HRP20211128T1 - Posrednici za sintezu derivata žučne kiseline, posebno obetikolske kiseline - Google Patents

Posrednici za sintezu derivata žučne kiseline, posebno obetikolske kiseline Download PDF

Info

Publication number
HRP20211128T1
HRP20211128T1 HRP20211128TT HRP20211128T HRP20211128T1 HR P20211128 T1 HRP20211128 T1 HR P20211128T1 HR P20211128T T HRP20211128T T HR P20211128TT HR P20211128 T HRP20211128 T HR P20211128T HR P20211128 T1 HRP20211128 T1 HR P20211128T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
general formula
side chain
group
converting
Prior art date
Application number
HRP20211128TT
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Charles Weymouth-Wilson
Zofia KOMSTA
Laura WALLIS
Timothy Evans
Ieuan DAVIES
Carl OTTER
Rhys BATCHELOR
Original Assignee
NZP UK Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NZP UK Limited filed Critical NZP UK Limited
Publication of HRP20211128T1 publication Critical patent/HRP20211128T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (15)

1. Spoj opće formule (I): [image] naznačen time što: [image] je jednostruka ili dvostruka veza ugljik-ugljik; R1 je C1-4 alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, OR7a i NR7aR7b; gdje je svaki od R7a i R7b neovisno odabran između H i C1-4 alkila; ili R1 zajedno s R2 tvori epoksidnu skupinu; R2 je = O ili OH ili zaštićeni OH ili R2 zajedno s R1 tvori epoksidnu skupinu; R3 je H, halo ili OH ili zaštićeni OH; kada [image] je dvostruka veza ugljik-ugljik, Y je veza ili alkilen, alkenilen ili alkinilinska vezana skupina koja ima od 1 do 20 atoma ugljika i po izboru supstituirana s jednom ili više skupina R13; kada [image] je jednostruka veza ugljik-ugljik, Y je veza ili alkilen povezujuća skupina koja ima od 1 do 20 atoma ugljika i po izboru supstituirana s jednom ili više skupina R13; svaki R13 je neovisno halo, OR8 ili NR8R9; gdje je svaki od R8 i R9 neovisno odabran između H i C1-4 alkila; R4 je halo, CN, CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C=CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, azid ili mimetička skupina karboksilne kiseline; gdje su svaki R10 i R11 neovisno: a. vodik ili b. C1-20 alkil, C2-20 alkenil ili C2-20 alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 i 6- do 14-članu arilnu ili 5 do 14-članu heteroarilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata izabranih između C1-6 alkila, C1-6 haloalkil, halo, N02, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 i N(R19)2; ili c. 6- do 14-članu arilnu ili 5 do 14-članu heteroarilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih između C1-6 alkila, C1-6 haloalkil, halo, N02, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19 i N(R19)2; ili d. ostatak polietilen glikola; ili e. kada je R4 CH(OR10) (OR11), CH(SR10) (SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 ili CH(BR10R11)2, R10 i R11 skupina, zajedno s atomom ili atomi na koje su vezani, mogu se kombinirati da tvore 3 do 10-člani heterociklički prsten; svaki R19 je neovisno odabran između H, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila i 6- do 14-člane arilne ili 5 do 14-člane heteroarilne skupine, od kojih je svaka po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih od halo, C1-6 alkil i C1-6 haloalkil; ili Y i R4 zajedno tvore a = CH2 skupinu; R5 je H ili OH ili zaštićena OH skupina; R6 je = O; ili njegova sol ili njezina izotopska varijanta.
