener la temperatura interna <25 °C. El enfriador se fijó entonces a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 0,5 h para garantizar que todo el peróxido se inactivase (sometido a ensayo con papel de peróxido). Se añadieron agua (12,5 ml, 2,5 volúmenes) y EtOAc (5 ml, 1 volumen) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (20 ml, 4 volúmenes) y agua (20 ml, 4 volúmenes) y se concentró a presión reducida. El material en bruto (5,72 g) se cristalizó en EtOAc (15 ml, 3 volúmenes) para proporcionar el producto deseado (3,1 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido cristalino de color blanquecino.

La conversión a partir del material de partida en el epóxido alfa deseado y otros productos no deseados (p. ej. betaepóxido) puede evaluarse usando HPLC, (véanse las condiciones cromatográficas en Procedimientos Generales), con los siguientes tiempos de retención.

Datos de cristales y parte experimental

La estructura monocristalina del compuesto del título se muestra en la Figura 2 (elipsoides térmicos dibujados con un nivel de probabilidad del 50 %).

^{P a r t e e x p e r i m e n t a l .}Se recristalizaron monocristales incoloros y transparentes en forma de fragmento de (^{2 0 1 5 s o t 0 0 5 5 - S - 1 0 0 K}) en EtOAc por evaporación lenta. Se seleccionó un cristal adecuado (0,60x0,32x0,12) y se montó en un soporte MITIGEN en aceite de perfluoroéter en un difractómetro Rigaku R-AXIS SPIDER IP. El cristal se mantuvo a T = 100(2) K durante la recogida de datos. Usando ^{O l e x 2}(Dolomanov etal., 2009), la estructura se resolvió con el programa de solución de estructuras ^{o l e x 2 . s o l v e}(Bourhis et al., 2015), usando el método de solución de Volteo de Carga. El modelo se perfeccionó con la versión de ^{S h e l X L}(Sheldrick, 2008) usando la minimización de Mínimos Cuadrados.

^{D a t o s d e c r i s t a l e s .}C26H36O4, Mr = 412,55, ortorrómbico, P212121 (No. 19), a = 10,3271 (7) Á, b = 10,6793(10) Á, c = 20,3570(18) Á, a = @ = y = 90°, V= 2245,1(3)Á3, T = 100(2) K, Z = 4, Z = 1, ¡j(CuKa) = 0,637, 17551 reflexiones medidas, 4187 únicos (Rint = 0,0982) que se usaron en todos los cálculos. El WR2 final fue 0.0852 (todos los datos) y Ri fue 0,0473 (I > 2(I)).

^{T a b l a 1 :}Coordenadas atómicas fraccionarias (x104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (Á2x103) para ^{2 0 1 5 s o t 0 0 5 5 _ S _ 1 0 0 K .} Ueq se define como 1/3 del trazo del Uij ortogonalizado.

^{Á t o m o x Y z} U^eq

O1 3852(2) 6518,8(19) -1709,3(10) 43,1(6)

O2 5224(2) 5457(2) 930,5(10) 43,3(6)

O3 4093(2) 7837(2) 5524(1) 46,8(6)

O4 2179,8(19) 8068(2) 6028,6(9) 41,8(6)

C1 1343(3) 5740(3) 233,1(15) 44,8(9)

C2 2583(3) 6537(3) 253,3(14) 34,0(8)

C3 2431(3) 7694(3) -189,5(13) 39,5(8)

C4 2381(3) 7372(3) -921,3(14) 43,8(9)

C5 3477(3) 6539(3) -1139,7(15) 36,7(8)

C6 4052(3) 5728(3) -635,9(14) 37,0(8)

C7 3689(3) 5733(3) -6,2(15) 34,2(8)

C8 4340(3) 4864(3) 458,5(15) 38,2(9)

C9 4047(3) 4910(3) 1162,8(14) 35,9(8)

C10 3062(3) 5801(3) 1427,4(13) 33,4(8)

C11 2914(3) 6947(3) 970,0(13) 33,6(8)

C12 1987(3) 7917(3) 1248,6(13) 37,9(8)

C13 2283(3) 8279(3) 1962,3(14) 37,2(8)

C14 2348(3) 7128(3) 2412,6(14) 32,8(8)

C15 3381(3) 6254(3) 2125,5(14) 33,6(8)

C16 3593(3) 5272(3) 2661,3(13) 34,8(8) Átomo x Y z U_eq C 1 7 3 4 5 3 ( 3 ) 6 0 3 2 ( 3 ) 3 3 0 3 , 5 ( 1 4 ) 3 6 , 1 ( 8 )

C 1 8 2 9 0 8 ( 3 ) 7 3 3 6 ( 3 ) 3 1 1 2 , 6 ( 1 3 ) 3 5 , 1 ( 8 )

C 1 9 1 0 1 9 ( 3 ) 6 5 0 3 ( 3 ) 2 4 6 3 , 5 ( 1 4 ) 3 6 , 3 ( 8 )

C 2 0 1 5 2 5 ( 4 ) 9 1 9 9 ( 3 ) 3 5 0 0 , 4 ( 1 5 ) 4 9 , 9 ( 1 0 )

C 2 1 2 0 2 0 ( 3 ) 7 8 7 5 ( 3 ) 3 6 5 1 , 8 ( 1 3 ) 3 6 , 5 ( 8 )

C 2 2 2 7 1 1 ( 3 ) 7 8 8 5 ( 3 ) 4 2 9 8 , 3 ( 1 4 ) 3 8 , 3 ( 8 )

C 2 3 2 1 6 2 ( 3 ) 7 9 2 6 ( 3 ) 4 8 8 7 , 4 ( 1 4 ) 3 7 , 4 ( 8 )

C 2 4 2 9 3 0 ( 3 ) 7 9 4 0 ( 3 ) 5 4 9 1 , 6 ( 1 5 ) 3 3 , 9 ( 8 )

C 2 5 2 8 6 4 ( 3 ) 8 0 6 0 ( 3 ) 6 6 5 1 , 0 ( 1 3 ) 3 9 , 6 ( 8 )

C 2 6 1 9 0 2 ( 3 ) 8 2 4 5 ( 3 ) 7 1 8 7 , 8 ( 1 3 ) 4 1 , 7 ( 9 ) Ejemplo 10a - Epoxidación a gran escala de éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (IIA) usando metiltrioxorrenio para formar éster etílico del ácido (6a, 7a, 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (IA)

A u n a m e z c l a a g i t a d a d e h e x a f l u o r o i s o p r o p a n o l ( 2 0 l, 4 v o l ) y E t O A c ( 1 0 l , 2 v o l ) a 1 0 ° C ( ± 2 ° C ) s e l e c a r g ó é s t e r e t í l i c o d e l á c i d o ( 2 2 £ ) - 3 - o x o - 4 , 6 , 2 2 - c o l a t r i e n - 2 4 - o i c o s ó l i d o ( c o m p u e s t o ( I I A ) ( 4 , 9 k g ) ) s e g u i d o d e M T O ( 1 5 , 0 g ) y 3 -m e t i l p i r a z o l ( 3 1 m l ) . D e s p u é s s e c a r g ó u r e a p e r ó x i d o d e h i d r ó g e n o s ó l i d o ( 1 , 3 k g ) e n t r e s p o r c i o n e s i g u a l e s a i n t e r v a l o s d e 2 0 m i n y l a m e z c l a s e a g i t ó a 1 0 ° C ( ± 2 ° C ) . D e s p u é s d e 7 h s e a ñ a d i ó u n a p o r c i ó n a d i c i o n a l d e M T O ( 1 5 , 0 g ) y 3 -m e t i l p i r a z o l ( 3 1 m l ) . L a m e z c l a s e m a n t u v o d u r a n t e 1 5 h a 1 0 ° C ( ± 2 ° C ) y s e c a r g a r o n u n a p o r c i ó n a d i c i o n a l d e M T O ( 1 5 , 0 g ) , 3 - m e t i l p i r a z o l ( 3 1 m l ) y u r e a p e r ó x i d o d e h i d r ó g e n o ( 0 , 4 7 k g ) . D e s p u é s d e 2 4 h a 1 0 ° C ( ± 2 ° C ) e l a n á l i s i s ^{p o r H P L C i n d i c ó l a f i n a l i z a c i ó n d e l a r e a c c i ó n y l a r e a c c i ó n s e i n t e r r u m p i ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e N a H S O}3 ^{a c . a l 5 %}( 2 0 l , 4 v o l ) , m a n t e n i e n d o l a t e m p e r a t u r a e n t r e 5 , 5 y 9 , 5 ° C . D e s p u é s d e l a i n t e r r u p c i ó n c o m p l e t a , l a s f a s e s s e ^{s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a ( f o n d o ) s e d e v o l v i ó a l r e c i p i e n t e d e r e a c c i ó n y s e l a v ó c o n N a H C O}3 ^{a c . a l 5 % ( 2 0 l, 4 v o l ) y d e s p u é s H}2^{O ( 2 0 l , 4 v o l ) . E l v o l u m e n d e l a f a s e o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó a 1 , 8 v o l ( 9 l ) a u n a p r e s i ó n r e d u c i d a a 4 7 ( ±}2 ° C ) . D e s p u é s s e r e a l i z a r o n d o s c o e v a p o r a c i o n e s d e E t O A c ( 1 0 l , 2 v o l ) a p r e s i ó n r e d u c i d a c o n e l v o l u m e n d e r e a c c i ó n t o t a l r e d u c i d o a 2 v o l ( 1 0 l ) c a d a v e z . S e c a r g ó E t O A c ( 1 0 l , l l e v a n d o e l v o l u m e n t o t a l d e l a r e a c c i ó n a 2 0 l = 4 v o l ) e n e l r e c i p i e n t e y l a m e z c l a s e c a l e n t ó a 8 0 ° C h a s t a l a d i s o l u c i ó n c o m p l e t a d e l p r o d u c t o . D e s p u é s , l a s o l u c i ó n s e e n f r i ó g r a d u a l m e n t e a 0 ° C d u r a n t e 4 h y d e s p u é s s e m a n t u v o a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 1 6 h a d i c i o n a l e s . E l s ó l i d o p r e c i p i t a d o s e f i l t r ó y s e a c l a r ó c o n E t O A c f r í o ( 2 l , 0 , 4 v o l , a 5 ° C ) p a r a p r o p o r c i o n a r é s t e r e t í l i c o d e l á c i d o ( 6 a , 7 a , 2 2 E ) - 6 , 7 - e p o x i - 3 - o x o - 4 , 2 2 - c o l a d i e n - 2 4 - o i c o ( C o m p u e s t o ( I A ) , 3 , 1 7 k g , r e n d i m i e n t o d e l 6 2 % ) d e s p u é s d e l s e c a d o . L a s e g u n d a t a n d a d e c r i s t a l e s s e o b t u v o r e d u c i e n d o a d i c i o n a l m e n t e e l v o l u m e n d e d i s o l v e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r 5 2 7 g p a r a p r o p o r c i o n a r u n r e n d i m i e n t o t o t a l d e c o m p u e s t o ( I A ) d e 3 , 7 k g ( 7 2 % ) .

Ejemplo 11 - Epoxidación de éster etílico del ácido 3-oxo-4,6-coladien-24-oico (IIB) usando mCPBA para formar éster etílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-cola-en-24-oico (IB)

S e c a r g ó é s t e r e t í l i c o d e l á c i d o 3 - o x o - 4 , 6 - c o l a d i e n - 2 4 - o i c o ( C o m p u e s t o ( I I B ) , 1 , 3 7 g , 4 , 2 7 m m o l ) e n u n r e c i p i e n t e d e r e a c c i ó n , s e g u i d o d e B H T ( 2 3 m g , 0 , 1 3 m m o l ) , E t O A c ( 1 1 m l ) y a g u a ( 3 , 4 m l ) c o n a g i t a c i ó n . L a s o l u c i ó n s e c a l e n t ó a 8 0 ° C y d e s p u é s s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e m C P B A a l 7 0 % ( 1 , 5 g , 7 , 5 1 m m o l ) e n E t O A c ( 7 , 5 m l ) g o t a a g o t a d u r a n t e 1 5 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 2 h ( I P C p o r C C F , E t O A c : H e p t a n o 3 : 7 ; v i s u a l i z a d a c o n t i n c i ó n d e a n i s a l d e h í d o ) , s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y d e s p u é s s e l a v ó c o n N a O H a c . 1 M ( 2 x 2 0 m l ) s e g u i d o de NaS2Ü3 ac. al 10 %:NaHCÜ3 al 2 % (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío a 40 °C. Los sólidos en bruto se cristalizaron en EtOAc (3 vol) a 60 °C para proporcionar un sólido de color blanquecino que se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (0,90 g).

