TW202024027A

TW202024027A - 合成氧基吡啶醯胺之方法

Info

Publication number: TW202024027A
Application number: TW108136903A
Authority: TW
Inventors: 喬斯克Ｍ木賀海; 梅根Ａ席斯梅希雅
Original assignee: 美商陶氏農業科學公司
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2019-10-14
Publication date: 2020-07-01
Also published as: AR116702A1; KR20210076072A; EP3866597A4; WO2020081382A1; CN112867396B; TWI828777B; CO2021004308A2; CN112867396A; US11639334B2; JP2022512697A; CA3115684A1; ZA202101758B; MX2021004298A; US20220041555A1; EP3866597A1; BR112021006669A2

Abstract

本發明技術係關於有用於製造殺真菌劑氟吡啶醯菌胺之方法、混合物及中間物。本文亦揭露會抑制差向異構化及/或外消旋化之加成反應。

Description

合成氧基吡啶醯胺之方法

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2018年10月15日提交之美國臨時專利申請案第62/745684號之優先權，其揭露內容係以全文引用方式併入於此。

4-甲氧基-3-(乙醯基或乙醯基氧基甲基)氧基吡啶醯胺的特定小分子令人感興趣的是其為子囊菌綱真菌抑制劑，且有用於做為農業用途的殺真菌劑。因為與中間物及最終產物相關的問題，諸如這些氧基吡啶醯胺之對掌性化合物以工業級製造往往是個挑戰：產率；原子經濟性；及雜質。此外，大規模多步驟合成中涉及的成本可能會顯著增加每個額外步驟所需的成本。因此，非常需要有大規模製造生物活性化合物之作業簡單且步驟有限的方法。

氟吡啶醯菌胺(florylpicoxamid)及其適用的中間物之的合成目前是利用羰基部分的加成反應。這類反應經常產生對掌性化合物的外消旋及/或非鏡像異構混合物。通常需要分離這些雜質，以促進活性生物成分(ABI)之最終產物並加以定性。目前產生氟吡啶醯菌胺的合成方法需要高填充量的有機鹼。於是，當從此反應混合物中立即分離出之合成中間物及最終的ABI是相對不純的，且需要藉由改進方法純化，例如高效液相層析法(HPLC)。

因此，在本領域中有需要較佳的方法來合成對掌性非鏡像異構化合物，尤其是大規模者。這類方法因其將改善活性物質的雜質概況，降低商業製造成本並改善效率及原子經濟性而具優勢。

氟吡啶醯菌胺的結構為：

. 氟吡啶醯菌胺(CAS編號1961312-55-9)也以其IUPAC名稱而為人所知：N -{[3-(乙醯基氧基)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基}-L-丙胺酸(1)-2,2-雙(4-氟苯基)-1-甲基乙基酯，或其化學名稱：2-(3-乙醯氧基-4-甲氧基吡啶醯胺基)丙酸1,1-雙(4-氟苯基)-丙烷-2-基酯。在一更精製的態樣中，本揭露內容係提供鏡像異構上及/或非鏡像異構上富集的氟吡啶醯菌胺，其中該確切結構為：

。

氟吡啶醯菌胺之合成係描述於美國專利第10,040,764及10,035,772（實例1a）中，其每一者係以全文引用方式明確併入於此。

於一態樣中，提供了鏡像異構及/或非鏡像異構富集的化合物或混合物。於一些態樣中，提供了製造鏡像異構及/或非鏡像異構富集的氟吡啶醯菌胺及其中間物之方法。

於一些態樣中，本文所揭露之化合物或混合物為鏡像異構及/或非鏡像異構富集的氟吡啶醯菌胺合成中間物，及/或氟吡啶醯菌胺之受保護形式或中間物；其為用一保護有機官能基團遮蔽的化合物，當暴露於合適條件下時，其將從該保護基團裂解化學鍵以產生氟吡啶醯菌胺。

於另一態樣中，本文所述之該等方法係製造一種ABI化合物。在另外的態樣種，混合物係製造成包括高比例之鏡像異構及/或非鏡像異構富集的氟吡啶醯菌胺或其中間物。於一些態樣中，本文所述之該等方法係提供非常低濃度之非所需鏡像異構及/或非鏡像異構化合物。這些有機化合物為雜質，即來自於加成反應的副產物及/或累積的副產物，表示因為一或多種不純的中間物被帶到ABI的全部合成法步驟中而存在這些化合物（雜質）。

於一態樣中，本文所述之該等方法係提供製造鏡像異構及/或非鏡像異構富集的氟吡啶醯菌胺的全部合成法。於一些態樣中，本揭露內容提供了鏡像異構及/或非鏡像異構富集的氟吡啶醯菌胺或其中間物之受保護形式。

於一些態樣中，提供了包括有本文所述之一或多種化合物或其鹽類之混合物。

於一些態樣中，提供了包括有本文所述之一或多種化合物或如本文所述之一或多種混合物且視情況包括有使用說明之套組。

於不同的實施例中，本文中之揭露內容係提供一種選自從某些本文所揭特定化合物之間的化合物。於一些態樣中，該化合物為經還原以在本發明實例部分中實施的化合物中之任一者。於不同的態樣中，本文中之揭露內容係提供一種經選定以使得化合物在本文所揭屬式之間的化合物。

於又一態樣中，提供了製造方法。

1.1. 定義

除非在本揭露內容中另外具體定義，否則本說明書及本文的申請專利範圍中使用的各種術語定義如下。本文中未定義的所有技術及科學術語具有熟習該項技術者通常理解的含義。

「鏡像異構及/或非鏡像異構富集的」係指在本文所揭有機化合物的混合物中之特定所要化合物的量（mol%）。在該混合物中之其他非所要的有機化合物可能是所要化合物的鏡像異構物及/或非鏡像異構物，於是這些鏡像異構物及/或非鏡像異構物為雜質。否則，雜質可以是本文所揭有機化合物中之任一種或多種。

「實質上純的或不含有」係指一種其中的一個所感興趣有機化合物遠遠超過混合物中之其它小有機化合物雜質的含量之混合物，且按莫耳量計為所要化合物的至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少 99.5% 、至少99.7% 、至少99.9%。

「Pg或保護基團」係指其為一種遮蔽或如本領域中傳統已知的任何有機官能基團，其具有「保護」某些有機官能基的能力以於鍵結裂解時形成那樣的某些官能基團。實例包含(但不限於)：TMS、TBDMS、TBDPS、Ms、Ns、Tf、Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、含有乙醯胺之乙醯基(

)，其中R = 甲基或三氟乙醯胺，其中R = 三氟甲基、羥胺(

)、Tr或三苯甲基(-C(Ph)₃ )、苯亞基(

)、肼基(

)，其中R亦可為C(O)R’、苯甲醯基(-C(O)Ph)、苯甲基(-CH₂ Ph)、烯丙基、乙烯基、Bu^t 及Piv。一般而言，這些基團很瑣碎而不足道，且文獻中有許多主要參考文獻可依循其合成技術，包含本文所揭露的Wutz參考文獻，如果需要解決問題時其可協助熟習此項技藝者解決。此外，熟習此項技藝者將注意到，本文中所引用的“R”係選自由以下所組成之群組的各種有機官能基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中所述取代基係如本文中所定義。

如本文中所使用，術語「鹽類」係指適宜用於農業之鹽類，即其不會在有不適當毒性、刺激性、過敏反應等等的情形下影響人類及低等動物，且在農業中具有相當合理的利益/風險比。這些鹽類是本領域中眾所周知的。本文所述化合物之鹽類包含衍生自適宜無機酸及有機酸與鹼的那些鹽類。酸加成鹽的實例為用諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸鹽之無機酸，或用諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸，或藉由使用苯領域中所使用的其他方法（諸如離子交換法）所形成的胺基鹽。其它鹽類包含(但不限於)己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。衍生自適當鹼的鹽類包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其它醫藥學上可接受的鹽類包含（適當時）無毒銨鹽、季銨鹽及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成的胺陽離子鹽。