2. Spoj prema zahtjevu 1, koji je spoj opće formule (IA): [image] naznačen time što R3, Y, R4 i R5 su kao što su definirani u zahtjevu 1; ili spoj opće formule (I) je spoj opće formule (IB): [image] naznačen time što R1, R3, Y, R4 i R5 su kao što su definirani u zahtjevu 1; ili spoj opće formule (IC): [image] naznačen time što R1, R3, Y, R4 i R5 su kao što su definirani u zahtjevu 1; ili spoj opće formule (ID): [image] naznačen time što R1, R3, Y, R4 i R5 su kao što su definirani u zahtjevu 1; ili spoj opće formule (IE): [image] naznačen time što R1, R3, Y, R4 i R5 su kako je definirano u zahtjevu 1; ili sol ili izotopska varijanta bilo kojeg od ovih.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 naznačen time, da R1 je etil.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 naznačen time, da je spoj spoj opće formule (IA) ili (IB), a Y je veza, nesupstituirana C1-3 alkilenska skupina, C1-3 alkilenska skupina supstituirana s OH ili C1-3 alkenilenskom skupinom; ili naznačeno time što je spoj spoj opće formulee (IC), (ID) ili (IE), a Y je veza ili alkilenska skupina koja ima 1 do 3 atoma ugljika i po izboru je supstituirana s jednom ili dvije OH skupine.ž
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4 naznačen time, da kada je prisutan u R4 dijelu, svaki R10 i R11 je neovisno: a. vodik ili b. C1-10 alkil, C2-10 alkenil ili C2-10 alkinil, od kojih je bilo koji izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata kako je gore opisano; ili c. 6- do 10-članu arilnu ili 5 do 10-članu heteroarilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru supstituirana s jednim ili više supstituenata kako je gore opisano; ili d. ostatak polietilen glikola; ili e. kada je R4 CH(OR10)(OR11), CH(SR10) (SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2 ili CH(BR10R11)2, R10 i R11 skupina, zajedno s atomom ili atomi na koje su vezani, mogu se kombinirati da tvore 3- do 10-člani heterociklički prsten; ili kada je R4 NR10R11, R10 može biti H ili C1-4 alkil, a R11 može biti 5-10-člana heteroarilna skupina.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5 naznačen time, da: kada je jedan ili više od R2, R3 i R5 zaštićena OH skupina, zaštićena OH skupina obuhvaća i. OC(O)R14, gdje je R14 skupina R10; ili ii. OSi(R16)3, i naznačeno time što: kada je prisutan, jedan ili više R10, R11 i R16 su: a. alkilna, alkenilna ili alkinilna skupina po izboru supstituirana s halo, N02, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 ili 6- do 10-člana arilna ili 5 do 14-člana heteroarilna skupina, od kojih je svaka po izboru supstituirana s C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 ili N(R19)2; gdje je R19 kako je definirano u zahtjevu 1; ili b. arilna ili heteroarilna skupina po izboru supstituirana s C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, halo, N02, CN, OR19, SR19 ili N (R19) 2; gdje je R19 kako je definirano u zahtjevu 1.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6 naznačenog vremena, kada je R19 H, metil, etil, trifluorometil ili fenil po izboru supstituiran s jednom ili više fluoro, kloro, metil, etil ili trifluorometil skupina.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 naznačeno time kada je R4 halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11-CH = CH2, -C = CH, CH[C(O)OR10]2, azid, mimetička skupina karboksilne kiseline ili CH (BR10R11)2 ili Y i R4 zajedno tvore = CH2 skupinu; naznačeno time što R10 i R11 su kako je definirano u zahtjevu 1; i naznačeno time što je mimetička skupina karboksilne kiseline odabrana između tetrazola, - C(O)NHSO2R30 i -NHC(O)NHSO2R30; gdje je R30 H, C1-6 alkil ili benzil.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R4 je halo, CN, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR10]2 ili azid; naznačeno time što R10 je H ili C1-10 alkil, C2-10 alkenil ili C2-10 alkinil po izboru supstituiran s halo, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 ili 6- do 10-člane arilne ili 5 do 14-člane heteroarilne skupine, od kojih je svaka po izboru supstituirana s C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, halo, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19 ili N(R19)2; gdje je R19 kako je definirano u zahtjevu 1; ili kada je R4CH(OR10)(OR11), skupine OR10 i OR11 zajedno s atomom ugljika na koji su vezane mogu tvoriti cikličku acetalnu skupinu; ili kada je R4 NR10R11, R10 je H ili C1-4 alkil i R11 je 5-10-člana heteroarilna skupina; ili R4 je tetrazol.
10. Spoj sukladno zahtjevu 9 naznačen time što R4 je: Cl, Br, CN, C(O)H, CH(OR10)2, 1,3-dioksan, 1,3-dioksolan, CH[C(O)OR10]2 ili tetrazol; gdje je R10 metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, iso-butil ili t-butil.
11. Spoj sukladno zahtjevu 9 naznačen time što R4 je azid.
12. Spoj sukladno zahtjevu 8 naznačen time što R4 je -NH-tetrazol, -C(O)NHSO2R30 i -NHC(O)NHSO2R30; gdje je R30 je sukladno zahtjevu 8.
