CN112867396B

CN112867396B - 用于合成氧基吡啶酰胺的方法

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Publication number: CN112867396B
Application number: CN201980067882.4A
Authority: CN
Inventors: J·M·穆胡希; M·A·西斯梅西亚
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Kedihua Agricultural Technology Co ltd
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2023-04-11
Anticipated expiration: 2039-10-11
Also published as: EP3866597A1; US11639334B2; TW202024027A; WO2020081382A1; TWI828777B; CN112867396A; EP3866597A4; JP2022512697A; BR112021006669A2; AR116702A1; CA3115684A1; ZA202101758B; KR20210076072A; US20220041555A1; MX2021004298A; CO2021004308A2

Abstract

本发明技术涉及可用于制备杀真菌剂吡啶菌酰胺的方法、混合物和中间体。本文还公开了用于抑制差向异构化和/或外消旋化的加成反应的方法。

Description

用于合成氧基吡啶酰胺的方法

1.相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月15日提交的美国临时专利申请序列号62/745684的优先权，所述临时专利申请的公开内容通过引用以其整体特此并入。

2.背景技术

4-甲氧基-3-(乙酰基或乙酰氧基甲基)氧基吡啶酰胺类的特定小分子作为子囊菌(ascomycete)真菌抑制剂是令人感兴趣的，并且可以用作农业用杀真菌剂。诸如这些氧基吡啶酰胺之类的手性化合物通常会是工业规模制造的挑战，原因在于与中间体和最终产物相关的问题：产量；原子经济性；和杂质。此外，大规模多步骤合成所涉及的成本可能显著增加所需的每个附加步骤的成本。因此，操作简单且步骤有限的大规模制造生物活性化合物的方法是非常希望的。

吡啶菌酰胺(florylpicoxamid)及其适用中间体的合成目前采用羰基部分的加成反应。此类反应通常产生手性化合物的外消旋和/或非对映体混合物。这些杂质通常需要分离，以便促进和表征最终产物活性生物成分(ABI)。目前产生吡啶菌酰胺的合成方法要求有机碱的高负载量。因此，合成中间体和最终ABI在从此反应混合物中立即分离后相对不纯，并且要求通过先进的方法(例如高效液相色谱法(HPLC))进行纯化。

因此，本领域需要更好的方法来合成手性、非对映体化合物，尤其是大规模合成。此类方法的优点在于，它们将改善活性物的杂质概况，降低商业制造成本，并改善效率和原子经济性。

3.发明内容

吡啶菌酰胺的结构是：

吡啶菌酰胺，CAS号1961312-55-9，还因其IUPAC名称已知：(1)-2,2-双(4-氟苯基)-1-甲基乙基N-{[3-(乙酰氧基)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基}-L-丙氨酸酯，或因其化学名称已知：1,1-双(4-氟苯基)-丙-2-基2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸酯。在更精细的方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺，其中确切结构是：

吡啶菌酰胺的合成描述(实例1a)于美国专利号10,040,764和10,035,772中，所述专利各自通过引用以其整体特此明确地并入。

在一个方面，提供了对映体和/或非对映体富集的化合物或混合物。在一些方面，提供了制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺及其中间体的方法。

在一些方面，本文公开的化合物或混合物是吡啶菌酰胺的对映体和/或非对映体富集的合成中间体且/或是吡啶菌酰胺的受保护形式或中间体；也就是说，该化合物被保护性有机官能团遮蔽，当暴露于适当的条件下时，将使化学键从保护基上断裂以产生吡啶菌酰胺。

在进一步的方面，本文描述的方法制备一种为ABI的化合物。在进一步的方面，制备包含高百分比对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的混合物。在一些方面，本文描述的方法提供了非常低浓度的不希望的对映体和/或非对映体化合物。这些有机化合物是杂质，即加成反应的副产物，且/或是累积的，这意味着这些化合物(杂质)的存在是因为一种或多种杂质中间体在ABI全合成的步骤中被带着向前。

在一个方面，本文描述的方法提供了一种用于制备对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺的全合成。在一些方面，本公开提供对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺或其中间体的受保护形式。

在一些方面，提供了包含本文公开的一种或多种化合物或其盐的混合物。

在一些方面，提供了一种试剂盒，其包含本文公开的一种或多种化合物或如本文公开的一种或多种混合物，以及任选的使用说明书。

在各种实施例中，本公开本文提供了一种从本文公开的某些特定化合物中选择的化合物。在一些方面，该化合物是在本公开的实例部分中付诸实践的化合物中的任一种。在各种方面，本公开本文提供了一种化合物，对其进行选择，这样使得该化合物处于本文公开的属式内。

在进一步的方面，提供了制造方法。

4.具体实施方式

4.1.定义

除非在本公开中另有明确定义，否则本文说明书和权利要求中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术术语和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。

“对映体和/或非对映体富集的”是指本文公开的有机化合物的混合物中特定的所希望的化合物的量(mol％)。混合物中其他不希望的有机化合物可以是所希望的化合物的对映体或非对映体，并且因此这些对映体和/或非对映体是杂质。否则，该杂质或这些杂质可以是本文公开的有机化合物中的任何一种或多种。

“基本上纯的或游离的”是指混合物，其中一种感兴趣的有机化合物远远超过混合物中作为杂质的其他少量有机化合物的量，并且为按mol计至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.7％、至少99.9％的所希望的化合物。

“Pg或保护基”是指作为遮蔽或如本领域传统已知的任何有机官能团，是“保护”特定有机官能团的基团，其具有在键断裂时形成该特定官能团的能力。实例包括但不限于：TMS、TBDMS、TBDPS、Ms、Ns、Tf、Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、乙酰基

(包括其中R＝甲基的乙酰胺或其中R＝三氟甲基的三氟乙酰胺)、羟胺

Tr或三苯甲基(-C(Ph)₃)、亚苄基

其中R也可以是C(O)R’的肼基

苯甲酰基(-C(O)Ph)、苄基(-CH₂Ph)、烯丙基、乙烯基、Bu^t和Piv。这些基团总体而言是微不足道的，并且文献中存在许多主要的参考文献供参考合成技术，包括本文公开的Wutz参考文献，如果需要解决问题，这些参考文献可以帮助本领域技术人员。此外，本领域技术人员将注意到，本文引用为“R”的基团是选自由以下组成的组的各种有机官能团：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基(thiol)、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义。

