CN114315945A - 一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，属于化合物合成技术领域，具体涉及胆甾酸及其衍生物除杂技术领域，以解决现有技术中没有专门除去22‑烯‑胆甾酸杂质方法的缺陷，包括如下步骤：胆甾酸和/或胆甾酸衍生物与溶剂l混合，加入催化剂，加入硼氢化钠，将胆甾酸中的22‑烯‑胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22‑烯烃杂质胆甾酸衍生物。该方法具有除杂特异性高、收率高、低成本、操作简单、适合工业化规模生产等优点。
Description
技术领域
一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及胆甾酸及其衍生物除杂技术领域。
背景技术
胆甾酸是一种重要的医药化工中间体，包括3α,7α,12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-acid)、3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-acid)、3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,7α-dihydroxy-5β-cholan-24-acid)、3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-acid)等，胆甾酸衍生物包括3α，7β二羟基胆烷酰-N-牛磺酸、3α，7α二羟基胆烷酰-N-牛磺酸等。
其中R为-OH或-NH-CH2-CH2-SO3H或-NH-CH2-COOH或烷氧基；
R1为-H或–OH或＝O；
R2为-H或-OH或＝O；
R3为-H或-OH或＝O；
R4为-H或-OH或＝O或-CH2CH3或＝CHCH3。
胆甾酸主要从动物胆汁中提取或半合成，胆甾酸化学结构22号、23号碳原子之间的单键变为双键，则为22-烯-胆甾酸杂质的化学结构，胆甾酸中通常含有该杂质，胆甾酸中含有22-烯-胆甾酸杂质，胆汁酸衍生物中含有胆甾酸衍生物22-烯烃杂质，该杂质的代谢产物包括基因毒性杂质警示结构，是杂质研究及控制的重点。目前没有专门除去22-烯-胆甾酸杂质的报道。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，以解决现有技术中没有专门除去22-烯-胆甾酸杂质方法的缺陷。
本发明采用的技术方案如下：
一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，包括如下步骤：胆甾酸和/或胆甾酸衍生物、溶剂1、催化剂混合，加入硼氢化钠，将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。
本申请的技术方案中：溶剂1对胆甾酸或胆甾酸衍生物进行溶解，硼氢化钠还原剂一般不能将碳碳双键还原为碳碳单键，本申请通过添加催化剂，在特定的pH下，实现了将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。该方法具有除杂特异性高、收率高、低成本、操作简单、适合工业化规模生产等优点。
本申请包含如下技术方案：
一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，包括如下步骤：胆甾酸、溶剂1、催化剂混合，加入硼氢化钠，将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。
一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，包括如下步骤：胆甾酸衍生物、溶剂1、催化剂混合，加入硼氢化钠，将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。
一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，包括如下步骤：胆甾酸和胆甾酸衍生物、溶剂1、催化剂混合，加入硼氢化钠，将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。
优选的，催化剂为镍盐，胆甾酸与镍盐的摩尔比为3:1-50:1，胆甾酸衍生物与镍盐的摩尔比为3:1-50:1。
更为优选的，催化剂为镍盐、硼氢化钠及溶剂2的混合物，镍盐、硼氢化钠及溶剂2的重量比为2:1:15-4:1:60。
更为优选的，硼氢化钠的加入量为胆甾酸重量的0.05-0.5倍，硼氢化钠的加入量为胆甾酸衍生物重量的0.05-0.5倍。
优选的，溶剂1的量为胆甾酸重量的3-10倍，溶剂1的量为胆甾酸衍生物重量的3-10倍。
优选的，溶剂1为水、甲醇、乙醇、异丙醇或碱水溶液。当溶剂1为水时，需要加碱液(氢氧化钠或氢氧化钾)调节pH至8-10。
更为优选的，溶剂2为水、甲醇、乙醇、异丙醇或碱水溶液。
更为优选的，碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，镍盐为硫酸镍或氯化镍。
优选的，硼氢化钠碱水溶液中水、碱液与硼氢化钠的质量比为20-60:1-5:3-15。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明中，天然胆甾酸中22-烯-胆甾酸杂质的含量为14％，本申请的方法能特异除去该杂质，或胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质，收率高；
2.本发明镍盐如氯化镍等物料价格低廉，除杂成本低；
3.本发明无需氢气加压催化氢化，更安全，易规模化应用。
附图说明
图1为本发明实施例1中除杂前22-烯-胆甾酸杂质HPLC图谱；
图2为本发明实施例1中除杂后22-烯-胆甾酸杂质HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如图1-2，一种胆甾酸的除杂方法，常温下向2000L釜中加入1000kg甲醇，开启搅拌，投入200kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝16.52％，见图1)，再加入10kg六水合氯化镍，分批加入硼氢化钠。过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜2％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg甲醇洗涤。滤液洗液合并，浓缩至500L,流加500kg水结晶，降温至20～30℃。结晶液离心，洗涤干燥，得到198kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝1.46％，见图2)，重量收率99％。
图1 22-烯-胆甾酸杂质除杂前为16.66％，除杂后降低至0.14％。
实施例2