Ejemplos 12-18 - Reacciones posteriores de los compuestos (IA) y (IB)

Ejemplo 12 - Síntesis de éster etílico del ácido (6p, 7a, 22£)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (XIXA)

Método 1:

A una suspensión de Cul (1,40 g, 7,35 mmol) en dietil éter (10 ml), enfriada a -78 °C con una atmósfera protectora de argón se le cargó EtLi (28,8 ml, 14,4 mmol, solución 0,5 M en benceno/ciclohexano). La suspensión espesa de color blanco formada se dejó calentar a 0 °C, se agitó durante 5 minutos (formando una solución oscura) y se enfrió a -78 °C. Una solución de éster etílico del ácido (6a, 7a, 22£)-6,7-epoxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (compuesto (IA) preparado según el ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol, 1,00 g, 2,42 mmol) en dietil éter/THF (24 ml, 3:1) se preparó y se cargó en el recipiente que contenía el organocuprato. Se usó THF (1 ml) para aclarar el recipiente que contenía la solución del epóxido y éste también se cargó al organocuprato. La mezcla de reacción se dejó calentar a -4 °C durante 30 minutos, tiempo después del cual la reacción estaba completa por CCF (sílice, EtÜAc:heptano 1:1). Después de 30 minutos adicionales de agitación a aprox. -4 °C se cargó una solución de NH4Cl ac. sat. y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la fase acuosa se retiró, junto con el material sólido presente en la interfaz. La fase orgánica se lavó con NaHCÜ3 ac al 5 % en peso (2 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml). Se usó TBME (50 ml) para extraer la fase acuosa original de la reacción y los lavados combinados. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía usando sílice (25 g) como fase estacionaria (elusión por gradiente con un 0-30 % de EtÜAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (0,63 g, 59 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): ó = 6,82 (1 H, dd, J = 15,6, 8,9, C22H), 5,75 (1 H, s, C4H), 5,74 (1 H, d, J = 15,6, C23H), 4,17 (2H, c, J = 7,1, ÜCH2CH3), 3,72 (1H, s a, C7H), 2,52-2,25 (5H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,10 (23H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4, CH3), 0,77 (3H, s, CH3). RMN de 13C (100 MHz, CDCh): 5 = 199,2, 171,2, 167,1, 154,5, 128,4, 119,0, 71,9, 60,1,55,3, 54,9, 49,9, 44,3, 42,7, 39,6, 39,1,38,3, 37,4, 35,6, 34,0, 28,0, 26,3, 23,6, 20,8, 19,7, 19,2, 14,2, 12,8, 12,0; (IR) vmáx(cm-1): 3467, 2939, 2870, 1716, 1651,1457, 1268, 1229, 1034; EMAR (IEN-TDV) m/z: (M+H)+ calc. para C28H43Ü4443,3161; encontrado: 443,3156. pf = 59,4 - 62,9 °C

Método 2

Se secó ZnCl2 (32,84 g, 240,9 mmol) al vacío con agitación lenta a 180 °C durante 2 h. El matraz se enfrió a temperatura ambiente en atmósfera de argón y el residuo se disolvió en THF (520 ml) y se transfirió a través de una cánula a un matraz de reacción de tres bocas equipado con agitador mecánico y sonda de temperatura. La solución se enfrió en un baño de hielo a 0-3 °C y una solución 3M de EtMgBr en Et2Ü (80 ml, 240,0 mmol) se añadió gota a gota durante 20 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco (especie de cincato activo) después de la adición de aprox. 1/3 de la solución de Grignard. La mezcla se agitó durante 1,2 h a 0 °C antes de que se añadiera gota a gota una solución del epóxido (IA) preparado según el Ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol (43,0 g, 104,2 mmol) en THF (300 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después se añadió CuCI sólido (1,03 g, 0,104 mmol) en dos porciones iguales con agitación vigorosa. Después de 10 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1,2 h adicionales. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de NH4Cl sat. ac. (800 ml) a < 15 °C y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se filtró y el sólido se aclaró con TBME (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME 2x250 ml. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. al 10 % (2x200 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 43,7 g del compuesto del título en bruto en forma de una espuma de color amarillo.

Método 3

A una solución de ZnCl2 en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se le cargó THF anhidro (8,0 ml) y después el contenido se enfrió a -25 °C. Una solución de EtMgBr en TBME (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) se añadió durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 45 minutos a -25 °C. Se añadió CuCI sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y una solución de compuesto (IA) preparado según el Ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol (2,0 g, 4,85 mmol) en THF (8,0 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos. El CuCI sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de compuesto (IA). La reacción se agitó durante 1 h a -25 °C, (CCF Heptano:EtÜAc 1:1, visualizada por UV y revelada usando tinción de Molibdato de Amonio Cérico) y después se añadió EtMgBr en TBME adicional (1,0 M, 2,9 ml, 2,91 mmol, 0,6 eq) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 0,5 h a -25 °C y después se interrumpió mediante la adición de NH4Cl sat. ac. (5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, se aclararon con TBME y las fases de filtrado se separaron. La capa acuosa extraída con TBME y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl sat. ac. (3 x 5 ml) y salmuera al 10 % (3 x 6 ml). La fase orgánica se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de una espuma de color amarillo (1,91 g).

Método 4

A una solución de ZnCl2 en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se le cargó THF anhidro (8,0 ml) y el contenido después se calentó a 40 °C. Una solución de EtMgBr en TBME (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) se añadió durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 45 minutos a 40 °C. Se añadió CuCI sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y una solución de compuesto (IA) preparado según el Ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol (2,0 g, 4,85 mmol) en THF (8,0 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos. El CuCI sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de compuesto (IA). La reacción se agitó durante 1 h a 40 °C, (CCF Heptano:EtÜAc 1:1, visualizada por UV y revelada usando tinción de Molibdato de Amonio Cérico) y después se interrumpió mediante la adición gota a gota de NH4Cl sat. ac. (5 ml). Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, se aclararon con TBME y las fases de filtrado se separaron. La capa acuosa se extrajo con TBME y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl sat. ac. (3 x 5 ml) y salmuera al 10 % (3 x 6 ml). La fase orgánica se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de una espuma de color amarillo (2,08 g).

Método 5

A una solución de ZnCl2 en THF (0,5 M, 8,7 ml, 4,85 mmol, 0,9 eq) se le cargó THF anhidro (8,0 ml) y después el contenido se enfrió a -15 °C. Una solución de EtMgBr en THF (1,0 M, 8,7 ml, 8,70 mmol, 1,8 eq) se añadió durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 45 minutos a -15 °C. Se añadió CuCI sólido (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) en una porción y una solución de compuesto (IA) preparado según el Ejemplo 1, que en última instancia deriva de estigmasterol en THF (8,0 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos. El CuCI sólido restante (24 mg, 0,49 mmol, 0,05 eq) se añadió a mitad de camino de la adición de compuesto (IA). La reacción se agitó durante 1 h a -15 °C, (CCF Heptano:EtÜAc 1:1, visualizada por UV y revelada usando tinción de Molibdato de Amonio Cérico) y después se añadió EtMgBr adicional en THF (1,0 M, 4,35 ml, 4,36 mmol, 0,9 eq) durante 15 minutos y después se interrumpió mediante la adición gota a gota de NH4Cl sat. ac. (5 ml). Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, se aclararon con TBME y las fases de filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con TBME y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl sat. ac. (3 x 5 ml) y salmuera al 10 % (3 x 6 ml). La fase orgánica se concentró al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de una espuma de color amarillo (1,94 g).

Ejemplo 13 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (XXA)

Método 1

A una suspensión de Pd/C al 10 % (húmedo al 50 %, 20 mg, 8,6 % en moles) en DMF (2 ml) se le añadió una solución de éster etílico del ácido (6p, 7a, 22£)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (compuesto (XIXA), preparado según el Ejemplo 12, que en última instancia deriva de estigmasterol, 50 mg, 0,11 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. El matraz se evacuó y después se llenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa.

Después de 3 h, el matraz se evacuó y se llenó con argón y la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa. La mezcla se repartió entre TBME (30 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto (50 mg) era una mezcla 14:1 de isómeros 5p a 5a (analizados por RMN de 1H) de compuesto del título, rendimiento del 92 %. RMN de 1H (700 MHz, CDCla): 5 = 4,12 (2H, c, J = 7,1, OCH2CH3), 3,71 (1H, s a, C7H), 3,34 (1H, dd, J = 15,5, 13,6, C4H), 2,39-2,32 (2H, m), 2,24-2,20 (1H, m), 2,14-2,09 (2H, m), 2,03-1,91 (4H, m), 1,83-1,79 (2H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,58 (1H, s), 1,55-1,12 (19H, m), 1,04 (3H, s), 0,95-0,93 (6H, m), 0,88 (1H, J = 7,0), 0,71 (3H, s). RMN de 13C (100 MHz, CDCla): 5 = 213,5, 174,2, 72,1, 60,2, 55,9, 50,2, 49,8, 47,0, 46,7, 42,7, 39,5, 37,7, 36,3, 36,0, 35,7, 35,3, 34,2, 31,3, 31,0, 28,1,27,7, 24,4, 23,8, 20,8, 18,3, 14,2, 13,9, 11,8. (IR) vmáx(cm-1): 3514, 2939, 2870, 1710, 1462, 1377, 1159, 1099, 1032; EMAR (IEN-TDV) m/z: (M-HaO+H)+ calc. para C28H45O3 429,3369; encontrado: 429,3363.

Método 2

Se disolvió compuesto (XIXA) preparado según el Ejemplo 12, que en última instancia deriva de estigmasterol (20,0 g) en DMF (400 ml) y se añadió en atmósfera de argón a Pd/C sólido al 10 % en peso (húmedo al 50 %, 10,0 g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-sal a aproximadamente -15 °C y el matraz se evacuó y después se llenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6 h y después el matraz se evacuó, se llenó con argón y se filtró a través de un lecho de celite. El catalizador se aclaró con 400 ml de TBME. El filtrado se lavó con NaCl ac. al 10 % (400 ml) y la fase acuosa se extrajo con TBME (400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 10 % (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (20,0 g, relación 5Hp:5Ha aprox. 28:1) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Método 3

Se cargó Pd/C al 10 % en un recipiente de reacción con camisa de acero inoxidable en atmósfera de argón; se añadió DMF (20 ml), seguido de una solución de compuesto en bruto (XIXA) preparado según el Ejemplo 12, que en última instancia deriva de estigmasterol del Ejemplo 3 (aproximadamente 72,6 mmol) en DMF (130 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -25 °C (durante aproximadamente 40 minutos) con agitación vigorosa (1200 rpm). El recipiente de reacción se evacuó y se cargó con hidrógeno (1 -1,2 MPa (10-12 bar)) tres veces. La mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera de hidrógeno (1-1,2 MPa (10-12 bar)). El recipiente se evacuó, se purgó con argón y se calentó a 20 °C con agitación. La CCF de la mezcla de reacción (Heptano:EtOAc 1:1, revelada usando Molibdato de Amonio Cérico o inmersión en vainillina, valores de Rf: material de partida = 0,42, producto = 0,67) indicó el consumo total del material de partida. La suspensión se diluyó con CH3CN (120 ml) y H2O (30 ml) y la suspensión se filtró a través de un papel de filtro doble GFA y la torta de filtro se aclaró con CH3CN (60 ml). La mezcla se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. La mezcla contenía aproximadamente el 5 % del isómero 5H-a.

Optimización

La reacción de hidrogenación de este ejemplo transcurre a través del intermedio que se muestra a continuación y produce tanto el compuesto 5Hp requerido como su isómero 5Ha. Se realizó un examen de disolventes y catalizadores para determinar las condiciones de reacción que condujeron al mayor rendimiento y las mayores relaciones del isómero 5Hp al isómero 5Ha.

El examen de disolventes se realizó usando un catalizador de Pd/C al 10 % en peso y las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a presión atmosférica de hidrógeno. La reacción ejecutada en MeOH en presencia de NEt3 fue más selectiva que la ejecutada en MeOH puro, mientras que la adición de un 10 % de H2O disminuyó la selectividad por 5pH. La reacción en DMF proporcionó la mejor relación p:a. La reacción en piridina proporcionó una conversión deficiente en el producto requerido principalmente con material de partida y el intermedio presente en la mezcla.

Las reacciones en DMF y MeOH se sometieron a ensayo en un intervalo de temperaturas. Para las reacciones ejecutadas en DMF la temperatura tiene una repercusión sustancial en la selectividad (la selectividad disminuye la temperatura creciente), mientras que se observó poca diferencia para reacciones en MeOH. Las reacciones en DMF y MeOH se sometieron a ensayo en una gama de catalizadores de Pd al 5 y al 10 % en peso disponibles en el mercado, sobre soporte de carbono, carbonato de calcio, sulfato de bario y óxido de aluminio.

Las reacciones se ejecutaron en 10 volúmenes de disolvente a -15 °C a presión atmosférica de hidrógeno gaseoso. Para las reacciones ejecutadas en DMF la presión tiene una repercusión menor en la selectividad que la temperatura. El efecto de la dilución sobre la selectividad es insignificante.

Ejemplo 14 - Síntesis de éster etílico del ácido (6p,7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4-colen-24-oico (XIXB)

Se cargó ZnCl2 (600 mg, 4,25 mmol) en un recipiente de reacción y se secó al vacío a 180 °C durante 1 h. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se cargó THF (15 ml) y el contenido del recipiente de reacción se enfrió a 3 °C. Una solución de EtMgBr 3M en Et2O (1,5 ml, 4,25 mmol) se cargó en el recipiente de reacción durante 40 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se cargó éster etílico del ácido (6a, 7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-cola-en-24-oico (compuesto (IB), preparado según el Ejemplo 11, 0,80 g, 1,93 mmol) en THF (6 ml) en el recipiente de reacción durante 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se cargó CuCI (20 mg, 0,19 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (IPC por CCF, EtOAc:Heptano 3:7; visualizada con tinción de anisaldehído). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió NH4Cl sat. ac. gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con TBME (12,5 vol). La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 12,5 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl al 5 % (3 x 12,5 vol) y se concentraron al vacío a 40 °C.