如本文所用，术语“盐”是指适合用于农业的盐，即它们影响人和低等动物而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与农业中合理的益处/风险比相称。这些盐是本领域众所周知的。本文描述的化合物的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。酸加成盐的实例是氨基的与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或通过使用本领域中所用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步的药学上可接受的盐包括适合时的无毒铵、季铵和使用抗衡离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。

“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。以举例的方式，此术语包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。C_x烷基是指具有x个碳原子数的烷基。

“烯基”是指具有1至6个碳原子且优选2至4个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基。例如，此类基团由乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基例示。此术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。C_x烯基是指具有x个碳原子数的烯基。

“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子并且具有至少1个且优选1至2个炔键不饱和位点(-C≡C-)的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。C_x炔基是指具有x个碳原子数的炔基。

“取代的烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基的烷基，这些取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义。

在一些实施例中，取代的烷基包括卤代烷基并且特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。

“烷基芳基”是指具有的长度为1至8个、优选1至5个或更优选1至3个碳原子并且在沿着链的碳中的任一个上被芳基特别取代的烷基。“烯基芳基”是指具有的长度为1至8个、优选1至5个或更优选1至3个碳原子并且在沿着链的碳中的任一个上被芳基特别取代的烯基或烯烃。芳基可以包括杂原子，也可以不包括杂原子。“炔基芳基”是指具有的长度为1至8个、优选1至5个或更优选1至3个碳原子并且在沿着链的碳中的任一个上被芳基特别取代的炔基或炔烃基团。芳基可以包括杂原子，也可以不包括杂原子。

“环烷基”或“环基烷基”是指具有3至10个环碳原子且无杂原子的饱和或部分饱和但为非芳香族的基团。环烷基涵盖单环系统。

“取代的烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的烯基，这些取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义并且条件是任何羟基或硫醇基取代都不连接于乙烯基(不饱和)碳原子。

“取代的炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，这些取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义并且条件是任何羟基或硫醇基取代都不连接于炔键碳原子。

“Ar”和/或“芳基”是指为芳香族的任何基团。此基团必须是环状的；并且不含杂原子。

“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基本文定义。以举例的方式，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基本文定义。-O-(取代的烷基)中优选的取代的烷基包括卤代烷基并且特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH₃C(O)-。

“酰氨基”是指基团-NR³⁰C(O)烷基、-NR³⁰C(O)取代的烷基、-NR³⁰C(O)环烷基、-NR³⁰C(O)取代的环烷基、-NR³⁰C(O)烯基、-NR³⁰C(O)取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基-NR³⁰C(O)炔基、-NR³⁰C(O)取代的炔基、-NR³⁰C(O)芳基、-NR³⁰C(O)取代的芳基、-NR³⁰C(O)杂芳基、-NR³⁰C(O)取代的杂芳基、-NR³⁰C(O)杂环和-NR³⁰C(O)取代的杂环，其中R³⁰是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨酰基”是指基团H-C(N)-、烷基-C(N)-、取代的烷基-C(N)-、烯基-C(N)-、取代的烯基-C(N)-、炔基-C(N)-、取代的炔基-C(N)-、环烷基-C(N)-、取代的环烷基-C(N)-、芳基-C(N)-、取代的芳基-C(N)-、杂芳基-C(N)-、取代的杂芳基-C(N)-、杂环-C(N)-和取代的杂环-C(N)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“取代的氨基”是指基团-NR³¹R³²，其中R³¹和R³²独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和取代的磺酰基，并且其中R³¹和R³²任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，前提是R³¹和R³²不都是氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。当R³¹是氢并且R³²是烷基时，取代的氨基有时本文称为烷基氨基。当R³¹和R³²是烷基时，取代的氨基有时本文称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，意指R³¹或R³²中的一个是氢，但不是两者都是。当提及二取代氨基时，意指R³¹和R³²都不是氢。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR³³R³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨酰基羰基氧基”是指基团-C(NR³³)OR³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR³³R³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR³⁰C(O)NR³³R³⁴，其中R³⁰是氢或烷基，并且R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR³⁰C(S)NR³³R³⁴，其中R³⁰是氢或烷基，并且R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR³³R³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基磺酰基”是指基团-SO₂NR³³R³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO₂NR³³R³⁴，其中R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氨基磺酰氨基”是指基团-NR³⁰-SO₂NR³³R³⁴，其中R³⁰是氢或烷基，并且R³³和R³⁴独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“甲脒基”是指基团-C(＝NR³⁵)NR³³R³⁴，其中R³³、R³⁴和R³⁵独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R³³和R³⁴任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基，取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“取代的芳基”是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基取代的芳基，这些取代基选自由以下组成的组：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基、烷硫基、单糖(可以通过糖上的任何氧原子共价键合到芳基)和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，以举例的方式，包括苯氧基和萘氧基。

“取代的芳氧基”是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。

“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。

“取代的芳硫基”是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。

“羰基”是指二价基团-C(O)-，其相当于-C(＝O)-。

“羧基(Carboxy或carboxyl)”或“羧酸盐”是指-COOH或其盐。

“羧基酯(Carboxyl ester或carboxy ester)”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“(羧基酯)氨基”是指基团-NR³⁰-C(O)O-烷基、-NR³⁰-C(O)O-取代的烷基、-NR³⁰-C(O)O-烯基、-NR³⁰-C(O)O-取代的烯基、-NR³⁰-C(O)O-炔基、-NR³⁰-C(O)O-取代的炔基、-NR³⁰-C(O)O-芳基、-NR³⁰-C(O)O-取代的芳基、-NR³⁰-C(O)O-环烷基、-NR³⁰-C(O)O-取代的环烷基、-NR³⁰-C(O)O-杂芳基、-NR³⁰-C(O)O-取代的杂芳基、-NR³⁰-C(O)O-杂环和-NR³⁰-C(O)O-取代的杂环，其中R³⁰是烷基或氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“氰基”是指基团-C≡N。

“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和或不饱和的但非芳香族的环烷基，其具有单个或多个环状环，包括稠环、桥环和螺环系统。C_x环烷基是指具有x个环碳原子数的环烷基。适合的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一个或多个环可以是芳基、杂芳基或杂环，前提是连接点穿过非芳香族、非杂环的饱和碳环。“取代的环烷基”是指具有1至5个或优选1至3个取代基的环烷基，这些取代基选自由以下组成的组：氧代基、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤代基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫酰基、硫醇基、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基本文定义。

“环烷氧基”是指-O-环烷基。

“取代的环烷氧基”是指-O-(取代的环烷基)。

“环烷硫基”是指-S-环烷基。

“取代的环烷硫基”是指-S-(取代的环烷基)。

“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“取代的胍基”是指-NR³⁶C(＝NR³⁶)N(R³⁶)₂，其中每个R³⁶独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且连接到共同胍基氮原子的两个R³⁶基团任选地与结合在其上的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团，前提是至少一个R³⁶不是氢，并且其中所述取代基如本文所定义。

“卤代基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且优选为氟或氯。

“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”是指基团-OH。

“杂芳基”是指在环内具有4至10个碳原子和1至4个杂原子的芳香族基团，这些杂原子选自由氧、氮和硫组成的组。此类杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中缩合环可以是或可以不是芳香族且/或含有或不含有杂原子，前提是连接点穿过芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的一个或多个氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。

“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基取代的杂芳基，这些取代基选自由对于取代的芳基所定义的同一组取代基组成的组。

“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。

“取代的杂芳氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)。

“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。

“取代的杂芳硫基”是指基团-S-(取代的杂芳基)。

“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有2至10个环碳原子和1至4个环杂原子的饱和或部分饱和的但不是芳香族的基团，这些环杂原子选自由氮、硫或氧组成的组。C_x环烷基或杂环烷基是指具有x个环碳原子(不包括环杂原子)数的基团。杂环涵盖单环或多个缩合环，包括稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，前提是连接点穿过非芳香族的环。在一个实施例中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。

“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1至5个或优选1至3个与对于取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基。

“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。

“取代的杂环氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)。

“杂环硫基”是指基团-S-杂环基。

“取代的杂环硫基”是指基团-S-(取代的杂环基)。

杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、六氢吲哚(dexahydroindole)、二氢吡啶、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、咪唑啉酮、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。

“硝基”是指基团-NO₂。

“氧代基”是指原子(＝O)或(-O^-)。

“邻苯二甲酰亚胺”是指基团

苯邻二甲酰亚胺官能团，有时用作保护基，是本领域众所周知的，并且可以通过将氮原子共价键合到C₆H₄(CO)₂基团来产生。

“螺环状环系统”是指具有两个环且这两个环共有一个环碳原子的环系统。本文使用的术语双环可以在任一环中包含至多四个杂原子。

“双环状环”或“双环状环系统”是指具有两个环且这两个环共有两个环碳原子的环系统，并且这两个环碳原子可以位于沿着任一环的任何位置。本文使用的术语双环状环系统可以在任一环中包含至多四个杂原子。

“亚磺酰基”是指二价基团-SO-。

“磺酰基”是指二价基团-S(O)₂-。

“取代的磺酰基”是指基团-SO₂烷基、-SO₂取代的烷基、-SO₂-OH、-SO₂烯基、-SO₂取代的烯基、-SO₂环烷基、-SO₂取代的环烷基、-SO₂芳基、-SO₂取代的芳基、-SO₂杂芳基、-SO₂取代的杂芳基、-SO₂杂环、-SO₂取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。取代的磺酰基包括诸如甲基-SO₂-、苯基-SO₂-和4-甲基苯基-SO₂-的基团。取代的烷基-SO₂-上优选的取代的烷基包括卤代烷基并且特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。

“取代的亚磺酰基”是指基团-SO烷基、-SO取代的烷基、-SO烯基、-SO取代的烯基、-SO环烷基、-SO取代的环烷基、-SO芳基、-SO取代的芳基、-SO杂芳基、-SO取代的杂芳基、-SO杂环、-SO取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。取代的亚磺酰基包括诸如甲基-SO-、苯基-SO-和4-甲基苯基-SO-的基团。取代的烷基-SO-上优选的取代的烷基包括卤代烷基并且特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。

“磺酰氧基”或“取代的磺酰氧基”是指基团-OSO₂烷基、-OSO₂取代的烷基、-OSO₂-OH、-OSO₂烯基、-OSO₂取代的烯基、-OSO₂环烷基、-OSO₂取代的环烷基、-OSO₂芳基、-OSO₂取代的芳基、-OSO₂杂芳基、-OSO₂取代的杂芳基、-OSO₂杂环、-OSO₂取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“取代”或“取代”或“取代的”通常是指与原子共价键合以替代氢原子的基团。在这种一般情况下，原子可以是碳原子或杂原子，例如氮原子。

“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和取代的杂环-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。

“巯基”或“硫醇基”是指基团-SH。

“甲酰基”是指基团-C(O)H。

“互变异构体”是指在质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接于环NH部分和环＝N部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“硫羰基”是指二价基团-C(S)-，其相当于-C(＝S)-。

“硫酮”是指原子(＝S)。

“烷硫基”是指基团S-烷基，其中烷基如本文所定义。

“取代的烷硫基”是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。-S-(取代的烷基)上优选的取代的烷基包括卤代烷基并且特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。

4.2.附加解释惯例

一般而言，提及或描述某个元素诸如氢或H，意在包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它也包括氘和氚。因此，包含诸如氚、¹⁴C、³²P和³⁵S的放射性同位素的化合物在本发明技术的范围内。基于本文的公开，用于将此类标记插入到本发明技术的化合物中的操作对于本领域技术人员将是显而易见的。

除非明确指出特定立体化学，否则化合物的所有手性、非对映体和外消旋形式都是所预期的。因此，本文描述的化合物包括任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体，如从描述中显而易见的那样。外消旋混合物和d或l富集的立体异构体混合物以及单个光学异构体可以被分离或合成以便基本上不含其对映体或非对映体伴侣，并且这些立体异构体都在本发明技术的范围内。

本文描述的化合物可以作为溶剂化物、尤其是水合物存在，并且除非另有规定，否则所有此类溶剂化物和水合物都是所预期的。水合物可以在制造化合物或包含这些化合物的组合物期间形成，或水合物可以由于化合物的吸湿性而随时间形成。本发明技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等等。任何特定溶剂化物的识别和制备都在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围内。

本文，任何取代的官能团都是在一至三个不同位置处被取代，并且那些一至三个取代基能够各自独立地在一至三个位置处取代，其中任何和每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、C₁-C₈烷基、取代的C₁-C₈烷基、C₁-C₈烯基、取代的C₁-C₈烯基、C₁-C₈炔基、取代的C₁-C₈炔基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、氨酰基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基酰基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、甲脒基、C₁-C₈烷氧基、取代的C₁-C₈烷氧基、C₃-C₇芳基、取代的C₃-C₇芳基、C₃-C₇芳氧基、取代的C₃-C₇芳氧基、C₃-C₇芳硫基、取代的C₃-C₇芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、C₃-C₁₀环烷基、取代的C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₇杂环烷基、胍基、取代的胍基、C₃-C₇杂芳氧基、C₃-C₇取代的杂芳氧基、C₃-C₇杂芳硫基、C₃-C₇取代的杂芳硫基、磺酰基、取代的磺酰基、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰氧基、取代的磺酰氧基、硫酰基、烷硫基、取代的烷硫基、C₃-C₇杂芳基和取代的C₃-C₇杂芳基。

本文，任何和所有杂芳基和杂环烷基取代基都可以含有至多四个选自由以下组成的组的杂原子：O、N和S，但不含杂原子-杂原子键：O-O、O-S、N-S、N-O和S-S键。应当理解，在上文所定义的所有取代的基团中，通过定义本身具有进一步的取代基的取代基(例如，取代的芳基，其具有取代的芳基作为取代基，该取代基本身被取代的芳基取代等)而实现的聚合物本文并不旨在包括在内。本文类情况下，此类取代基的最大数量是三个。也就是说，上述定义中的每个定义都受到这样的限制，即每个官能团被取代(在一至三个位置处)，并且那些取代基中的任何和所有取代基都可以再被取代一次(在一至三个位置处)。

应当理解，本文给出的定义并不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。

在整个本说明书中，文本提到本发明化合物、组合物和方法的各种实施例。所描述的各种实施例意在提供各种说明性实例，并且不应被解释为对替代物种的描述。相反，应当注意，本文提供的各种实施例的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施例仅仅是说明性的，并且不意在限制本发明技术的范围。

鉴于本说明书和所附权利要求的目的，除非另有指示，否则表示本说明书和权利要求中使用的量、大小、尺寸、比例、形状、公式、参数、百分比、参数、数量、特征和其他数值的所有数字，应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰，即使术语“约”可能没有与值、量或范围一起明确出现。因此，除非相反地指示，否则以下说明书和所附权利要求中所阐述的数字参数不是且不需要是精确的，而是可以是近似的和/或根据需要更大或更小的，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，这取决于本公开主题寻求获得的希望的特性。例如，当提到值时，术语“约”可以意在包括与指定值在一些方面中±100％、在一些方面中±50％、在一些方面中±20％、在一些方面中±10％、在一些方面中±5％、在一些方面中±1％、在一些方面中±0.5％且在一些方面中±0.1％的变化，只要此类变化对于执行所公开的方法或使用所公开的组合物是适合的。

如本文和所附权利要求中所用，除非另外在文中指示或明显与上下文矛盾，否则描述要素的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的单数冠词诸如“一(个/种)”和“所述”以及类似指示物被解释为同时包括单数和复数。除非本文另外指示，否则本文对值的范围的叙述仅旨在用作单独引用落在该范围内的每个单独值(包括该范围的上限和下限)的简写方法，并且每个单独的值都被并入到本说明书中，就如同它本文被单独叙述一样。可以按任何适合的顺序执行本文所描述的所有方法，除非本文另外指示或明显与上下文矛盾。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施例，而非对权利要求的范围构成限制。本说明书中的语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素是必要的。

除非另有指示，否则未本文明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，之后命名朝向连接点的相邻官能团来实现的。例如，取代基“烷氧羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。

4.3.方法

4.3.1.全合成

在第一方面，本公开提供一种吡啶菌酰胺的全合成。在一些方面，本公开提供一种制造吡啶菌酰胺的方法，其中该方法返回的制得的吡啶菌酰胺的量大于或等于五百(500)克(g)。在一些方面，制造吡啶菌酰胺的方法返回大于或等于一(1)千克(kg)的吡啶菌酰胺。在一些方面，本公开提供一种制造吡啶菌酰胺的方法，其中该方法返回五百(500)克或一(1)千克的吡啶菌酰胺，其中每种起始材料(即化合物II、化合物III、新戊酸酐和NMI或DMAP)的量是这样使得其与基于本文实施例部分中公开的加成反应中公开的反应化学计量和产率％的所需量相对应，并且假设任何以下步骤(如果需要)几乎是定量的，即从化合物II一直到吡啶菌酰胺所需的任何脱保护和/或酰胺化和/或还原和/或酰化反应的产率是≥约80％、约85％、约90％或约95％；并且因此，每种起始材料化合物的量可以根据如上述来自那些反应的预期产率来计算或调整。在一些方面，本公开提供一种制造对映体和/或非对映体富集的合成中间体的方法，这些合成中间体可用于吡啶菌酰胺的全合成。

在一个方面，本公开提供一种制造吡啶菌酰胺的方法，其中该方法包括：

1)将以下化合物混合：

a)式II的化合物：

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

P¹和P²各自独立地选自由以下组成的组：氢和保护基(Pg)，前提是P¹和P²不都是氢；

X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基；

2)从P¹和/或P²中的任一个将保护基脱保护；以形成式IV化合物：

3)将

与

偶联；

4)任选地使

部分乙酰化；和

5)在步骤2至4中的任一个之前或之后的任何时间执行以下转化：任选地将

部分的X基团还原，这样使得X是氢。

在一个方面，本公开提供一种制造根据下式的化合物的方法：

(对映体和/或非对映体富集的吡啶菌酰胺)

其中该方法包括:

1)将以下化合物混合：

a)式II的化合物：

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

以形成式IVb化合物：

2)将式IVb化合物脱保护以形成式IV化合物：

3)将

与

偶联；

4)任选地使

部分乙酰化；和

5)在步骤2至4中的任一个之前或之后的任何时间执行以下转化：

任选地将

部分的X基团还原，这样使得X是氢。

1)将以下化合物混合：

a)式II的化合物：

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

P¹和P²各自独立地选自由以下组成的组：氢、

前提是P¹和P²不都是氢；

X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基；和

2)任选地使

部分乙酰化且/或任选地将

部分的X基团还原，这样使得X是氢。

1)将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

2)使

部分乙酰化；和

3)任选地在步骤2之前或之后将

部分的X基团还原，这样使得X是氢。

在一个方面，本公开提供一种制造吡啶菌酰胺的方法，其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。

在一个方面，本公开提供一种制造根据式I的化合物的方法，其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)