将100kg饮用水、4kg氢氧化钠、20kg硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。常温下向2000L釜中加入1000kg乙醇，开启搅拌，投入200kg(509.5mol)3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝16.66％图1)，再加入7.74kg(50mol)硫酸镍，滴加硼氢化钠碱水水溶液。过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜1％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg乙醇洗涤。滤液洗液合并，浓缩至500L，流加500kg水结晶，降温至20～30℃。结晶液离心，洗涤干燥，得到198kg 3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝0.14％图2)，重量收率99％。
实施例3
将100kg饮用水、4kg氢氧化钠、20kg硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。向2000L釜中加入800kg异丙醇，搅拌下加入100kg六水合氯化镍、30kg硼氢化钠，混合制得催化剂混合物。常温下向2000L釜中加入1000kg异丙醇，开启搅拌，投入200kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)，搅拌至溶清。取100kg催化剂混合物加入到3α,7α,12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸异丙醇溶液中。将硼氢化钠碱水溶液滴加进入反应液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜2％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg异丙醇洗涤。滤液洗液合并，浓缩至500L，流加500kg水结晶，降温至20～30℃。结晶液离心，洗涤干燥，得到199kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝1.7％)，重量收率99.5％。
实施例4
将100g饮用水、4g氢氧化钠、30g硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。常温下1000g饮用水开启搅拌，投入200g 3α，7β二羟基胆烷酰-N-牛磺酸(22-烯-胆甾酸衍生物杂质＝13％)，加入氢氧化钠调PH至8～9溶解，加入30kg六水合硝酸镍催化剂，再滴加硼氢化钠碱水水溶液，将硼氢化钠碱水溶液滴加进入反应液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜2％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg水洗涤。滤液减压浓缩干，加400kg纯化水，用盐酸调pH至1，加40kg丙酮，加热至45℃，再缓慢降温至0～5℃，过滤，冰水淋洗，干燥得到198g 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸衍生物杂质＝1.6％)，重量收率99％。
实施例5
常温下向2000L釜中加入1000kg饮用水，开启搅拌，投入200kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)，加入氢氧化钾调PH至9～10溶解，加入20kg氯化镍。饮用水、氢氧化钠、1硼氢化钠按照5:0.2:1搅拌混合物，配置得硼氢化钠碱水水溶液，将硼氢化钠碱水溶液滴加进入反应液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜1％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg水洗涤。滤液洗液合并，搅拌下用50％硫酸调PH至3-4结晶，养晶。结晶液离心，滤饼洗涤至中性后干燥，得到199.6kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝0.6％)，重量收率99.8％。
实施例6
常温下向2000L釜中加入1000kg甲醇，开启搅拌，投入200kg3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)，再加入4kg六水合氯化镍，分批加入硼氢化钠。过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜3％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg甲醇洗涤。滤液洗液合并，浓缩至500L,流加500kg水结晶，降温至20～30℃。结晶液离心，洗涤干燥，得到198kg3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝2.4％)，重量收率99％。
实施例7
将100kg饮用水、4kg氢氧化钠、20kg硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。向1000L釜中加入800kg甲醇，搅拌下加入100kg六水合氯化镍、30kg硼氢化钠，混合制得催化剂混合物。常温下向2000L釜中加入1000kg甲醇，开启搅拌，加入取90kg催化剂混合物，投入200kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)，搅拌至溶清。将硼氢化钠碱水溶液滴加进入反应液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜2％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约400kg甲醇洗涤。滤液洗液合并，流加1000kg水结晶，降温至20～30℃。结晶液离心，洗涤干燥，得到197kg 3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝0.7％)，重量收率98.5％。
实施例8
将100kg饮用水、4kg氢氧化钠、20kg硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。向2000L釜中加入800kg饮用水，搅拌下加入10kg六水合氯化镍、3kg硼氢化钠，混合制得催化剂混合物。常温下向2000L釜中加入1000kg饮用水，开启搅拌，投入200kg 3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)，加入氢氧化钾调PH至9～10溶解，制得3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸溶液。将3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸溶液与催化剂混合物混合，滴加硼氢化钠碱水水溶液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质＜5％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约100kg水洗涤。滤液洗液合并，搅拌下用50％硫酸调PH至3-4结晶，养晶。结晶液离心，滤饼洗涤至中性后干燥，得到199.6kg 3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝4.2％)，重量收率99.8％。