Ejemplo 15 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (XXB)

Se cargó Pd/C al 10 % (70 mg) en un recipiente de reacción en atmósfera de argón, seguido del material en bruto del Ejemplo 14 (compuesto (XIXB) que deriva en última instancia del ácido desoxicólico) en DMF (14,6 ml). La mezcla se enfrió a -10 °C y el recipiente de reacción se evacuó y después se llenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h manteniendo al mismo tiempo la temperatura a -10 °C (IPC por CCF, eluyente 1:1 EtOAc:Heptano; visualizada con tinción de anisaldehído) después el matraz se evacuó, se llenó con argón y se filtró a través de un lecho de celite y se aclaró con DMF (7 ml). Se recargó Pd/C al 10 % (70 mg) en el recipiente de reacción en atmósfera de argón seguido de la mezcla de reacción de DMF. La mezcla se enfrió a aproximadamente -10 °C y el recipiente de reacción se evacuó y después se llenó con hidrógeno tres veces con agitación vigorosa. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h a -10 °C (IPC por CCF, EtOAc:Heptano 1:1; visualizada con tinción de anisaldehído) después el matraz se evacuó, se llenó con argón y se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con TBME (62,5 vol, 50 ml). El filtrado se lavó con NaCl ac. al 10 % (4 x 25 vol), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a 40 °C. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, Heptano al 0-30 %:EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,17 g). El producto era idéntico al material (compuesto (XXA), véase el Ejemplo 13) obtenido a partir de éster etílico del ácido (6p, 7a, 22£)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-4,22-coladien-24-oico (derivado de estigmasterol, es decir, de origen vegetal)

Ejemplo 16 - Síntesis de éster etílico del ácido (5p, 6p)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico (XXIA)

Método 1

Una solución de reactivo de Jones preparada a partir de CrO3 (1,10 g, 11 mmol) en H2SO4 (1,4 ml) y llevada a 5 ml con agua se cargó gota a gota en una solución de éster etílico del ácido (6p, 5p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (compuesto (XXA)) preparado según el Ejemplo 15, 0,18 g, 0,40 mmol) en acetona (10 ml) hasta que persistió un color naranja. La mezcla de reacción se inactivó con IPA (1 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0,45 pm y el filtro se lavó con acetona (10 ml). La combinación de filtrado y lavado se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml), las fases de EtOAc combinadas se concentraron y el residuo se disolvió y se concentró en tolueno (20 ml) y después acetona (20 ml) para proporcionar un aceite transparente que contenía el compuesto del título (185 mg). RMN de 1H (700 MHz, CüCl3): 5 = 4,12 (2H, c, J = 7,1), 2,42 (1H, t, J = 11,4), 2,38-2,17 (6H, m), 2,09-1,74 (9H, m), 1,68-1,11 (17H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,85 (3H, t, J = 7,4), 0,72 (3H, s). RMN de 13C (100 MHz, CDCh): 5 = 214,5, 211,4, 174,0, 60,1, 57,1,55,1, 50,3, 48,4, 47,3, 44,9, 43,6, 43,1,39,2, 35,8, 35,2 (x2), 34,9, 31,3, 30,9, 28,1,24,6, 23,7, 23,4, 21,7, 18,3, 14,2, 12,6, 12,2. (IR) vmáx(cm-1): 2950, 2872, 1709, 1461,1377, 1304, 1250, 1177, 1097, 1034;EMAR (IEN-TDV) m/z: (M+H)+ calc. para C28H45O4445,3318; encontrado: 445,3312;

Método 2

A una solución de compuesto (XXA) preparado según el Ejemplo 15 (41,0 g de masa en bruto) en CH2G 2 anhidro (600 ml) a 0 °C se le añadió DMP sólido (34,0 g, 80,2 mmol) en porciones durante 20 minutos (exotérmico). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 h, después se añadió una porción adicional de DMP (4,0 g, 9,4 mmol) y la reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un filtro GFA y el sólido se aclaró con CH2Cl2 (50 ml), el filtrado se agitó vigorosamente con Na2S2O3 ac. al 10 % y NaHCO3 ac. al 2 % (100 ml) durante 20 minutos. Las fases se separaron y el ac. se extrajo con CH2G 2 (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1M (100 ml). La mezcla se diluyó con CH2G 2 (300 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo (aceite de color marrón turbio) se disolvió en TBME (600 ml) y se lavó con NaOH 1M (100 ml) y NaCl (3 x 100 ml). La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo oscuro líquido, masa en bruto 38,1 g. El aceite se disolvió en EtOH (400 ml) y se agitó con carbón activado (10 g) a 50 °C, después, la mezcla se filtró, el carbón se aclaró con EtOH (200 ml) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (35,9 g).

Método 3

Una solución de compuesto (XXA) preparada según el Ejemplo 15 (218 mmol) en DMF (450 ml), H3CN (540 ml) y H2O (90 ml) se cargó en un recipiente de 2 l y se enfrió a 9 °C, después se cargó AcOH (180 ml), seguido de NaBr (4,1 g). Una solución de hipoclorito de sodio (-10,5 % p/v, 450 ml) se añadió gota a gota durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna a 5-6 °C, después, la mezcla se agitó durante 5 h a 7 °C. La CCF de la mezcla de reacción indicó el consumo total del material de partida (IPC por CCF, eluyente EtOAc/heptano 3:7, Rf para éster etílico del ácido (5p, 6p, 7a)-6-etil-7-hidroxi-3-oxo-colan-24-oico (compuesto (XXA) = 0,34; éster etílico del ácido (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etilcolan-24-oico (compuesto (XXIA) = 0,45). Una solución de Na2SO3 ac. al 10 % p/v (360 ml) se cargó gota a gota con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura interna a 8-10 °C, después se añadió H2O (270 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a 5 °C durante 16 h. El sólido se filtró y se lavó con H2O (720 ml). Después, el sólido se disolvió en TBME (1,1 l) y posteriormente se lavó con NaHCO3 ac. (300 ml) y salmuera al 10 % (300 ml). Después, la fase orgánica se agitó con carbón activado (10 g) durante 20 minutos a 40 °C, se trató con MgSO4 anhidro (5 g) y se filtró a través de papel de filtro GFA, la torta de filtro se aclaró con TBME (50 ml) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro que se solidifica en reposo (82,7 g).

Ejemplo 17 - Síntesis de ácido (5p, 6a)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico (XXIIA)

En un matraz de 500 ml se cargó 0,5 vol de NaOH 0,5 M (9 ml) seguido de éster etílico del ácido (5p, 6P)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico del Ejemplo 16 (compuesto (XXIA), 18,00 g, 1 eq) y después IPA (180 ml, 10 vol). La mezcla se calentó a 60 ± 2 °C y se mantuvo hasta que se obtuvo una solución (10-15 minutos). La solución de NaOH 0,5 M restante (171 ml, 9,5 vol) se cargó durante 20 minutos y después la reacción se agitó durante 3,5 h adicionales a 60 ± 2 °C. El IPA se retiró al vacío a 60 °C y después se cargó HCI 2M (8 ml) a pH 9. Se cargó EtOAc (90 ml, 5 vol) seguido de HCI 2M (54 ml) a pH 1. A la mezcla vigorosa le siguió la separación de fases. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc adicional (90 ml, 5 vol) y después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (54 ml, 3 vol), seguido de tres porciones de NaCl ac. al 10 % (3 x 54 ml, 3 x 3 vol). La fase orgánica se trató con carbón activado (polvo de malla 100), 3,37 g, -0,20 eq en masa) durante 12 minutos y después se filtró a través de GF/B. La concentración a 50 °C al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo transparente con rendimiento cuantitativo.

RMN de 1H (700 MHz, CDCh): ó = 2,74 (1H, dd, J = 12,8, 5,4), 2,47 (1H, t, J = 12,5), 2,43-0,90 (32H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,4), 0,70 (3H, s). RMN de 13C (100 MHz, CDCh): 5 = 212,1,210,6, 179,4, 54,9, 52,4, 52,3, 50,0, 48,9, 43,7, 42,7, 38,9, 38,3, 36,7, 36,0, 35,5, 35,2, 30,9, 30,7, 28,2, 24,6, 22,9, 22,3, 18,6, 18,3, 12,1, 11,8. (IR) vmáx(cm-1): 2939, 2873, 1706, 1458, 1382, 1284,8. EMAR (IEN-TDV) m/z: (M+H)+ calc. para C26H41O4417,3005; encontrado: 417,2997; pf = 71,2-75,9 °C

Ejemplo 18 - Síntesis de ácido (3a, 5p, 6a, 7a)-6-etil-3,7-dihidroxi-colan-24-oico (compuesto (XVIIIA), ácido obeticólico)

A una solución de ácido (5p, 6a)-3,7-dioxo-6-etil-colan-24-oico en bruto (compuesto (XXIIA) preparado según el Ejemplo 17, 21,7 g de masa en bruto) en H2O (260 ml) y NaOH al 50 % (15,2 ml) a 90 °C se le añadió, gota a gota, una solución de NaBH4 (4,4 g, 116,3 mmol) en NaOH ac. (preparada a partir de 25 ml de H2O y 0,8 ml de NaOH al 50 %). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió a 60 °C y se añadió una solución 2M de HCI (200 ml) gota a gota con agitación vigorosa. Después se cargó nBuOAc (100 ml) en el matraz de reacción y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa (pH = 1/2) se extrajo con nBuOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 2M (50 ml) y NaCl ac. al 10 % (100 ml). El disolvente orgánico se retiró por destilación a presión reducida a 70-80 °C. El residuo (aceite denso) se disolvió en nBuOAc (60 ml) a 70 °C y se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente, después se almacenó a 6 °C durante 2 h. El sólido se recogió a través de filtración, se aclaró con nBuOAc frío (20 ml), después se secó al vacío a 70 °C durante 5 h para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,2 g).

Ejemplos 19-36 - Síntesis de precursores de epoxidación adicionales

Ejemplo 19 - Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona

Puede prepararse (20S)-20-hidroximetil-pregna-4-en-3-ona (HMPO) por reducción quimioselectiva de dinorcolenaldehído ((20S)-20-formil-pregna-4-en-3-ona) con NaBH4 en alcohol primario (Barry M. Trost, Alvin C. Lavoie J. Am. Chem. Soc., 1983, 105 (15), 5075-5090.

Ejemplo 20 - Síntesis de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona

Se cargó HMPO (300 g, 0,913 mol) en un recipiente de reacción, seguido de AcOH (0,9 l) y tolueno (0,3 l) con agitación. Después se cargó p-cloranilo (245 g, 1,00 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 6 h. Después, la mezcla se enfrió a 5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. El sólido resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con AcOH:Tolueno 3:1 fríos premezclados (4 x 150 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetona (900 ml), después se cargó NaOH acuoso al 3,5 % p/p (3,0 l) gota a gota con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y la torta de filtro se lavó con acetona:agua 1:1 premezcladas (1,5 l). Después, la torta de filtro se mezcló en acetona:agua 1:1 (600 ml) a 20 °C, se filtró y se lavó con acetona:agua 1:1 premezcladas (1,0 l). El sólido se secó al vacío a 65-70 °C para proporcionar el producto deseado (224 g, 67 %) en forma de un sólido de color castaño. 5H (400 MHz, CDCl3); 6,17-6,12 (1H, m, C6-CH), 6,10 (1H, dd, J 9,9, 2,0, C7-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 4,10 (1H, dd, J 10,7, 3,5, C22-CHaHb), 3,79 (1H, dd, J 10,7, 7,4, C22-CHaH), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1H, m, C2-CHaHb), 2,20 (1H, t a, J 10,2, C8-CH), 2,10-1,97 (1H, m), 2,06 (3H, s, OC(O)CHfe), 1,96-1,66 (4H, m), 1,62 1,53 (1 H, m), 1,52-1,16 (8H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH3), 1,04 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,79 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCl3); 199,6, 171,3, 163,8, 141,2, 127,9, 123,6, 69,4, 53,2, 52,6, 50,7, 43,6, 39,4, 37,7, 36,1,35,8, 33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 21,0, 20,7, 17,1, 16,3, 11,9.

Ejemplo 21 - Síntesis de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona

Se suspendió (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (25 g, 67,5 mmol) en MeOH (250 ml) y se añadió metóxido de sodio (solución al 25 % p/v en MeOH) hasta alcanzar un pH 12. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH se ajustó a pH 4 por adición de resina Finex CS08GH+. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, coevaporando con PhMe (2 x 250 ml). El residuo se secó en un horno de vacío a 30 °C durante 48 h para proporcionar el producto deseado (22,15 g, 99 %) en forma de un sólido de color marrón claro. 5H (400 MHz, CDCl3); 6,16-6,11 (1H, m, C7-CH), 6,09 (1H, dd, J 9,9, 2,3, C6-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 3,65 (1H, dd, J 10,5, 3,3, C22-CHaHb), 3,59 (1H, dd, J 10,5, 6,7, C22-CHaH), 2,57 (1H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,45-2,38 (1H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, t a, J 10,4, C8-CH), 2,11-1,76 (5H, m), 1,71 (1H, td, J 13,9, 5,3, C1-CHaHb), 1,65-1,16 (9H, m), 1,11 (3H, s, C19-CH), 1,06 (3H, d, J 6,6, C21-CH), 0,78 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,7, 164.0, 141,4, 127,9, 123,5, 67,8, 53,2, 52,3, 50,7, 43,5, 39,4, 38,7, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 27,6, 23,8, 20,7, 16,7, 16,3, 12.0.