13. Spoj prema zahtjevu 1, koji je: (6α, 7α, 20S)-20-(1-bromometil)-6,7-epoksi-pregn-4-en-3-on; (6α, 7α, 20S)-6,7-epoksi-20-(etilenedioksimetil)-pregn-4-en-3-on; (6α, 7α, 20S)-6,7-epoksi-20-azidometil-pregna-4-en-3-one; (6α, 7α)-6,7-epoksi-3-okso-4-kolan-23-karboksi-24-oične kiseline dimetil ester; (6β, 7α)-6-etil-7-hidroksi-3-okso-4- kolan -23-karboksi-24-oične kiseline dimetil ester; (5β , 6β, 7α)-6-etil-7-hidroksi-3-okso-kolan-23-karboksi-24-oične kiseline dimetil ester; (5β, 6β)-6-etil-3,7-diokso-kolan-23-karboksi-24-oične kiseline dimetil ester; (5β, 6α)-6-etil-3,7-diokso-kolan-23-karboksi-24-oične kiseline dimetil ester; (5β, 6α)-6-etil-3,7-diokso-kolan-23-karboksi-24-oične kiseline; (6α, 7α)-6,7-epoksi-3-okso-4- kolan -24-nitril; (6β, 7α)-6-etil-7-hidroksi-3-okso-4-kolano-24-nitril; (5β, 6β, 7α)-6-etil-7-hidroksi-3-okso-kolano-24-nitril; (5β, 6β)-3,7-diokso-6-etil-kolano-24-nitril; (3α, 5β, 6β)-6-etil-3-hidroksi-7-okso-kolano-24-nitril; (6α, 7α, 20R)-20-(1-cijanometil)-6,7-epoksi-pregn-4-en-3-on; (6β, 7α, 20R)-20-cijanometil-6-etil-7-hidroksi-4-pregnen-3-on (5β, 6β, 7α, 20R)-20-cijanometil-6-etil-7-hidroksi-pregna-3-on; (5β, 6β, 20R)-20-cijanometil-6-etil-7-okso-pregna-3-on; (6β, 7α, 20S)-20-(etilenedioksimetil)-6-etil-7-hidroksi-pregna-4-en-3-on; (5β, 6β, 7α, 20S)-20-(etilenedioksimetil)-6-etil-7-hidroksi-pregna-3-on; (5β, 6β, 20S)-20-(etilenedioksimetil)-6-etil-pregna-3,7-dion; (5β, 6α, 20S)-20-(etilenedioksimetil)-6-etil-pregna-3,7-dion; ili njihove soli.
14. Postupak za pripravu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da sadrži: i. epimeriziranje formule za spoj opće (ID) prikladno zahtjevu 2 za dobivanje formule za spoj opće (IE) prema zahtjevu 2, naznačeno time što reakcija epimerizacije obuhvaća tretiranje spoja opće formule (ID) s bazom; ili ii. oksidirajući spoj opće formule (IC) prikladno zahtjevu 2 za dobivanje spoj opće formule (ID) sukladno zahtjevu 2; ili iii. reduciranje spojnice opće formule (IB) sukladno zahtjevu 2 katalitičkom hidrogenacijom da bi se dobio spoj opće formule (IC) odgovarajuće zahtjevu 2; ili iv. alkiliranje spojnice (IA) prikladno zahtjevu 2 za dobivanje spojnice opće spojnice (IB) prema zahtjevu 2, naznačeno time što je alkilacija selektivna alkilacija organometalnim reagensom; ili v. epoksidacijski spoj opće formule (II): [image] naznačen time što R3, R4, R5 i Y su sukladno definiranoj formuli (I); za spoj opće formule (IA) sukladno zahtjevu 2; ili vi. pretvaranje analoga formule spoj opće (I) u kojem bočni lanac sadrži karboksilnu kiselinu, ester, OH ili zaštićenu OH skupinu u spoj opće formule (I) pretvaranjem karboksilne kiseline, estera, OH ili zaštićeni OH u skupinu R4 prikladno zahtjevu 1 postupkom koji obuhvaća: a. reduciranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je R4 ester pomoću hidrida da se dobije analog spojnice opće formule (I) u kojoj je R4 OH; ili reagiranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je R4 OC(O)R10 s bazom da se dobije analog spojnice opće formule (I) u kojoj je R4 OH; i / ili liječenje analoga opće formule (I) u kojoj je R4 OH prema koraku b(i); ili korak c(i) i po izboru korak d(i); ili korak e(i); ili korak f(i); ili korak g(i) po izboru slijedi korak h(i), po izboru slijedi korak i(i); ili korak j(i); b(i). oksidacija analoga spojnice opće formule (I) bočnim lancem Y-OH(Y2-CH2-OH) da bi se dobio analog spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y2-C(O)H; i c (i). reagiranje