「烷基」係指具有1個至10個碳原子且較佳具有1個至6個碳原子之單價飽和脂肪族烴基基團。此術語包含(例如)直線型及具支鏈烴基基團，諸如甲基(CH₃ ‑)、乙基(CH₃ CH₂ ‑)、正丙基(CH₃ CH₂ CH₂ ‑)、異丙基((CH₃ )₂ CH‑)、正丁基(CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ ‑)、異丁基((CH₃ )₂ CHCH₂ ‑)、第二丁基((CH₃ )(CH₃ CH₂ )CH‑)、第三丁基((CH₃ )₃ C‑)、正戊基(CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ ‑)及新戊基((CH₃ )₃ CCH₂ ‑)。C_x 烷基是指具有x個碳原子的烷基。

「烯基」係指具有1個至6個碳原子（且較佳為2個至4個碳原子）且具有至少1個（且較佳為1個至2個）不飽和位點(>C=C>)之直鏈或具支鏈烴基基團。這類基團係以(例如)乙烯基、烯丙基及丁－3－烯－1－基例示。此術語包含順式及反式同分異構物或這些同分異構物之混合物。C_x 烯基是指具有x個碳原子的烯基。

「炔基」係指具有2個至6個碳原子（且較佳為2個至3個碳原子）並具有至少1個（且較佳為1個至2個）乙炔基(－C≡C－)不飽和位點之直鏈或具支鏈單價烴基基團。這類炔基基團之實例包含乙炔基(－C≡CH)及炔丙基(－CH₂ C≡CH)。C_x 炔基是指具有x個碳原子的炔基。

「經取代烷基」係指具有1個至5個(較佳為1個至3個或更佳為1個至2個)選自由以下組成之群組的取代基的烷基基團：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、烴基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代烷基硫基，其中該等取代基係如本文中所定義。

於一些實施例中，該經取代烷基基團包含鹵化烷基基團，特別是諸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等之鹵化甲基基團。

「烷基芳基」係指長度為自1個至8個、較佳為1個至5個、或更佳為1個至3個碳原子的烷基基團，且可沿著支鏈的任何一個碳上用芳基特異性取代。「烯基芳基」係指長度為自1個至8個、較佳為1個至5個、或更佳為1個至3個碳原子的烯基或烯烴基團，且可沿著支鏈的任何一個碳上用芳基特異性取代。該芳基基團可包含或不包含雜原子。「炔基芳基」係指長度為自1個至8個、較佳為1個至5個、或更佳為1個至3個碳原子的炔基或炔烴基團，且可沿著支鏈的任何一個碳上用芳基特異性取代。該芳基基團可包含或不包含雜原子。

「環烷基」係指具有自3個至10個環碳原子且沒有雜原子的飽和或部分飽和（但非芳香族）基團。環烷基涵蓋了單環系統。

「經取代烯基」係指具有1個至3個（且較佳為1個至2個）選自由以下組成之群組的取代基的烯基基團：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代烷基硫基，其中該等取代基係如本文中所定義且限制條件為任一羥基或硫基取代不可連接到乙烯基(不飽和)碳原子。

「經取代炔基」係指具有1個至3個（且較佳為1個至2個）選自由以下組成之群組的取代基的炔基基團：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羥基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代烷基硫基，其中該等取代基係如本文中所定義且限制條件為任一羥基或硫基取代不可連接到乙炔基碳原子。

「Ar」及/或「芳基」係指任何的芳香族基團。此群組必須為環狀的；且不包含異原子。

「烷氧基」係指其中的烷基如本文中所定義之－O－烷基基團。烷氧基包含(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。

「經取代烷氧基」係指其中的經取代烷基如本文中所定義之－O－(經取代烷基)基團。於－O－(經取代烷基)中較佳之經取代烷基基團包含鹵化烷基基團，特別是諸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等之鹵化甲基基團。

「醯基」係指基團H－C(O)－、烷基－C(O)－、經取代烷基－C(O)－、烯基－C(O)－、經取代烯基－C(O)－、炔基－C(O)－、經取代炔基－C(O)－、環烷基－C(O)－、經取代環烷基－C(O)－、芳基－C(O)－、經取代芳基－C(O)－、雜芳基－C(O)－、經取代雜芳基－C(O)、雜環基－C(O)－及經取代雜環基－C(O)－，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。醯基包括「乙醯基」基團CH₃ C(O)－。

「醯基胺基」係指基團－NR³⁰ C(O)烷基、－NR³⁰ C(O)經取代烷基、－NR³⁰ C(O)環烷基、－NR³⁰ C(O)經取代環烷基、－NR³⁰ C(O)烯基、－NR³⁰ C(O)經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、－NR³⁰ C(O)炔基、－NR³⁰ C(O)經取代炔基、－NR³⁰ C(O)芳基、－NR³⁰ C(O)經取代芳基、－NR³⁰ C(O)雜芳基、－NR³⁰ C(O)經取代雜芳基、－NR³⁰ C(O)雜環基及－NR³⁰ C(O)經取代雜環基，其中R³⁰ 為氫或烷基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基醯基」係指基團H－C(N)－、烷基－C(N)－、經取代烷基－C(N)－、烯基－C(N)－、經取代烯基－C(N)－、炔基－C(N)－、經取代炔基－C(N)－、環烷基－C(N)－、經取代環烷基－C(N)－、芳基－C(N)－、經取代芳基－C(N)－、雜芳基－C(N)－、經取代雜芳基－C(N)－、雜環基－C(N)－及經取代雜環基－C(N)－、其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「醯氧基」係指基團烷基－C(O)O－、經取代烷基－C(O)O－、烯基－C(O)O－、經取代烯基－C(O)O－、炔基－C(O)O－、經取代炔基－C(O)O－、芳基－C(O)O－、經取代芳基－C(O)O－、環烷基－C(O)O－、經取代環烷基－C(O)O－、雜芳基－C(O)O－、經取代雜芳基－C(O)O－、雜環基－C(O)O－及經取代雜環基－C(O)O－，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基」係指基團－NH₂ 。

「經取代胺基」係指其中R³¹ 及R³² 獨立地選自由以下組成之群組的基團–NR³¹ R³² ：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基及經取代磺醯基且其中R³¹ 及R³² 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，條件為R³¹ 及R³² 均不為氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。當R³¹ 為氫且R³² 為烷基時，該經取代胺基基團在本文中有時稱為烷基胺基。當R³¹ 及R³² 均為烷基時，該經取代胺基基團在本文中有時稱為二烷基胺基。當提及經單取代胺基時，其意指R³¹ 或R³² 為氫但二者不可均為氫。當提及經二取代胺基時，其意指R³¹ 及R³² 均不為氫。

「胺基羰基」係指基團‑C(O)NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基醯基羰基氧基」係指基團‑C(NR³³ )OR³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基硫代羰基」係指基團‑C(S)NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基羰基胺基」係指基團NR³⁰ C(O)NR³³ R³⁴ ，其中R³⁰ 係氫或烷基且R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基硫代羰基胺基」係指基團–NR³⁰ C(S)NR³³ R³⁴ ，其中R³⁰ 係氫或烷基且R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基羰基氧基」係指基團‑O‑C(O)NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基磺醯基」係指基團‑SO₂ NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基磺醯基氧基」係指基團‑O‑SO₂ NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基基團，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「胺基磺醯基胺基」係指基團–NR³⁰ ‑SO₂ NR³³ R³⁴ ，其中R³⁰ 係氫或烷基且R³³ 及R³⁴ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「脒基」係指基團‑C(=NR³⁵ )NR³³ R³⁴ ，其中R³³ 、R³⁴ 及R³⁵ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R³³ 及R³⁴ 視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、烷氧基、經取代烷氧基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「經取代芳基」係指經1個至5個（較佳為1個至3個，或更佳為1個至2個）選自由以下組成之群組的取代基取代的芳基基團：烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羰基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基、單醣（其可以通過醣上的任何氧原子與芳基基團共價鍵結）及經取代烷基硫基，其中該等取代基皆如本文所定義。