Ejemplo 22 - Síntesis de (20S)-20-terc-butildimetilsilililoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona

Se disolvió (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,04 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadieron imidazol (414 mg, 6,09 mmol) y TBDMSCI (551 mg, 3,65 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 4 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron CH2G 2 (10 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (890 mg, 66 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCl3); 6,14 (1H, dd, J 9,9, 1,3, C7-CH), 6,09 (1H, dd, J 9,8, 2,4, C6-CH), 5,66 (1 H, s, C4-CH), 3,58 (1H, dd, J 9,7, 3,4, C22-CHaHb), 3,28 (1 H, dd, J 9,7, 7,2, C22-CHaH), 2,57 (1 H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,47-2,37 (1H, m, C2-CHaHb), 2,19 (1H, t a, J 10,3, C8-CH), 2,07 (1H, dt, J 12,9, 3,3), 2,00 (1H, dd, J 8,5, 2,1), 1,94-1,63 (3H, m), 1,60-1,15 (9H, m), 1,11 (3H, s, C19-CH3), 1,00 (3H, d, J 6,7, C21-CH3), 0,89 (9H, s, SiC(CH3)3), 0,77 (3H, s, C 18 -CH3), 0,03 (6H, s, Si(CH3)2); 5C (100 MHz, CDCh); 199,6, 163,9, 141,5, 127,8, 123,5, 67,7, 53,2, 52,5, 50,7, 43,5, 39,4, 39,0, 37,8, 36,1,34,0, 33,9, 27,6, 25,9, 25,9, 25,9, 23,9, 20,7, 18,4, 16,9, 16,3, 12,0, -5,3, -5,4; (IR) vmáx(cm-1): 3027, 2956, 2930, 2891,2857, 1677, 1077, 753; EMAR (IEN-TDV) m/z: (M+H)+ calculado para C28H46O2Si 442,3267, encontrado 443,3338.

Ejemplo 23 - Síntesis de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona

Se disolvió (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,01 g, 9,16 mmol) en CH2G 2 anhidro (60 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió peryodinano de Dess-Martín (5,83 g, 13,7 mmol) en porciones durante 10 minutos y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una mezcla 1:1 de Na2S2O3 ac. al 10 % y NaHCO3 ac. al 2 % (75 ml) en porciones. Se añadió CH2G 2 (50 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (1,23 g, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 5H (400 MHz, CDCh); 9,59 (1H, d, J 3,2, CHO), 6,12 (2H, s, C6-CH y C7-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4), 2,49-2,36 (2H, m), 2,22 (1H, t, J 10,6, C8-CH), 2,08-1,81 (4H, m), 1,73 (1H, td, J 13,8, 5,1, C1-CHaHb), 1,65-1,20 (8H, m), 1,15 (3H, d, J 6,9, C21-CH), 1,13 (3H, s, C19-CHfe), 0,82 (3H, d, C18-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 204,6, 199,5, 163,6, 140,8, 128,1, 123,7, 52,8, 50,8, 50,7, 49,4, 44,0, 39,2, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,0, 24,1, 20,6, 16,3, 13,5, 12,3; (IR) vmáx(cm-1): 3030, 2934, 2706, 1717, 1655, 1615, 15811; EMAR (IEN-TDV) m/z: (M+H)+ calculado para C22H30O2326,2246; encontrado 327,2318.

Ejemplo 24 - Síntesis de (20S)-20-(etilendioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-20-formil-pregna-4,6-dien-3-ona (3,89 g, 12 mmol) en CH2G 2 (5 vol, 20 ml) en atmósfera de argón se le añadió 1,2-bis(trimetilsililoxi) etano (2,94 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió TMSOTf (108 pl-, 0,6 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2G 2 (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y NaCl ac. al 5 % (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó el producto deseado (2,42 g, 55 %) en forma de un sólido cristalino incoloro. 5H (700 MHz, CDCh); 6,12 (2H, m), 5,67 (1H, m), 4,86 (1H, d, J 2,0), 3,94 (2H, m), 3,86 (2H, m), 2,56 (1 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,19 (1 H, t, J 10,6), 2,05-1,95 (3H, m), 1,85 a 1,20 (11H, m), 1,11 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 6,7), 0,77 (3H, s). 5C (176 MHz, CDCh); 199,7, 163,9, 141,4, 127,9, 123,6, 105,6, 65,3, 65,1,52,9, 52,2, 50,6, 43,7, 39,3, 39,3, 37,8, 36,1,34,0, 33,9, 27,3, 23,9, 20,67, 16,3, 11,7, 11,6.

Ejemplo 25 - Síntesis de (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió DMAP (19 mg, 0,15 mmol). Se añadió MsCI (1,18 ml, 15,2 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua (10 ml) gota a gota. Se añadió EtOAc (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI ac. 2 M (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (1,01 g, 82 %) en forma de un sólido de color naranja. 5H (400 MHz, CDCh); 6,12 (2H, s a, C6-CH y C7-CH), 5,68 (1 H, s, C4-CH), 4,21 (1H, dd, J 9,4, 3,2, C22-CHaHb), 4,01 (1H, dd, J 9,4, 6,6, C22-CHaHb), 3,01 (3H, s, OS(O2)CH3), 2,58 (1H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,39 (1H, m, C2-CHaH>), 2,21 (1H, t a, J 10,5, C8-CH), 2,09-1,80 (5H, m), 1,73 (1 H, td, J 13,8, 5,2, C1 -CHaHb), 1,63-1,53 (1H, m), 1,52-1,18 (7H, m), ,13 (3H, s, C19-CH3), 1,12 (3H, d, J 6,1, C21-CH3), 0,80 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 163,6, 140,9, 128,0, 123,7, 74,8, 53,1,51,8, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 37,2, 36,3, 36,0, 33,9, 33,9, 27,5, 23,8, 20,6, 16,9, 16,3, 12,0.

Ejemplo 26 - Síntesis de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 3,05 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono (1,52 g, 4,57 mmol). Se añadió trifenilfosfina (1,20 g, 4,57 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. al 5 % (20 ml), NaCl ac. al 10 % (20 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-25 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (980 mg, 82 %) en forma de un sólido cristalino de color amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCh); 6,09-6,00 (2H, m, C6-CH y C7 CH), 5,59 (1H, s, C4-CH), 3,43 (1H, dd, J 9,8, 2,7, C22-CHaHb), 3,29 (1H, dd, J 9,8, 5,8, C22-CHaHb), 2,50 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,40-2,30 (1H, m, C2-CHaHb), 2,13 (1H, t a, J 9,8, C8-CH), 2,01 -1,57 (5H, m), 1,55-1,45 (1H, m), 1,44-1,10 (8H, m), 1,05 (3H, s, C19-CH3), 1,03 (3H, d, J 6,5, C21-CH3), 0,72 (3H, s, C 18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,2, 163,6, 141,0, 127,9, 123,6, 53,5, 53,1,50,6, 43,4, 43,3, 39,2, 37,7, 37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 27,4, 23,6, 20,6, 18,6, 16,3, 12,3.

Ejemplo 27 - Síntesis de éster dietílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico

Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 226 mg, 5,64 mmol) en THF anhidro (10 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió malonato de dietilo (1,17 ml, 7,68 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Una solución de (20S)-20-(bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (1,00 g, 2,56 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). Se añadió EtOAc (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl ac. al 10 % (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-25 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (1,00 g, 83 %) en forma de un aceite transparente. 5H (400 MHz, CDCh); 6,17-6,07 (2H, m, C6-CH y C7-CH), 5,67 (1H, s, C4-CH), 4,29 4,14 (4H, m, 2x C(O)OCH2), 3,44 (1H, dd, J 10,9, 3,7, EtO2CCH), 2,57 (1H, ddd, J 17,9, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,43 (1H, dddd, J 17,8, 5,1, 2,0, 0,8, C2-CHaH>), 2,24-2,12 (2H, m), 2,10-1,93 (3H, m), 1,87-1,77 (1H, m), 1,71 (1 H, td, J 16,2, 5,2, C1 -CHaHb), 1,59-1,35 (4H, m), 1,34-1,14 (12H, m), 1,11 (3H, s, C18-CH3), 0,96 (3H, d, J 6,2, C21-CH3), 0,75 (3H, s, C19-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 170,0, 169,6, 163,8, 141,3, 127,9, 123,6, 61,4, 61,2, 56,2, 53,4, 50,6, 49,8, 43,5, 39,5, 37,7, 36,1,35,0, 34,3, 34,0, 33,9, 28,0, 23,7, 20,7, 18,2, 16,3, 14,2, 14,1, 11,9.

Ejemplo 28 - Síntesis de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo

Síntesis de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno

A una solución de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (1,00 g, 2,59 mmol) y etilenglicol (2,0 ml, 36,25 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió PTSA.H2O (9,86 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo usando un aparato de Dean Stark durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de verterla sobre NaHCO3 ac. al 5 % (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2G 2 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. Una muestra se purificó por cromatografía en columna (heptano/EtOAc) para proporcionar una mezcla de (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno con un rendimiento del 68 % (la relación de A5:A4 fue aproximadamente de 3,6:1). 5H (700 MHz, CDCh); 5,35 (0,8H, dt, J = 4,4, 2,2), 5,23 (0,2H, s), 4,02-3,96 (4H, m, CH2O), 3,51 (0,8H, dd, J 9,7, 2,7), 3,51-3,49 (0,2H, m), 3,34 (0,8H, dd, J 9.7, 6,0), 3,33 (0,2H, dd, J 9,7, 6,1), 2,56 (0,8H, dc, J 14,1,2,9), 2,20 (0,2H, td, J 13,9, 4,9, 1,8), 2,12 (0,8H, dd, J 14,2, 2,9), 2,05 (0,2H, ddd, J 14,0, 4,2, 2,4), 1,99-1,93 (2H, m), 1,91-1,83 (1H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,74-1,62 (4H, m), 1,60 (0,8H, s), 1,56-1,51 (1H, m), 1,50-1,41 (2H, m), 1,37-1,25 (3H, m), 1,21 (1H, td, J 6,5, 4,2), 1,17-1,04 (3H, m), 1,09 (3H, d, J 6,4), 1,03 (3H, s), 1,01 -0,84 (0,8H, m), 0,71 (2,4H, s), 0,70 (0,6H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 151,6, 140,2, 122,1, 119,65, 109,5, 106,2, 64,6, 64,5, 64,2, 64,2, 56,4, 55,7, 53,8, 53,7, 53,7, 49,6, 43,6, 43,5, 42,5, 42,4, 41,8, 39,5, 39,5, 37,9, 37,8, 37,4, 36,6, 36,3, 35,8, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,9, 31,7, 31,1,30,0, 27,6, 27,6, 24,2, 24,1,21,0, 18,9, 18.7, 18,6, 17,6, 12,3, 12,2.

Síntesis de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo

Procedimiento A

Una solución que contenía MeCN (26,0 mg, 0,63 mmol) en THF (1,85 ml) se enfrió a -78 °C en atmósfera de argón y se cargó nBuLi (0,32 ml, 2 M en ciclohexano, 0,63 mmol) gota a gota durante 2 min. A esta mezcla, una solución que contenía (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (185 mg, 0,423 mmol) en THF (2,15 ml) se cargó gota a gota durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 4 h, se enfrió a -78 °C y se inactivó con NH4Cl ac. al 10 % (3 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y NH4Cl ac. al 10 % (20 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5 % (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano:EtOAc (5:1) como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo con un rendimiento del 49 % (la relación de A5:A4 fue de aproximadamente 7:1). 5H (700 MHz, CDCh); 5,35 (0,9H, dt, J 4,5, 2,2), 5,2 (0,1 H, s a), 4,02-3,86 (4H, m), 2,56 (0,9H, dc, J 14,2, 2,9), 2,39-2,34 (0,1 H, m), 2,34 (0,9H, ddd, J 16,9, 8,6, 5,1), 2,27 (0,9H, dt, J 16,8, 8,4), 2,27 (0,1 H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20 (0,1 H, td, J 13,9, 5,0, 1,8), 2,12 (0,9H, dd, J 14,2, 3,0), 2,05 (0,1 H, ddd, J 13,8, 4,4, 2,2), 2,01-1,95 (2H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,73-1,70 (0,3H, m), 1,69-1,59 (3,4H, m), 1,58-1,52 (2H, m), 1,50-1,43 (2H, m), 1,39-1,25 (4,6H, m), 1,18 (1H, td, J 6.5, 4,2), 1,14-0,99 (4H, m), 1,03 (3H, s), 0,96 (2,7H, d, J 6,6), 0,94 (0,3H, d, J 6,7), 0,88 (0,9H, t, J 14,3), 0,70 (2,7H, s), 0,70 (0,3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 151,6, 140,1, 122,1, 120,2, 119,6, 109,5, 106,2, 64,6, 64,4, 64,2, 56,7, 56,0, 55.5, 55,5, 53,8, 49,6, 42,6, 42,5, 41,8, 39,8, 39,7, 37,4, 36,6, 36,3, 35,7, 35,2, 35,2, 34,9, 32,4, 32,1,31,9, 31,7, 31,6, 31.5, 31,1,30,0, 29,7, 28,1,28,1,24,2, 24,1,21,0, 18,9, 17,9, 17,9, 17,6, 14,3, 14,2, 14,1, 12,0, 11,9.

Procedimiento B

Una solución de MeCN (2,06 ml, 39,43 mmol) en THF (34 ml) se cargó gota a gota durante 1,2 h a una solución de nBuLi (19,72 ml, 2 M en ciclohexano, 39,43 mmol) en THF (69 ml) a -60 °C en atmósfera de argón. A la suspensión de color blanco resultante, una solución que contenía (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-4-pregneno y (20S)-20-bromometil-3,3-etilendioxi-5-pregneno (6,9 g, 15,77 mmol) en THF (69 ml) se cargó gota a gota durante 1,2 h. La suspensión espesa que se formó se calentó a 0 °C durante 15 min y se cargó agua (69 ml) gota a gota. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5 % (2 x 100 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente. Se obtuvo una fracción que contenía 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo que también contenía el producto de la doble alquilación de MeCN (masa 3,88 g).