proizvoda iz koraka b (i) sa spoj opće formule (XVI): [image] gdje je Y3 kako je definirano za Y u općoj formuli (I), osim što može imati kraći ugljikov lanac takav da povezivač Y opće formule (I) može biti dio -Y2-CH2CH2-Y3-, naznačeno time što Y2 i Y3su sukladno definiciji Y s iznimkom da su oni kraći; R27 je prikladno C1-6-alkil ili benzil; da se dobije spoj u kojem je bočni lanac Y2-CH = CH-Y3-C(O)OR27; i d (i). reakcija produkta iz koraka c (i) sa spojem formule: [image] naznačeno time što R30 je kako je gore definirano, u prisutnosti vezivnog sredstva dajući spoj općenito formule (I) u kojoj R4 je C(O)NHSO2R30, naznačeno time što je R30 odgovarajuće zahtjevu 8; ili e(i) pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac Y-C(O)OH spojiti opće formule (I) u kojima je bočni lanac -Y2-CH2-CN reakcijom s natrijem nitrit u kiselim uvjetima; ili f(i) nakon koraka b(i), pretvaranje analoga spoj opće formule (I) u kojem je bočni lanac je Y-C(O)H za spajanje opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y-CH(OR10)(OR11) ili -YCH(SR10)(SR11) gdje se R10 i R11 zajedno s atomima na koje su vezani spajaju u cikličnu skupinu reakcijom sa spojem formule: [image] gdje X3 je O ili S i p je 2 do 4, ali obično je 2 ili 3; ili sa zaštićenom inačicom takvog spoja; ili g(i) nakon koraka b (i), pretvaranje analoga spoj opće formule (I) u kojem je bočni lanac je Y2-C(O)H za spoj opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11) ili -Y2-CH(OH) -CH2-CH(SR10)(SR11) reakcijom s Grignardom reagens formule: [image] gdje X je halo i R4c-CH (OR10)(OR11) ili CH(SR10)(SR11); ili h (i) nakon koraka b (i), pretvaranje analoga spoj opće formule (I) u kojem je bočni lanac je Y2-C(O)H analogu opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y2-CH(OH) -CH2-CH(R10)(OR11) reakcijom s Grignardovim reagensom formule: [image] gdje X je halo, a R4c je -CH(R10)(OR11); i pretvaranje analoga opće formule (I) u kojoj bočni lanac je -Y2-CH(OH) -CH2-CH(R10)(OR11) za spajanje opće formule (I) u kojoj bočni lanac je -Y2-CH=CH-C(O)H reakcijom s kiselinom; i po želji i (i) reduciranje alkilenske veze u produktu iz koraka h (i) hidrogeniranjem dajući zasićenu stranu lanac u kojem je Y -Y2-CH2CH2-; ili j(i) nakon koraka b (i), pretvaranje analoga spoj opće formule (I) u kojem je bočni lanac je Y2-C(O)H za spajanje opće formule (I) u kojoj je bočni lanac Y2-CH2-NR10R11 reduktivnom aminacijom, koristeći redukcijsko sredstvo odabrano od hidrida, borohidrida ili cijanoborohidrida i amin formule: [image] gdje su R10 i R11 kako su definirani u zahtjevu 1; i/ili tretiranje po želji analoga opće formule (I) u kojoj je R4 OH sa korakom b (ii) ili korakom c (ii) slijedi korak d(ii) po izboru slijedi korak e(ii); ili korak f(ii); ili korak g(ii) po izboru slijedi korak h(ii); ili korak (ii); ili korak j(ii) po izboru slijedi korak k(ii) i po izboru korak l(ii); ili korak j(ii) po izboru slijedi korak m(ii); ili korak n(ii): b(ii) reagiranje analoga spoj opće formule (I) u kojem je skupina na položaju R4je OH sa sulfonil halogenidom da se dobije analog spoj opće formule (I) u kojem skupina na položaju R4 je sulfonat; ili c(ii). reagirajući analog spojnice opće formule (I) u kojoj je skupina na položaju R4je OH s halogenirajućim sredstvom dajući spoj opće formule (I) u kojoj je R4 halo; i po želji d(ii). reakcija produkta iz koraka c (ii) s cijanidnom soli ili s acetonitrilom u prisutnosti baze dati spoj opće formule (I) u