「芳氧基」係指基團－O－芳基，其中芳基係如本文所定義，其包含(例如)苯氧基及萘氧基。

「經取代芳氧基」係指基團－O－(經取代芳基)，其中經取代芳基係如本文所定義。

「芳硫基」係指基團－S－芳基，其中芳基係如本文所定義。

「經取代芳硫基」係指基團－S－(經取代芳基)，其中經取代芳基係如本文所定義。

「羰基」係指二價基團－C(O)－，其等同於－C(＝O)－。

「羧基(carboxy或carboxyl或carboxylate)」係指－COOH或其鹽類。

「羧基酯(carboxyl ester或carboxy ester)」係指基團－C(O)O－烷基、－C(O)O－經取代烷基、－C(O)O－烯基、－C(O)O－經取代烯基、－C(O)O－炔基、－C(O)O－經取代炔基、－C(O)O－芳基、－C(O)O－經取代芳基、－C(O)O－環烷基、－C(O)O－經取代環烷基、－C(O)O－雜芳基、－C(O)O－經取代雜芳基、－C(O)O－雜環基及－C(O)O－經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「(羧基酯)胺基」係指基團－NR³⁰ －C(O)O－烷基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代烷基、－NR³⁰ －C(O)O－烯基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代烯基、－NR³⁰ －C(O)O－炔基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代炔基、－NR³⁰ －C(O)O－芳基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代芳基、－NR³⁰ －C(O)O－環烷基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代環烷基、－NR³⁰ －C(O)O－雜芳基、－NR³⁰ －C(O)O－經取代雜芳基、－NR³⁰ －C(O)O－雜環基及－NR³⁰ －C(O)O－經取代雜環基，其中R³⁰ 係烷基或氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「(羧基酯)氧基」係指基團－O－C(O)O－烷基、－O－C(O)O－經取代烷基、－O－C(O)O－烯基、－O－C(O)O－經取代烯基、－O－C(O)O－炔基、－O－C(O)O－經取代炔基、－O－C(O)O－芳基、－O－C(O)O－經取代芳基、－O－C(O)O－環烷基、－O－C(O)O－經取代環烷基、－O－C(O)O－雜芳基、－O－C(O)O－經取代雜芳基、－O－C(O)O－雜環基及－O－C(O)O－經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「氰基」係指基團 C≡N。

「環烷基」是指具有3個至10個碳原子之飽和或不飽和的但非芳香族環狀烷基基團，其具有單環或包含有稠合、橋接及螺環系統的多環。C_x 環烷基是指具有x個環碳原子的環烷基基團。適合的環烷基實例包含(例如)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。一或多個所述環可為芳基、雜芳基或雜環基，條件為連接點是通過非芳香族的非雜環基環飽和碳環。「經取代環烷基」是指具有1至5個或較佳為1至3個取代基的環烷基基團，所述取代基係選自由以下所組成之群組：側氧基、硫酮、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、胺基羰基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳基氧基、經取代芳基氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、胍基、經取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳基氧基、經取代雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、SO₃ H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫基及經取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。

「環烷基氧基」係指－O－環烷基。

「經取代環烷基氧基」係指－O－(經取代環烷基)。

「環烷基硫基」係指－S－環烷基。

「經取代環烷基硫基」係指－S－(經取代環烷基)。

「胍基」係指基團‑NHC(=NH)NH₂ 。

「經取代胍基」係指‑NR³⁶ C(=NR³⁶ )N(R³⁶ )₂ ，其中每一R³⁶ 獨立地選自由以下組成之群組：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且兩個連接到相同胍基氮原子之R³⁶ 基團視情況與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基基團，條件為至少一個R³⁶ 不為氫，且其中該等取代基皆如本文所定義。

「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘且較佳為氟或氯。

「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團－OH。

「雜芳基」係指在環內具有4個至10個碳原子且具有1個至4個選自由氧、氮及硫組成之群組的雜原子的芳香族基團。這類雜芳基基團可具有單個環（例如，吡啶基或呋喃基）或多個稠合環（例如，吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基），其中該等稠合環可為或可不為芳香族及/或含有雜原子，條件為該連接點是通過該芳香族雜芳基基團之原子。於一實施例中，該雜芳基基團之氮及/或硫環原子係視情況經氧化以提供N－氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳的雜芳基包含5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基及呋喃基。

「經取代雜芳基」係指經1個至5個（較佳為1個至3個或更佳為1個至2個）選自與經取代芳基所定義的取代基的相同群組所組成之取代基取代的雜芳基基團。

「雜芳氧基」係指－O－雜芳基。

「經取代雜芳氧基」係指基團－O－(經取代雜芳基)。

「雜芳硫基」係指基團－S－雜芳基。

「經取代雜芳硫基」係指基團－S－(經取代雜芳基)。

「雜環」或「雜環的」或「雜環烷基」或「雜環基」係指飽和或部分飽和但非芳香族的基團，其具有2個至10個環碳原子及1個至4個選自由氮、硫或氧所組成之群組的環雜原子。C_x 環烷基或雜環烷基是指除環雜原子外具有x個環碳原子的基團。雜環涵蓋單個環或多個稠合環，所述稠合環包含稠合、橋接及螺環系統。在稠合環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，條件為連接點是通過該非芳香族環。於一實施例中，該雜環基基團之氮及/或硫原子係視情況經氧化以提供N－氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。

「經取代雜環的」或「經取代雜環烷基」或「經取代雜環基」係指經1個至5個（或較佳為1個至3個）與經取代環烷基所定義的相同取代基取代之雜環基基團。

「雜環基氧基」係指基團－O－雜環基。

「經取代雜環基氧基」係指基團－O－(經取代雜環基)。

「雜環基硫基」係指基團－S－雜環基。

「經取代雜環基硫基」係指基團－S－(經取代雜環基)。

雜環及雜芳基之實例包含(但不限於)氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、六氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、哢啉、啡啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、咪唑啉酮、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲醯亞胺、1,2,3,4－四氫異喹啉、4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基（亦稱為硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)）、1,1－二側氧基硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶及四氫呋喃基。

「硝基」係指基團－NO₂ 。

「側氧基」係指原子(＝O)或(‑O^‑ )。

「鄰苯二甲醯亞胺基」係指基團

。鄰苯二甲醯亞胺官能基團有時係使用做為保護基團，其為本領域中眾所周知的，且可通過將氮原子共價鍵結至C₆ H₄ (CO)₂ 基團來生成。

「螺環(Spirocyclic ring)系統」係指具有兩個環的環系統，該環系統具有兩個環共有的單環碳原子。本文使用的術語雙環係可在任一環中摻入多至四個雜原子。

「雙環」或「雙環系統」係指具有兩個環的環系統，所述環系統具有兩個共有的環碳原子，且所述環碳原子可位於沿任一環的任何位置。本文所使用的術語雙環系統係可在任一環中摻入多至四個雜原子。

「亞磺醯基」係指二價基團－SO－。

「磺醯基」係指二價基團－(O)₂ －。

「經取代磺醯基」係指基團－SO₂ －烷基、－SO₂ －經取代烷基、－SO₂ －OH、－SO₂ －烯基、－SO₂ －經取代烯基、－SO₂ －環烷基、－SO₂ －經取代環烷基、－SO₂ －芳基、－SO₂ －經取代芳基、－SO₂ －雜芳基、－SO₂ －經取代雜芳基、－SO₂ －雜環基、－SO₂ －經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。經取代磺醯基包含諸如甲基－SO₂ －、苯基－SO₂ －及4－甲基苯基－SO₂ －等基團。於經取代烷基－SO₂ －上較佳的經取代烷基基團包含鹵化烷基基團，特別是諸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等之鹵化甲基基團。

「經取代亞磺醯基」係指基團-SO-烷基、-SO-經取代烷基、-SO-烯基、-SO-經取代烯基、-SO-環烷基、-SO-經取代環烷基、-SO-芳基、-SO經取代芳基、-SO-雜芳基、-SO-經取代雜芳基、-SO-雜環基、-SO-經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。經取代亞磺醯基包含諸如甲基-SO-、苯基-SO-及4-甲基苯基-SO-的基團。經取代烷基-SO-上之較佳的經取代烷基基團包含鹵代烷基基團，特別是諸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等之鹵化甲基基團。

「磺醯基氧基」或「經取代磺醯基氧基」係指基團－OSO₂ －烷基、－OSO₂ －經取代烷基、－OSO₂ －OH、－OSO₂ －烯基、－OSO₂ －經取代烯基、－OSO₂ －環烷基、－OSO₂ －經取代環烷基、－OSO₂ －芳基、－OSO₂ －經取代芳基、－OSO₂ －雜芳基、－OSO₂ －經取代雜芳基、－OSO₂ －雜環基、－OSO₂ －經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「取代(Substitution)」或「取代(substitution)」或「經取代的」通常係指與原子共價鍵結以取代氫原子的基團。在該總體上下文中的原子可以是碳原子或雜原子，例如氮原子。

「硫代醯基」係指基團H－C(S)－、烷基－C(S)－、經取代烷基－C(S)－、烯基－C(S)－、經取代烯基－C(S)－、炔基－C(S)－、經取代炔基－C(S)－、環烷基－C(S)－、經取代環烷基－C(S)－、芳基－C(S)－、經取代芳基－C(S)－、雜芳基－C(S)－、經取代雜芳基－C(S)－、雜環基－C(S)－及經取代雜環基－C(S)－，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基皆如本文所定義。

「硫基」或「硫醇」係指基團－SH。

「甲醯基」係指基團-C(O)H。

「互變異構體」係指化合物質子位置不同之交替形式，諸如，烯醇－酮及亞胺－烯胺互變異構體、或含有與環－NH－部分及環＝N部分連接之環原子的雜芳基基團互變異構體形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。

「硫代羰基」係指二價基團-C(S)-，其等同於-C(＝S)-。

「硫酮」係指原子(＝S)。

「烷基硫基」係指基團-S-烷基，其中烷基如本文所定義。

「經取代烷基硫基」係指基團-S-(經取代烷基)，其中經取代烷基係如本文所定義。在-S-(經取代烷基)上之較佳的經取代烷基基團包含鹵代烷基基團，特別是諸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等之鹵化甲基基團。 1.2. 其他解釋性說明

一般而言，對諸如氫或H的某些元素的指涉或描述意指包含該元素的所有同位素。例如，若R基團被定義為包含氫或H，則其還包含氘及氚。因此，包括放射性同位素（諸如氚、¹⁴ C、³² P及³⁵ S）的化合物係落入本技術的範圍內。基於本文的揭露內容，將這類標記物插入本技術的化合物中的程序對於熟習該項技術者而言是顯而易見的。

除非明確指出特定的立體化學，否則意指化合物的所有對掌性、非鏡像異構及外消旋形式。因此，如從描述來看顯而易見的是，本文所述的化合物包含在任何或所有不對稱原子上之富集的或分解的光學異構體。可以分離或合成外消旋混合物及富含d或l的立體異構體混合物、以及個別的光學異構體，以實質上不含其鏡像異構體或非鏡像異構體配體，且這些立體異構體皆落入本技術的範圍內。

本文所述之化合物可以溶劑合物的型態存在，尤其是水合物，且除非另有說明，否則意指所有此類溶劑合物及水合物。水合物係可在製備所述化合物或包括有所述化合物之組成物期間形成，或者由於化合物的吸濕性，可以隨時間形成水合物。本技術的化合物也可以有機溶劑合物的型態存在，包含DMF、醚及醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物的鑑別及製備都在合成有機化學或藥物化學之具有通常知識者的技能範圍內。

本文中任何經取代的官能基團係於一個至三個不同的位置被取代，且那些一個至三個取代基團能夠在一個至三個位置各自獨立地被取代，其中任一及各個取代基團係獨立地選自由以下所組成之群組：鹵素、羥基、C₁ -C₈ 烷基、經取代C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₈ 烯基、經取代C₁ -C₈ 烯基、C₁ -C₈ 炔基、經取代C₁ -C₈ 炔基、醯基、醯胺基、胺基羰基胺基、胺基醯基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基醯基羰基氧基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、C₁ -C₈ 烷氧基、經取代C₁ -C₈ 烷氧基、C₃ -C₇ 芳基、經取代C₃ -C₇ 芳基、C₃ -C₇ 芳基氧基、經取代C₃ -C₇ 芳基氧基、C₃ -C₇ 芳硫基、經取代C₃ -C₇ 芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代C₃ -C₁₀ 環烷基、C₃ -C₇ 雜環烷基、胍基、經取代胍基、C₃ -C₇ 雜芳基氧基、C₃ -C₇ 經取代雜芳基氧基、C₃ -C₇ 雜芳硫基、C₃ -C₇ 經取代雜芳硫基、磺醯基、經取代磺醯基、亞磺醯基、經取代亞磺醯基、磺醯基氧基、經取代磺醯基氧基、硫代醯基、烷基硫基、經取代烷基硫基、C₃ -C₇ 雜芳基及經取代C₃ -C₇ 雜芳基。

本文中之任一及所有雜芳基及雜環烷基取代基可含有多至四個選自由 O、N及S所組成之群組的雜原子，但不含有雜原子-雜原子鍵：O-O、O-S、N-S、N-O及S-S鍵。應理解，在以上定義的所有取代基團中，通過將具有另外的取代基之取代基限定於其本身（例如，具有經取代芳基做為取代基的經取代芳基，所述取代基自身被一經取代芳基基團所取代，等等）而得到的聚合物不意欲包含於本文中。在這種情況下，這種取代基的最大數量是三個。也就是說，上述定義中的每一個都受到每個官能基團被取代（在一個至三個位置）的限制，且任一及所有這些取代基可再次被取代（在一個至三個位置）。

應理解，本文提供的定義並非旨在包含不允許的取代模式（例如，被5個氟基團取代的甲基）。這類不允許的取代模式是熟習此項技藝者所熟知的。

在整個本申請案中，本文涉及本發明之化合物、組成物及方法的各種實施例。所描述的各種實施例意在提供各種說明性實例，而不應解釋為對替代性種類的描述。相反的，應注意到本文提供的各種實施例的描述可具有重疊的範圍。本文討論的實施例僅僅是說明性的，並不意味著限制本技術的範圍。

為了本說明書及所附申請專利範圍的目的，除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中使用之表示數量、大小、尺寸、比例、形狀、配方、參數、百分比、參數、數量、特性及其他數值的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾，即使術語「約」可能不明確地與所述數值、數量或範圍一起出現。因此，除非有相反的指明，否則在以下說明書及所附申請專利範圍中提出的數值參數不是並且也不必是精確的，但可以是根據所要近似及/或更大或更小，反映公差、轉換因數、四捨五入、測量誤差等以及本領域技術人員已知的其他因素，這取決於目前所揭露之標的所尋求獲得的所需性質。例如，當提及數值時，術語「約」可以意指涵蓋與所述指定數量在某些方面± 100%、在某些方面± 50%、在某些方面± 20%、在某些方面± 10%、在某些方面± 5%、在某些方面±1%、在某些方面± 0.5%並且在某些方面± 0.1%的變化，因為這樣的變化適合於執行所揭露的方法或利用所揭露的組成物。

如本文及所附申請專利範圍中所使用的，在描述各元素的上下文中（尤其是下列申請專利範圍的上下文中）的單數冠詞例如“「一(a)」、「一個(an)」及「該(the)」及類似指示物件，應被解釋為涵蓋單數及複數，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。本文中提及的值的範圍，僅旨在用作個別地提及落入所述範圍內的每個單獨值的簡寫方法，包含所述範圍的上限及下限，除非本文另有說明，且每個單獨值被併入本說明書中如同在本文中單獨列舉一樣。本文描述的所有方法可以以任何合適的順序進行，除非本文另有說明或者與上下文明顯矛盾。除非另有說明，本文提供的任何及所有實例或例示性語言（例如，「諸如」）的使用僅僅是為了更好地闡明實施例，且不對申請專利範圍的範圍構成限制。說明書中的任何語言都不應被解釋為表示任何非要求保護的元素是必不可少的。

除非另有說明，否則本文未明確定義的取代基的命名係通過命名官能基團的末端部分，然後相鄰的官能基團至連接點來實現。例如，取代基「烷氧基羰基烷基」是指基團(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。 1.3. 製程 1.3.1. 全部合成法

於第一態樣中，本揭露內容係提供氟吡啶醯菌胺之全部合成法。於一些態樣中，本揭露內容係提供製造氟吡啶醯菌胺的方法，其中該方法返回的製得氟吡啶醯菌胺量大於或等於500克(g)。於一些態樣中，該製造氟吡啶醯菌胺的方法返回大於或等於1公斤(kg)的氟吡啶醯菌胺。於一些態樣中，本揭露內容係提供製造氟吡啶醯菌胺的方法，其中該方法返回500克或1公斤的氟吡啶醯菌胺，其中各起始材料（即化合物II、化合物III、特戊酸酐(pivalic anhydride)及NMI或DMAP）的量係使得其對應於基於本文實例部分中所揭加成反應中所揭露之反應化學計量及%產率的所需量，且假定如果需要的話，任何隨後步驟幾乎是定量的，即從化合物II一直到氟吡啶醯菌胺所需的任何脫保護及/或醯胺化及/或還原及/或醯化反應的產率≥約80%、約85%、約90%或約95%；且因此，如上所述之各種起始材料化合物的量可根據該等反應的預期產率來計算或調整。於一些態樣中，本揭露內容係提供製造對氟吡啶醯菌胺之全部合成法有用之鏡像異構及/或非鏡像異構富集的合成中間物的方法。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造氟吡啶醯菌胺的方法，其中該方法包括： 1) 混合以下化合物： a) 式II化合物：

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 式III化合物：

，或其鹽類；其中 P¹ 及P² 各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫及保護基團(Pg)，條件為P¹ 及P² 皆不是氫； X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基； 2) 從P¹ 及/或P² X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基；

； 3) 將

與

或

偶合； 4) 視情況將該

部分乙醯化；以及 5) 於任何時間在步驟2至4中之任一步驟之前或之後執行以下轉變：視情況將該

部分的X基團還原而使得X為氫。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造根據下式之化合物的方法：

(鏡像異構上及/或非鏡像異構上富集的氟吡啶醯菌胺) 其中該方法包括： 1) 混合以下化合物： a) 式II化合物：

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 式III化合物：

，或其鹽類；其中 P¹ 及P² 各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫及保護基團(Pg)，條件為P¹ 及P² 皆不是氫； X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基；以形成式Ivb化合物：

； 2) 使式Ivb化合物脫保護，以形成式IV化合物：

； 3) 將

與

或

偶合； 4) 視情況將該

部分的X基團還原而使得X為氫。

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 式III化合物：

，或其鹽類；其中 P¹ 及P² 各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、

、及

，條件為P¹ 及P² 皆不是氫； X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基；以及 2) 視情況將該

部分乙醯化及/或視情況還原該

部分的X基團而使得X為氫。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造氟吡啶醯菌胺的方法，其中該方法包括： 1) 混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 式III化合物：

，或其鹽類；其中 X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基；及 2) 將該

部分乙醯化；以及 3) 視情況在步驟2之前或之後，還原該

部分的X基團而使得X為氫。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造氟吡啶醯菌胺的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 式III化合物：

，或其鹽類；其中 X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造根據式I之化合物的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d)

，或其鹽類。

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d)

，或其鹽類。

於一些態樣中，本揭露內容係提供製造根據式I之化合物的方法：

，該方法包括：混合以下化合物： a) 式II化合物：

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c) 含胺的醯化催化劑；以及 d) 式III化合物：

、

及保護基團(Pg)，條件為P¹ 及P² 皆不是氫； X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。

在不同的態樣中，本揭露內容提供一種製造根據本文所述實施例中之任一者之化合物的方法。在不同的態樣中，本揭露內容提供一種製造化合物的方法，其中用於製造的方法為本文所述該等方法實施例中之任一者。 1.3.2. 加成反應

概括而言，本文所揭露的是用於偶合及酯化受保護胺基酸化合物之方法，即包含一具有對掌性醇類之合成組元的加成反應。稍為再具體言之，揭露了N-受保護的丙胺酸與經1,1-雙(芳基)取代的1,2-二醇之加成反應或酯化反應。該受保護的胺基酸衍生物及所述醇類皆具對掌性，且因而需要鹼性條件進行酯化（例如在這兩個實例中），且最經常導致對掌性中心之一或二者的差向異構化。發明人已發現克服此困難的方法。外消旋化可造成此方法有高達10%的外消旋化之麻煩。再者，此方法可利用N-甲基咪唑提高的安全性，因為其毒性比其他醯基催化劑低，且在室溫下為液體，這表示因其可通過管道輸送，因此其在製造環境中更安全且更容易使用，當然，這並不表示不能使用其他醯基催化劑，而是上述態樣是本文所述之當前方法的一個很好的小巧特徵。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種包括有酯化一具有對掌性醇類之丙胺酸受保護的合成組元的方法。於一些那樣的態樣中，該方法是工業規模的；例如以1或2千克規模的反應起始材料。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑為(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷) (DABCO)之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑為N-甲基咪唑(NMI)之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑為咪唑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑為4-吡咯啶基吡啶(PPY)之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑為Quinidine（奎尼丁）或其類似物之方法。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中含胺的醯化催化劑係選自由以下所組成之群組的方法：DMAP、PPY、Quinidine及NMI。

於一些態樣中，提供了一種其中X為離去基團的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OTs或OMs的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為鹵素的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為Cl的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OSO₃ H或其鹽類的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為共價鍵結為：-OSO₃ R之磺酸酯的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OH的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為共價鍵結為：-OSiR₃ 之矽醚的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OTMS的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OTBS的方法。於一些態樣中，提供了一種其中X為OTBDPS的方法。

於一些態樣中，提供了一種其中Pg為矽基的方法。

於一些態樣中，提供了一種其中N-Pg形成磺醯胺基團的方法。於一些態樣中，N-Pg形成胺甲酸酯基團。於一些態樣中，N-Pg形成醯基基團。於一些態樣中，N-Pg形成尿素基團。

於一些態樣中，提供了一種其中Pg係選自由以下所組成之群組的方法：Boc、Fmoc、乙醯胺、三氟乙醯胺、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及烯丙基。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 化合物：

，或其鹽類；其中X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及

，或其鹽類。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 化合物：

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d)

，或其鹽類。

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及 d) 化合物：

於一態樣中，本揭露內容提供一種製造

的方法，其中該方法包括混合以下化合物： a)

，或其鹽類， b)

(特戊酸酐)， c)

(N-甲基咪唑)或

(DMAP)；以及

，或其鹽類。 1.3.3. 反應條件

於一些態樣中，本揭露內容提供一種製備本文所述該等化合物的方法，該方法包括將多個合成組元未攙水或於有機溶劑中混合一起，且藉由用水使該有機溶劑分溶而萃取出產物。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該有機溶劑具質子性之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該有機溶劑為非質子性之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該有機溶劑為庚烷、二氯甲烷、己烷、環己烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)或甲基環己烷之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物含有選自由以下所組成之群組的非質子性有機溶劑之方法：庚烷、THF (四氫呋喃)及二乙醚。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中的方法包含一或多種有機共溶劑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物包含二甲基甲醯胺(DMF)做為溶劑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物含有二甲基甲醯胺(DMF)做為溶劑與共溶劑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物含有庚烷做為溶劑及共溶劑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物含有庚烷做為溶劑以及THF共溶劑之方法。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該混合物含有庚烷做為溶劑以及DCM共溶劑之方法。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該含胺的醯化催化劑的量以該化合物III數量計為20 mol%、18 mol%、16 mol%、14 mol%、12 mol%、10 mol%、9 mol%、8 mol%、7 mol%、6 mol%、5 mol%、4 mol%、3 mol%、2 mol%或1 mol%之方法。於一些態樣中，該醯化催化劑的量以該化合物III數量計為0.9 mol%、0.8 mol%、0.7 mol%、0.6 mol%、0.5 mol%、0.4 mol%、0.3 mol%、0.2 mol%或0.1 mol%。於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該醯化催化劑的量以該化合物III數量計為0.05 mol%或0.01 mol%之方法。

於一些態樣中，提供了一種製造式I化合物之方法，其中該方法進一步包括加熱該混合物。於一些態樣中，所述加熱係執行到至少25^o C、26^o C、27^o C、28^o C、29^o C、30^o C、40^o C、50^o C、60^o C、70^o C、80^o C、90^o C、100^o C、110^o C或120^o C。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該特戊酸酐以式III化合物計為自0.5至1.5當量之方法。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種其中該化合物II的量以式III化合物計為自0.5至1.5當量之方法。

於一態樣中，本揭露內容提供一種方法，其中所混合之該等化合物之每一者的量係根據：1.2當量（以莫耳計）的特戊酸酐、1.1當量（以莫耳計）的Boc-丙胺酸、1當量（以莫耳計）的化合物III及5 mol% NMI或DMAP。於一態樣中，本揭露內容提供一種方法，其中所混合之該等化合物之每一者的量係根據：1.2當量（以莫耳計）的特戊酸酐、1.1當量（以莫耳計）的Boc-丙胺酸、1當量（以莫耳計）的化合物III及1 mol% NMI或DMAP。

於一些態樣中，本揭露內容提供一種方法，其中所混合之該等化合物之每一者的量係根據：1.5當量（以莫耳計）的特戊酸酐、1.5當量（以莫耳計）的Boc-丙胺酸、1當量（以莫耳計）的化合物III及0.5 mol% NMI或DMAP。 1.3.4. 該方法的例示性程序

於一態樣中，該方法可受到一般方法的影響，該方法包括在惰性環境下將以下成分添加至反應器或混合槽內：對掌性醇類二醇、受保護的胺基酸衍生物、溶劑、有機胺催化劑（較佳地為1-甲基咪唑或DMAP）及特戊酸酐。用於此反應的條件可能不是嚴格無水的，即有少量的水（比如少於1%、比如少於0.5%、比如少於0.25%或比如少於0.1%）不會顯著阻礙反應。

接著，將此懸浮液加熱且監控。使反應混合物冷卻至室溫，並添加萃取溶劑。

接著將冰水緩慢滴入混合物中，於靜置後將有機層分離並抽出。將水層再萃取兩次，並將合併的有機物用鹼性碳酸鹽溶液及鹽水洗滌。最後，將合併的有機層用硫酸鎂乾燥。 1.4. 化合物

於第一態樣中，本揭露內容係提供氟吡啶醯菌胺之有益中間物或受保護形式。 1.4.1. 氟吡啶醯菌胺形式

於一些態樣中，本揭露內容提供一種特定之非鏡像異構物富集的氟吡啶醯菌胺或其中間物。在那些態樣中，本揭露內容提供了一種含有該非鏡像異構上富集的化合物之化合物/混合物：

。於另一態樣中，該化合物為：

。於另一態樣中，該化合物為：

。於另一態樣中，該化合物為：

。於另一態樣中，該化合物為：

。於另一態樣中，該化合物為：

。

於一態樣中，本揭露內容提供了氟吡啶醯菌胺的受保護形式。因為在‘764專利案中的合成方法已展現出，在肽偶合之後，可藉由一系列加成/消除反應將氟吡啶醯菌胺放在一起（例如，在偶合或甚至還原後，或甚至還原1,1-雙芳基部分的三級醇，甚至在偶合胺基酸之後，醯化吡啶上的羥基部分），本文描述的方法也起作用且支持氟吡啶醯菌胺的全部合成法。某些官能基團可能或不可能受保護。從 ‘764專利案可明顯看出這些被遮蔽的官能性不會影響所述全部合成法。因此，本揭露內容提供了這類形式的所要氟吡啶醯菌胺化合物。

於一些態樣中，受保護形式的氟吡啶醯菌胺在連接到該雙苯基基團之三級碳上的氧原子上或醯胺基團的氮原子上或吡啶基團的氧原子上係具有Pg基團。這類受保護的形式(例如)在結構上會在以下化合物的分子式內：

。

於那些態樣之一態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一或多個選自由以下所組成之群組的Pg基團：醯基、甲醯基、醯基胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基磺醯基、甲脒基、羧酸酯、苯甲基、苯亞甲基、羥基、經取代磺醯基、經取代亞磺醯基及磺醯氧基。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一或多個選自由以下所組成之群組的Pg基團：Boc、Ms、Ts、苯甲基(-CH₂ Ph)、烯丙基(

)及乙烯基。

於一態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為Boc。於一態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為烯丙基(

)。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為Ts。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有兩個Pg基團且其中一個為Boc。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為Fmoc。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為三甲基矽基(TMS)。於一些態樣中，該受保護的氟吡啶醯菌胺具有一個Pg基團且其為乙烯基官能基團。 1.4.2. 合成的中間物

於一態樣中，本揭露內容提供了一種為氟吡啶醯菌胺之中間物的化合物。於一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於式IIIa的其它態樣中，X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中Pg為如本文中所述之保護基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於式IIId的其它態樣中，X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。

於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另外的式IVb-9態樣中，X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基；且P¹ 及P² 各自獨立地選自氫及保護基團，條件為P¹ 及P² 非皆為氫。

於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另一個這類態樣中，該化合物為：

，其中X為離去基團。於另外的式IVa-3態樣中，X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。

於另一個這類態樣中，該化合物為：

。於另一個這類態樣中，該化合物為：

。 1.4.3. 製造及使用富集的氟吡啶醯菌胺及合成的中間物之一般方法

對於熟習此項技藝者而言，本文所述之化合物可使用以下一般方法及程序從容易獲得的起始材料來製備，例如在本申請案中已引用的參考文獻中描述的那些合成轉變。

簡言之，理當與胺基酸一樣具有對掌性中心之胺基酸或其衍生物（式II化合物或擁有不同的側鏈官能基團而不是用於化合物II的丙胺酸衍生物的甲基之另一這類衍生化合物）係藉由一個將官能基團置於化合物N端的氮原子上之反應而「受保護」（當然，該化合物在分子的另一個位置可能或不可能具有另一個氮原子）。這類的保護反應在本領域中是眾所周知的，且通常包括將親核胺化合物與有機鹼（諸如三甲胺）及親電子化合物置於非質子性溶劑中，所述親電子化合物係做為保護基團配體，且通常為醯氯或碳酸鹽或其他親電子化合物，或許帶有比如甲磺酸鹽或氯化物之離去基團。

受保護的產物係與特戊酸酐、對掌性醇及如本文中所揭任一實施例中之含胺的醯化催化劑一起經受加成反應。產物是鏡像異構上富集的且任一對掌性中心的差向異構化幾乎為零。如果需要，該產物可藉由層析法純化或可直接用於下一反應：「脫保護」。

脫保護在本領域中也是非常非常眾所周知的，且通常包括將受保護的化合物在足夠的酸性或鹼性條件下置於質子性或非質子性溶劑中，使得僅保護性有機官能基團反應及裂解。例如在胺甲酸酯保護的情況下，可藉由將HCl添加至比如二噁烷之溶劑中來影響這類條件。

一旦保護官能基團未被遮蔽，所得的胺則可用醯胺化反應（條件）而偶合至合適的吡啶基羧酸配體。這些反應是相對直接的，且涉及形成佔位基團，比如通過添加碳二亞胺或酸酐以及用於反應之含胺的醯化催化劑所產生者。當然，吡啶基羧酸及/或胺化合物可有一個被帶到的保護基團，其在這些條件下不會反應，因此，可能需要通過另一個脫保護反應將其移除。否則，若化學家想加入會增加或降低足以水解該基團之酸度或鹼度的試劑，則在醯胺化反應期間可使這類基團脫保護；或者若化學家添加了一種不會損害醯胺化反應但會脫保護之額外但特定的試劑時，例如於加入TBAF使胺化合物或吡啶基羧酸化合物上之矽醚基團脫保護而釋放氟化物陰離子時。在本文中所述之任一實施例的任一步驟中，這樣的策略可以「原位」進行兩個轉變且在本揭露內容的範圍內。之所以如此，是因為合成有機化學及化學家已經設計出如於已併入本文之參考文獻中所述的方法，這些方法的條件良好且足以影響該等瑣碎官能基團（例如用於保護的官能基團）的選擇性轉變。

用於下列反應之起始材料為一般已知的化合物，或可藉由已知製程或經明顯修改的製程來製備。例如，該等起始材料中有許多可購自諸如下列之商業供應商：Aldrich Chemical公司(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem公司(Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma公司(St. Louis, Missouri, USA)及CombiChem公司(San Diego, CA)。其他起始材料可藉由描述於下列標準參照文獻中之製程、或經明顯修改之製程來製備：諸如Fieser及Fieser的Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science出版公司，1989)、Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March的Advanced Organic Chemistry (John Wiley, and Sons，第5版，2001)及Larock的Comprehensive Organic Transformations (VCH出版公司，1989)。

亦應瞭解，其中給出的典型製程條件（即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等）係用以製造這些化合物，除非另有說明，否則亦可使用這些製程條件稍作修改後的條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但這類條件可由熟習此項技術者以例行的最佳化製程來確定，只要試劑保持不變。

此外，如彼等熟習此項技術者所瞭解，可能需要習用保護基團以防止某些官能基團發生不要的反應。Herein it is understood that amino, keto, thio, 本文中應理解，胺基、酮基、硫代、羥基及任何其它必需的保護基團及它們的脫保護方法是本領域已知的，諸如T. W. Greene及P. G. M. Wutz,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley, New York, 1999中所描述的那些，其全文以及其中所引用參考文獻係併入本文中。

若本文中所述之化合物含有一或多個對掌性中心，則這類化合物可製備或分離成純立體異構體（即呈單種鏡像異構物或d(l)立體異構物，或呈富含立體異構物之混合物）。除非另有說明，否則所有此類立體異構物(及富含其之混合物)都包含在本技術的範圍內。純立體異構體(或富含其之混合物)可使用(例如)本領域中眾所周知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，這類化合物之外消旋混合物可使用(例如)對掌性管柱層析法、對掌性解析劑等來分離。 1.5. 混合物

於另一態樣中，提供了包括至少二或多種如本文中所述之化合物的混合物。即提供了富含一如本文中所述之所要化合物的混合物，其中雜質是該化合物或另一對掌性化合物之非所要鏡像異構物及/或非鏡像異構物，其可能是被帶到該所要化合物之合成中之所要化合物的中間物，或是與該合成不相關的另一對掌性化合物或是起始材料。因此，提供了鏡像異構上及/或非鏡像異構上富集本文所述化合物中之任一者的混合物。

於一些態樣中，提供了其中

為僅有的雜質、或為兩種雜質中的一種、或為三或多種雜質中的一種之混合物。

於一些態樣中，提供了其中

於一些態樣中，提供了其中

於一些態樣中，提供了其中

於一些態樣中，提供了其中

於一些態樣中，提供了包括至少二或多種如本文所述之化合物的混合物，且所述混合物在鏡像異構上及/或非鏡像異構上富集一種如本文所述之化合物，其雜質為自0.01%至：不大於0.1 mol%、不大於0.5 mol%、不大於1 mol%、不大於2 mol%、不大於3 mol%或不大於4 mol%。於一些態樣中，該等混合物富含約95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%或99.9%鏡像異構物過量(ee)。於一些態樣中，該等混合物富含約95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%或99.9%非鏡像異構物過量(de)。

於一些態樣中，提供了包括至少二或多種如本文所述之化合物的混合物，且所述混合物在鏡像異構上及/或非鏡像異構上富集式I化合物，其雜質為自0.01%至：不大於0.1 mol%、不大於0.5 mol%、不大於1 mol%、不大於2 mol%、不大於3 mol%或不大於4 mol%。於一些態樣中，該等混合物富含約95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%或99.9%鏡像異構物過量(ee)。於一些態樣中，該等混合物富含約95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%或99.9%非鏡像異構物過量(de)。

在不同的實施例中，該混合物包括一或多種如本文所述之化合物。於其他實施例中，該混合物包括複數個如本文所述之化合物。於後面的某些實施例中，該混合物包括2、3、4或5或多種本文所述之化合物。

於某些態樣中，該混合物包括一或多種如本文所述之化合物，以及氟吡啶醯菌胺或其鹽類。於不同的實施例中，該混合物包括1、2、3、4或5種如本文所述之化合物，以及氟吡啶醯菌胺或其鹽類。於不同的實施例中，該混合物包括1、2、3、4或5種如本文所述之化合物，以及氟吡啶醯菌胺的受保護形式或其鹽類。

熟習此項技藝者將瞭解，這些純度百分比是根據所要化合物計算得到的。這類判定在本領域中是例行的，且可在已引用於本文中之文本及參考文獻的合成及說明中找到實例。實例

提供以下合成及生物學實例以說明本技術，並且不以任何方式解釋為限制本技術的範圍。除非另有說明，否則所有溫度均為攝氏度。

提供該等實例僅用於說明的目的，並不旨在以任何方式限制本發明的範圍。已經努力確保關於所使用數字(例如，量、溫度等)的準確性，但是當然應該允許一些實驗誤差及偏差。

除非另外指示，否則本發明的實踐將採用此項技術內的習知方法：合成有機化學方法、蛋白質化學方法、生物化學法及農業方法。這類技術在文獻中完全有解釋。參看例如T. E. Creighton，《蛋白質：結構及分子特性(Proteins: Structures and Molecular Properties )》(W. H.費曼公司，1993)；A. L. Lehninger，《生物化學(Biochemistry )》(沃茨出版公司(Worth Publishers, Inc.)，現行版)；《酶學方法(Methods In Enzymology )》(S. Colowick及N. Kaplan編，學術出版公司(Academic Press, Inc.))；《雷明頓農業科學(Remington's Agricultural Sciences )》，第18版(賓夕法尼亞州伊斯頓：麥克出版公司(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)；Carey及Sundberg之《高等有機化學(Advanced Organic Chemistry) 》，第 ³ 版，第 A 及 B 卷 ( 紐約普萊紐姆出版社 (Plenum Press, New York) 1992)；及《有機反應(Organic Reactions)》，第1-40卷，約翰威立父子公司(John Wiley, and Sons)(1991)。

通過參考以下實例進一步理解本技術，這些實例旨在純粹是本技術的示例。本技術的範圍不受例示性實施例之限制，所述例示性實施例旨在僅作為本技術的單個態樣之說明。功能上等同的任何方法都在本技術的範圍內。根據前面的描述及附圖，除了本文中所描述的那些之外，本技術的各種修改對於熟習該項技藝者而言將變得顯而易見。這類修改落入所附申請專利範圍的範疇內。

在以下實例中，下列縮寫具有下述含義。+如果未定義縮寫，則其具有通常所接受的含義。 aq. = 含水的 LC-MS = 液相層析質譜法 MS = 質譜法 THF = 四氫呋喃 NaHCO₃ = 碳酸氫鈉 DIEA = 二異丙基乙胺 MS = 質譜法 NaH = 氫化納 o/n = 過夜 HATU = 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3- 三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 r. t. = 室溫 LAH = 鋁氫化鋰 DCM = 二氯甲烷 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞碸 equiv. = 當量 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 g = 克 h = 小時 HCl = 鹽酸 HPLC = 高效液相層析法 HOAc = 乙酸 M = 莫耳 MeOH = 甲醇 mg = 毫克 mL = 毫升 mmol = 毫莫耳 mp = 熔點 m/z = 質荷比 NaCl = 氯化鈉 Na₂ CO₃ = 碳酸鈉 NMR = 核磁共振 NaOH = 氫氧化鈉 Na₂ SO₄ = 硫酸鈉 TLC = 薄層層析法 UV = 紫外線 wt % = 重量百分比 μM = 微莫耳 1.1. 實例1：合成一般實驗細節：

通過HPLC/MS分析確認最終化合物，並測定其> 90%。^在 ^CDCl ₃ （殘留內標CHCl₃ = δ 7. 26），DMSO-d ₆ （殘留內標CD₃ SOCD₂ H = δ 2. 50），甲醇-d ₄ （殘留內標CD₂ HOD = δ 3. 20）或丙酮-d ₆ （殘留內標CD₃ COCD₂ H = δ 2. 05）中記錄1H及¹³ C NMR光譜。報告的化學位移(δ)以百萬分率(ppm)給出，偶合常數(J )以赫茲(Hz)計。自旋多重性報告為s = 單重峰，bs = 寬單重峰，bm = 寬多重峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，p = 五重峰，dd = 雙重峰的雙重峰，ddd = 雙重峰的雙重峰的雙重峰，dt = 三重峰的雙重峰，td = 雙重峰的三重峰，tt = 三重峰的三重峰，以及m = 多重峰。

用梯度溶析進行HPLC-MS分析。在正相及反相中用矽膠管柱進行中或高壓液相層析(MPLC或HPLC)。舊的合成法

Boc-丙胺酸的混合酸酐係藉由用醯氯處理來形成，在此特定實例中係用三甲基乙醯氯。接著與二醇3反應以形成XDAS，罐中產率為88%至91%。在此製程期間，觀察到高達10%的外消旋作用。