Síntesis de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo

A una solución de 3,3-etilendioxi-4-coleno-24-nitrilo y 3,3-etilendioxi-5-coleno-24-nitrilo (3,75 g, 9,43 mmol) en EtOH (75 ml) se le añadió una solución de H2SO4 (1 ml, conc, 18,86 mmol) en agua (7,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min y se enfrió a temperatura ambiente. Un sólido de color blanco se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con EtOH (2 x 20 ml). Se añadió piridina (3 ml) al lavado y filtrado combinados y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con H2SO4 ac. 1 M (100 ml), NaHCO3 ac. al 5 % (100 ml), NaCl ac. al 5 % (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (2,36 g). RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,25 (6H, m), 2,04-2,00 (2H, m), 1,89-1,82 (3H, m), 1,69 (1H, td, J 7,0, 4,6), 1,67-1,62 (1 H, m), 1,59-1,51 (3H, m), 1,44 (1H, cd, J 13,1, 4,0), 1,39-1,25 (2H, m), 1,20-1,10 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,96 (3H, d, J 6,6), 0,95-0,91 (1H, m), 0,73 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6 (C=O), 171,4 (C=CH), 123,8 (C=CH), 120,2 (CN), 55,8, 55,5, 53,7, 42,6, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1,34,0, 32,9, 32,0, 31,5, 28,1,24,1,21,0, 17,9, 17,4, 14,3, 12,0.

Síntesis de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo

A una solución de 3-oxo-4-coleno-24-nitrilo (2,25 g, 0,64 mmol) en tolueno (2,25 ml) y AcOH (6,75 ml) se le añadió cloranilo (1,72 g, 0,70 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 45 min y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, lavando con AcOH:tolueno (3:1, 20 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se concentró a partir de tolueno (3 x 40 ml) y acetona (3 x 40 ml) y después se disolvió en acetona (6,75 ml). La solución se cargó a una solución acuosa de NaOH (22,5 ml, 3 % p/v) y el sólido pegajoso que se formó se recogió por filtración y se lavó con agua: acetona (2 x 20 ml, 2:1). El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (1,33 g, rendimiento del 59 %). RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,13 (1H, d, J 11,0), 6,10 (1H, dd, J 9,8, 2,3), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd, J 17,9, 14,5, 5,4), 2,45-2,41 (1H, m), 2,39 (1H, ddd, J 17,0, 8,3, 5,1), 2,29 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,20 (1 H, t, J 10,6), 2,05 (1H, dt, J 12,9, 3,4), 2,00 (1H, ddd, J 13,2, 5,3, 2,0), 1,95-1,89 (1 H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,71 (1H, td, J 9,7, 1,3), 1,62-1,54 (2H, m), 1,44 (1H, cd, J 9,7, 1,3), 1,41 -1,34 (2H, m), 1,30 (1H, ddd, J 24,0, 11,7, 5,8), 1,25-1,19 (3H, m), 1,17 (1H, c, J 9,5), 1,11 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,7), 0,78 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6, 163,8, 141,1, 127,9, 123,6, 120,1,55,4, 53,4, 50,6, 43,6, 39,5, 37,7, 36,0, 35,2, 34,0, 33,9, 31,4, 28,1,23,7, 20,6, 17,9, 16,3, 14,4, 11,9.

Ejemplo 29 - Síntesis de (20S)-20-(1-aminometil)-pregna-4,6-dien-3-ona

Síntesis de (20S)-tosiloximetil-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,50 g, 4,58 mmol) en piridina (50 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,79 g, 9,39 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se interrumpió con HCI ac. 1 M (75 ml) y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50 ml), bicarbonato de sodio ac. al 5 % (75 ml), NaCl ac. al 5 % (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto deseado (1,59 g, 72 %) en forma de un polvo de color amarillo. Rf: 0,36 (heptano:acetato de etilo, 3:2); RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 7,78 (2H, d, J 8,2, Ar-H), 7,35 (2H, d, J 8,2, Ar-H), 6,10 (2H, s. a., C6H y C7H), 5,67 (1 H, s, C4H), 3,97 (1H, dd, J 9,3, 3,2, C22H), 3,80 (1H, dd, J 9,3, 6,4, C22H), 2,56 (1H, ddd, J 17,6, 14,6, 5,6, C2H), 2,45-2,41 (4H, m, C2H y Ts-CHfe), 2,17 (1H, t, J 10,5), 2,01 -1,96 (2H, m), 1,80-1,67 (4H, m), 1,54 (1 H, dc, J 13,5, 3,1), 1,41 (1H, cd, J 13,1, 3,9), 1,30-1,23 (3H, m), 1,23-1,17 (3H, m), 1,10 (3H, s, C19H), 1,00 (3H, d, J 6,7, C21H), 0,73 (3H, s, C18H). RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 197,9, 162,0, 142,9, 139,2, 131,3, 128,0, 126,2, 126,1, 121,9, 73,6, 51,3, 49,9, 48,8, 41,7, 37,4, 35,9, 34,4, 34,3, 32,2, 32,1,25,6, 21,9, 20,0, 18,8, 15,1, 14,5, 10,1.

Síntesis de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona

A una suspensión de (20S)-tosiloximetil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,58 g, 3,27 mmol) en DMF (24 ml) y agua (59 pl) se le añadió azida de sodio (273 mg, 4,20 mmol). La reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución de bicarbonato de sodio al 2 % (50 ml) a 40 °C y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio ac. al 2 % (50 ml), NaCl ac. al 5 % (50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto deseado (1,01 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color cristalino incoloro. Rf: 0,54 (3:2, heptano:acetato de etilo); RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,12 (1H, d, J 9,9, C6H), 6,10 (1H, dd, J 9,9, 2,1, C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,38 (1H, dd, J 11,9, 3,3, C22H), 3,07 (1H, dd, J 11,9, 7,3, C22H), 2,57 (1H, ddd, J 17,8, 14,7, 5,4, C2H), 2,46-2,41 (1 H, m, C2H), 2,17 (1 H, t, J 10,6), 2,04 (1 H, dt, J 12,8, 3,3), 2,00 (1 H, ddd, J 13,2, 5,4, 2,1), 1,93-1,86 (1H, m), 1,86-1,81 (1H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56 (1H, dc, J 13,4, 3,7), 1,44 (1H, cd, J 13,0, 4,0), 1,40-1,28 (6H, m), 1,11 (3H, s, C19H), 1,06 (3H, d, J 6,7, C21H), 0,77 (3H, s, C18H). RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 199,9, 163,8, 141,1, 128,0, 123,6, 57,9, 53,2, 53,0, 50,6, 43,6, 39,3, 37,7, 36,9, 36,0, 34,0, 33,9, 27,8, 23,8, 20,6, 17,8, 16,3, 12,0.

(iii) Síntesis de (20S)-aminometil-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (99 mg, 0,292 mmol) y trifenilfosfina (106 mg, 0,404 mmol) en THF (1,1 ml) en atmósfera de argón se le añadió acetona (300 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y una solución de ácido clorhídrico ac. 2 M (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio ac. 2 M (6,5 ml) a pH 11 y después se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM-MeOH) para proporcionar el producto deseado (28 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un polvo de color blanquecino. Rf 0,23 (4:1, CH2CL:MeOH); RMN de 1H (700 MHz, CDCl3): 5 = 6,12-6,07 (2H, m, C6H y C7H), 5,67 (1H, s, C4H), 3,05 (1H, dd, J 12,7, 3,1, C22HaHb), 2,74 (1H, dd, J 12,7, 8,3, C22HaHb), 2,58 (1H, ddd, J 17,9, 14,5, 5,4, C2HaHb), 2,46-2,41 (1H, m, C2HaHk), 2,18 (1H, t, J 10,5), 2,05 1,94 (3H, m), 1,90-1,81 (2H, m), 1,68 (1H, td, J 13,9, 5,6), 1,55 (1H, dc, J 13,4, 3,4), 1,45-1,17 (9H, m), 1,20 (3H, d oculto, J 6,7, C21H), 1,11 (3H, s, C18H), 0,78 (3H, s, C19H). RMN de 13C (140 MHz, CDCh): 5 = 199,5, 163,6, 140,8, 128,0, 123,7, 53,2, 52,8, 50,6, 45,3, 43,6, 39,3, 37,6, 36,0, 36,0, 35,1,34,0, 33,9, 27,8, 23,7, 20,7, 17,3, 16,3.

Ejemplo 30 - Síntesis de (20fi)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona

Síntesis de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona

A una solución de (20S)-hidroximetil-4-pregnen-3-ona (50 g, 0,15 mol) en CH2CI2 (350 ml) a 0 °C se le añadió trifenilfosfina (43,6 g, 0,17 mol). Se añadió W-bromosuccinimida (29,6 g, 0,17 mol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 18 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió trifenilfosfina (19,8 g, 0,08 mol), seguida de W-bromosuccinimida (13,5 g, 0,08 mol) en porciones. La mezcla se calentó a 18 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó con agua (350 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (350 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio ac. al 5 % (350 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5 % (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto deseado (47,1 g, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (700 MHz, CDCl3): 5 = 5,72 (1H, s), 3,50 (1H, dd, J = 9,8, 2,7, C22- CHaHb), 3,35 (1 H, dd, J = 9,8, 5,9, C22- CHaHb), 2,45-2,32 (3H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,1,2,5), 2,04-1,98 (2H, m), 1,91-1,82 (2H, m), 1,72-1,64 (3H, m), 1,56 1,50 (2H, m), 1,43 (1 H, cd, J = 13,1,4,1), 1,33-1,27 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J = 13,0, 4,2), 1,20-1,13 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,4), 1,09-1,00 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,9, 4,1), 0,74 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 197,5, 169,3, 121,8, 53,5, 51,6, 51,6, 41,4, 40,4, 37,3, 36,5, 35,7, 33,6, 33,6, 31,9, 30,8, 29,9, 25,5, 22,0, 18,9, 16,6, 15,3, 10,3.

Síntesis de (20H)-cianometil-4-pregnen-3-ona

A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmol) en DMF (225 ml) se le añadió cianuro de potasio (7,5 g, 114 mmol). La suspensión se agitó a 80 °C durante 41 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (250 ml) y agua (500 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5 % (250 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc) para producir el producto deseado (9,7 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanco. 5H (700 MHz, CDCh); 5,73 (1H, s, C4-CH), 2,45-2,32 (4H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,2, 2,7), 2,24 (1H, dd, J = 16,8, 7,1), 2,04-1,99 (2H, m), 1,89-1,78 (3H, m), 1,72-1,65 (2H, m), 1,57-1,51 (2H, m), 1,43 (1H, cd, J = 13,2, 4,0), 1,31 -1,16 (4H, m), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, d, J = 6,7), 1,11-1,01 (2H, m), 0,94 (1H, ddd, J = 12,3, 10,7, 4,1), 0,74 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,5, 171,2, 123,9, 118,9, 55,7, 54,7, 53,6, 42,5, 39,2, 38,5, 35,7, 35,6, 34,0, 33,6, 32,8, 31,9, 28,0, 24,8, 24,1,20,9, 19,3, 17,4, 12,1.

Síntesis de (20fl)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona

A una suspensión de (20H)-cianometil-4-pregnen-3-ona (9,1 g, 26,8 mmol) en tolueno (36 ml) y ácido acético (0,15 ml) se le añadió p-cloranilo (7,2 g, 29,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, lavando con tolueno (25 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EtOAc). El material se disolvió en acetona (35 ml) y metanol (23 ml) y se añadió NaOH ac. 0,5 M (200 ml) gota a gota. Se añadió agua (100 ml) y el sólido resultante se filtró, lavando con agua (2 x 50 ml) y acetona:agua 2:1 (2 x 20 ml). El sólido se secó al vacío para producir el producto deseado (5,4 g, 60 %) en forma de un sólido de color marrón pálido. 5H (700 MHz, CDCh); 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, s), 2,57 (1H, ddd, J= 18,0, 14,4, 5,4), 2,45-2,42 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 16,7, 3,7), 2,25 (1H, dd, J = 16,7, 7,2), 2,01 (1H, t, J = 10,4), 2,03 (1H, dt, J = 12,8, 3,3), 2,00 (1H, ddd, J = 13,2, 5,4, 2,1), 1,96 1,91 (1H, m), 1,88-1,81 (1H, m), 1,74-1,70 (1H, m), 1,58 (1H, dc, J = 13,4, 3,6), 1,44 (1H, cd, J = 4,4, 3,9), 1,36-1,20 (7H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,7), 1,11 (3H, s), 0,79 (3H, s); 5C (176 MHz, CDCh); 199,6, 163,67, 140,8, 128,1, 123,7, 118,8, 54,6, 53,2, 50,5, 43,5, 39,1,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 33,5, 28,0, 24,8, 23,6, 20,6, 19,3, 16,3, 12,0.