kojoj je R4 cijano; i po želji e(ii) reakcija produkta iz koraka d (ii) s azidotrimetilsilanom / dibutilstananonom ili Bu3SnN3 ili s natrijev azid u prisutnosti kiseline dajući spoj opće formule (I) u kojoj je R4 tetrazol-5-il; f(ii). reagiranje produkta iz koraka b (ii) ili produkta iz koraka c (ii) u kojem je R4 Br sa nitrometanom u prisutnosti baze dajući spoj opće formule (I) u kojem je R4 nitro; ili g(ii). Reagiranje produkta iz koraka c (ii) sa: [image] daje spoj opće formule (I) s bočnim lancem -Y-C = CH; i po želji h(ii)). reduciranje produkta iz koraka g (ii) hidrogeniranjem preko paladijskog katalizatora dajući spoj opće formule (I) u kojem je bočni lanac -Y-CH = CH2; ili i(ii). Reagiranje produkta iz koraka c (ii) s malonatnim esterom u prisutnosti baze dajući spoj opće formule (I) u kojoj je R4 -CH[C(O)OR10]2; ili j(ii) reakcijom proizvoda iz koraka b (ii) ili koraka c (ii) s natrijevim azidom dajući spoj općenito formule (I) u kojoj je R4 -N3; i po želji k(ii) smanjenje produkta iz koraka j(ii) da bi se dobio spoj opće formule (I) u kojoj je R4 NH2; i po želji I(ii) reakcija produkta iz koraka k(ii) sa spojem formule: [image] naznačeno time što je R30 sukladno zahtjevu 1; u prisutnosti N, N’-karbonildiimidazola (CDI) ili fosgena dajući spoj opće formule (I) u kojoj je R4 -NHC(O)NHSO2R30; ili po želji m(ii) reakcija produkta iz koraka j(ii) sa spojem cijanida pod reducirajućim uvjetima dajući spoj opće formule (I) u kojem je R4 tetrazol-1-il; ili n(ii) reakcija produkta iz koraka b(ii) u kojem je R4 metan sulfonil s 5-amino tetrazolom dajući spoj opće formule (I) u kojem je R4 amino tetrazol; ili tretiranje analoga opće formule (I) u kojoj je R4 C(O)OH s korakom a (iii), po izboru slijedi korak b (iii), po izboru slijedi korak c (iii): a (iii) pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac Y2-C(O)OH ili njegov ester za spajanje opće formule (I) u kojoj je bočni lanac Y2-CH=CH2reakcija s Phl (OAc)2 u prisutnosti bakar (II) acetata; i po želji b (iii) oksidacija produkta iz koraka a (iii) osmijumovim tetroksidom dajući spoj opće formule(I) u kojem je bočni lanac -Y2-CH(OH)-CH2-OH; i po želji c(iii). oksidiranje proizvoda iz koraka b (iii) dajući spoj opće formule (I) u kojoj je bočni lanac Y2-CH(OH)-C(O)H; ili i/ili tretiranje analoga opće formule (I) u kojoj je R4 OH sa korakom b(iv) i po želji s korakom c(iv) b(iv) pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je -Y-R4 -CH2-OH u spoj opće formule (I) u kojem Y i R4 zajedno tvore = CH2; ili pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y2-CH2-OH spoj opće formule (I) s bočnim lancem -Y2-C = CH2reakcijom eliminacije s kiselinom; i po želji c(iv) reagiranje proizvoda iz bilo kojeg od koraka g(ii), h(ii) ili b(iv) s boranom formule: [image] pružanje spoja opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y-CH2-C(BR10R11)2, -CH2-BR10R11 ili -Y2-CH2-BR10R11; ili ili liječenje analoga opće formule (I) u kojoj je R4 C(O)OH s korakom a(v) ili korakom a(vi) a(v) pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -YC(O)OH u spoj opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -YC(O)-CH2-N2 reakcijom s fosgenom da se dobije kiselinski klorid, nakon čega slijedi reakcija s diazometanom; ili a(vi) pretvaranje analoga spojnice opće formule (I) u kojoj je bočni lanac YC(O)OH, tj. Y2CH2CH2C(O)OH u spoj opće formule (I) u kojoj je bočni lanac -Y2-CH2-CN reakcijom s natrijevim nitritom u kiselim uvjetima.