新的合成法

已開發了獲得XDAS的合成途徑，並顯示在方案1中。在此新方法中，Boc-丙胺酸係於特戊酸酐2及N-甲基咪唑的存在下與二醇3反應，以極佳的罐中產率（96.9%, 99% ee）及>99.0% de (非鏡像異構物過量)的極佳罐中非鏡像異構選擇性來形成XDAS。方案1. 使用特戊酸酐做為偶合試劑以製備XDAS的新方法

實驗程序在125 mL的4頸圓底燒瓶內加入二醇(3.50 g, 3.36 g活性, 12.7 mmol)、Boc-丙胺酸(3.01 g, 15.89 mmol)、庚烷(35 g)、1-甲基咪唑(53 μL, 54 mg, 0.66 mmol, 5 mol%)及特戊酸酐(3.85 mL, 3.54 g, 19 mmol)。將該懸浮液加熱至65 °C，並在5小時標記點採樣確認該反應已經完全轉化。使該反應冷卻至環境溫度，且加入THF (30 mL)。將該均質溶液冷卻至0°C並加入H₂ O (20 mL)。分離各層並用EtOAc (2 X 20 mL)萃取水層。將合併的有機物用溶解於H₂ O (24 g)之K₂ CO₃ (2.52 g)以及鹽水(1 X 20 mL)洗滌。將全部的有機物稱重(92.11 g)。使用一外部方法進行三重複的罐內測定，得到的產物產量為5.36 g (96.9%)。該材料按原樣使用。

額外的反應操作

操作編號	溶劑	催化劑	當量 Boc-Ala-OH	當量 Piv₂ O	分離後的產率	分離後的 de	粗產率	粗略 de
002	庚烷	4 %DMAP	1.4	1.6	68%	99.3%
021	庚烷	5% NMI	1.4	1.5	78%	99.1%
017	庚烷	5% NMI	1.1	1.25	92%	99.0%
015	庚烷	5% NMI	1.1	1.3	78%	99.0%
012	庚烷	5% NMI	1.2	1.2	79%	99.0%
009	庚烷	7% NMI	1.3	1.5	85%	99.6%
022	DCM	5% NMI	1.1	1.3	x	x	97%	98.3%

XDAS NMR定性數據：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ -d ) δ 7.47 – 7.39 (m, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 6.99 – 6.86 (m, 4H), 5.87 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 5.12 (br d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 – 4.00 (m, 1H), 3.67 (br s, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。

雖然已經說明及描述了一些實施例，但是本領域中具有通常知識者在閱讀前述說明書後，係可對本技術的化合物或其於本文中所述之鹽類、農業組成物、衍生物、前藥、代謝物、互變異構體或外消旋混合物實施改變、等同替換及其他類型的改變。上述各個態樣及實施例也可以包含或結合關於任一或所有其他態樣及實施例所揭露的這類變化或態樣。

本技術也不受本文所述特定態樣的限制，所述特定態樣旨在做為本技術個別態樣的單個說明。可以在不偏離其精神及範圍的情況下對本技術進行許多修改及改變，這對熟習該項技術者是顯而易見的。通過以上描述，除了本文列舉的那些方法之外，本技術範圍內功能等校的方法對熟習該項技術者也是顯而易見的。這類修改及改變旨在落入所附申請專利範圍的範疇內。應理解，本技術並不侷限於特定方法、試劑、化合物、組成物、經標記化合物或生物系統，其當然可以改變。還應理解，本文使用的術語僅用於描述特定態樣之目的，並不旨在進行限制。因此，本說明書應被看作僅是例示性的，本技術的寬度、範圍及精神僅由所附申請專利範圍、其中的定義以及其任何等校物示例。

本文說明性地描述的實施例可以在缺乏本文未具體揭露的任一或多種元素、任一或多種限制的情況下合適地實踐。因此，例如，術語「包括」、「包含」、「含有」等都應解讀為是可擴展的及無限制的。另外，本文使用的術語及表述係用作說明性術語而不是限制性術語，且此類術語及表述的使用中並不意圖排除所示及所述特徵的任何等效特徵或其部分，但應認識到，可在所請求保護的技術的範圍內進行各種修改。另外，短語「基本上由...組成」將被理解為包含具體描述的那些元素以及不會本質上影響所要求保護的技術的基本特性及新穎特性的那些附加元素。短語「由...所組成」排除未具體說明的任何元素。

另外，在本揭露內容的特徵或態樣按照馬庫西群組描述的情況下，熟習該項技術者應認識到，本揭露內容由此也按照馬庫西群組的任何單獨成員或成員的子群組進行描述。落入一般揭露內容內的各個較窄物類及下位群組也構成本技術的一部分。這包含本技術的一般性描述，其帶有將任何標的從該類屬中移去的附帶條件或負面限制，不管被移去的材料是否在本文中具體提及。

本說明書提到的所有公開物、專利申請、經公告專利以及其它文件（例如雜誌、文章及/或教科書）皆以引用方式併入本文中，就如同每個單獨的公開物、專利申請、經公告專利或其它文件被特別地且個別地以全文引用方式併入本文中。以引用方式併入本文中之文本內所含有的定義在它們與本揭露內容中的定義相抵觸的情況下被排除。

其它的實施例係於以下申請專利範圍以及此類申請專利範圍授權的等同物的全部範圍中闡述。

雖然已經參考較佳實施例及各種替換實施例具體示出及描述了本發明，但是相關領域中熟習該項技術者將理解，在不脫離本發明精神及範疇的情況下，在此可以對形式及細節進行各種改變。

出於所有目的，在本說明書的主體內引用的所有參考文獻、經公告專利及專利申請案均以引用方式整體併入本文中。

Claims

一種製造式I化合物的方法：
，該方法包括：混合以下化合物： a) 式II化合物：
，或其鹽類； b)
(特戊酸酐)； c) 含胺的醯化催化劑；以及 d) 式III化合物：
，或其鹽類；其中 P¹ 及P² 各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、
、
及保護基團(Pg)，條件為P¹ 及P² 皆不是氫； X係選自由以下所組成之群組：氫、鹵素、羥基、醯氧基、羧基酯)氧基、巰基、烷硫基、亞磺醯基胺基、亞磺醯基氧基及磺醯基氧基。
如請求項1所述之方法，其中P² 為氫且P¹ 為Pg，其中Pg為C_1-12 烷氧羰基或經取代的C_1-12 烷氧羰基。
如請求項1所述之方法，其中P² 為氫且P¹ 為Pg，其中Pg為
(boc或第三丁氧基羰基)。
如請求項1所述之方法，其中P² 為氫且P¹ 為Pg，其中Pg為甲苯磺醯基(Ts) 。
如請求項1所述之方法，其中P² 為氫且P¹ 為Pg，其中Pg為對硝基苯磺醯基(Ns)。
如請求項1所述之方法，其中P² 為氫且P¹ 為Pg，其中Pg為矽基。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該醯化催化劑為
(DMAP)。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該醯化催化劑為
(N-甲咪唑)。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該醯化催化劑為
(吡啶)。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該醯化催化劑為
(三甲吡啶)。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中以該化合物III數量計，該醯化催化劑的量為自0.5 mol%至20 mol%。
如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該混合是在進一步包括有非質子性有機溶劑的條件下進行。
如請求項12所述之方法，其中該溶劑為庚烷。
如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該混合是在進一步包括有將混合物加熱至約65^o C的條件下進行。
如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該化合物I為
。
如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該化合物I為99%非鏡像異構物過量。
一種混合物，其包括二或多種式I化合物，其中一化合物為97%非鏡像異構物過量。
一種混合物，其包括二或多種式I化合物，其中一化合物為98%非鏡像異構物過量。
一種混合物，其包括二或多種式I化合物，其中一化合物為99%非鏡像異構物過量。
一種混合物，其包括二或多種式I化合物，其中一化合物為99.5%非鏡像異構物過量。
如請求項17至20中任一項所述之混合物，其中非鏡像異構物過量之該一化合物為
。
如請求項17至20中任一項所述之混合物，其中非鏡像異構物過量之該一化合物為
。
如請求項17至20中任一項所述之混合物，其中非鏡像異構物過量之該一化合物為
。