Ejemplo 31 - Síntesis de éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico

Síntesis de éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4-colen-24-oico

A una suspensión de (20S)-20-bromometil-4-pregnen-3-ona (15 g, 38,1 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,8 mmol) y carbonato de potasio (26,3 g, 191 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió malonato de dimetilo (13,1 ml, 114 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 91 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con un cloruro de sodio ac. al 5 % (100 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto deseado (14,8 g, 87 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 5,72 (1 H, s), 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,0, 4,0), 2,44-2,36 (2H, m), 2,33 (1H, dt, J = 17,0, 3,6), 2,27 (1H, ddd, J = 14,6, 4,1,2,4), 2,18 (1H, ddd, J = 13,7, 11,1,2,5), 2,03-2,00 (2H, m), 1,95-1,89 (1H, m), 1,85-1,82 (1H, m), 1,71 -1,67 (1H, m), 1,64-1,60 (1H, m), 1,54-1,39 (4H, m), 1,37-1,30 (2H, m), 1,19-1,09 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,05-0,99 (2H, m), 0,94-0,90 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5), 0,70 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6, 171,5, 170,4, 170,0, 123,8, 56,3, 55,8, 53,7, 52,6, 52,4, 49,4, 42,5, 39,6, 38,6, 35,7, 35,6, 35,1,34,3, 34,0, 32,9, 32,0, 28,0, 24,1,21,0, 18,1, 17,4, 11,9.

Síntesis de éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico

Se suspendió éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4-colen-24-oico (14,5 g, 32,7 mmol) en tolueno (60 ml) y ácido acético (0,19 ml, 3,3 mmol). Se añadió p-cloranilo (8,8 g, 35,9 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 65 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno (45 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (21,6 g) se usó sin purificación adicional. Una pequeña porción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto. RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,12 (1H, d, J = 10,8), 6,08 (1H, dd, J = 9,8, 2,2), 5,65 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 11,0, 3,9), 2,58 (1H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,53 (1 H, dd, J = 14,3, 5,3), 2,44-2,38 (1H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 2,05-1,92 (3H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,69 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,55-1,34 (5H, m), 1,31-1,11 (5H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,3), 0,73 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 199,6, 170,4, 170,0, 163,9, 141,4, 127,8, 123,5, 56,1,53,4, 52,6, 52,4, 50,6, 49,4, 43,5, 39,5, 37,7, 36,0, 35,1,34,3, 33,9, 33,9, 28,0, 23,7, 20,6, 18,1, 16,3, 11,9.

Ejemplo 32 - Síntesis del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico

Se suspendió éster etílico del ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrien-24-oico (10 g, 25,2 mmol) en IPA (100 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C. Se añadió NaOH ac. 0,5 M (60 ml, 30 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. Los extractos volátiles se retiraron a presión reducida y se añadió EtOAc (250 ml). La mezcla se acidificó a pH 1 usando HCI ac. 2 M y se añadió EtOAc adicional (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) con calentamiento y después se enfrió a -20 °C durante 18 h. El sólido formado se filtró, lavando con EtOAc (20 ml). Después, el sólido se secó a presión reducida para proporcionar el producto deseado (4,55 g, 49 %) en forma de un sólido de color castaño. 5H (400 MHz, CDCh); 6,94 (1 H, dd, J 15,6, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, s a, C6-CH y C7-CH), 5,77 (1H, dd, J 15,6, 0,6, C22-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 2,58 (1 H, ddd, J 18,0, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51 -2,40 (1 H, m, C2-CHaHb), 2,40-2,28 (1H, m), 2,21 (1 H, appt, J 10,1), 2,10-1,95 (2H, m), 1,89-1,65 (3H, m), 1,64-1,53 (1H, m), 1,53-1,39 (1H, m), 1,38-1,18 (7H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH), 1,12 (3H, d, J 6,6, C21-CH), 0,81 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,7, 171,8, 163,9, 156,9, 141,1, 128,0, 123,6, 118,6, 54,7, 53,2, 50,7, 43,7, 39,7, 39,3, 37,7, 36,1,33,9, 33,9, 27,8, 23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,1.

Ejemplo 33 - Síntesis de W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-N)ciclopropilsulfonamida

A una solución de ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrieno-24-oico (2,00 g, 5,43 mmol) en CH2G 2 (40 ml) se le añadieron EDCI (1,69 g, 10,9 mmol) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmol). Se añadió ciclopropano sulfonamida (1,97 g, 16,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI ac 2 M (20 ml), NaCl ac. al 10 % (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 0-10 % en tolueno) para proporcionar el producto deseado (1,68 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5H (400 MHz, CDCh); 8,90 (1H, s, ⁿH), 6,95 (1H, dd, J 15,5, 9,0, C23-CH), 6,11 (2H, s a, C6-CHy C7-CH), 5,86 (1H, dd, J 15,5, 0,5, C22-CH), 5,68 (1H, s, C4-CH), 3,00 (1 H, dddd, J 12,8, 9,5, 8,1,4,8, SO2CH), 2,64 (1H, ddd, J 18,1, 14,4, 5,4, C2-CHaHb), 2,51-2,41 (1H, m, C2-CHaHb), 2,40 2,28 (1 H, m), 2,25-2,15 (1 H, m), 2,09-1,96 (2H, m), 1,85-1,64 (3H, m), 1,63-1,52 (1H, m), 1,51-1,17 (9H, m), 1,17-1,07 (5H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH3), 0,80 (3H, s, C 18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 200,0, 164,2, 164,1, 155,5, 141,3, 127,9, 123,6, 119,4, 54,7, 53,2, 50,6, 43,8, 39,8, 39,3, 37,8, 36,1,33,9, 33,9, 31,5, 28,1,23,7, 20,6, 19,1, 16,3, 12,2, 6,3, 6,3.

Ejemplo 34 - Síntesis de W-((22£)-3,24-dioxo-4,6,22-colatrien-24-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida

A una solución de ácido (22£)-3-oxo-4,6,22-colatrieno-24-oico (2,00 g, 5,43 mmol) en CH2G 2 (40 ml) se le añadieron EDCI (1,69 g, 10,9 mmol) y DMAP (1,33 g, 10,9 mmol). Se añadió 4-(trifluorometoxi)benceno sulfonamida (3,93 g, 16,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió agua (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2G 2 (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con h C i ac 2 M (20 ml), NaCl ac. al 10 % (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. Una porción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 5H (400 MHz, MeOD); 8,16-8,11 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd, J 15,4, 9,0, C23-CH), 6,20 (1 H, dda, J 9,8, 1,4, C6-CH), 6,15 (1H, dd, J 9,9, 1,4, C7-CH), 5,82 (1H, dd, J 15,4, 0,7, C22-CH), 5,64 (1H, s, C4-CH), 2,62 (1H, ddd, J 18,2, 14,5, 5,4, C2-CHaHb), 2,42-2,20 (3H, m), 2,12-1,98 (2H, m), 1,88-1,63 (3H, m), 1,63 1,55 (1H, m), 1,49 (1H, dd, J 12,6, 3,8), 1,40-1,18 (7H, m), 1,14 (3H, s, C19-CH3), 1,08 (3H, d, J 6,6, C21 -CH3), 0,81 (3H, s, C18-CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 202,3, 167,2, 165,9, 156,7, 154,0, 143,3, 139,7, 131,8, 128,8, 123,9, 123,0 (c, J 254), 121,9, 120,6, 56,0, 54,6, 52,2, 44,9, 40,9, 40,6, 39,1,37,4, 35,0, 34,7, 30,2, 29,0, 24,7, 21,7, 19,5, 16,6, 12,5.

Ejemplo 35 - Síntesis de (20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona

A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (500 mg, 1,41 mmol) en CH2G 2 (5 ml) se le añadió cianuro de p-toluenosulfonilo (282 mg, 1,55 mmol). Se añadió complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I) y benceno (71 mg, 0,141 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron tolueno (5 ml), cianuro de p-toluenosulfonilo (128 mg, 0,708 mmol) y complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I) y benceno (71 mg, 0,141 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 24 h. Se añadieron agua (10 ml) y CH2G 2 (30 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 ac. al 10 %/NaHCO3 ac. al 2 % (2 x 20 ml), NaCl ac. al 10 % (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en heptano) para proporcionar el producto deseado (381 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. 5H (400 MHz, CDCI3); 8,03-7,97 (2H, m, ArH), 7,46 (2H, m, ArH), 6,14 (2H, s a, C6-CH y C7-CH), 5,69 (1H, s, C4-CH), 4,80 (1H, dd, J 13,4, 3,9, C22-CHaHb), 4,45 (1H, dd, J 13,4, 10,5, C22-CHaHb), 2,26-2,53 (1 H, m), 2,51 (3H, s, ArCH3), 2,49-2,28 (2H, m), 2,24 (1H, appt, J, 10,5), 2,13-1,97 (2H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,79-1,63 (2H, m), 1,53-1,18 (8H, m), 1,13 (3H, s, C19-CH3), 0,89 (3H, d, J 6,6, C21-CH3), 0,86 (3H, s, C 18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 199,5, 163,6, 147,5, 140,8, 134,3, 130,4, 129,3, 128,1, 123,7, 55,1,53,9, 53,2, 50,7, 44,0, 39,4, 37,8,37,6, 36,0, 33,9, 33,9, 31,9, 27,5, 23,8, 22,7, 21,9, 20,6, 16,5, 16,3, 12,0.

Ejemplo 36 - Síntesis de (20S)-(WLftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona

Se disolvió (20S)-bromometil-pregna-4,6-dien-3-ona (1,25 g, 3,2 mmol) en DMF (25 ml, 20 vol) y se añadió ftalimida de potasio (0,65 g, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 50 °C en atmósfera de argón durante 65 h y se enfrió a 25 °C. Se añadió TBME (80 ml, 64 vol) y la mezcla de reacción se lavó con agua (80 ml, 64 vol). La fase acuosa se separó, se extrajo con TBME (80 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaOH acuoso (0,2 M, 80 ml), NaCl acuoso al 5 % p/v (80 ml) y se concentraron para proporcionar (20S)-(W-ftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (0,97 g, 66 %). Rf: 0,30 (3:7, EtOAc:Heptano); RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 7,84 (2H, m), 7,72 (2H, m), 6,15 (1H, dd, J 9,7, 1,4), 6,11 (1H, dd, J 9,8, 2,7), 5,67 (1H, s), 3,65 (1 H, dd, J 13,3, 3,8), 3,44 (1 H, dd, J 13,6, 10,5), 2,57 (1H, ddd, J 17,8, 14.4, 5,4), 2,43 (1H, m), 2,21 (1H, t, J 10,6), 2,11-2,03 (2H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,87 (1H, m), 1,72 (1H, td, J 13,9, 5,1), 1,66, (1 H, m), 1,55 (1H, m), 1,43 (1H, cd, J 13,1,4,0), 1,36 (1H, m), 1,29-1,20 (4H, m) 1,11 (3H, s), 0,91 (3H, d, J 6,63), 0,80, (3H, s); RMN de 13C (175 MHz, CDCh): 199,7, 168,8, 163,9, 141,3, 133,9, 132,1, 127,9, 123,6, 123,2, 54.5, 53,2, 50,6, 43,8, 43,7, 39,4, 37,7, 36,2, 36,1,34,0, 33,9, 27,8, 23,9, 20,6, 17,0, 16,3, 12,0.

Ejemplos 37-50 - Reacciones de epoxidación adicionales de compuestos de fórmula (II)

Procedimiento general A: Epoxidación catalizada por MTO

A una solución de dienona de fórmula general (II) (1 eq.) y MTO (1 % en moles) en EtOAc (2 vol) y HFIP (4 vol) se le añadió 3-metilpirazol (0,12 eq.) y la mezcla se enfrió a 5 °C. Se añadió UHP (1,1 eq.) y la mezcla se agitó durante 18 50 h hasta que se consideró completa mediante el análisis por CCF. Después, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de NaHSO3 ac. al 12 % (3 vol) y después se repartió entre agua (2,5 vol) y EtOAc (1 vol). Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó con NaHCO3 ac. al 5 % (4 vol) y agua (4 vol). Después de la concentración a presión reducida, el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con gradiente de heptano:EtOAc).

Ejemplo 37 - Epoxidación de (20S)-20-hidroximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-hidroximetil-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 500 mg, y se aisló con un rendimiento del 40 % (210 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.

5H (400 MHz, CDCh); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,66 (1H, dd, J 10,4, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1H, d, J 3,7, C6-CH), 3,42 3,32 (2H, m, C7-CHy C22-CHaHb), 2,56 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2- CHaHb), 2,45 (1H, dddd, J 18,0, 5,3, 2,0, 0,8, C2- CHaHb), 2,02 (1 H, dt, J 12,8, 2,7, C12-CHaHb), 1,98-1,83 (4H, m), 1,71 (1H, td, J 13,6, 5,5, C1- CHaHb), 1,65-1,16 (10H, m), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 1,06 (3H, d, J 6,6, C21 -CH3), 0,77 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,7, 131,1, 67,8, 54,6, 52,5, 52,5, 51,1, 43,2, 40,6, 39,2, 38,8, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,8, 23,8, 19,9, 17,2, 16,7, 11,9.

Ejemplo 38 - Epoxidación de (20S)-20-(1-bromometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 500 mg, y se aisló con un rendimiento del 56 % (290 mg) en forma de un sólido de color marrón claro.

5H (400 MHz, CDCls); 6,12 (1H, s, C4-CH), 3,52 (1H, dd, J 9,8, 2,6, C22-CHaHb), 3,46 (1 H, d, J 3,7, C6-CH), 3,39-3,17 (2H, m, C7-CH y C22-CHaHb), 2,56 (1H, ddd, J 18,1, 14,0, 5,4, C2-CHaHb), 2,47 (1H, dddd, J 18,0, 5,5, 2,2, 0,9, C2-CHaHb), 2,05-1,84 (5H, m), 1,79-1,66 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,44-1,19 (7H, m), 1,11 (3H, d, J 6,3, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH), 0,78 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,6, 131,2, 54,5, 53,5, 52,5, 51,2, 43,1,43,0, 40,6, 39,0, 37,8, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,6, 34,6, 19,9, 18,6, 17,2, 12,2.

Ejemplo 39 - Epoxidación de (20S)-20-(1-mesiloximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-mesiloximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 500 mg, y se aisló con un rendimiento del 88 % (460 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.

5H (400 MHz, CDCl3); 6,12 (1H, s, C4-CH), 4,22 (1 H, dd, J 9,4, 3,2, C22-CHaHb), 3,99 (1 H, dd, J 9,4, 6,9, C22-CHaHb), 3,46 (1H, d a, J 3,7, C6-CH), 3,34 (1H, d a, J 3,6, C7-CH), 3,01 (3H, s, OS(O2)CH3), 2,56 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaH>), 2,50-2,41 (1 H, m), 2,05-1,80 (6H, m), 1,72 (1H, td, J 13,6, 5,6, C1 - CHaHb), 1,65-1,17 (8H, m), 1,11 (3H, d, J 6,5, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH), 0,76 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 131,2.

Ejemplo 40 - Epoxidación de (20S)-20-(1-terc-butildimetilsililoximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(1-fercbutildimetilsililoximetil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 500 mg, y se aisló con un rendimiento del 19 % (100 mg) en forma de un sólido de color marrón claro.

H (400 MHz, CDCh); 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,58 (1 H, dd, J 9,6, 3,3, C22-CHaHb), 3,45 (1 H, d, J 3,7, C6-CH), 3,42 (1H, d a, J 3,5, C7-CH), 3,28 (1H, dd, J 9,6, 7,2, C22-CHaHb), 2,55 (1H, ddd, J 18,2, 14,1,5,5, C2-CHaHb), 2,49-2,40 (1H, m, C2-CHaH>), 2,02 (1H, td, J 12,8, 3,0, C12-CHaHb), 1,98-1,82 (4H, m), 1,71 (1H, td, J 13,6, 5,5, C1-CHaHb), 1,61 1,14 (9H, m), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 1,00 (3H, d, J 6,6, C21-CH), 0,89 (9H, s, SiC(CHfe)3), 0,75 (3H, s, C18-CH3), 0,06 (6H, d, J 0,6, 2x SiCHfe); 5C (100 MHz, CDCh); 198,3, 162,8, 131,1,67,7, 54,7, 52,6, 52,3, 51,1,43,1,40,7, 39,2, 39,0, 35,6, 34,7, 34,1,33,9, 27,8, 26,0, 26,0, 26,0, 23,8, 19,9, 18,4, 17,2, 16,9, 11,9, -5,3, -5,4.

Ejemplo 41 - Epoxidación de (20S)-20-acetoximetil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-acetoximetil-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 200 g, y se aisló con un rendimiento del 50 % (105 g) en forma de un sólido de color castaño. RMN de 1H (700 MHz, CDCis): 5 = 6,11 (1H, s), 4,09 (1H, dd, J 10,7, 3,4), 3,79 (1H, dd, J 10,7, 7,4), 3,45 (1H, d, J 3,7), 3,34 (1H, d, J 3,5), 2,55 (1 H, m), 2,46 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,02-1,85 (5H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,55-1,20 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,02 (3H, d, J 6,6), 0,76 (3H, s); RMN de 13C (175 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 171,3, 162,7, 131,1,69,3, 54,6, 52,5, 52,4, 51,1, 43,2, 40,6, 39,1,35,8, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 27,7, 23,7, 21,0, 19,9, 17,2, 17,1, 11,8.

Ejemplo 42 - Epoxidación de (20S)-20-(etilenodioximetil)-pregna-4,6-dien-3-ona (Ejemplo 1F) para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-(etilendioximetil)-pregn-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO y se obtuvo en forma de un sólido incoloro en bruto en una relación 7,6:1 de epóxidos a:p. RMN de 1H (700 MHz, CDCl3): 5 = 6,31 (1H, s), 4,85 (1H, d, J = 2,0), 4,0-3,8 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 3,7), 3,35 (1H, d, J = 3,6), 2,59-2,43 (2H, m), 2,05-1,68 (8H, m), I , 55 - 1,20 (9H, m), 1,10 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6), 0,75 (3H, s). RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 198,6, 163,0, 131,0, 105,9, 65,2, 65,0, 54,7, 52,5, 51,9, 50,8, 43,4, 40,6, 39,3, 39,0, 35,6, 34,6, 34,1, 33,8, 27,4, 23,8, 19,9, 17,2, I I , 6, 11,6.

Ejemplo 43 - Epoxidación de éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico para formar éster dimetílico del ácido (6a, 7a)-23-carboxi-6,7-epoxi-3-oxo-4-colen-24-oico

Se disolvió éster dimetílico del ácido 23-carboxi-3-oxo-4,6-coladien-24-oico (8,94 g, 19,5 mmol) en HFIP (35,8 ml) y EtOAc (17,9 ml) y la solución se enfrió a 10 °C. Se cargaron MTO (51 mg, 0,195 mmol) y 3-metilpirazol (97 pl, 1,17 mmol) en la solución seguidos de UHP (2,08 g, 21,4 mmol) en 2 porciones durante 5 minutos. Después de 2 h se cargaron MTO (51 mg, 0,195 mmol) y 3-metilpirazol (97 pl, 1,17 mmol) adicionales y la solución se agitó durante 16 h. Se cargaron MTO (51 mg, 0,195 mmol), 3 metilpirazol (97 pl, 1,17 mmol) y UHP (0,38 g, 3,90 mmol) adicionales y la solución se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHSO3 ac. al 5 % (36 ml) durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHSO3 ac. al 5 % hasta que se observó un ensayo negativo para los peróxidos. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. al 5 % (40 ml) y agua (40 ml), después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (7,07 g, 76 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco. RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5= 6,10 (1H, s), 5,31 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 11,1,4,0), 3,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,55 (1H, ddd, J = 18,1, 14,4, 5,6), 2,45 (1H, m), 2,19 (1H, ddd, J = 13,6, 11,1,2,4), 2,05-1,85 (5H, m), 1,70 (1H, td, J = 13,9, 5,2), 1,53-1,25 (6H, m), 1,22 - 1,17 (2H, m), 1,09 (3H, s), 0,49 (3H, d, J = 6,5), 0,72 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 198,4, 170,3, 170,0, 162,8, 131,1,56,0, 54,6, 53,4, 52,6, 52,5, 52,4, 51,3, 49,3, 43,1,40,6, 39,2, 35,5, 35,1,34,5, 34,3, 34,1,33,8, 28,1,23,6, 19,9, 18,1, 17,2, 11,8.

Ejemplo 44 - Epoxidación de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo para formar (6a,7a)-6,7-epoxi-3-oxo-4-coleno-24-nitrilo

Una solución de 3-oxo-4,6-coladieno-24-nitrilo (1,25 g, 3,56 mmol) en EtOAc (2,5 ml) y HFIP (5 ml) en atmósfera de argón se enfrió a 10 °C. Se cargaron MTO (8,9 mg, 0,036 mmol), 3-metilpirazol (0,017 ml, 0,213 mmol) y UHP (0,37 g, 3,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron porciones adicionales de MTO (8,9 mg, 0,036 mmol), 3-metilpirazol (0,017 ml, 0,213 mmol) y UHP (67 mg, 0,71 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 10 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHSO3 ac. al 5 % (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac. al 5 % (20 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para proporcionar el producto deseado (0,92 g, 70 %). RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1H, s), 3,46 (1H, d, J 3,7), 3,34 (1H, d, J 3,6), 2,55 (1H, ddd, J 18,1, 14,3, 5,5), 2,47-2,44 (1H, m), 2,41-2,37 (1H, ddd, J 16,9, 8,3, 5,0), 2,30 (1H, dt, J 16,8, 8,4), 2,01 (1H, dt, J 12,9, 3,3), 1,98 1,83 (5H, m), 1,71 (1H, td, J 6,9, 5,2), 1,61-1,56 (1H, m), 1,52 (1H, dc, J 12,7, 3,6), 1,46 (1H, ddd, J 12,4, 11,4, 7,0), 1,41-1,26 (5H, m), 1,22-1,17 (2H, m), 1,10 (3H, s), 0,97 (3H, d, J 6,6), 0,76 (3H, s); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,6, 131,1, 120,1,55,3, 54,6, 52,6, 51,3, 43,2, 50,6, 39,3, 35,6, 35,1, 34,6, 34,1, 33,9, 31,4, 28,2, 23,6, 19,9, 17,8, 17,2, 14,4, 11,8.

Ejemplo 45 - Epoxidación de (20fi)-20-(1-cianometil)-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20fí)-20-(1-cianometil)-6,7-epoxi-pregn-4-en-3-ona

Se disolvió (20R)-cianometil-4,6-pregnadien-3-ona (5,1 g, 15,1 mmol) en HFIP (20 ml) y EtOAc (10 ml) y la mezcla se enfrió a 10 °C. Se añadieron MTO (38 mg, al 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pl, al 6 % en moles) y UHP (1,6 g, 16,6 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 4 h, se añadieron MTO (38 mg, al 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pl, al 6 % en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 17 h adicionales, se añadieron MTO (38 mg, al 1 % en moles), 3-metilpirazol (73 pl, al 6 % en moles) y UHP (0,28 g, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C. Después de 72 h adicionales, la mezcla se inactivó con bisulfito de sodio ac. al 5 % (20 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), bisulfito de sodio ac. al 5 % (50 ml) y cloruro de sodio ac. al 5 % (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio ac. al 5 % (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc) para proporcionar el producto deseado (3,9 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1 H, s, C4-CH), 3,46 (1 H, d, J = 3,9, C6-CH), 3,33 (1 H, d, J = 3,8, C7-CH), 2,55 (1H, ddd, J = 5,6, 14,2, 18,1, C2-CHaHb), 2,48-2,45 (1H, m, C2-CHaHb), 2,39 (1H, dd, J = 3,8, 16.7, C22-CHaHb), 2,23 (1H, dd, J = 7,6, 16,8, C22-CHaHb), 2,01-1,91 (4H, m, C1-CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb), 1,88 (1 H, td, J = 10,9, 1,3, C8-CH), 1,84-1,80 (1H, m, C20-CH), 1,72 (1H, td, J = 5,2, 13,9, C1-CHaHb), 1,56-1,49 (2H, m, C11-CHaHb, C14-CH), 1,38-1,21 (6H, m, C9-CH, C11-CHaHb, C12-CHaHb, C15-CHaHb, C16-CHaHb, C17-CH), 1,18 (3H, d, J = 6,8, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CHfe), 0,77 (3H, s, C18-CH3); RMN de 13C (176 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,5, 131,2, 118,9, 54,6, 54,5, 52,5, 51,2, 43,2, 40,5, 38,9, 35,5, 34,6, 34,1,33,8, 33,7, 28,2, 24,8, 23,6, 19.8, 19,3, 17,2, 11,9.

Ejemplo 46 - Epoxidación de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-6,7-epoxi-20-azidometil-pregna-4-en-3-ona

A una solución de (20S)-azidometil-pregna-4,6-dien-3-ona (203 mg, 0,598 mmol) y 3-metilpirazol (3 pl, 0,04 mmol) en HFIP (0,8 ml) en atmósfera de argón a 10 °C, se le añadieron MTO (3,2 mg, 0,013 mmol) y UHP (64 mg, 0,68 mmol). La reacción se agitó a 10 °C durante 2 h y se interrumpió con una solución de bisulfito de sodio ac. al 5 % (1,0 ml). La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y solución de bicarbonato de sodio ac. al 10 % (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano-EtOAc, Rf en 3:2 heptano:EtOAc = 0,42) para proporcionar el producto deseado (99 mg, 47%) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 5 = 6,11 (1H, s, C4-CH), 3,46 (1H, d, J = 3,7, C6-CH), 3,39 (1 H, dd, J = 11,9, 3,3, C22-CHaHb), 3,34 (1 H, d, J = 3,7, C7-CH), 3,06 (1H, dd, J = 11,9, 7,5, C22-CHaHb), 2,55 (1 H, ddd, J = 18,0, 14,3, 5,5, C2-CHaHb), 2,48-2,44 (1H, m, C2-CHaHb), 2,00 (1 H, dt, J = 11,9, 3,3), 1,97 1,90 (3H, m), 1,87 (1H, td, J = 10,8, 1,4, C8-CH), 1,74-1,63 (2H, m), 1,53 (1H, dc, J = 12,7, 3,5), 1,49-1,45 (1H, m), 1,41-1,23 (5H, m), 1,22 (1H, td, J = 12,7, 3,5), 1,10 (3H, s, C18 -CH3), 1,06 (3H, d, J = 6,6, C21-CHfe), 0,78 (3H, s, C19-CH3). RMN de 13C (140 MHz, CDCh): 5 = 198,3, 162,6, 131,1,57,9, 54,6, 52,9, 52,5, 51,2, 43,2, 40,6, 39,1,36,9, 35,6, 34,6, 34,1,33,9, 28,0, 23,7, 19,9, 17,7, 17,2 11,9.

^{E j e m p l o 4 7 - E p o x i d a c i ó n d e N - ( ( 2 2 E ) - 3 , 2 4 - d i o x o - 4 , 6 , 2 2 - c o l a t r i e n - 2 4 - i l ) c i c l o p r o p i l s u l f o n a m i d a p a r a f o r m a r} N- ( ( 6 a , 7 a , 2 2 £ ) - 3 , 2 4 - d i o x o - 6 , 7 - e p o x i - 4 , 2 2 - c o l a d i e n - 2 4 - i l ) c i c l o p r o p i l s u l f o n a m i d a

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 1 g, y se aisló con un rendimiento del 68 % (697 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.

5H (400 MHz, CDCh); 8,69 (1H, s a, NH), 6,93 (1 H, dd, J 15,4, 9,6, C23-CH), 6,12 (1H, s, C4-CH), 5,83 (1 H, m, C22-CH), 3,47 (1 H, d, J 14,7, C6-CH), 3,36-3,32 (1H, m, C7-CH), 3,00 (1H, dddd, J 12,8, 9,5, 8,1,4,8, SO2CH), 2,67-2,40 (2H, m), 2,39-2,27 (1H, m), 2,09-1,64 (7H, m), 1,62-1,18 (11H, m), 1,11 (3H, d, J 6,1, C21-CH3), 1,10 (3H, s, C19-CH3), 0,78 (3H, s, C18-CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,6, 164,0, 162,8, 156,6, 131,1, 119,3, 54,6, 54,5, 52,6, 51,2, 43,4, 40,6, 39,8, 39,1,35,6, 34,6, 34,1,33,9, 31,5, 28,2, 23,7, 19,9, 19,1, 17,2, 12,1,6,3, 6,3.

E j e m p l o 4 8 - E p o x i d a c i ó n d e N -( ( 2 2 £ ) - 3 , 2 4 - d i o x o - 4 , 6 , 2 2 - c o l a t r i e n - 2 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a p a r a f o r m a r N -( ( 6 a , 7 a , 2 2 £ ) - 3 , 2 4 - d i o x o - 6 , 7 - e p o x i - 4 , 2 2 - c o l a d i e n - 2 4 - i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t o x i ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 1 g, y se aisló con un rendimiento del 5 % (50 mg) en forma de un sólido incoloro.

5H (400 MHz, MeOD); 8,17-8,09 (2H, m, ArH), 7,52-7,46 (2H, m, ArH), 6,82 (1H, dd, J 15,4, 8,9, 3,7, C23-CH), 6,07 (1H, s, C4-CH), 5,84 (1H, dd, J 15,4, 0,7, C22-CH), 3,49 (1H, d, J 3,8, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,62 (1H, ddd, J 18,2, 14,6, 5,6, C2-CHaHb), 2,44-2,27 (2H, m), 2,08-1,88 (3H, m), 1,85-1,60 (2H, m), 1,60-1,49 (1H, m), 1,48 1,17 (9H, m), 1,12 (3H, s, C19-CH3), 1,07 (3H, d, J 6,6, C21 -CH3), 0,80 (3H, s, C 18 -CH3); 5C (100 MHz, MeOD); 201,0, 166,2, 166,1, 156,5, 153,9, 139,8, 131,8, 131,4, 122,0, 121,7 (c, J256), 120,8, 55,9, 55,7, 53,6, 52,8, 44,6, 42,3, 41,0, 40,5, 36,9, 35,9, 35,2, 35,0, 29,2, 24,6, 21,0, 19,5, 17,3, 12,4.

E j e m p l o 4 9 - E p o x i d a c i ó n d e ( 2 0 S ) -( N - f t a l i m i d o m e t i l ) - p r e g n a - 4 , 6 - d i e n - 3 - o n a p a r a f o r m a r ( 6 a , 7 a , 2 0 S ) - 6 , 7 - e p o x i -^{2 0 - (} N ^{- f t a l i m i d o m e t i l ) - p r e g n a - 4 , 6 - d i e n - 3 - o n a}

A una solución de (20S)-(W-ftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (100 mg, 0,22 mmol) en EtOAc (200 pl, 2 vol) y HFIP (400 pl, 4 vol) en atmósfera de argón se le añadieron 3-metilpirazol (2,1 pl, 0,12 eq) y MTO (5 mg, al 10 % en moles) y la mezcla de reacción se enfrió a 5 °C. Se añadió UHP (23 mg, 1,2 eq). Después de 20 horas, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de NaHSO3 acuoso al 10 % (300 ul, 3 vol) y después se repartió entre H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % p/v (10 ml) y H2O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó (6a,7a,20S)-6,7-epoxi-20-(W-ftalimidometil)-pregna-4,6-dien-3-ona (62 mg, al 60 %) en forma de una mezcla con el pepóxido (a:p 7,4:1), Rf 0,37 (EtOAc:Heptano, 1:1); RMN de 1H (700 MHz, CDCh): 7,84 (2H, dd, J 5,4, 3,0), 7,72 (2H, dd, J 5,5, 3,0), 6,12 (1H, s), 3,65 (1H, dd, J 13,5, 3,7), 3,48-3,36 (3H, m), 2,60-2,51 (1H, m), 2,50-2,43 (1H, m), 2,16 1,87 (6H, m), 1,76-1,62 (2H, m), 1,55-1,20 (7H, m), 1,10 (3H, s), 0,90 (3H, d, J 6,6), 0,78 (3H, s); RMN de 13C (175 MHz, CDCh): 198,6, 168,8, 163,0, 133,9, 132,0, 131,0, 123,2, 54,7, 54,3, 52,5, 51,1,43,6, 43,5, 40,5, 39,1,36,2, 35,6, 34,6, 34,0, 33,8, 27,9, 23,8, 19,8, 17,2, 17,0, 11,8.

Ejemplo 50 - Epoxidación de (20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-pregna-4,6-dien-3-ona para formar (6a, 7a, 20S)-20-(5-tosiltetrazol-1-il)metil-6,7-epoxi-pregna-4-en-3-ona

El producto se preparó según el procedimiento general para la epoxidación catalizada por MTO en una escala de 300 mg, y se aisló con un rendimiento del 33 % (103 mg) en forma de un sólido incoloro.

5H (400 MHz, CDCh); 8,00-7,94 (2H, m, ArH), 7,47-7,41 (2H, m, ArH), 6,10 (1H, s, C4-CH), 4,77 (1H, dd, J 13,4, 3,9, C22-CHaHb), 4,42 (1H, dd, J 13,4, 3,9, C22-CHaH>), 3,46 (1H, d, J 3,7, C6-CH), 3,37-3,33 (1H, m, C7-CH), 2,61-2,37 (3H, m), 2,48 (3H, s, ArCH3), 2,37-2,24 (1H, m), 2,11-1,80 (3H, m), 1,76-1,61 (2H, m), 1,58-1,17 (8H, m), 1,09 (3H, s, C19-CH3), 0,85 (3H, d, J 7,0, C21-CH3), 0,81 (3H, s, C18 -CH3); 5C (100 MHz, CDCh); 198,2, 162,5, 153,3, 147,5, 134,4, 131,1, 130,4, 129,3, 55,1,54,5, 53,8, 52,5, 51,2, 43,6, 40,6, 39,1,37,7, 35,5, 34,6, 34,1,33,9, 27,6, 23,8, 21,9, 19,9, 17,2, 16,4, 11,9.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (la):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde:

R2 es H, halo, OH o un grupo OH protegido;

Y es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-20, alquenileno C2-20 o alquinileno C2-20 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R3;

en donde cada R3 es independientemente H, halo, OH, un grupo OH protegido o NR8R9;

en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H, alquilo C1-6, C(O)Ph, bencilo, ftalimida, terc-butiloxicarbonilo o carboxibencilo;

R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azida, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11 NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), ftalimida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol;

en donde cada X es independientemente O, S o NR8;

en donde cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno;

o

c. un grupo arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, C(O)-alquilo C1-4, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, fenilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, metilendioxi y etilendioxi;

o

d. un resto polietilenglicol;

o

en donde cada R19 es independientemente:

H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-e;

y en donde cada R13 es independientemente:

o

H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o

Y y R4 forman juntos un grupo =CH2; y

R5 es H, OH o un grupo OH protegido;

comprendiendo el proceso:

o una sal o variante isotópica del mismo

2. Un proceso según la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula general (I):

o una sal o variante isotópica del mismo

en donde:

R2 es H, halo, OH o un grupo OH protegido;

en donde cada R3 es independientemente halo, OR8 o NR8R9;

en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H o alquilo C1-4;

R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, halo, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), Ch(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azida o un grupo mimético de ácido carboxílico tal como tetrazol;

en donde cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno;

o

halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2;

o

alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; o

d. un resto polietilenglicol;

o

e. cuando R4 es C(O)NR10R11, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 o CH(BR10R11)2 un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros; en donde cada R19 es independientemente:

y en donde cada R13 es independientemente:

o

H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o

Y y R4 forman juntos un grupo =CH2; y

R5 es H, OH o un grupo OH protegido;

comprendiendo el proceso:

o una sal o variante isotópica del mismo

3. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el metiltrioxorrenio está presente en la reacción al 0,1-10 % en moles, tal como al 0,1-5 % en moles, al 0,2-3 % en moles, al 0,5-2 % en moles, al 0,5-1,5 % en moles, al 1 -2 % en moles o al 1 % en moles; y/o

en donde el oxidante es peróxido de hidrógeno, un aducto de peróxido de hidrógeno tal como urea-peróxido de hidrógeno o percarbonato de sodio; y/o

en donde normalmente se usan hasta 3 equivalentes (por mol de compuesto de fórmula general (II)) de oxidante, por ejemplo, hasta 2 equivalentes, tal como hasta 1,8 equivalentes, hasta 1,5 equivalentes o hasta 1,2 equivalentes.

4. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción se realiza en presencia de un ligando que es una base de Lewis y es preferiblemente 3-cianopiridina, 4-cianopiridina, 2-hidroxipiridina, 3-metilpiridinao 3-metilpirazol; especialmente 3-metilpirazol.

5. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente de reacción se selecciona de CH2Cl2, CHCl3, tolueno, CH3CN, EtOAc, IPA, MIBK, nBuOAc y disolventes fluorados, y mezclas de los mismos.

6. Un proceso según la reivindicación 5, en donde el disolvente fluorado se selecciona de HFIP (hexafluoroisopropanol), TFE (2,2,2-trifluoroetanol), hexafluorobutanol, trifluorotolueno, hexafluorobenceno y los disolventes comercializados con la marca comercial Vertrel®, y es preferiblemente HFIP.

7. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la reacción se realiza en el intervalo de temperatura de -10 °C a 50 °C, tal como de -5 °C a 25 °C, de 0 °C a 10 °C, de 0 °C a 5 °C, de 0 °C a 4 °C, de 0 °C a 3 °C, de 0 °C a 2 °C, de 0 °C a 1 °C o 0 °C, y se realiza preferiblemente en el intervalo de temperatura de 2 °C a 8 °C.

8. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es H.

9. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Y es un enlace o un grupo enlazador alquileno C1-3 o alquenileno C2-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R3, en donde R3 es como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2; y es preferiblemente -CH2CH2- o -CH=CH-.

10. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 es C(O)OR10, OR10, C(O)NR10R11, SO3R10 u OSO3R10; o

R4 es halo, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11 o Y y R4 forman juntos un grupo =CH2.

11. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 es C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10 *, halo, CN, C(O)R10, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, azida, C(O)NR10SO2R11 CH(XR10)(XR11); ftalimida, tetrazol o tetrazol sustituido.

12. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde cada R10 y R11 es independientemente:

a. hidrógeno; o

b. alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, NO2, c N, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 y un grupo arilo de 6 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2; o

c. un grupo arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, OR19, C(O)-alquilo C1-4, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 y N(R19)2, fenilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, metilendioxi y etilendioxi; o

d. un resto polietilenglicol; o

e. cuando R4 es C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11 o BR10R11, un grupo R10 y un grupo R11, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.

13. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R10 es hidrógeno; o C1-6 tal como alquilo C1-3 o C2-6 tal como alquenilo C2-3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con arilo de 6 a 14 miembros, tal como fenilo, especialmente alquilo C1-6 o bencilo.

14. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R5 es H.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (XVIIIa):

en donde R1 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OR6 y n R6R7;

en donde cada uno de R6 y R7 es independientemente H o alquilo C1-4;

R2 es H, halo u OH;

R5a es H u OH; y

Y1 es un enlace, o un grupo enlazador alquileno C1-20 que está opcionalmente sustituido con uno o más R3;

o Y1 y R4 forman juntos un grupo =CH2;

en donde R3 y R4 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia) en la reivindicación 1; comprendiendo el proceso:

i. un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para preparar un compuesto de fórmula general (Ia):

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 1;

nía)

en donde Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia) en la reivindicación 1; ii. alquilación selectiva de un compuesto de fórmula general (Ia) con un reactivo organometálico para proporcionar un compuesto de fórmula general (XIXa):

en donde R1 es como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) e Y, R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia) en la reivindicación 1;

iii. reducir un compuesto de fórmula (XlXa) usando un agente reductor adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (XXa):

en donde R1 e Y1 son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y R2, R4 y R5 son como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia) en la reivindicación 1;

en donde R1 e Y1 son como se definió para los compuestos de fórmula general (XVIIIa) y R4 es como se definió para los compuestos de fórmula general (Ia) en la reivindicación 1;

R2 es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

R5b es H u OH o un grupo OH protegido que es estable en condiciones básicas; y

vi. reducción del compuesto de fórmula general (XXIIa) usando un agente reductor adecuado y, donde R2 y/o R5b es un OH protegido, retirada del grupo o grupos protectores, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVllla), en donde la retirada del grupo protector puede tener lugar antes o después de la reducción.