15. Proces pripreme spoja opće formule (XXI): [image] naznačeno time što R1 i Y su definirani u općoj formuli (I); R3a je H, halo ili OH; R4a je C(O)OR10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO2R10 ili OSO2R10; i R5a je H ili OH; postupak koji obuhvaća pretvaranje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 13 u spoj opće formule (XXI) postupkom koji obuhvaća korak pretvaranja supstituenta bočnog lanca -R4 odgovarajuće zahtjevu 1 u skupinu R4a kako je gore definirano; i naznačeno time što postupak uključuje ili: i. pretvaranje odgovarajućeg zahtjeva 2 spoj opće formule (IA) u analog u kojem je supstituent bočnog lanca skupina R4a kako je gore definirano; i pretvarajući ovaj analog zauzvrat u analoge spojeva opće formule (IB), (IC), (ID) i (IE) sukladno zahtjevu 2 postupkom prema zahtjevu 14; i smanjenje analoga spoja opće formule (IE) da bi se dobio spoj opće formule (XXI); ili ii. pretvaranje odgovarajućeg zahtjeva spojnice opće formule (IB) u analog u kojem je supstituent bočnog lanca skupina R4a kako je gore definirano; i pretvarajući ovaj analog zauzvrat u analoge spojeva opće formule (IC), (ID) i (IE) odgovarajuće zahtjevu 2 postupkom prema zahtjevu 14; i smanjenje analoga spoja opće formule (IE) da bi se dobio spoj opće formule (XXI); ili iii. pretvaranje spoj opće formule (IC) odgovarajuće zahtjevu 2 u analog u kojem je supstituent bočnog lanca skupina R4a kako je gore definirano; i pretvarajući ovaj analog zauzvrat u analoge spojeva opće formule (ID) i (IE) sukladno zahtjevu 2 postupkom prema zahtjevu 14; i smanjenje analoga spoja opće formule (IE) da bi se dobio spoj opće formule (XXI); ili iv. pretvaranje spoj opće formule (ID) sukladno zahtjevu 2 u analog u kojem je bočni lanac supstituent je skupina R4a kako je gore definirana; i pretvaranje ovog analoga u analog spoja opće formule (IE) odgovarajuće zahtjevu 2 postupkom prema zahtjevu 14; i smanjenje analoga spoja opće formule (IE) da bi se dobio spoj opće formule (XXI); ili v. pretvaranje spoj opće formule (IE) odgovarajuće zahtjevu 2 u analog u kojem je supstituent bočnog lanca skupina R4a kako je gore definirano; i smanjenje analoga spoja opće formule (IE) da bi se dobio spoj opće formule (XXI); ili vi. pretvaranje spojne formule (IE) prema odgovarajućem zahtjevu 2 u spojni oblik (IF): [image] naznačen time što R1, R3, Y, R4 i R5 su definirani za opču formulu (I); i pretvaranje spoja formule (IF) u spoj opće formule (XXI) pretvaranjem supstituenta bočnog lanca R4 u supstituent R4a kako je gore definirano; i kada je R3 i/ili R5 spoja opće formule (I) OH zaštitna skupina, uklanjajući zaštitnu skupinu dajući spoj opće formule (XXI) u kojoj R3a i/ili R5a predstavlja OH; naznačeno time što postupak za pretvaranje spoja opće formule (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ili (IF) u analog u kojem je supstituent bočnog lanca skupina R4a kako je definirana gore obuhvaća: a. uklanjanje zaštite formule spoj opće (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ili (IF) u kojoj je bočni lanac -Y2-C(OH)CH2-CH(OR10)(OR11), da se dobije spoj u kojem je bočni lanac -Y2-C(OH)CH2-C(O)H, nakon čega slijedi uklanjanje vode dajući spoj s bočnim lancem -Y2-CH=CH-C(O)H i , po želji oksidacija dajući spoj sa bočnim lancem -Y2-CH = CH-C(O)OH; i po izboru hidrogeniranje da se dobije spoj u kojem je bočni lanac -Y2-CH2CH2-C(O)OH; ili b. Hidroliza spojnice opće formule (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ili (IF) u kojoj je bočni lanac -Y2-CH2-CN dajući spoj u kojem je bočni lanac -Y2-CH2-C(O)OH; i po želji c(i) reakcija spojnice opće formule (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ili (IF) u kojoj je R4a C(O)OH sa C1-6 alkanoil ili benzoil kloridom ili s C1-6 alkanskim anhidridom za zaštitu OH skupina; nakon čega slijedi c(ii) reakcija zaštićenog spoja s hidridnim redukcijskim sredstvom za smanjivanje skupine karboksilne kiseline na OH; nakon čega slijedi c(iii) halogeniranje uporabom metode trifenil fosfin/imidazol/halogen nakon čega slijedi c(iv) reakcija halogeniranog spoja s natrijevim sulfitom u alkoholnom otapalu dajući spoj sa supstituentom SO3 - Na+; ili d(i) reakcija produkta iz koraka c(i) s klorosulfonskom kiselinom u prisutnosti trietilamina kao baze da bi se dobila zaštićena sol trietilamina; nakon čega slijedi d(ii) uklanjanje zaštitnih skupina upotrebom bazne hidrolize; nakon čega slijedi d(iii) smanjenje karboksilne kiseline; nakon čega slijedi d(iv) reakcija alkoholnog produkta iz koraka d(iii) sa sulfonil kloridnom kiselinom dajući spoj u kojem je R4 OSO2R10; ili e reakcija formule spoj opće (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) ili (IF) u kojoj R4a predstavlja C (O) OH u prikladnom otapalu s aminom formule H-NR10R11 , određeno vrijeme kao R10 i R11 su kako je definirano u zahtjevu 1, uz zagrijavanje da se dobije spoj u kojem je R4a C(O)NR10R11.