实施例9
将100kg饮用水、4kg氢氧化钠、20kg硼氢化钠搅拌混合，配置得硼氢化钠碱水水溶液。常温下向2000L釜中加入1000kg饮用水，开启搅拌，投入100kg 3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(22-烯-胆甾酸杂质＝15％)和100kg 3α，7α二羟基胆烷酰-N-牛磺酸(22-烯-胆甾酸衍生物杂质＝14％)，加入氢氧化钾调PH至9～10溶解，制得胆甾酸及胆甾酸衍生物混合溶液。将胆甾酸及胆甾酸衍生物混合溶液与20kg六水合氯化镍混合，滴加硼氢化钠碱水水溶液，过程中取样HPLC(210nm波长检测，与主峰面积比)监测反应，直至22-烯-胆甾酸杂质及胆甾酸杂质衍生物均小于＜4％。反应液垫硅藻土过滤，滤液进入另一2000L釜中，滤饼用约100kg水洗涤。滤液减压浓缩干，加400kg纯化水，用盐酸调pH至1，加40kg丙酮，加热至45℃，再缓慢降温至0～5℃，过滤，冰水淋洗，干燥得到198.6kg胆甾酸与胆甾酸衍生物混合产品，重量收率99.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：包括如下步骤：胆甾酸和/或胆甾酸衍生物、溶剂1、催化剂混合，加入硼氢化钠或硼氢化钠碱水溶液，将胆甾酸中的22-烯-胆甾酸杂质还原为胆甾酸，将胆甾酸衍生物中的胆甾酸衍生物22-烯烃杂质胆甾酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：催化剂为镍盐，胆甾酸与镍盐的摩尔比为3:1-50:1，胆甾酸衍生物与镍盐的摩尔比为3:1-50:1。
3.根据权利要求1所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：催化剂为镍盐、硼氢化钠及溶剂2的混合物，镍盐、硼氢化钠及溶剂2的重量比为2:1:15-4:1:60。
4.根据权利要求2或3所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：硼氢化钠的加入量为胆甾酸重量的0.05-0.5倍，硼氢化钠的加入量为胆甾酸衍生物重量的0.05-0.5倍。
5.根据权利要求1所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：溶剂1的量为胆甾酸重量的3-10倍，溶剂1的量为胆甾酸衍生物重量的3-10倍。
6.根据权利要求1或5所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：溶剂1为水、甲醇、乙醇、异丙醇或碱水溶液。
7.根据权利要求3所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：溶剂2为水、甲醇、乙醇、异丙醇或碱水溶液。
8.根据权利要求6或7所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求2或3所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：镍盐为硫酸镍或氯化镍。
10.根据权利要求1所述的一种胆甾酸及其衍生物的除杂方法，其特征在于：硼氢化钠碱水溶液中水、碱液与硼氢化钠的质量比为20-60:1-5:3-15。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008057420A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-15 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Extended triterpene derivatives |
| CN102320908A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-01-18 | 中山大学 | 一种β-氨基酸或其衍生物的制备方法 |
| CN108003210A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-05-08 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
| CN109415407A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-03-01 | Nzp英国有限公司 | 用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体 |
-
2020
- 2020-09-28 CN CN202011043208.3A patent/CN114315945A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008057420A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-15 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Extended triterpene derivatives |
| CN102320908A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-01-18 | 中山大学 | 一种β-氨基酸或其衍生物的制备方法 |
| CN109415407A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-03-01 | Nzp英国有限公司 | 用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体 |
| CN108003210A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-05-08 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PAOLA SABBATINI ET AL.: "Synthesis and Quantitative Structure-Property Relationships of Side Chain-Modified Hyodeoxycholic Acid Derivatives", 《MOLECULES》 * |
| VIVEK D. BOBADE ET AL.: "A ring-closing metathesis approach for the synthesis of (-)-pregabalin", 《MONATSH CHEM》 * |
| 罗代暄主编: "《化学试剂与精细化学品合成基础 有机分册》", 31 May 1991, 高等教育出版社 * |
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