或其盐。

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)

或其盐。

在一些方面，本公开提供制造根据式I的化合物的方法：

该方法包括：

将以下化合物混合：

a)式II的化合物：

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)含胺的酰化催化剂；和

d)式III的化合物：

或其盐；

其中

P¹和P²各自独立地选自由以下组成的组：氢、

和保护基(Pg)，前提是P¹和P²不都是氢；

在各种方面，本公开提供一种制造根据本文公开的实施例中任一项的化合物的方法。在各种方面，本公开提供一种制造化合物的方法，其中用于制造的方法是本文描述的方法实施例中的任一种。

4.3.2.加成反应

概括而言，本文公开了用于使受保护的氨基酸化合物与手性醇偶联和酯化(即包括合成子的加成反应)的方法。稍微更具体地，公开了N-保护的丙氨酸与1,1-双(芳基)取代的1,2-二醇的加成反应或酯化反应。受保护的氨基酸衍生物和醇都是手性的，并且因此，对于这两者的酯化所需的碱性条件，例如并且最通常导致手性中心中的一个或两个的差向异构化。本发明的诸位发明人已经找到了克服此困难的方法。外消旋化可以以至多10％的外消旋化困扰该方法。此外，该方法可以利用N-甲基咪唑的提高的安全性，因为它比其他酰基催化剂毒性更小，并且它在室温下是液体，这意味着它更安全且更容易在制造环境中使用，因为它可以通过管道输送，并且当然，这并不意味着不能使用其他酰基催化剂，而是上述方面是本文描述的当前方法的一个很好的小特征。

在一些方面，本公开提供一种方法，其包括丙氨酸保护的合成子与手性醇的酯化反应。在那些方面中的一些中，方法是在工业规模上进行的；例如在1千克或2千克反应起始材料的规模上。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂是(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)(DABCO)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂是N-甲基咪唑(NMI)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂是咪唑。在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂是4-吡咯烷基吡啶(PPY)。在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂是奎尼丁或其类似物。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂选自由以下组成的组：DMAP、PPY、奎尼丁和NMI。

在一些方面，提供一种方法，其中X是离去基团。在一些方面，提供一种方法，其中X是OTs或OMs。在一些方面，提供一种方法，其中X是卤素。在一些方面，提供一种方法，其中X是Cl。在一些方面，提供一种方法，其中X是OSO₃H或其盐。在一些方面，提供一种方法，其中X是磺酸酯，其共价键合以使得：-OSO₃R。在一些方面，提供一种方法，其中X是OH。在一些方面，提供一种方法，其中X是甲硅烷基醚，其共价键合以使得：-OSiR₃。在一些方面，提供一种方法，其中X是OTMS。在一些方面，提供一种方法，其中X是OTBS。在一些方面，提供一种方法，其中X是OTBDPS。

在一些方面，提供一种方法，其中Pg是甲硅烷基。

在一些方面，提供一种方法，其中N-Pg形成磺酰胺基团。在一些方面，N-Pg形成氨基甲酸酯基团。在一些方面，N-Pg形成酰胺基团。在一些方面，N-Pg形成脲基团。

在一些方面，提供一种方法，其中Pg选自由以下组成的组：Boc、Fmoc、乙酰胺、三氟乙酰胺、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和烯丙基。

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)化合物：

或其盐；

其中X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

或其盐。

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)化合物：

或其盐；

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)

或其盐。

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

d)化合物：

或其盐；

在一个方面，本公开提供一种制造

的方法，

其中该方法包括将以下化合物混合：

a)

或其盐；

b)

(新戊酸酐)；

c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；和

或其盐。

4.3.3.反应条件

在一些方面，本公开提供一种用于制备本文所公开的化合物的方法，该方法包括将合成子以纯的形式或在有机溶剂中混合在一起，并且通过将有机溶剂与水分开来萃取出产物。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机溶剂是质子的。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机溶剂是非质子的。在一些方面，本公开提供一种方法，其中有机溶剂是庚烷、二氯甲烷、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃(2-methylhydrofuran)、乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)或甲基环己烷。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有选自由以下组成的组的非质子有机溶剂：庚烷、THF(四氢呋喃)和乙醚。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中该方法包括一种或多种有机共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂以及共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及THF共溶剂。在一些方面，本公开提供一种方法，其中混合物含有庚烷作为溶剂以及DCM共溶剂。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中含胺的酰化催化剂的量是基于化合物III的量的20mol％、18mol％、16mol％、14mol％、12mol％、10mol％、9mol％、8mol％、7mol％、6mol％、5mol％、4mol％、3mol％、2mol％或1mol％。在一些方面，酰化催化剂的量是基于化合物III的量的0.9mol％、0.8mol％、0.7mol％、0.6mol％、0.5mol％、0.4mol％、0.3mol％、0.2mol％或0.1mol％。在一些方面，本公开提供一种方法，其中酰化催化剂的量是基于化合物III的量的0.05mol％或0.01mol％。

在一些方面，提供一种制备式I的化合物的方法，其中该方法进一步包括加热该混合物。在一些方面，执行加热到至少25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中新戊酸酐的量是基于式III的化合物的0.5当量至1.5当量。

在一些方面，本公开提供一种方法，其中化合物II的量是基于式III的化合物的0.5当量至1.5当量。

在一个方面，本公开提供一种方法，其中所混合的每种化合物的量是根据：1.2当量(按mol计)新戊酸酐、1.1当量(按mol计)Boc-丙氨酸、1当量(按mol计)化合物III和5mol％NMI或DMAP。在一个方面，本公开提供一种方法，其中所混合的每种化合物的量是根据：1.2当量(按mol计)新戊酸酐、1.1当量(按mol计)Boc-丙氨酸、1当量(按mol计)化合物III和1mol％NMI或DMAP。

在一个方面，本公开提供一种方法，其中所混合的每种化合物的量是根据：1.5当量(按mol计)新戊酸酐、1.5当量(按mol计)Boc-丙氨酸、1当量(按mol计)化合物III和0.5mol％NMI或DMAP。

4.3.4.方法的示例性程序

在一个方面，方法可受一般方法的影响，该方法包括在惰性气氛下将以下成分添加到反应器或混合槽中：手性醇二醇、受保护的氨基酸衍生物、溶剂、有机胺催化剂(优选1-甲基咪唑或DMAP)和新戊酸酐。此反应的条件可以不是严格无水的，即少量水(少于1％、少于0.5％、少于0.25％或少于0.1％)不会显著阻碍反应。

接下来，对此悬浮液进行加热和监测。使反应混合物冷却至室温并添加萃取溶剂。

然后将冰水缓慢滴加到混合物中，并且在静置后，分离并取出有机层。将水层再萃取两次，并且将合并的有机物用碱性碳酸盐溶液和盐水洗涤。最后，将合并的有机层用硫酸镁干燥。

4.4.化合物

在第一方面，本公开提供吡啶菌酰胺的有用中间体或受保护形式。

4.4.1.吡啶菌酰胺的形式

在一些方面，本公开提供吡啶菌酰胺的一种特定富集的非对映体或其中间体。在那些方面，本公开提供一种含有以下非对映体富集的化合物的化合物/混合物：

在另一方面，该化合物是：

在另一方面，该化合物是：

在另一方面，该化合物是：

在另一方面，该化合物是：

在另一方面，该化合物是：

在一个方面，本公开提供吡啶菌酰胺的受保护形式。因为‘764专利中的合成已证明，吡啶菌酰胺可以通过肽偶联后的一系列加成/消除反应构造出来(例如，在偶联之后将吡啶上的羟基部分酰化，或甚至在氨基酸偶联之后将1,1-双芳基部分的叔醇还原)，本文描述的方法起作用并支持吡啶菌酰胺的全合成。某些官能团可以受保护或可以不受保护。这些遮蔽的官能团不影响全合成，如从‘764显而易见的那样。因此，本公开提供所希望的吡啶菌酰胺化合物的此类形式。

在一些方面，吡啶菌酰胺的受保护形式在连接到双苯基基团的叔碳上的氧原子或酰胺基团的氮原子或吡啶基团的氧原子上具有Pg基团。

例如，此类受保护形式在结构上属于以下化合物的式：

在那些方面中的一个中，受保护的吡啶菌酰胺具有一个或多个选自由以下组成的组的Pg基团：酰基、甲酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基磺酰基、甲脒基、羧基酯、苄基、亚苄基、羟基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基和磺酰氧基。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个或多个选自由以下组成的组的Pg基团：Boc、Ms、Ts、苄基(-CH₂Ph)、烯丙基

和乙烯基。

在一个方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为Boc的Pg基团。在一个方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为烯丙基

的Pg基团。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为Ts的Pg基团。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有两个Pg基团并且一个是Boc。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为Fmoc的Pg基团。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为三甲基甲硅烷基(TMS)的Pg基团。在一些方面，受保护的吡啶菌酰胺具有一个为乙烯基官能团的Pg基团。

4.4.2.合成中间体

在一些方面，本公开提供一种为吡啶菌酰胺的中间体的化合物。在这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在式IIIa的其他方面，X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。在另一个这样的方面，该化合物是：

其中Pg是如本文所描述的保护基。在另一个这样的方面，该化合物是：

在这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在式IIId的其他方面，X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

在式IVb-9的其他方面，X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基；并且P¹和P²各自独立地选自氢和保护基，前提是P¹和P²并非都是氢。

在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在另一个这样的方面，该化合物是：

其中X是离去基团。在式IVa-3的其他方面，X选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、酰氧基、羧基酯)氧基、硫醇基、烷硫基、亚磺酰氨基、亚磺酰氧基和磺酰氧基。

在另一个这样的方面，该化合物是：

在另一个这样的方面，该化合物是：

4.4.3.制备和使用富集的吡啶菌酰胺和合成中间体的一般方法

本文描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的以下一般方法和程序(例如本申请中已经引用的参考文献中描述的那些合成转化)从容易获得的起始材料制备。

简而言之，当然与氨基酸类一样具有手性中心的氨基酸或其衍生物(式II的化合物或另一种此类衍生物化合物，该衍生物化合物具有不同的侧链官能团而非对于为化合物II的丙氨酸衍生物而言的甲基)，通过将官能团置于化合物的N端的氮原子(当然，该化合物在分子的另一个位置处可能有或可能没有另一个氮原子)上的反应而“受保护”。此种保护反应在本领域是众所周知的，并且通常由以下组成：在非质子溶剂中放入亲核胺化合物，与有机碱诸如三甲胺，和作为保护基伴侣的亲电化合物，典型地，这是酸性氯化物或碳酸盐或其他亲电化合物，可能具有像甲磺酸酯基或氯基的离去基团。

如本文公开的实施例中的任一项所述，该受保护的产物与新戊酸酐、手性醇和含胺的酰化催化剂进行加成反应。该产物是对映体富集的，并且手性中心中的任一个的差向异构化几乎为零。如果需要，该产物可以通过色谱法纯化或可以直接用于下一反应：“脱保护”。

脱保护也是本领域中非常熟知的，并且典型地由以下组成：将受保护的化合物在足够的酸性或碱性条件下放入质子或非质子溶剂中，这样使得只有保护性有机官能团反应和断裂。例如，在氨基甲酸酯保护的情况下，可以通过在像二氧杂环己烷的溶剂中添加HCl来影响此类条件。

一旦将保护性官能团去遮蔽，则所得的胺就可以通过酰胺化反应(条件)与适合的吡啶基羧酸伴侣偶联。这些反应是相对直接的，并且涉及形成占位基团，就像那些由添加碳二亚胺或酸酐以及含胺的酰化催化剂进行反应所产生的。当然，吡啶基羧酸和/或胺化合物可以具有在这些条件下不反应的被带着向前的保护基，并且因此可能需要通过另一脱保护反应来去除。否则，在酰胺化反应期间，此类基团可以脱保护，如果化学家想要加入增加或减少足以水解该基团的酸度或碱度的试剂；或者也许，如果化学家加入附加的但特定的试剂，该试剂不会损害酰胺化反应，但会脱保护，例如，在通过加入TBAF来释放氟阴离子以及将胺化合物或吡啶基羧酸化合物上的甲硅烷基醚基团脱保护时。此类策略可以“原位”处理两个转化，并且本文所描述的任何实施例中的任何步骤都在本公开的范围内。这是因为合成有机化学和化学家已经设计出足够良好以影响微小的官能团(诸如用于保护的那些官能团)的选择性转化的方法，这些方法已经在并入本文的参考文献中描述。

用于以下反应的起始材料是一般已知的化合物，或者是可以通过已知程序或其明显的修改来制备的。例如，许多起始材料可购自商业供应商，诸如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基市)、巴亨公司(Bachem)(美国加利福尼亚州托伦斯市)、依姆卡化学公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯市)、组合化学公司(CombiChem)(加利福尼亚州圣地亚哥市)。其他可以通过以下标准参考文本中描述的程序或其明显的修改来制备，诸如Fieser and Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis[费塞尔与菲泽有机合成试剂],第1-15卷(John Wiley,and Sons[约翰·威利父子出版公司],1991)；Rodd'sChemistry of Carbon Compounds[罗德氏碳化合物化学],第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers[爱思唯尔科学出版公司],1989)；Organic Reactions[有机反应],第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；March'sAdvanced Organic Chemistry[马奇的高等有机化学](约翰·威利父子出版公司,第5版,2001)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations[拉洛克的综合有机转化](VCH Publishers Inc.[VCH出版公司],1989)。

还应理解，在给定制备这些化合物的典型工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用对这些工艺条件的微小修改。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但只要试剂保持不变，本领域技术人员可通过常规优化程序来确定此类条件。

另外，如对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基来防止某些官能团经历不希望的反应。本文应当理解，氨基、酮基、硫代基、羟基和任何其他必要的保护基及其脱保护方法在本领域是已知的，诸如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutz,ProtectingGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基],第三版,威利出版公司,纽约,1999中的那些，连同其中引用的参考文献以其全文并入。

如果本文描述的化合物含有一个或多个手性中心，则此类化合物可以被制备或分离为纯立体异构体，即单个对映体或d(l)立体异构体，或立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本发明技术的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。可替代地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。

4.5.混合物

在另一方面，提供包含如本文所描述的至少两种或更多种化合物的混合物。也就是说，提供在如本文所描述的一种希望的化合物中富集的混合物，其中杂质是该化合物的不希望的对映体和/或非对映体或另一种手性化合物，该手性化合物可能是在希望的化合物的合成中被带着向前的希望的化合物的中间体，或者是与合成或起始材料无关的另一种手性化合物。因此，提供是在如本文所描述的化合物中的任一种中对映体和/或非对映体富集的混合物。

在一些方面，提供混合物，其中

是唯一杂质、或是两种杂质中的一种、或是三种或更多种杂质中的一种。

在一些方面，提供混合物，其中

在一些方面，提供混合物，其中

在一些方面，提供混合物，其中

在一些方面，提供混合物，其中

在一些方面，提供包含如本文所描述的至少两种或更多种化合物并且是在如本文所描述的一种化合物中对映体和/或非对映体富集的混合物，其中杂质为0.01％至：不超过0.1mol％、不超过0.5mol％、不超过1mol％、不超过2mol％、不超过3mol％或不超过4mol％。在一些方面，混合物富集约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％对映体过量(ee)。在一些方面，混合物富集约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％非对映体过量(de)。

在一些方面，提供包含如本文所描述的至少两种或更多种化合物并且是在式I的化合物中对映体和/或非对映体富集的混合物，其中杂质为0.01％至：不超过0.1mol％、不超过0.5mol％、不超过1mol％、不超过2mol％、不超过3mol％或不超过4mol％。在一些方面，混合物富集约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％对映体过量(ee)。在一些方面，混合物富集约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％或99.9％非对映体过量(de)。

在各种实施例中，混合物包含如本文所描述的一种或多种化合物。在其他实施例中，混合物包含如本文所描述的多种化合物。在后面这些实施例中的某些中，混合物包含2种、3种、4种或5种或更多种本文描述的化合物。

在某些方面，混合物包含如本文所描述的一种或多种化合物，以及吡啶菌酰胺或其盐。在各种实施例中，混合物包含如本文所描述的1种、2种、3种、4种或5种化合物，以及吡啶菌酰胺或其盐。在各种实施例中，混合物包含如本文所描述的1种、2种、3种、4种或5种化合物，以及吡啶菌酰胺或其盐的保护形式。

本领域技术人员将理解，这些纯度百分比是基于希望的化合物并从其计算的。此类确定在本领域中是常规的，并且可以在本文引用的文本和参考文献中的合成和描述中找到实例。

5.实例

提供以下合成和生物实例来说明本发明的技术，并且不以任何方式解释为限制本发明技术的范围。除非另有说明，所有温度均以摄氏度为单位。

所提供的实例仅用于说明目的，而不旨在以任何方式限制本发明的范围。就使用的数字(例如量、温度等)而言，已努力确保其准确性，但仍应允许有一些实验误差和偏差。

除非另有指示，否则本发明的实践将采用在本领域技术范围内的合成有机化学、蛋白质化学和生物化学以及农业的常规方法。这些技术在文献中进行了充分地解释。参见例如，T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties[蛋白质：结构和分子特性](W.H.Freeman and Company[W.H.·弗里曼公司],1993)；A.L.Lehninger,Biochemistry[生物化学](Worth Publishers,Inc.[沃斯出版公司],最新版本)；MethodsIn Enzymology[酶学方法](S.Colowick和N.Kaplan编,Academic Press,Inc.[学术出版公司])；Remington's Agricultural Sciences[雷明顿农业科学],第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company[宾夕法尼亚州伊斯顿市：麦克出版公司],1990)；Carey和Sundberg Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]第3版(PlenumPress[普莱纽姆出版社])第A和B卷(1992)以及Organic Reactions[有机反应],第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)。

通过参考以下实例来进一步理解本发明技术，这些实例旨在纯粹作为本发明技术的实例。本发明技术在范围上不受例示性实施例的限制，这些实施例仅作为对本发明技术的单独方面的说明。任何功能上等效的方法都在本发明技术的范围内。根据前述描述和附图，除了本文描述的那些之外，本发明技术的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。此类修改落入所附权利要求的范围内。

在下面的实例中，以下缩写具有以下含义。+如果缩写没有定义，则其具有一般接受的含义。

aq.＝水性

LC-MS＝液相色谱-质谱

MS＝质谱

THF＝四氢呋喃

NaHCO₃＝碳酸氢钠

DIEA＝二异丙基乙胺

MS＝质谱

NaH＝氢化钠

o/n＝过夜

HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

r.t.＝室温

LAH＝氢化铝锂

DCM＝二氯甲烷

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

equiv.＝当量

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

g＝克

h＝小时

HCl＝盐酸

HPLC＝高效液相色谱法

HOAc＝乙酸

M＝摩尔的

MeOH＝甲醇

mg＝毫克

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

mp＝熔点

m/z＝质荷比

NaCl＝氯化钠

Na₂CO₃＝碳酸钠

NMR＝核磁共振

NaOH＝氢氧化钠

Na₂SO₄＝硫酸钠

TLC＝薄层色谱

UV＝紫外线

wt％＝重量百分比

μM＝微摩尔的5.1.实例1：合成

通用实验详述:

最终化合物通过HPLC/MS分析确认并确定为>90％。记录¹H和¹³C NMR谱，CDCl₃(残留内标CHCl₃＝δ7.26)、DMSO-d₆(残留内标CD₃SOCD₂H＝δ2.50)、甲醇-d₄(残留内标CD₂HOD＝δ3.20)或丙酮-d₆(残留内标CD₃COCD₂H＝δ2.05)。报告的化学位移(δ)以每百万份的份数(ppm)表示，并且耦合常数(J)以赫兹(Hz)表示。自旋多重性报告为s＝单重态、bs＝宽单重态、bm＝宽多重态、d＝双重态、t＝三重态、q＝四重态、p＝五重态、dd＝双重态的双重态、ddd＝双重态的双重态的双重态、dt＝三重态的双重态、td＝双重态的三重态、tt＝三重态的三重态，并且m＝多重态。

用梯度洗脱法进行HPLC-MS分析。中或高压液相色谱法(MPLC或HPLC)在正相和反相中都用硅胶柱进行。

旧合成

Boc-丙氨酸的混合酸酐是通过用酸性氯化物(本文特定实例中为新戊酰氯)处理形成的。然后二醇3反应形成XDAS，罐内收率为88-91％。

本文方法期间，观察到至多10％的外消旋化。

新合成

获得XDAS的合成路线已开发出来并在方案1中示出。本文新方法中，Boc-丙氨酸与二醇3在新戊酸酐2和N-甲基咪唑的存在下反应以形成XDAS，具有优异的罐内产率96.9％、99％ee和优异的罐内非对映选择性>99.0％de。

方案1.使用新戊酸酐作为偶联剂制备XDAS的新方法

实验程序

在125mL 4颈圆底烧瓶中添加二醇(3.50g，3.36g活性物，12.7mmol)、Boc-丙氨酸(3.01g，15.89mmol)、庚烷(35g)、1-甲基咪唑(53μL，54mg，0.66mmol，5mol％)和新戊酸酐(3.85mL，3.54g，19mmol)。将悬浮液加热至65℃，并且在5h标识处取样确认了反应已完全转化。使反应物冷却至环境温度并且添加THF(30mL)。将均相溶液冷却至0℃，并添加H₂O(20mL)。分离各层并将水层用EtOAc(2X 20mL)萃取。将合并的有机物用溶解于H₂O(24g)中的K₂CO₃(2.52g)、盐水(1X 20mL)洗涤。对总有机物称重(92.11g)。使用外标法进行一式三份罐内测定，得到的产品产量为5.36g(96.9％)。按原样使用该材料。

附加反应运行

XDAS NMR表征数据：¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ7.47-7.39(m,2H),7.39-7.30(m,2H),6.99-6.86(m,4H),5.87(q,J＝6.3Hz,1H),5.12(br d,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.00(m,1H),3.67(br s,1H),1.35(s,9H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H)。

虽然已经说明和描述了一些实施例，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，可以对如本文所阐述的本发明技术的化合物或其盐、农业组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物进行改变、等效物的替换和其他类型的更改。上文描述的每个方面和实施例还可以随之包括或并入关于任何或所有其他方面和实施例所公开的此类变化或方面。

本发明技术也不限于本文所描述的特定方面，这些方面旨在作为本发明技术的各个方面的单独说明。如对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明技术的精神和范围的情况下对其进行许多修改和变化。根据前述描述，除了本文列举的那些之外，在本发明技术的范围内的功能上等效的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。应当理解，本发明技术不限于当然可以改变的特定方法、试剂、化合物、组合物、加标记的化合物或生物系统。也应当理解本文使用的术语仅是为了描述特定方面而不旨在进行限制。因此，本说明书旨在被认为仅是示例性的，其中本发明技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求、其中的限定及其任何等效物指示。

本文说明性描述的实施例可以适当地在没有未本文具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应扩展地阅读而没有限制。另外，本文使用的术语和表述已被用作描述而不是限制的术语，并且不意图在使用此类术语和表述中排除所示出和描述的特征或其一部分的任何等效物，但是认识到在所要求保护的技术的范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体叙述的那些要素和对所要求保护的技术的基本和新颖特征没有实质性影响的那些附加要素。短语“由……组成”排除任何未指出的要素。

另外，根据马库什组(Markush group)描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什组的任何单个成员或成员的子组来描述。落入属类公开内容的范围内的每个较窄物种和亚属分组也形成本发明技术的一部分。这包括对本发明技术的属类描述，具有去除属中任何主题的条件或否定限制，无论所删除的材料是否本文具体叙述。

本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权的专利和其他文件(例如，期刊、文章和/或教科书)通过引用本文并入，如同每个单独的出版物、专利申请、授权的专利或其他文件被明确且单独地指示通过引用以其全文并入。通过引用并入的文本中含有的定义在与本公开中的定义相矛盾的范围内被排除在外。

以下权利要求中阐述了其他实施例，以及此类权利要求有权获得的等效物的全部范围。

尽管已经参照优选实施例和各种替代实施例明确展示和描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其在形式和细节上进行各种改变。

出于所有目的，本说明书正文中引用的所有参考文献、授权的专利和专利申请均通过引用以其全文特此并入。