HRP20211128TT 2016-05-18 2017-05-18 Posrednici za sintezu derivata žučne kiseline, posebno obetikolske kiseline HRP20211128T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1608777.7A GB201608777D0 (en) 2016-05-18 2016-05-18 Compounds
EP17725740.9A EP3458469B1 (en) 2016-05-18 2017-05-18 Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid
PCT/GB2017/051385 WO2017199033A1 (en) 2016-05-18 2017-05-18 Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20211128T1 true HRP20211128T1 (hr) 2022-01-07

Family

ID=56320629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20211128TT HRP20211128T1 (hr) 2016-05-18 2017-05-18 Posrednici za sintezu derivata žučne kiseline, posebno obetikolske kiseline

Country Status (16)

Country Link
US (2) US10968250B2 (hr)
EP (2) EP3458469B1 (hr)
JP (1) JP7034093B2 (hr)
KR (1) KR102458265B1 (hr)
CN (1) CN109415407B (hr)
AU (1) AU2017266539B2 (hr)
BR (1) BR112018073488A2 (hr)
CA (1) CA3024281A1 (hr)
EA (1) EA037584B1 (hr)
ES (2) ES2970336T3 (hr)
GB (1) GB201608777D0 (hr)
HR (1) HRP20211128T1 (hr)
HU (1) HUE054851T2 (hr)
MX (1) MX2018014164A (hr)
PT (1) PT3458469T (hr)
WO (1) WO2017199033A1 (hr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201608776D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
EP3431486A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-23 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
GB201812382D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
CN111138509B (zh) * 2018-11-02 2022-12-06 东莞东阳光药物研发有限公司 奥贝胆酸的制备方法
CN111072744B (zh) * 2019-12-03 2021-09-14 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法
CN114315945A (zh) * 2020-09-28 2022-04-12 四川澄华生物科技有限公司 一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法
CN112341516B (zh) * 2020-11-14 2022-07-15 湖南科瑞生物制药股份有限公司 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用
WO2023081657A2 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Sandhill One, Llc High purity non-animal derived udca

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624748A (en) 1950-09-09 1953-01-06 Upjohn Co Bisnorchola-4, 6-dien-3-one-22-al
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
AU6392894A (en) 1993-02-26 1994-09-14 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Chemical synthesis of squalamine
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
CA2440680C (en) 2001-03-12 2010-06-01 Roberto Pellicciari Steroids as agonists for fxr
US20090062256A1 (en) 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
KR100948532B1 (ko) 2001-11-07 2010-03-23 넥타르 테라퓨틱스 분지형 중합체 및 그의 공액체
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
CN101374854A (zh) * 2006-01-12 2009-02-25 三菱化学株式会社 甾类化合物的制备方法
JP2007210888A (ja) * 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法
CA2642220A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions
EP2040713B1 (en) 2006-06-27 2014-06-18 Intercept Pharmaceuticals Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated deseases or conditions
KR101555716B1 (ko) 2007-01-19 2015-09-25 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. Ｔｇｒ5 조절제로서의 23-치환 담즙산 및 이의 사용 방법
CA2732323C (en) 2008-07-30 2017-06-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
ES2592452T3 (es) 2008-11-19 2016-11-30 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos
SI2698375T1 (sl) 2008-11-19 2018-10-30 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji TGR5 in njihova uporaba
CN102482315A (zh) 2009-07-29 2012-05-30 芝加哥大学 肝x受体激动剂
EA201990211A1 (ru) 2012-06-19 2019-06-28 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Получение, применение и твердые формы обетихолевой кислоты
MX361653B (es) 2012-10-26 2018-12-13 Intercept Pharmaceuticals Inc Procedimiento para la preparación de derivados del ácido biliar.
NZ708501A (en) 2012-11-28 2019-03-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Treatment of pulmonary disease
US20140206657A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
DK3360882T3 (da) 2013-05-14 2021-03-08 Intercept Pharmaceuticals Inc 11-hydroxyl-6-substituterede derivater af galsyre og aminosyrekonjugater deraf som farnesoid x receptormodulatorer
EP3004068A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Nestec S.A. Pathway specific assays for predicting irritable bowel syndrome diagnosis
US10166246B2 (en) 2014-05-27 2019-01-01 City Of Hope TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
HUE061506T2 (hu) 2014-05-29 2023-07-28 Bar Pharmaceuticals S R L Kolán származékok FXR és TGR5/GPBAR1 által közvetített betegségek kezelésében történõ alkalmazásra
CN106999551A (zh) 2014-11-06 2017-08-01 英安塔制药有限公司 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法
EP3221334B1 (en) 2014-11-19 2020-02-19 Nzp Uk Limited 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
KR102546748B1 (ko) * 2014-11-19 2023-06-22 엔제트피 유케이 리미티드 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드
JP6724004B2 (ja) 2014-11-19 2020-07-15 エヌゼットピー ユーケー リミテッド ステロイドＦＸＲモジュレーター製造のための中間体としての５β−６−アルキル−７−ヒドロキシ−３−オンステロイド
PT3221331T (pt) 2014-11-19 2019-12-23 Nzp Uk Ltd Esteroides 6-alquil-7-hidroxi-4-en-3-ona como intermediários para a produção de moduladores de fxr esteroidais
MX2017006833A (es) 2014-11-26 2018-02-13 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas de fxr/tgr5 y métodos para el uso de los mismos.
WO2016086134A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US11578097B2 (en) 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
CN105348365A (zh) * 2014-12-03 2016-02-24 四川百利药业有限责任公司 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN106279328A (zh) 2015-05-20 2017-01-04 重庆药友制药有限责任公司 一种制备6α-烷基鹅去氧胆酸的方法
PT3310801T (pt) 2015-06-24 2021-06-18 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de tgr5 e métodos de utilização dos mesmos
CN106397522A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3,7‑二（叔丁基二甲基硅基氧基）‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯
CN106478759A (zh) 2015-08-31 2017-03-08 陕西合成药业股份有限公司 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
CN106478756A (zh) 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 Oca-e单晶及其制备方法和用途
CN106518946A (zh) 2015-09-10 2017-03-22 上海迪诺医药科技有限公司 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用
GB201608779D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds
GB201608776D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Methods and compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3848382A1 (en) 2021-07-14
AU2017266539A1 (en) 2018-11-15
KR102458265B1 (ko) 2022-10-25
EA037584B1 (ru) 2021-04-16
AU2017266539B2 (en) 2021-04-15
EP3458469A1 (en) 2019-03-27
KR20190009322A (ko) 2019-01-28
EA201892514A1 (ru) 2019-05-31
HUE054851T2 (hu) 2021-10-28
CA3024281A1 (en) 2017-11-23
ES2970336T3 (es) 2024-05-28
JP2019516720A (ja) 2019-06-20
EP3848382B1 (en) 2023-11-29
PT3458469T (pt) 2021-06-11
CN109415407B (zh) 2021-08-17
JP7034093B2 (ja) 2022-03-11
BR112018073488A2 (pt) 2019-04-09
ES2878577T3 (es) 2021-11-19
WO2017199033A1 (en) 2017-11-23
US20190284227A1 (en) 2019-09-19
GB201608777D0 (en) 2016-06-29
EP3848382C0 (en) 2023-11-29
US20210179661A1 (en) 2021-06-17
CN109415407A (zh) 2019-03-01
MX2018014164A (es) 2019-04-01
EP3458469B1 (en) 2021-04-14
US10968250B2 (en) 2021-04-06
US11479577B2 (en) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20211128T1 (hr) Posrednici za sintezu derivata žučne kiseline, posebno obetikolske kiseline
AU2008207580B2 (en) Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-N-alkylated opiates
EP3298012B1 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
JP2016536316A5 (hr)
JP2015518051A (ja) ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
US20080161570A1 (en) Processes for Synthesizing Quaternary 4,5-Epoxy-Morphinan Analogs and Isolating their N-Stereoisomers
RU2016133187A (ru) Способ получения n-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4ил)-6-метил-хиназолин-4-амина
US8236957B2 (en) Process for making morphinan-6α-ols
CN101935308B (zh) 一种合成缬沙坦的方法
JP2019516720A5 (hr)
HRP20150617T1 (hr) Asimetriäśni postupak redukcije
US5438132A (en) Method for removing osmium from nucleosides
ES2356412T3 (es) Procedimiento mejorado para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados.
CN106518939B (zh) 一种制备Solithromycin化合物的方法
EP2891650A1 (en) Method for producing biaryl compound
CN102070634B (zh) 一种带保护基的1,7-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法
CN112867396B (zh) 用于合成氧基吡啶酰胺的方法
AU2013363731B2 (en) An improved process for making zilpaterol
CA2940609A1 (en) Crystalline derivatives of (s)-1-((2r,3r,4s,5s)-5-allyl-3-methoxy-4-(tosylmethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-3-aminopropan-2-ol
CN105237414A (zh) ivacaftor中间体及其制备方法和用途
CN111072611A (zh) 一种苯并呋喃亚胺内酯衍生物的合成方法
CN116253661A (zh) 一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用
JP2004269434A (ja) 抗腫瘍活性物質エクチナサイジン７４３の改良合成法
Wang et al. A facile total synthesis of 1, 4-benzodioxane type neolignans, eusiderin G
HRP20010464A2 (en) Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives