WO2007042660A2 - Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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methoxy
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Gilles Courtemanche
Michel Geslin
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 1-amino-phthalazine derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the search for MCH receptor 1 antagonists (Melanin-Concentrating
  • MCH is one of these neuropeptides.
  • SLC-1 or GPR24 receptor the MCH 1 receptor previously called the SLC-1 or GPR24 receptor (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265)
  • SLT the MCH 2 receptor previously called SLT
  • WO2005 / 103033 discloses 1-amino-phthalazine derivatives capable of modulating
  • A represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted with one or more R 9 groups which are identical to or different from each other;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted with one or more groups R 10 which are identical to or different from one another;
  • R 9 and R 10 are each, independently of one another, a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl group,. or R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group;
  • R represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 -.
  • Cycloalkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- C 3-6 -cycloalkyl, -CH 2 -C CH, C 2-3 -alkylene-NR 3 R b , C 1-3 -alkylene-X-C 1-3 -alkyl wherein X is O or SO 2 ;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or Ci. 3 fluoroalkyl,
  • R 4 represents:
  • 6-cycloalkyl a C 1-3 -alkylene- (OH), C 1-3 -alkylene-X-C 1-3 -alkyl group where X is S, SO or SO 2 ,
  • a heterocycle group comprising: said heterocycle group being optionally substituted with a C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3 group . 6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-heteroaryl; the C 1-3 -alkylene-aryl and C 1-3 -alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals
  • R 4 represents a C 1-3 -alkylene-NRaRb, aryl, C 1-3 -alkylene-aryl group,
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a group CI_ 5 -alkyl, C 1-3 -. Fluoroalkyl, C 1-5 alkoxy, C 3 -fluoroalkoxy, Ci.s-alkylene- ⁇ OH) -CN, -XC 1-3 -alkyl where X represents S, SO or SO 2 ,
  • R 5 is -NR a R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl, C 1-3 - alkylene-aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-5 alkoxy, -COOH, -C (O) OC 1-3 group ; alkyl, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH), -CN, -XC 1-3 -alkyl wherein X is S, SO or SO 2 ,
  • R 7 represents a group -NR 3 R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR 3 Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, Ci -5 alkoxy , C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2 , -CN, -SO 2 NRaRb, -XC
  • . or Z is optionally substituted by a halogen atom phenyl, C 1-5 -alkyl, CI_ 5 -alkoxy or C 1-3 fluoroalkyl,
  • Z represents a -C 4-6 -alkylene-ORd group, or Z represents a tetrazole group substituted with a C 1-3 -alkyl group,
  • . or Z is -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR 3 Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, -CO 2 -C 1-4 -alkyl, -C (O) -C 3 . 6 -cycloalkyl,
  • Z represents a -C 4 group. 6 -alkylene-NR a R b , or Z represents an oxo radical, or else Z represents a group
  • or Z represents a -OC 0-3 -alkylene-heterocycle group, optionally substituted by one or more C 1-3 -alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 -alkyl groups, or Z is -O-C 1-5 -alkylene-O-Rd,
  • or Z represents a group -OC 0-3 -alkylene-C 5-7 -cycloalkyl optionally substituted with a group -OR d ,
  • or Z represents a group -NR e -C 0-3 -alkylene-heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 -alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 -alkyl groups, . or Z represents a group -NR e -C 2 . 5 -alkylene-OR d , or Z represents a -O-C1-3-alkylene-heteroaryl group optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl groups,
  • Z represents a group . or Z represents a fused bicyclic or fused bicyclic heterocyclic ring, or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 - alkylenedioxy group; R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl, oxo, -NR a R b , hydroxy, C 1 groups; -3- alkoxy, or -C (O) -C 1-3 -alkyl; • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group; • R e represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group;
  • R 4 represents a heterocycle group, said heterocycle being optionally substituted by a C 1-3 alkyl group , -C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O) Cl.
  • - Z represents phenyl substituted by a halogen atom, a group C 1-5 - alkyl, Ci -5 alkoxy or C 1-3 fluoroalkyl, or
  • Z represents a -C 4-6 -alkylene-OR d group
  • Z represents a tetrazole group substituted with a C 1-3 -alkyl group
  • Z represents a group -C 4 . 6 -alkylene-NR a R b , or else
  • Z represents a group -SO 2 -NR 3 R b
  • -Z represents a group -O-C 1 -C 5 -alkylene-NR a R b
  • Z represents a group -OC 0 . 3 -alkylene heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 -alkyl groups, or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-O-Rci, or
  • - Z represents a group -0-C 0-3 -alkylene-C 5. 7 -cycloalkyl optionally substituted with a group -OR d , or
  • Z represents -NR e -C 0-3 -alkylene-heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl, oxo or -C (O) -C 1. 3- alkyl, or
  • Z represents a group -NR e -C 2- 5 -alkylene-OR d , or
  • Z represents a group -OC- ⁇ -3 -alkylene-heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl groups, or
  • Z represents a -CONH-C 1-5 -alkylene-NR a R b group
  • -Z represents a -CONH-C 1-5 -alkylene-OR d group
  • Z represents a group -OC 1-3 -alkylene-C (O) -NR a R b , in the groups Z mentioned above, the groups R a , R b , R d and R e are as defined previously , to know :
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1 -3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl, oxo, -NR 3 R b , hydroxy, C 1 groups; -3- alkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH) or -C (O) -C- ⁇ - 3 -alkyl;
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R e represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • - or Z represents a fused bicyclic or fused bicyclic heterocycle
  • - or Z represents a group -NR 3 R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle substituted with one or more -NR a R b , hydroxy groups, C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH) or -C (O) -C 1-3 -alkyl.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more rings. They can therefore exist in the form of axial / equatorial isomers, or endo / exo, or cis / trans. These isomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more olefinic functions.
  • ZIE ZIE isomers. These isomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can also exist in the form of hydrates and / or solvates, namely in the form of combinations or combinations with water and / or solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • C t-2 where t and z can take the values from 0 to 6, a carbon chain or ring which can have from t to z carbon atoms, for example C 0-3 can characterize a single bond or a carbon chain having from 1 to 3 carbon atoms; a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a saturated monovalent aliphatic group, linear or branched.
  • alkylene group a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), etc .; a cycloalkyl group: a saturated cyclic aliphatic group.
  • cyclopropyl methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like
  • an alkoxy group an O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an alkylenedioxy group a -O-alkylene-O- group, where the alkylene group is as previously defined.
  • a fluoroalkyl group an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • the groups -CF 3 , -CH 2 CF 3 a fluoroalkoxy group: an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • a fluoroalkoxy group an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • the groups -OCF 3 , -OCHF 2 a heterocycle group: a 5- to 7-membered saturated cyclic group having one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • a heterocycle group may represent a bridged heterocycle group comprising from 6 to 10 members, wherein at least 2 atoms of the bicyclic structure are connected by a single bond or a chain which may have from 1 to 4 members.
  • an aryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic.
  • a heteroaryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10 members and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
  • monocyclic heteroaryl groups mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl groups mention may be made of the indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl, phthalazinyl and quinoxalinyl groups. , naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.
  • the cycle can be, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, decahydroisoquinolinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl.
  • A represents a C 1 -C 4 alkylene group, such as the ethylene group, optionally substituted with one or more R 9 groups identical to or different from each other;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group, such as the ethylene group, optionally substituted by one or more groups R 10 which are identical to or different from each other;
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl group such as methyl or ethyl, or a -C (O) C 1-3 -alkyl group such as -C (O) -methyl;
  • R 1 represents aryl such as phenyl or naphthyl, or R 1 represents a heteroaryl group such as benzo-1,3-dioxolyl or pyrrolyl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • R 2 and R 3 represent independently of each other a hydrogen atom;
  • R 4 represents:
  • R 4 represents an aryl group such as a phenyl group; said aryl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 5 represents a hydrogen atom, C 1-5 alkoxy such as a methoxy group
  • R 7 represents a halogen atom such as a chlorine or a C 1-5 alkoxy group such as a methoxy group
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom such as a fluorine, a C 1-5 alkoxy group such as a methoxy or a phenyl optionally substituted by a C 1-3 -fluoroalkyl group such as trifluoromethyl,
  • . or Z represents a tetrazole group substituted by a C 1-3 -alkyl group such as a methyl group,
  • or Z represents a -C 4-6 -alkylene-NR a Rb group in which the C 4-6 -alkylene group is such as butylene,
  • or Z represents a -OC 1-5 -alkylene-NR a R b group in which the C 1-5 -alkylene group is such as ethylene or propylene,
  • . or Z represents a group -OC 0-3 -alkylene-heterocycle in which the alkylene group is absent or is such that a methylene, ethylene group, and the heterocycle is such that an azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl group, tetrahydrofuranyl, the 1-azabicyclo [2.2.2] octyl group or the 8-azabicyclo [3.2.1] octyl group, the said -O-C 0-3 -alkylene-heterocycle group being optionally substituted by one or more C 1 groups -3 - alkyl such as methyl or an oxo group,
  • or Z represents a -O-C 1-5 -alkylene-O-Rd group in which the C 1-5 -alkylene group is such that an ethylene or propylene group,
  • or Z represents a -OC 1-3 -alkylene-heteroaryl group in which the C 1-3 -alkylene group is such as a methylene or ethylene group and the heteroaryl group is such that an imidazolyl or pyridinyl group,
  • or Z represents a -CONH-C 1-5 -alkylene-NR a R b group in which the C 1-5 -alkylene group is such that an ethylene group,
  • Z is -OC 1-3 -alkylene-C (O) -NR a R b wherein C 1-3 - alkylene is such as methylene,
  • . or Z represents a fused or spiric bicyclic diamino heterocycle chosen from: in which the dotted lines represent the point of attachment to the remainder of the molecule of formula (I) and the solid lines represent a methyl substituent;
  • R a and R b each independently represent a C 1-3 -alkyl group such as methyl
  • R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle such as a morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl group, optionally substituted with one or more oxo groups, -NR 3 R b or hydroxy;
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group such as methyl;
  • R e represents a C 1-3 -alkyl group such as methyl;
  • R 4 represents a heterocycle group such as a piperidinyl or tetrahydropyranyl group, said heterocycle being optionally substituted by a C 1-3 -alkylene-aryl group such as methylene-phenyl, or
  • Z represents a phenyl group substituted with a C 1-3 -fluoroalkyl group such as a trifluoromethyl, or Z represents an alkynyl radical of the type -C ⁇ CR C in which R 0 represents a hydrogen atom, C 1 -6 -alkylene-O-Rci or -6 -alkylene-NR a R b wherein Ci -6 -alkylene is such as isopropyl or methyl, or
  • Z represents a -C 4-6 -alkylene-OR d group in which C 4 . 6 -alkylene is such that a butylene or -Z represents a C 1-3 -alkyl-substituted tetrazole group such as methyl, or else
  • Z represents a -C 4-6 -alkylene-NR a R b group in which C 4-6 -alkylene is such that a butylene group, or
  • Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-NR a Rb, in which C ⁇ -alkylene is such as propylene or ethylene, or
  • Z represents a group -OC 0 . 3 -alkylene-heterocycle in which the alkylene group is absent or is such that a methylene, ethylene or propylene group and in wherein the heterocycle is such that azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, the 1-azabicyclo [2.2.2] octyl group or the 8-azabicyclo [3.2.1] octyl group, the group -OC 0 - 3 -alkylene-heterocycle being optionally substituted by one or more C 1-3 -alkyl groups such as methyl or an oxo group, or
  • Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-OR d in which C 1-5 -alkylene is such that an ethylene or propylene group, or
  • - Z is -NR 8 -C 2-5 -alkylene-OR d wherein C 2 .5-alkylene is such that ethylene, or - Z represents a group -OC 1-3 -alkylene-heteroaryl wherein C 1-3 -alkylene is such as methylene or ethylene and wherein the heteroaryl group is such that an imidazolyl, pyridinyl group, or
  • Z represents a group -CONH-C- ⁇ -5 -alkylene-NR a R b in which C 1-5 -alkylene is such that an ethylene group, or -Z represents a -OCi group.
  • R a and R b each independently represent a C 1-3 -alkyl group such as methyl
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle such as a piperidinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl group, said heterocycle group being optionally substituted by one or more oxo groups, - NR Rb 3 or hydroxy;
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group such as methyl;
  • R e represents a C 1-3 -alkyl group such as methyl
  • Z represents a fused bicyclic or spiroic diamino heterocycle chosen from:
  • Z represents a group -NR 3 R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle such as a pyrrolidinyl or piperidinyl group substituted with one or more groups; -NR 3 R b or hydroxy.
  • A represents an ethylene group
  • R represents a hydrogen atom, a methyl group, ethyl group or a -C (O) -methyl group
  • R 1 represents a phenyl, naphthyl, benzo-1,3-dioxolyl or pyrrolyl group; said phenyl, naphthyl, benzo-1,3-dioxolyl and pyrrolyl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another a hydrogen atom
  • R 4 represents:
  • R 7 represents a chlorine atom or a methoxy group
  • Z represents a hydrogen atom or a fluorine atom, a methoxy group or a phenyl group optionally substituted by a trifluoromethyl group
  • NR 3 Rb, . or Z represents -O-heterocycle, -O-methylene-heterocycle, -O-ethylene-heterocycle, wherein heterocycle is such that azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, 1-azabicyclo [ 2.2.2] octyl or the 8-azabicyclo [3.2.1] octyl group, said -O-heterocycle, -O-methylene-heterocycle, -O-ethylene-heterocycle groups being optionally substituted by one or more methyl groups or a group oxo,
  • Z is -O-ethylene-OR d or -O-propylene-OR d,. or Z represents a group -NR e -ethylene-OR d ,
  • . or Z represents a -O-methylene-heteroaryl, -O-ethylene-heteroaryl group in which the heteroaryl group is such that an imidazolyl, pyridinyl group,
  • Z is -CONH-ethylene-NR a R b , or Z is -O-methylene-C (O) -NR a Rb,. or Z represents a fused or spiric bicyclic diamino heterocycle chosen from:
  • R 3 and R b each represent, independently of each other, a methyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl group, optionally substituted with one or more oxo groups, -NR a R b or hydroxy;
  • R d represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R ⁇ represents a methyl group
  • R 4 represents a piperidinyl or tetrahydropyranyl group, said piperidinyl or tetrahydropyranyl groups being optionally substituted with a methylene-phenyl group, or
  • Z represents a phenyl group substituted with a trifluoromethyl group
  • Z represents a butylene-OR group d , or
  • Z represents a tetrazole group substituted with a methyl group
  • Z represents a butylene-NR a Rb group, or -Z represents a -O-propylene-NR a R b group , or
  • Z represents -O-heterocycle, -O-methylene-heterocycle, -O-ethylene-heterocycle, wherein heterocycle is such that azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, 1-azabicyclo [2.2. 2] octyl or the 8-azabicyclo [3.2.1] octyl group, said -OC 0-3 -alkylene-heterocycle group being optionally substituted with one or more methyl groups or an oxo group, or
  • Z represents a group -O-ethylene-OR d or -O-propylene-OR d , or
  • Z represents a group -NR e -ethylene-OR d , or
  • Z represents a group -O-methylene-heteroaryl, -O-ethylene-heteroaryl wherein the heteroaryl group is such that an imidazolyl, pyridinyl group, or -Z represents a -CONH-ethylene-NR a Rb group, or good
  • Z represents a group -OC 1-3 -methylene-C (O) -NR a Rb, in the groups Z mentioned above, the groups R 3 , R b , R d and R e are as defined previously, to know :
  • R 3 and R b each represent, independently of each other, a methyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl, morphonlinyl or pyrrolidinyl group, said piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl groups being optionally substituted with one or more oxo groups, -NR a R b or hydroxy;
  • R d represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R e represents a methyl
  • Z represents a fused bicyclic or spiroic diamino heterocycle chosen from:
  • Z represents a group -NR 3 R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl or pyrrolidinyl group optionally substituted with one or more -NR 3 R groups; b or hydroxy.
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidinyl or pyrrolidinyl group optionally substituted with one or more -NR 3 R groups; b or hydroxy.
  • A represents a C 1-4 -alkylenic group optionally substituted with one or more groups R 9 which are identical to or different from one another;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted with one or more groups R 10 which are identical to or different from one another;
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group; or R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group;
  • R represents a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- C 3-6 -cycloalkyl, -CH 2 -C ⁇ CH, C 2-4 -alkylene-NR a R b , C 1-3 -alkylene-XC 1-3 -alkyl wherein X is O or SO 2 ;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl or C 1-3 fluoroalkyl
  • R 4 represents:
  • a heterocycle group comprising: said heterocycle group being optionally substituted by a C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3- 6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-heteroaryl; the C 1-3 -alkylene-aryl and C 1-3 -alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals that are identical to or different from one another,
  • R 4 is C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkylene-aryl, heteroaryl or C 1-3 - alkylene heteroaryl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl, C-1. 3 -alkylene-O- aryl, Ci.
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 - fluoroalkyl, C ⁇ -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH ), -CN, -XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • R 5 is -NR a R b, Cii 3 -alkylene-NR a R b, aryl, C 1-3 - alkylene-aryl, -O-aryl or heteroaryl; the aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 - fluoroalkyl, C 1-5 alkoxy, -COOH, -C (O) OC, 3 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH), -CN, -XC 1-3 -alkyl wherein X is S, SO or SO 2 , or R 7 represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR a R b ,
  • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3. 6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3 . 6 cycloalkyl, phenyl, Ci, 5 -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 - alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2, -CN , -SO 2 NR a R b , -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 - alkylene-XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • Z is -NR a R b, C 1-3 -alkylene-NR a R b, -C (O) -NR a R b, -C (O) -C. 3 -alkyl, -C (O) OC 1-4 -alkyl, -C (O) -C 3 . 6 -cycloalkyl, or else Z represents an oxo radical,
  • or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C- ⁇ -3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R 4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted, - Z represents a group -SO 2 -NR a R b or a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b .
  • R 4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted, - Z represents a group -SO 2 -NR a R b or a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b .
  • A represents a C 1-4 alkylene group optionally substituted with one or more groups R 9 which are identical to or different from one another;
  • B represents a C- ⁇ -4 -alkylene group optionally substituted by one or more identical or Rio groups different from each other;
  • R 9 and R 10 are each independently of one another, a hydrogen atom or a C ⁇ -alkyl group and in particular methyl,
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, Ci -3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 represents:
  • a heterocycle group comprising: said heterocycle group being optionally substituted with a C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1 -C 3 -fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene- C 3 . 6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl; the group C 1-3 -alkylene-aryl optionally substituted by one or more identical radicals Z or different from each other,
  • R 4 is C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-OC 1 -3 -alkylene-aryl, heteroaryl or C- ⁇ -3 -alkylene-heteroaryl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy or aryl group; the aryl group being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different from one another;
  • R 7 represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl group and in particular a methyl, C 1-5 -alkoxy and in particular a methoxy, CN, COOH or -C (O) OC 1-3 - alkyl;
  • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, phenyl, C 1 -5 -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 - Alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2 , -CN, -SO 2 NR a R b , -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 - alkylene-XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • Z represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR 3 Rb, -CCCO-C- ⁇ s-alkyl, -C (O) OC 1- 4 -alkyl, -C (O) -C 3 . 6 -cycloalkyl, or else Z represents an oxo radical,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R 3 and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups; it being understood that at least one of the conditions previously stated is respected.
  • A represents a C 1-4 -alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted with one or more R 9 groups;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted with one or more R 10 groups;
  • Rg and Rio each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl
  • R 9 and R 10 together form a C 1-4 -alkylene group
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group and in particular an ethyl C 1 . 3 -alkylene-C 3 . 6- cycloalkyl;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group and in particular a methyl;
  • R 4 represents:
  • a heterocycle group optionally substituted by a C 1-3 alkyl-C (O) C 1 group . 3 -alkyl, -C (O) C 1 . 3 fluoroalkyl, Ci. 3 -alkylene-C 3. 6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl and in particular methylene-phenyl; the C 1-3 -alkylene-aryl group being optionally substituted by one or more radicals Z that are identical to or different from each other,
  • R 4 represents a C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl and in particular a phenyl, C 1-3 -alkylene-aryl and in particular a C 1-3 -alkylene-phenyl, C 1- 3 -alkylene-O-aryl and in particular a C 1-3 -alkylene-O-phenyl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkylene-aryl and in particular a C 1-3 -alkylene-OC 1 -3- alkylene-phenyl, heteroaryl and especially thienyl or pyridinyl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1 groups .
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN, COOH or -C (O) O-C 1-3 -alkyl;
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl group, a phenyl, C 1-5 alkoxy and in particular methoxy, C 1 .
  • or Z represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR 3 Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl,
  • Z represents an oxo radical, or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group; or R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups; it being understood that at least one of the conditions previously stated is respected.
  • A represents an ethylene, optionally substituted with one or more groups R 9 ;
  • B represents an ethylene, optionally substituted with one or more R 10 groups
  • R 8 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a methyl; L represents a single bond;
  • R represents a hydrogen atom, an ethyl group or C 1-3 -alkylene-C 3 . 6 - cycloalkyl;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents:
  • a C 1-3 -alkylene- (OH) group a heterocycle group optionally substituted with a C 1-3 -alkyl group,
  • R 4 represents a C 1-3 -alkylene-NR a Rb group, a phenyl, a C 1-3 -alkylene-phenyl, a C 1-3 -alkylene-O-phenyl, a C 1-3 -alkylene- OC 1-3 -alkylene-phenyl, thienyl or pyridinyl; the phenyl, C 1-3 -alkylene-phenyl, C 1-3 -alkylene-O-phenyl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkylene-phenyl, thienyl and pyridinyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z identical to or different from each other; R 5 represents a hydrogen atom;
  • R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN
  • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, phenyl, methoxy, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH) -CN , -SO 2 NR a R b , -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 - alkylene-XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,. or Z is -NR a R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR a R b ,
  • or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1 -C 3 -alkyl or oxo groups; it being understood that at least one of the conditions previously stated is respected.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art.
  • the compound of general formula (I) is prepared from a compound of general formula (III), wherein R4, R5 and R7 are as defined in general formula (I), according to the A, by nucleophilic substitution of chlorine with the amine of the compound of general formula (II), wherein R, R 1, R 2, R 3, L, A and B are as defined in general formula (I).
  • This reaction can be carried out by heating the compounds of general formulas (II) and (III) in an alcohol such as n-butanol or n-pentanol in the presence of ammonium chloride according to the method described by Contreras et al (J.
  • Chem., 2001, 44, 2707-2718 may also be catalyzed by a transition metal such as palladium for example in the form tris (dibenzylidene-acetone) -palladium in the presence of a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as sodium or potassium tert-butylate using toluene or dimethoxyethane as the solvent.
  • a transition metal such as palladium for example in the form tris (dibenzylidene-acetone) -palladium in the presence of a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as sodium or potassium tert-butylate using toluene or dimethoxyethane as the solvent.
  • the compound of general formula (I) may also be prepared, according to route B, from the compound of general formula (Ib), in which A, B, R, R 4 , R 5 and R 7 are as defined in the general formula (I) and in which the nitrogen of the nitrogenous ring is not substituted, in particular by a reductive amination reaction with an aldehyde or a ketone of general formula R 1 -L-C (O) R 2 , wherein L, R 1 and R 2 are as defined in general formula (I).
  • This reaction may for example be carried out in the presence of sodium triacetoxy borohydride in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane according to one of the methods described in Abdel-Magid et al (J. Org Chem 1996, 61, 3849-3862).
  • the compound of general formula (Ib) is obtained by deprotection of the compound of general formula (la) which has on the nitrogen of the nitrogen ring a protective group PG.
  • This protecting group can be, for example, benzyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl and deprotection can be carried out according to the methods cited in Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd edition John Wiley & Sons, New York 1999.
  • the compound of general formula (Ia) is synthesized by reacting a compound of general formula (III) as defined above with a compound of general formula (IIa) according to the methods already described above for compound (I).
  • the amines of formula (II) or (IIa) for which R represents a methyl may be prepared by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) of the tert-butoxycarbonyl group previously introduced on the primary amine according to the reduction method. employed by Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).
  • the amines of formula (II) or (IIa) for which R represents an alkyl other than methyl can be prepared by reducing an amide (previously introduced on the primary amine) with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ). or borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF).
  • BH 3 -THF borane-tetrahydrofuran complex
  • the 1-chlorophthalazine of general formula (III) can be obtained by heating 2H-phthalazin-1-one of general formula (IV) in phosphoryl chloride, for example.
  • 2 / - / - phthalazin-1-one of general formula (IV) may be prepared from a 2-acyl-benzoic acid of general formula (V) by heating in an alcohol such as ethanol, in presence of hydrazine hydrate for example.
  • the 2-acyl-benzoic acid of general formula (V) can be synthesized from a 2-bromo-benzoic acid of general formula (VII) by halogen-metal exchange and then reaction with a chloride of acid of general formula (VI) or with a Weinreb amide, of type / -methoxy- ⁇ / -methylamide type of formula (Vl 1 ):
  • the 2-acyl-benzoic acid of general formula (V) can also be obtained by other reactions such as, for example, the Friedel-Crafts reaction on a compound of general formula (VIII) in the presence of a compound of general formula (VI). This reaction is carried out in the presence of aluminum chloride in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared from the compound of general formula (Ic) in which R is a hydrogen atom, by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base, for example sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • RX alkyl halide
  • the compound of general formula (Ic) can also be acylated with an anhydride or an acid chloride of R 1 C (O) Y type to form an amide of general formula (Id).
  • This amide can be reduced by lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or by the borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF) to obtain a compound of general formula (I) in which R represents an alkyl /
  • the compounds of formula (I) are very affine and selective with respect to the Melanin-Concentrating Hormone Receptor (MCH) 1, MCH-1.
  • MCH is an important regulator of food intake
  • small nonpeptide molecules able to antagonize its stimulating action of the MCH 1 receptor are a therapy of choice for treating metabolic problems related to obesity but also to bulimia nervosa.
  • an MCH-1 receptor antagonist such as SNAP-7941 (described by Synaptic Laboratories) confirms the important role of MCH in the regulation of energy balance and the development of obesity ( Katsuura et al., Curr Med Chem 2003; 3: 217-227).
  • the compounds according to the invention therefore represent a therapy of choice for the treatment of diseases presenting disorders of the regulation of the energy balance as well as for the treatment of the development of obesity.
  • MCH is a functional antagonist of the melanocortin system, counteracting its effects on food intake and on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Ludwig et al., Am J Physiol 1998; 274: E627-E633). It is also involved in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in stress response via hypothalamic CRF release (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15 (3): 268-272). The use of an MCH 1 receptor antagonist has recently confirmed the anxiogenic effect of MCH.
  • SNAP-7941 has an anxiolytic and / or antidepressant profile in different animal models such as social conflict and forced swimming in rats as well as maternal separation in guinea pigs (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003; : 217-227).
  • MHC 1 receptor antagonist molecules are therefore of therapeutic interest in depression and / or anxiety.
  • the MCH seems to be involved with other regulatory systems.
  • MCH receptor antagonist may be useful when one memory disorders.
  • the compounds according to the invention may constitute a therapy of choice for the treatment of memory disorders.
  • MCH plays a role in urinary disorders and in particular urinary incontinence (US2004 / 0038855A1).
  • the compounds of the invention find use in therapy, especially in the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, Syndrome X, in the treatment of stress-related pathologies such as anxiety and depression, as well as in the treatment of any other diseases involving dysfunction related to the MCHi receptor either centrally and / or peripherally.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions comprise an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • the following examples describe the preparation of compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.
  • the numbers of the exemplified compounds refer to those given in Table I.
  • PF Melting points
  • Eluent B CH 3 CN + 0.005% TFA.
  • Eluent B 90% CH 3 CN + 10% H 2 O TFA + 0.1% HFBA.
  • Ionization mode positive electrospray (API-ES polarity +)
  • the analytical characteristics of LC / MS of the products are the ratio m / z of the ion MH + and MNa + ion and retention time (tR) of the corresponding peak observed in UV and expressed in minutes.
  • Some pluriazote products can be eluted on the HPLC column in two forms, a very large majority, depending on the degree of salification; in this case, the two retention times are noted.
  • Quantification salts and solvates is determined using elemental analysis, the determination of water content by the Karl-Fischer and the integration of the signals characteristic of Solvent 1 H NMR
  • a suspension of 370 mg (1 mmol) of 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1-chloro-7-methoxy- phthalazine, in 5 ml of n-butanol is added 234 mg (1 mmol) of 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine and 53 ml (1 mmol) of sodium chloride. 'ammonium.
  • the mixture is heated at 140 ° C. for 18 hours.
  • the reaction medium is cooled to ambient temperature, hydrolysed with water and then basified to pH 10 with 1N sodium hydroxide.
  • the mixture is then extracted with ethyl acetate.
  • the trihydrochloride is obtained after treatment of the product dissolved in dichloromethane with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether. After concentration and addition of diisopropyl ether, a suspension is obtained which is filtered. The powder obtained is dried at 50 ° C. under reduced pressure.
  • a solution of 18.5 g (80 mmol) of 2-bromo-5-methoxybenzoic acid in 150 mL of THF is stirred under nitrogen at -78 ° C.
  • 100 ml (160 mmol) of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise for about 1 hour, making sure that the temperature does not exceed -70 ° C.
  • the mixture is stirred at -78 ° C for 1 hour and then a solution of 15.9 g (80 mmol) of ⁇ , 4-dimethoxy- ⁇ -methylbenzamide in 20 mL of THF is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at -78 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours.
  • the dichloromethane phase is washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated.
  • the product is crystallized in isopropyl ether; after filtration and drying, 14.6 g of white crystals are obtained.
  • Mp 170 ° C (M)
  • reaction medium is cooled to ambient temperature and then poured slowly into
  • a suspension of 830 mg (2.96 mmol) of 1-chloro-7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) phthalazine in 5 ml of 1-butanol is added with 700 mg (2.75 mmol) of ⁇ -methyl- ⁇ - [1- (2-naphthylmethyl) piperidin-4-yl] -amine and 147 mg (2.8 mmol) of ammonium chloride.
  • the mixture is heated under reflux (oil bath at 140 ° C.) for 27 hours.
  • the reaction mixture is hydrolyzed and then basified with a 1N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (eluent: dichloromethane / methanol from 100/0 to 90/10 (Wv)).
  • the dihydrochloride is obtained after treatment of the product dissolved in ethanol with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether. After concentration and addition of ethyl acetate, a suspension is obtained which is filtered.
  • the powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.
  • the manipulation is carried out under an inert atmosphere (nitrogen).
  • an inert atmosphere nitrogen
  • 500 ml are introduced 1 g of 10% palladium on carbon and 100 ml of water.
  • the reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours. After return to temperature Ethanol is evaporated under reduced pressure.
  • the mixture is then basified to pH 12 with 2N sodium hydroxide and then extracted with dichloromethane.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4- (2-piperidin-1-ylethoxy) benzaldehyde.
  • This compound is synthesized according to the method described in 2.4. by reacting 2-bromo-5-methoxybenzoic acid previously treated with n-butyl lithium with N-methoxy-N-methyl-propionamide. It is used raw in the next reaction.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 1.9. by reaction of 1-chloro-4-ethyl-7-methoxy-phthalazine with 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -N-methylpiperidin-4-amine.
  • the dihydrochloride is obtained after treatment of the product dissolved in dichloromethane with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether. After concentration and addition of diisopropyl ether, a suspension is obtained which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.
  • This compound is synthesized according to the method described in 2.4. by reacting 2-bromo-5-methoxybenzoic acid previously treated with n-butyllithium with 2, N-dimethoxy- ⁇ -methyl-acetamide. It is used raw in the next reaction.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 2.5. by reaction of unpurified 5-methoxy-2- (methoxyacetyl) benzoic acid with hydrazine hydrate.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 1.9. by reaction of 1-chloro-7-methoxy-4-methoxymethyl phthalazine with 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -4-methylamino-piperidine.
  • the dihydrochloride salt is obtained by treatment of the product dissolved in dichloromethane with a solution of 2M hydrochloric acid in diethyl ether. After concentration and addition of ethyl ether, a suspension is obtained which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.
  • Ge compound is obtained according to the procedure described in 4.2. by reaction of N, N-dimethyl-3-chloropropylamine with 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) - ⁇ - (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -benzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) - ⁇ - (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with the
  • This compound is obtained according to the procedure described in 5.1. by reaction of ⁇ - (3-chloropropyl) piperidine hydrochloride with 4-hydroxybenzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4- (2-piperidin-1-ylpropoxy) -benzaldehyde.
  • the organic extract is washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on a column of neutral alumina (eluent: 100/0 to 98/2 (v / v) dichloromethane / methanol) and then on silica gel column (solvent: dichloromethane / methanol 100/0 to 85/15 (v / v)).
  • the residue obtained is purified on a column of neutral alumina (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 95/5 (Wv)) and then on a column of basic alumina under the same conditions. 130 mg of yellow gummy product is obtained.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4 - [(1-methylazepan-3-yl) oxy] benzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4 - [(1-methylpiperidin-2-yl) methoxy] benzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by treatment of the product dissolved in ethanol with a 2M solution of hydrochloric acid in diethyl ether. After concentration and addition of ethyl ether, a suspension is obtained which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) - ⁇ - (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4- (1-Aza-bicyclo [2,2,2] octahydrophosphoric acid 3yloxy) benzaldehyde.
  • the hydrochloride is obtained by the treatment described in 7.4.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 2.4. by reaction of 2-bromo-5-methoxybenzoic acid pretreated with n-butyllithium with N-methoxy-N-methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide. It is used raw in the next reaction.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 2.6. by reaction of 7-methoxy-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phthalazin-1 (2H) -one with phosphoryl chloride.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde.
  • the dihydrochloride salt is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 3.1. by reaction of 1-chloro-7-methoxy-4-methoxymethyl phthalazine (synthesis described in 7.3) with 4-amino-1-benzylpiperidine.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 8.2. by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine with 4- (3-dimethylaminopropoxy) -3-fluoro-benzaldehyde prepared in 8.1.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 7.4.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 4.2. by reaction of ⁇ - (3-chloropropyl) pyrrolidine with 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 3.3. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) - ⁇ - (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with the
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 6.5.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 5.1. by reaction of 2-chloro- ⁇ , ⁇ -dimethyl-ethylamine hydrochloride with 4-hydroxybenzaldehyde.
  • the two compounds are separated by chromatography on silica gel (eluent toluene / methanol 50/50 (v / v)).
  • the first compound eluted is 4- [2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] benzaldehyde:
  • the second compound eluted is 4 - [(1-methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde:
  • the organic phase is extracted with 40 ml of N hydrochloric acid.
  • the acidic aqueous phase obtained is basified with 2N sodium hydroxide and then extracted with dichloromethane.
  • the organic extract is washed with water saturated with sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified on a basic alumina column (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 98/2 (v / v)).
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2. by reaction of 7-methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -N- (piperidin-4-yl) phthalazin-1-amine with 4 - [(1-methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • the resin is washed with methanol and then suspended in 4 mL of methanol and 3.5 mL of 7N ammonia methanol. The mixture is stirred for at least 4 hours and then filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The product obtained is sufficiently pure.
  • the dihydrochloride is obtained by the treatment described in 6.5.
  • a mixture consisting of 1 g (5.4 mmol) of 4-bromobenzaldehyde, 1 g (6.5 mmol) of A- (i-pyrrolidinyl) piperidine in 10 mL of anhydrous toluene is stirred at room temperature under an argon atmosphere and 2.46 (7.56 mmol) cesium carbonate, 50 mg tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 50 mg 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (racemic).
  • the mixture is stirred at 80 ° C. for 40 hours, then, after cooling, is filtered on celite.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2. by reaction of 4-ethyl-7-methoxy-N- (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine with 4- (4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl) benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by treatment of the product dissolved in ethyl acetate with a solution of 2N hydrochloric acid in diethyl ether. A suspension is formed which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 8.2. by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (prepared in 22.2.) with 4- (3-dimethylaminopropoxy) -benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 7.4.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 31.1 by reaction of 4-bromobenzaldehyde with (3R) -3- (dimethylamino) pyrrolidine.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- (V- (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4 - [(3f?) - 3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl] benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 6.5 ..
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4 - [(3S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl] benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 6.5 ..
  • This compound is synthesized according to the method described in 2.4. by reacting 2-bromo-5-methoxybenzoic acid previously treated with n-butyl lithium with N-methoxy- ⁇ -methyl-4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) benzamide . It is used raw in the next reaction.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 1.9. by reaction of 4-chloro-6-methoxy-1- [4- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) phenyl] phthalazine with 1 - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) ) piperidin-4-yl-amine.
  • the dihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4 - [(1-methylpyrrolidin-3-yl) methoxy] benzaldehyde.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4 - [(8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzaldehyde (beta-anomer).
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the ⁇ / -methyl-N- (2-hydroxyethyl) -4-aminobenzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • EDCl dimethylaminopropyl
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4- (2-Oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) benzaldehyde.
  • the dihydrochloride salt is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 30.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] benzaldehyde (preparation in 30.1)
  • the dihydrochloride salt is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4 - [(1-Methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde (Preparation see 26.1.) -
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with the 4- [2- (1-methylpiperidin-2-yl) ethoxy] benzaldehyde
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound is synthesized according to the method described in 2.4. by reacting 2-bromo-5-methoxybenzoic acid previously treated with n-butyllithium with N-methoxy-N-methylacetamide. It is used raw in the next reaction.
  • the dihydrochloride salt is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound is synthesized according to the method described in 2.4. by reacting 2-bromo-5-chlorobenzoic acid previously treated with n-butyllithium with N-methoxy-N-methylacetamide. It is used raw in the next reaction.
  • a suspension of 2.7 g (12.6 mmol) of 1,7-dichloro-4-methyl-phthalazine in 18 ml of n-butanol is admixed with 2.62 g (15.2 mmol) of 4-amino-piperidin-1-yl-carboxylate. ethyl and 0.68 g (12.7 mmol) of ammonium chloride.
  • the mixture is heated at 140 ° C. for 8 hours.
  • the reaction medium is cooled to ambient temperature, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution is added and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 26.2 by reaction of 7-chloro-4-methyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine with 4 - [(1 - methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde (preparation in 26.1)
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound in the base form is obtained according to the procedure described in 30.2 by reaction of 7-chloro-4-methyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 47.4) with the 4- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] benzaldehyde (synthesis see 30.1.)
  • the dihydrochloride salt is obtained by the treatment described in 4.3.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 8.2. by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with 4- (3-hydroxyprop-1-yn-1-yl) benzaldehyde. It was purified on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol from 100/0 to 90/10 (v / v)) and is concretized in isopropyl ether.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 8.2. by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with 4- (3-Hydroxy-3-methylbut-1-yn) 1-yl) benzaldehyde. It was purified on a silica column (eluent: 100/0 to 90/10 (v / v) dichloromethane / methanol) and is concretized in isopropyl ether.
  • This compound is obtained according to the procedure described in 26.2. by reaction of 7-methoxy-4-methoxymethyl- ⁇ - (piperidin-4-yl) -phthalazin-1-amine (preparation in 22.2) with 4- (4-pyrrolidin-1-ylbutyl) benzaldehyde.
  • Trioxalate is obtained by treatment of the product dissolved in acetone with 3 equivalents of oxalic acid. A precipitate is formed which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 1-amino-phtalazine, de formule générale (I) A, B = C1-4-alkylène éventuellement substitué ; L = liaison simple ou un C1-2-alkylène, - CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués, ou bien L = cycloprop-1 ,2-diyle ; R = H ou C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C≡CH, C1-3-alkylène- NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle avec X= O, SO2 ; R1 = aryle ou un hétéroaryle, éventuellement substitués ; R2, R3 = H, C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycloprop-1 , 1-diyle ; R4 = H ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, ou R4 = C1-3- alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou R4 = hétérocycle, groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1- 3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle, éventuellement substitués ; R5 = H, halogène ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3- fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou R5 = - NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués ; R7 = H, halogène ou un C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5- alcoxy, -COOH, -C(O)OC1-5-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3- alkyle où X représente S, SO ou SO2, ou R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)- NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE LA 1-AMINO-PHTALAZINE SUBSTITUEE, LEUR PRÉPARATION ET
LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de la 1-amino-phtalazine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating
Hormone), le récepteur MCH-,, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), WO02/06245 (Synaptic), WO03/106452
(Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002).
Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides. Deux récepteurs de la MCH ont été clones récemment, le récepteur MCH1 préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et al, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun
2001 ; 283 : 1013-1018).
Il existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH.
WO2005/103033 décrit des dérivés de la 1-amino-phtalazine, capables de moduler
Pacitivé du récepteur MCH 1.
Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 1-amino-phtalazine, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1. Ces composés ont une activité in vitro mais également in vivo vis-à-vis du récepteur de la MCH1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) qui suit :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : • A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-aIkylène, -CH=CH- ou -C≡C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci.5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C=CH , C2-3-alkylène- NR3Rb, C1-3-alkylène-X- C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• R-i représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou Ci.3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-O-C4.
6-cycloalkyle, . un groupe C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X- C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(0)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3.6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle,
-O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3- alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O- aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci_5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, Ci.3-fluoroalcoxy, C-i.s-alkylène-ζOH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)OC1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-Ci. 3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5-alkyle, Ci_5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C=C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène- NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, -CO2-C1-4-aikyle, -C(0)-C3.6-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un groupe -C4.6-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe
Figure imgf000005_0001
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-C5-7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci_3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2.5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe
Figure imgf000006_0001
. ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3- alkyle, oxo, -NRaRb, hydroxy, C1-3-alcoxy,
Figure imgf000006_0002
ou -C(O)-C1-3-alkyle ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie : - R4 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(0)Ci.3-fluoroalkyle , C1-3- alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3- alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre tels que définis ci-au-dessus ; ou bien
- Z représente un phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5- alkyle, Ci-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien
- Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0 dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd, ou bien
- Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -C4.6-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -SO2-NR3Rb, ou bien - Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C0.3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, ou bien - Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rci, ou bien
- Z représente un groupe -0-C0-3-alkylène-C5.7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd, ou bien
-Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1.3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-C-ι-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, ou bien - Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes Ra, Rb, Rd et Re sont tels que définis précédemment, à savoir :
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C-i-3-alkyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo, -NR3Rb , hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C-ι-3-alkyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique,
- ou bien Z représente un groupe -NR3Rb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué par un ou plusieurs groupes -NRaRb, hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3- alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs fonctions oléfiniques.
Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères ZIE. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec de l'eau et/ou du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
Ct-2 où t et z peuvent prendre les valeurs de 0 à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C0-3 peut caractériser une simple liaison ou bien une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un groupe alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe alkylènedioxy : un groupe -O-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylènedioxy ; un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ; . ou bien un groupe hétérocycle peut représenter un groupe hétérocycle ponté comprenant de 6 à 10 chaînons, dans lequel au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne pouvant comporter de 1 à 4 chaînons.
A titre d'exemples, on peut citer : le groupe 1-azabicyclo[2.2.2]octyle :
Figure imgf000009_0001
ou encore le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octyle
Figure imgf000009_0002
un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyie, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle.
Dans la formule générale (I), le cycle :
Figure imgf000010_0001
peut représenter par exemple un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, 8-azabicyclo[3.3.1]nonanyle, décahydroisoquinolinyle, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe C^-alkylène, tel que le groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1-4-alkylène, tel que le groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5-alkyle tel que le méthyle ou l'éthyle, ou un groupe -C(O)C1-3-alkyle tel que -C(O)-méthyle ;
• R1 représente un aryle tel qu'un phényle ou un naphtyle, ou R-i représente un groupe hétéroaryle tel que le benzo-1 ,3-dioxolyle ou pyrrolyle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle tel qu'un méthyle ou un éthyle, C1.3-fluoroalkyle tel qu'un trifluorométhyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle tel qu'un méthylène-O-méthyle, . un groupe hétérocycle tel qu'un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkylène-aryle tel que -méthylène-phényle,
. ou bien R4 représente un groupe aryle tel qu'un groupe phényle ; ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène, C1-5-alcoxy tel qu'un groupe méthoxy ;
• R7 représente un atome d'halogène tel qu'un chlore ou un groupe C1-5-alcoxy tel qu'un groupe méthoxy ; • Z représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel qu'un fluor, un groupe C1-5-alcoxy tel qu'un méthoxy ou un phényle éventuellement substitué par un groupe C1-3- fluoroalkyle tel qu'un trifluorométhyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb dans lesquels les groupes C1-6-alkylène sont tels qu'un isopropylène ou un méthylène,
. ou bien Z représente un groupe -C4.6-alkylène-ORd dans lequel le groupe C4-6- alkylène est tel qu'un butylène,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle tel qu'un groupe méthyle,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe C4-6- alkylène est tel qu'un butylène,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe C1-5-alkylène est tel qu'un éthylène ou un propylène,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle dans lequel le groupe alkylène est absent ou bien est tel qu'un groupe méthylène, éthylène, et l'hétérocycle est tel qu'un groupe azépanyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydrofuranyle, le groupe 1- azabicyclo[2.2.2]octyle ou le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, le dit groupe -0-C0-3- alkylène-hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3- alkyle tel qu'un méthyle ou un groupe oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd dans lequel le groupe Ci- 5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène ou propylène,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd dans lequel le groupe C2-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle dans lequel le groupe C1-3-alkylène est tel qu'un groupe méthylène ou éthylène et le groupe hétéroaryle est tel qu'un groupe imidazolyle ou pyridinyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-Ci-5-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe Ci-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène,
, ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb dans lequel C1-3- alkylène est tel qu'un méthylène,
. ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000012_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle tel qu'un groupe morpholinyle, pipéridinyle ou pyrrolidinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, -NR3Rb ou hydroxy ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ; • Re représente un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie : - R4 représente un groupe hétérocycle tel qu'un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3- alkylène-aryle tel que méthylène-phényle, ou bien
- Z représente un groupe phényle substitué par un groupe C1-3-fluoroalkyle tel qu'un trifluorométhyle, ou bien - Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, C1-6-alkylène-O-Rci ou d-6-alkylène-NRaRb dans lequel Ci-6-alkylène est tel qu'un isopropyle ou un méthyle, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd dans lequel C4.6-alkylène est tel qu'un butylène ou bien - Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb dans lequel C4-6-alkylène est tel qu'un groupe butylène, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, dans lequel C^-alkylène est tel qu'un propylène ou éthylène, ou bien
- Z représente un groupe -O-C0.3-alkylène-hétérocycle dans lequel le groupe alkylène est absent ou est tel qu'un groupe méthylène, éthylène ou propylène et dans lequel l'hétérocyle est tel qu'un groupe azépanyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydrofuranyle, le groupe 1-azabicyclo[2.2.2]octyle ou le groupe 8- azabicyclo[3.2.1]octyle, le dit groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle tel que méthyle ou un groupe oxo, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd dans lequel C1-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène ou propylène, ou bien
- Z représente un groupe -NR8-C2-5-alkylène-O-Rd dans lequel C2.5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène, ou bien - Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle dans lequel C1-3-alkylène est tel qu'un méthylène ou éthylène et dans lequel le groupe hétéroaryle est tel qu'un groupe imidazolyle, pyridinyle, ou bien
- Z représente un groupe -CONH-C-ι-5-alkylène-NRaRb dans lequel C1-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène, ou bien - Z représente un groupe -O-C-i.3-a!kylène-C(O)-NRaRb dans lequel C1-3-alkylène est tel qu'un méthylène, ou bien dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes R3, Rb, Rd et Re sont tels que définis précédemment, à savoir :
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle tel qu'un groupe pipéridinyle, morpholinyle ou pyrrolidinyle, ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, - NR3Rb ou hydroxy ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ;
• Re représente un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000013_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ; - ou bien Z représente un groupe -NR3Rb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle tel qu'un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle substitué par un ou plusieurs groupes -NR3Rb ou hydroxy.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un deuxième sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe éthylène ;
• B représente un groupe éthylène ; • L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou un groupe -C(O)- méthyle ;
• R1 représente un groupe phényle, naphtyle, benzo-1 ,3-dioxolyle ou pyrrolyle ; lesdits groupes phényle, naphtyle, benzo-1 ,3-dioxolyle et pyrrolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle ou méthylène-O-méthyle, . un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle ; lesdits groupes pipéridinyle ou tétrahydropyranyle étant éventuellement substitués par un groupe méthylène-phényle, ou bien R4 représente un groupe phényle ; ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ;
• R7 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ;
• Z représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, un groupe méthoxy ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C=C-RC, dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, C1-6-alkylène-O-Rd ou Ci.6-alkylène-NRaRb dans lesquels les groupes C^B-alkylène sont tels qu'un isopropylène ou un méthylène,
. ou bien Z représente un groupe butylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe méthyle,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, . ou bien Z représente un groupe butylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-propylène-NRaRb ou -O-C1-5-éthylène-
NR3Rb, . ou bien Z représente un groupe -O-hétérocycle, -O-méthylène-hétérocycle, -O- éthylène-hétérocycle, dans lequel l'hétérocyle est tel qu'un groupe azépanyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydrofuranyle, le groupe 1-azabicyclo[2.2.2]octyle ou le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, lesdits groupes -O-hétérocycle, -O-méthylène- hétérocycle, -O-éthylène-hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes méthyle ou un groupe oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-éthylène-ORd ou -O-propylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe -NRe-éthylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe -O-méthylène-hétéroaryle, -O-éthylène- hétéroaryle dans lequel le groupe hétéroaryle est tel qu'un groupe imidazolyle, pyridinyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-éthylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-méthylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000015_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle, . ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle, pipéridinyle ou pyrrolidinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, -NRaRb ou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • Rβ représente un groupe méthyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie :
- R4 représente un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, lesdits groupes pipéridinyle ou tétrahydropyranyle étant éventuellement substitués par un groupe méthylène-phényle, ou bien
- Z représente un groupe phényle substitué par un groupe trifluorométhyle, ou bien
- Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0 dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, isopropylèπe-O-Rd ou méthylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe butylène-ORd, ou bien
- Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe méthyle, ou bien
- Z représente un groupe butylène-NRaRb, ou bien - Z représente un groupe -O-propylène-NRaRb, ou bien
. Z représente un groupe -O-hétérocycle, -O-méthylène-hétérocycle, -O-éthylène- hétérocycle, dans lequel l'hétérocyle est tel qu'un groupe azépanyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydrofuranyle, le groupe 1-azabicyclo[2.2.2] octyle ou le groupe 8- azabicyclo[3.2.1] octyle, le dit groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou un groupe oxo, ou bien
- Z représente un groupe -O-éthylène-O-Rd ou -O-propylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -NRe-éthylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-méthylène-hétéroaryle, -O-éthylène-hétéroaryle dans lequel le groupe hétéroaryle est tel qu'un groupe imidazolyle, pyridinyle, ou bien - Z représente un groupe -CONH-éthylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-méthylène-C(O)-NRaRb, dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes R3, Rb, Rd et Re sont tels que définis précédemment, à savoir :
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle, . ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pipéridinyle, morphonlinyle ou pyrrolidinyle, lesdits groupes pipéridinyle, morpholinyle et pyrrolidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes oxo, -NRaRbou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • Re représente un méthyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000016_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
- ou bien Z représente un groupe -NR3Rb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pipéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -NR3Rb ou hydroxy. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe C1-4-alkyIène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, . ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C≡C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C≡CH , C2-4-alkylène- NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle,
. un groupe C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(0)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3- alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C-i-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C-ι.3-alkylène-O- aryle, Ci.3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C^-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ' ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, Cii3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)OCi,3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1.3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3.6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, un phényle, Ci,5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-Ci.3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(0)-C3.6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci_5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée : - R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, - Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un quatrième sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe C^-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C-ι-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Rio identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C^-alkyle et en particulier un méthyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C-i-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène- C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, . un groupe C1-3-alkylène-(OH),
. un groupe hétérocycle ; le dit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle , -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1 -3-f!uoroalkyle , C1-3-alkylène-C3.6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle ; le groupe C1-3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C-ι-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-
C1.3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-5-alcoxy ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un méthyle, C1-5-alcoxy et en particulier un méthoxy, CN, COOH ou -C(O)OC1-3-alkyle ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -CCCO-C-μs-alkyle, -C(0)O-C1-4-alkyle, -C(0)-C3.6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un cinquième sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe C1-4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 ;
• Rg et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ;
• L représente une liaison simple ou -CH=CH- ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un éthyle, C1.3-alkylène-C3.6-cycloalkyle ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle et en particulier un méthyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-s-cycloalkyle, C1-3-alkylène- C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle et en particulier un méthylène-O-méthyle, . un groupe C1-3-alkylène-(OH),
. un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle , - C(O)C1.3-alkyle, -C(0)C1.3-fluoroalkyle , Ci.3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle ; le groupe C1-3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un C1-3-alkylène-phényle, C1-3-alkylène-O- aryle et en particulier un C1-3-alkylène-O-phényle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle et en particulier un C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle, hétéroaryle et en particulier un thiényle ou un pyridinyle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1.
3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ;
• R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN, COOH ou -C(O)O- C1-3-alkyle ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, un phényle, C1-5-alcoxy et en particulier méthoxy, C1.3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb ,
-X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ;
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sixième sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R9 ;
• B représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes R10 ;
• Rg et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle, • L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou C1-3-alkylène-C3.6- cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène- C3.6-cycloalkyle, un méthylène-O-méthyle,
. un groupe C1-3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle,
-C(O)C1-3-alkyle, -C(0)C1-3-fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un méthylène- phényle ; le groupe méthylène-phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, un phényle, un C1-3- alkylène-phényle, un C-i.3-alkylène-O-phényle, un C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle , un thiényle ou un pyridinyle; les groupes phényle, C1-3-alkylène-phényle, C1-3-alkylène-O- phényle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle, thiényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ;
• R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, un phényle, un méthoxy, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C-|,3-alkyle ou oxo ; étant entendu qu'au moins une des conditions précédemment énoncées est respectée.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés choisis parmis :
-Trichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-4-(1- benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 1)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 3)
-Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzyl]pipérïdin- 4-yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 4)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pipéridin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 5) -Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 8)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pyrrolidin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 9) -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-morpholin-4- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 10)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3-pipéridin-1- ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phhalazin-1-amine (composé n° 11)
-Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-éthyl-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphenyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 12)
-Trichlorhydrate de la 4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]-N-(2-pipéridin-1-yléthyl)benzamide (composé n° 13)
-Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5~ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy- 4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 19) -Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3- méthoxypropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 20)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1-amine (composé n° 21)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 22)
-Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 23)
-Trichlorhydrate de la 1-(3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propyl)pyrrolidin-2-one (composé n° 24)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 25) -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4~[(1-méthylazépan- 4-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 26)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 27) -Dichlorhydrate de la 4-éthyl-N-[1-(4-éthynylbenzyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 28)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yl]benzyl}pipéridin-4- yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 29)
-Dichlorhydrate du 3-{4~[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 30)
-Trichlorhydrate de la 4-éthyl-7-méthoxy-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 31)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 32) -Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 33)
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 34)
-Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy- 4-[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtalazin-1 -aminé (composé n° 35)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylpyrrolidin- 3-yl)méthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1-amine (composé n° 36)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 37) -Trichlorhydrate du 2-[{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtala∑in-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}(méthyl)amino]éthanol (composé n° 38)
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 39)
-Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthy!)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 40)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 41)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[2-(1-méthylpipéridin- 2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 42) -Dichlorhydrate du 2-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-, yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé n° 43)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-rnêthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 44)
Dichlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 45)
-Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxy-4-méthylphtalazin-1-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n° 46)
-Trichlorhydrate de la 7-chloro-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 47)
-Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chloro-4-méthylphtalazin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n° 48) -Trichlorhydrate du (3S)-1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}pyrrolidin-3-ol (composé n° 49)
-Trichlorhydrate du (3R)-1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)rnéthyl]phényl}pyπrolidin-3-ol (composé n° 50)
-Trioxalate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1- ylbutyl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1-amine ( composé 53 )
-Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol ( composé 54 )
-Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol ( composé 55 ) -Dichlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol ( composé 56 )
-Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(trifluorométhyl)phtalazin-1 - yl]arnino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol ( composé 57 )
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(octahydro-2H- pyrido[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ( composé 58 )
-Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxyphtalazin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol ( composé 63 )
- Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-/V-{1-[4-(6-méthyloctahydro- 1H-pyrrolo[3,4-6]pyridin-1-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 64) -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(7-méthyl-2]7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazîn-1 -aminé (composé n° 65)
-Dichlorhydrate du 4-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}butan-1-ol (composé n° 66)
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-Λ/-[1-({1-[4- (trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrrol-3-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1 -aminé (composé 67)
-Trichlorhydrate de la Λ/-(1-{4-[2-(1 H-imidazol-1-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 68)
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(pyridin-4- ylméthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 69)
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(tétrahydrofuran-2- ylméthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 70)
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I), selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Le composé de formule générale (I) peut être obtenu selon le schéma 1 qui suit.
Schéma 1
Figure imgf000027_0001
Selon le schéma 1 , le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'aminé du composé de formule générale (II), dans laquelle R, R1 , R2, R3, L, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules générales (II) et (III) dans un alcool tel que le n-butanol ou le n- pentanol en présence de chlorure d'ammonium selon la méthode décrite par Contreras et al (J. Med. Chem. 2001 , 44, 2707-2718), ou bien elle peut aussi être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène- acétone)-dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'- bis(diphény!phosphino)-1 ,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le te/f-butylate de sodium ou de potassium en utilisant comme solvant le toluène ou le diméthoxyéthane en présence éventuellement de bromure de lithium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J.A.C.S., 1996, 118, 7215-7216) éventuellement modifiée (Tet. Let. 1997, 38 (12), 2073- 2074 ; Angew. Chem. Int. Ed 2005, 44, 1371-1375).
Dans le cas où R3 est un atome d'hydrogène, le composé de formule générale (I) peut aussi être préparé, selon la voie B, à partir du composé de formule générale (Ib), dans laquelle A, B, R, R4, R5, et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et dans laquelle l'azote du cycle azoté n'est pas substitué, notamment par une réaction d'amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale R1-L- C(O)R2, dans laquelle L, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être par exemple effectuée en présence de triacétoxy-borohydrure de sodium dans un solvant comme le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichloroéthane selon une des méthodes décrites dans Abdel-Magid et al (J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849-3862). Le composé de formule générale (Ib) est obtenu par déprotection du composé de formule générale (la) qui possède sur l'azote du cycle azoté un groupement protecteur PG. Ce groupement protecteur peut être par exemple un benzyle, un éthoxycarbonyle ou un te/f-butoxycarbonyle et la déprotection peut être effectuée selon les méthodes citées dans Protective Groups in Organic Synthesis 3eme édition John Wiley & Sons, New York 1999. Le composé de formule générale (la) est synthétisé en faisant réagir un composé de formule générale (III) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (lia) selon les procédés déjà décrits précédemment pour le composé (I).
L'aminé de formule générale (lia) où R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elle n'est pas commerciale, peut être préparée par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110). L'aminé de formule (II) où R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elle n'est pas commerciale peut être préparée par analogie aux méthodes précédemment citée pour (lia) ainsi qu'aux méthodes décrites dans les publications suivantes: Moragues et al (Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964) et Shum et al (Nucleosides Nucleotides 2001 , 20(4-7), 1067-1078).
Les aminés de formule (II) ou (lia) pour lesquelles R représente un méthyle peuvent être préparées par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe tert- butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'aminé primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). Les aminés de formule (II) ou (lia) pour lesquelles R représente un alkyle différent du méthyle, peuvent être préparées par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'aminé primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane- tétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'aminé primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium.
La 1-chlorophtalazine de formule générale (III) peut être obtenue par chauffage de la 2H- phtalazin-1-one de formule générale (IV) dans le chlorure de phosphoryle par exemple.
La 2/-/-phtalazin-1-one de formule générale (IV) peut être préparée à partir d'un acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) par chauffage dans un alcool comme l'éthanol, en présence d'hydrate d'hydrazine par exemple.
L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) peut être synthétisé à partir d'un acide de type 2-bromo-benzoïque de formule générale (VII) par échange halogène- métal puis réaction avec un chlorure d'acide de formule générale (Vl) ou avec un amide de Weinreb, de type Λ/-méthoxy-Λ/-méthylamide de formule (Vl1) :
Figure imgf000029_0001
(Vl') ou un ester comme par exemple le trifluoroacétate d'éthyle. L'échange halogène-métal peut être réalisé par du n-butyllithium dans le tétrahydrofurane à -78°C. Dans le cas où R4 représente un atome d'hydrogène, le chlorure d'acide de formule générale (Vl) est remplacé par du diméthylformamide. Les composés de formule (Vl') peuvent être obtenus à partir du composé de formule (Vl) et de Λ/-méthoxy-Λ/-méthylamine, notamment selon la méthode décrite par Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22(39) : 3815-3818).
L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule générale (V) peut être aussi obtenu par d'autres réactions comme par exemple la réaction de Friedel et Crafts sur un composé de formule générale (VIII) en présence d'un composé de formule générale (Vl). Cette réaction est effectuée en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant comme par exemple le dichlorométhane.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu selon le schéma 2 qui suit.
Schéma 2
Figure imgf000030_0001
Selon le schéma 2, le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé à partir du composé de formule générale (Ic) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le tétrahydrofurane. Le composé de formule générale (Ic) peut également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R1C(O)Y pour former un amide de formule générale (Id). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle/
Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH-i.
Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.
La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH1 constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH-i tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227).
Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que pour le traitement du développement de l'obésité.
La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003 ; 15(3) : 268- 272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH1 a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH1 ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété. La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (œstrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.
Il a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de Pévitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH1 puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.
Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).
Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCHi que ce soit au niveau central et/ou périphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
Croscaramellose sodique 6.0 mg
Amidon de maïs 15.0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg
Stéarate de magnésium 3.0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
II peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoires de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: DMF pour diméthylformamide,
- DMSO pour diméthylsulfoxyde, - THF pour tétrahydrofurane,
HCI pour acide chlorhydrique, HBr pour acide bromhydrique, NaOH pour soude,
- Et pour éthyle, - Me pour méthyle.
- TFA pour acide trifluoroacétique NMP pour N-méthyl pyrrolidinone
Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec un appareil de Kôffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Bϋchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes:
Pour la partie chromatographie liquide 3 types de systèmes chromatographiques à pH différent sont utilisés:
- système chromatographique à pH 3,1 (+/- 0,1)
- colonne symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° WAT200650 - Eluant A = H2O + 0,005 % TFA
- Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA.
- Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4ml/minute - Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol
- système chromatographique à pH 2.2 (+/- 0,1)
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400 Eluant A = H2O + 0,1% HFBA (acide heptafluorobutyric)
- Eluant B = 90 % CH3CN + 10 % H2O TFA + 0,1 % HFBA.
- Gradient: 100 % de A pendant 2 minutes puis de 100 % de A à 100% de B en 10 minutes, puis élution par 100 % de B pendant 5 minutes. - Débit 0,4ml/minute
Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol - système chromatographique à pH 7 (+/- 0, 1 )
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400
Eluant A = solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0.01 M - Eluant B = CH3CN
- Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4ml/minute; température 300C
Injection de 2μl_ de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. Pour la partie spectrométrie de masse :
Mode d'ionisation: électrospray positif (API-ES polarité+)
- Balayage de 120 à 1500 uma
Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ ou de l'ion MNa+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. Certains produits pluriazotés peuvent être élues sur la colonne HPLC sous deux formes, dont une très majoritaire, dépendant du degré de salification ; dans ce cas, les deux temps de rétention sont notés.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H.
Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, sels et solvats) sont indiqués dans le tableau I. Exemple 1 :
Trïchlorhydrate de la /V-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridîn-4-yl]-4-(1- benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-phtalazin-1 -aminé (composé n° 1)
Figure imgf000036_0001
1.1 [1-(1,3-BenzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle
Figure imgf000036_0002
A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de fert-butyle dans 170 ml_ de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 12,9 g d'un solide blanc. PF = 96°C (M)
MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,35-1,45 (m, 2H); 1 ,38 (s, 9H); 1 ,65-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H).
1.2. 1 -(1 ,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine
Figure imgf000036_0003
Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbamate de tert-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (400C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g de dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Une partie est transformée en la base correspondante: 312 mg sont agités avec 1 ,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. PF = 69°C (M)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,10-1 ,30 (m, 2H); 1 ,60-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85-2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H) .
1.3. Chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle
Figure imgf000037_0001
On ajoute lentement 5,0 g (38,7 mmol) d'acide isonipécotique à une solution de 9,3 mL de chlorure de thionyle (129 mmol) dans 50 mL de méthanol, en gardant la température inférieure à -1O0C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. On obtient 6,8 g du dérivé attendu sous forme de chlorhydrate.
RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1 ,7-1 ,85 (m, 2H); 1 ,9-2,05 (m, 2H); 2,6-2,75 (m,
1H); 2,8-3,0 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 8,9-9,3 (m, 2H, NH2 +).
1.4. (1 -Benzyl-pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle
Figure imgf000037_0002
On ajoute lentement 4.80 mL de bromure de benzyle (37,9 mmol) à une solution de 6,84 g (37,9 mmol) de chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle dans 40 mL de dichlorométhane. Puis, on ajoute lentement 10,7 mL (76,9 mmol) de triéthylamine en maintenant la température à 1O0C. Après agitation une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par de l'eau et une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, puis est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 7,03 g de produit sous forme d'huile orange. MH+ = 234 (tR = 3,79 et 3,95 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,5-1 ,7 (m, 2H); 1 ,75-1 ,9 (m, 2H); 1 ,9-2,05 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 1 H); 2,7-2,8 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H).
1.5 (1-Benzyl-pîpéridin-4-yl)-Λ/r-méthoxy-yV-méthyl-carboxamide:
Figure imgf000038_0001
Une solution de 4,17 g (42,8 mmol) de chlorhydrate de Λ/,O-diméthylhydroxylamine dans 195 ml_ de THF, est refroidie à -200C, et est additionnée de 6,51 g (28 mmol) de (1- benzyl-pipéridin-4-yl)carboxylate de méthyle. Puis 85 ml_ d'une solution de bromure d'isopropylmagnésium 1 M dans le THF sont ajoutés pendant 20 minutes en gardant la température voisine de 5°C. Le mélange est agité à -100C pendant 20 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 40 mL d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium, puis est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 6,9 g de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,5-1 ,75 (m, 4H); 1 ,9-2,05 (m, 2H); 2,55-2,7 (m, 1H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H).
1.6 Acide 2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)carbonyl]-5-éthoxybenzoïque
Figure imgf000038_0002
Une solution d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque 0,9 g (3,89 mmol) dans 10 mL de THF est agitée sous argon à -78°C, puis est additionnée goutte à goutte de 7,4 mL (11 ,84 mmol) d'une solution de n-butyllithium 1 ,6 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -78°C, puis est additionné goutte à goutte de 0,97 g (3,7 mmol) de (1-benzyl-pipéridin-4-yl)-Λ/-méthoxy-/V-méthyl-carboxamide dans 5 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -78 °C, puis 18 heures à température ambiante. Le mélange est hydrolyse par 0,6 mL d'eau puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 0,47 g de produit huileux. MH+= 354 (tR = 5,08 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,3-1 ,5 (m, 2H); 1 ,6-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85-2,0 (m, 2H); 2,3-2,5 (m, 1 H); 2,75-2,9 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 7,15-7,45 (m, 8H).
1.7 4-(1 -Benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-2/f-phtalazin-1 -one
Figure imgf000039_0001
Une solution de 3,49 g (9,05 mmol) d'acide 2-[(1-benzylpipéridin-4-yl)carbonyl]-5- méthoxybenzoïque dans 45 m!_ d'éthanol est additionnée de 4,9 mL (45 mmoi) d'hydrate d'hydrazine puis est agitée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi puis filtré. Le précipité obtenu est lavé à l'éthanol puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 2 g de produit sous forme de solide blanc. PF = 2620C (M)
MH+= 350 (tR = 5,06 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,7-1 ,9 (m, 4H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,5 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 12,40 (s, 1H, NH).
1.8 4-(1-Benzylpipéridïn-4-yl)-1-chloro-7-méthoxy-phtalazine
Figure imgf000039_0002
On dissout 350 mg (1 mmol) de 4-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-2A/- phtalazin-1-one dans 5 mL de chlorure de phosphoryle. La solution est chauffée pendant 3 heures à 8O0C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis est versé lentement dans 200 mL d'eau sous agitation. Le mélange est ensuite agité à 50C et neutralisé par une solution de soude à 35 %. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve. On obtient 370 mg de produit sous forme de poudre. MH+= 368 (tR = 5,57 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,05-3,60 (m, 4H); 3,8-3,95 (m, 1 H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,75 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
1.9. Trichlorhydrate de la /V-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pîpéridin-4-yI]-4-(1- benzylpipéridïn-4-yl)- 7-méthoxy-phtalazin-1 -aminé (composé n° 1)
Une suspension de 370 mg (1 mmol) de 4-(1-benzylpipéridin-4-yl)-1-chloro-7-méthoxy- phtalazine, dans 5 mL de n-butanol est additionnée de 234 mg (1 mmol) de 1-(1 ,3- benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine et de 53 tng (1 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé à 1400C durant 18 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolyse par de l'eau, puis alcalinisé à pH 10 par de la soude 1 N. Le mélange est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 150 mg de produit huileux. MH+ = 566 (tR = 4,50 minutes, pH3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,6-1 ,7 (m, 2H); 1 ,75-1 ,85 (m, 2H); 1 ,85-2,15 (m, 6H); 2,15-2,3 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,2-3,45 (m, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,94 (s, 3H ); 4,1-4,2 (m, 1H); 6,00 (s, 2H); 6,75-6,9 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1 H); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,45 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 8,0 (d, J = 8,5 Hz1 1 H). Le trichlorhydrate est obtenu après traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'éther diisopropylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 500C sous pression réduite.
Exemple 2:
Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-méthyl-N-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4~yl]phtalazin-1-amîne (composé n° 2)
Figure imgf000040_0001
2.1. [1-(2-Naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de fert-butyle
A une solution de 15 g (75 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de ferf-butyle dans 300 mL de 1 ,2-dichloroéthane sont ajoutés 11 ,7 g (75 mmol) de 2-naphtaldéhyde. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 45 minutes à température ambiante. Puis 20,6 g (97 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont introduits par portions. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et alcalinisé avec environ 150 m L d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 22 g d'un solide blanc. LC/MS: MH+ = 341 (tR = 5,90 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 300 MHz) δ ppm: 1 ,39 (s, 9H); 1 ,3-1 ,45 (m, 2H); 1 ,6-1 ,7 (m, 2H); 1 ,9-2,05 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 1 H); 3,58 (s, 2H); 6,70-6,75 (m, 1 H1 NH); 7,45-7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 1 H); 7,85-7,95 (m, 3H).
2.2. /V-Wléthyl-/V-[1-(2-naphtylméthyl)pîpéridin-4-yl]-amine
Figure imgf000041_0001
Une solution de 1 g (2,94 mmol) de [1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert- butyle dans 5 ml_ de THF est additionnée lentement sur une suspension de 223 mg (5,9 mmol) d'hydrure d'aluminium lithium dans 10 mL de THF à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures. Il est ensuite agité à 0°C et hydrolyse par 0,2 mL d'eau, 0,2 mL de soude 1N puis 0,6 mL d'eau. Le gel obtenu est filtré et rincé au dichlorométhane. Le filtrat est séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 0,7 g d'huile. LC/MS: MH+= 255 ( tR = 2,84 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 1 ,15-1 ,3 (m, 2H); 1 ,7-1 ,8 (m, 2H); 1 ,9-2,05 (m, 2H); 2,15-2,3 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,7-2,8 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 1H); 3,58 (s, 2H); 7,4- 7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
2.3. yV,4-Diméthoxy-yV-méthylbenzamide
Figure imgf000041_0002
Une solution de 25 g (147 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthoxybenzoïque dans 450 mL de dichlorométhane, agitée à 0-50C sous azote, est additionnée par fractions de 14,7 g (151 mmol) de chlorhydrate de Λ/,O-diméthylhydroxylamine. Le mélange agité à 0-50C est ensuite additionné lentement de 51 mL (370 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est hydrolyse avec 250 mL d'eau, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 mL d'HCI 1 N, 150 mL de NaOH 1N, puis à l'eau et à l'eau salée. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 26.9 g d'huile orange qui sont purifiés sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (Wv)). On obtient 25,4 g d'huile jaune. LC/MS: MH+= 196 (tR = 5,21 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,26 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
2.4. Acide 5-méthoxy-2-(4-méth ue
Figure imgf000042_0001
Une solution de 18,5 g (80 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 150 mL de THF est agitée sous azote à -78°C. 100 mL (160 mmol) d'une solution 1 ,6M de n- butyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte pendant environ 1 heure en veillant à ce que la température n'excède pas -700C. Après l'addition, le mélange est agité à -78°C pendant 1 heure, puis une solution de 15,9 g (80 mmol) de Λ/,4-diméthoxy- Λ/-méthylbenzamide dans 20 mL de THF est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est hydrolyse avec 100 mL d'eau, basifié à pH = 12 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et extrait avec du ferf-butylméthyléther. La phase aqueuse contenant le carboxylate est acidifiée par une solution de HCI 5 N jusqu'à pH=1 et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique; après filtration et séchage on obtient 14,6 g de cristaux blancs. PF = 1700C (M)
LC/MS: MH+= 287 (tR = 7,07 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,24 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 13,1 (s, 1 H, COOH). 2.5. 7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-phtalazin-1 -one
Figure imgf000043_0001
Une solution de 21 ,6 g (75 mmol) d'acide 5-méthoxy-2-(4-méthoxybenzoyl)benzoïque dans 150 ml_ d'éthanol est additionnée de 18,5 ml_ (380 mmol) d'hydrate d'hydrazine et est portée à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi puis filtré. Le précipité obtenu est lavé à l'éthanol puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 19 g d'un solide blanc. PF = 245°C (M)
LC/MS: MH+= 283 (tR = 6,98 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 3,86 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,48 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 12,72 (s, 1H, NH).
2.6. 1-Chloro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazine
Figure imgf000043_0002
On dissout 19 g (67 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-2H-phtalazin-1-one dans
100 mL de chlorure de phosphoryle. La solution est chauffée pendant 2 heures à 800C.
Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis est versé lentement dans
500 mL d'eau à 40-50°C sous agitation. Le mélange est ensuite agité à 5°C, neutralisé par addition d'une solution de soude à 35%, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium anhydre.
Après filtration et évaporation sous pression réduite, on obtient 19,3 g d'une poudre beige.
PF = 173°C (M) LC/MS: MH+= 301 (tR = 8,52 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,90 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 7,19 (d, J = 8,5Hz1 2H);
7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,72 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
2.7. Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-méthyl-N-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1 -aminé (composé n° 2)
Figure imgf000044_0001
Une suspension de 830 mg (2,96 mmol) de 1-chloro-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)- phtalazine dans 5 m!_ de 1-butanol est additionnée de 700 mg (2,75 mmol) de Λ/-Méthyl- Λ/-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]-amine et de 147 mg (2,8 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé au reflux (bain d'huile à 1400C) durant 27 heures. Le mélange réactionnel est hydrolyse puis alcalinisé par une solution de soude 1N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (Wv)). On obtient 220 mg de produit huileux. Le dichlorhydrate est obtenu après traitement du produit dissout dans l'éthanol avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'acétate d'éthyle, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 2,05-2,2 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,14 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 4,25-4,4 (m, 1 H); 4,4-4,5 (m, 2H); 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,5-7,8 (m, 5H); 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,9-8,1 (m, 5H); 8,15 (m, 1 H); 11,5 (m,1 H)
Exemple 3: Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazïn-1 -aminé (composé n° 3)
Figure imgf000044_0002
3.1. Λ/-(1-BenzyIpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtaIazin-1 -aminé
Figure imgf000045_0001
Une suspension de 8 g (26,6 mmol) de 1-chloro-7-méthoxy-4-(4- méthoxyphényl)phtalazine (préparation voir paragraphe 2.6.) dans 50 mL de 1-butanol est additionnée de 10,1 g (53 mmol) de 4-amino-1-benzyl-pipéridine et de 1 ,44 g (27 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé au reflux durant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolyse par 50 mL d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 95/5 (v/v)). L'huile jaune ainsi obtenue forme un solide par trituration dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient 10,5 g de poudre blanche. PF = 1500C (M) LC/MS: MH+= 455 (tR = 4,71 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,7-1 ,8 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,90-3,0 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,0 (s, 3H ); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz1I H1 NH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,43 (dd; J1 = 9,0 Hz ; J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75-7,77 (m, 2H).
3.2. 7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000045_0002
La manipulation s'effectue sous atmosphère inerte (azote). Dans un tricol de 500 mL sont introduits 1 g de palladium sur charbon à 10 % et 100 mL d'eau. A ce mélange agité à 85°C, est additionné goutte à goutte, pendant 1 heure une solution préalablement préparée de 13,3 g de /V-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4- méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé dans 50 mL d'éthanol et 4,4 mL d'acide formique. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite alcalinisé à pH 12 par de la soude 2N, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est triturée dans l'éther diisopropylique pour obtenir un solide blanc. Après filtration et séchage sous vide en présence d'anhydride phosphorique, on obtient 10,29 g produit. PF= 143°C (M)
LC/MS: MH+= 365 (tR = 4,88 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,5-1 ,65 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (s, 1H, NH); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 1H); 7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
3.3. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylarnîno)propoxyJbenzyl}pipéridïn-4- yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtaIazin-1 -aminé (composé n° 3)
Figure imgf000046_0001
Une solution de 500 mg (1 ,4 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé dans 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 284 mg (1 ,4 mmol) de 4-[3-(diméthylarnino)propoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous azote, puis 380 mg (1,8 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante, hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1N puis extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine neutre (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 380 mg de produit marron.
RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1 ,6-1 ,65 (m, 2H); 1 ,7-1 ,9 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,15 (s, 6H); 2,35 (t, J = 5Hz, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,95- 4,05 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,2-4,35 (m, 1 H); 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,7-7,75 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu après traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. On obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde.
Exemple 4:
Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)ben2yl]pipéridïn-4- yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazîn-1 -aminé (composé n° 4)
Figure imgf000047_0001
4.1. 4-(3-Chloropropyl)-morpholine
Figure imgf000047_0002
1g ( 6.9 mmol) de 4-(3-hydroxypropyl)-morpholine est agité à 00C et additionné de 2.5 ml_ (34,4 mmol) de chlorure de thionyle. Le mélange est agité pendant 6 heures à température ambiante, versé lentement sur une solution glacée de NaOH 1N , puis extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 1.1g de produit incolore huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,8-1 ,95 (m, 2H); 2,3-2,4 (m, 6H); 3.5-3.6 (m, 4H); 3,65-3.70 (m, 2H).
4.2. 3-Fluoro-4-(3-morpholîn-4-ylpropoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000047_0003
Une solution de 396 mg (2,4 mmol) de 4-(3-chloropropyl)-morpholine et de 339 mg (2,4 mmol) de 3-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde dans 10 mL de DMF est additionnée de 334 mg (2,4 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 5 heures puis après refroidissement est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de l'eau puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 400 mg de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,90-2.0 (m, 2H); 2,32-2,48 (m, 6H); 3.55-3.60 (m, 4H); 4.20-4.28 (m, 2H); 7.37-7.44 (m, 1H); 7.74 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H1 CHO). 4.3. Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-morpholin-4- ylpropoxy)benzyl]pipéridïn-4-yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 4)
Figure imgf000048_0001
Une solution de 500 mg (1 ,37 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé dans 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 367 mg (1 ,37 mmol) de 3-fluoro-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous azote, puis 378 mg (1,78 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1 N et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 380 mg de solide blanc. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1,62-1,75 (m, 2H); 1,87-1,94 (m, 2H); 2,05-2,16 (m, 4H); 2,32-2.45 (m, 6H); 2,87-2.93 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,55-3.60 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,05-4.10 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,05- 7.18 (m, 5H); 7,42 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz1 1 H); 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72-7,77 (m, 2H); Par traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore- pentaoxyde.
Exemple 5:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pipéridin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 5)
Figure imgf000048_0002
5.1. 4-(2-Pipéridin-1 -yléthoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000049_0001
Une solution de 7.54 g (40.9 mmol) de chlorhydrate de Λ/-(2-chloroéthyl)pipéridine et de 5 g (40.9 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 100 ml_ de DMF est additionnée de 11.88 g (86 mmoi) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 5 heures 30 puis après refroidissement est versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 10.5 g de produit huileux orangé contenant 0.3 équivalent de DMF. MH4"= 234 (tR = 3.89 minutes, pH 3.1).
RMN 1H (DMSO-dβ, 250 MHz) δ ppm: 1 ,32-1.45 (m, 2H); 1.45-1.55 (m, 4H); 2.40-2.48 (m, 4H); 2.65-2.72 (m, 2H); 4.17-4.22 (m, 2H); 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.9 (s, 1 H1 CHO).
5.2. Trîchlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pipéridin-1- yléthoxy)benzyl]pîpéridin-4-yl}phtalazîn-1 -aminé (composé n° 5)
Figure imgf000049_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-(2-pipéridin-1-yléthoxy)benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,35-1.42 (m, 2H); 1 ,45-1 ,55 (m, 4H); 1.60-1.73 (m, 2H); 2,02-2.12 (s, 4H); 2,40-2.48 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,88-2,93 (m, 2H); 3.28-3.33 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4.03-4.08 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 1 H); 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,41 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72-7,75 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 6:
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridïn-4-yl]-4-éthyl-7- méthoxy-N-méthylphtalazin-1 -aminé (composé n° 6)
Figure imgf000050_0001
6.1. Acide 5-méthoxy-2-propionyl-benzoïque
Figure imgf000050_0002
Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4. en faisant réagir de l'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec la N- méthoxy-N-méthyl-propionamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
6.2. 4-Ethyl-7-méthoxy-2H-phtalazin-1 -one
Figure imgf000050_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 5- méthoxy-2-propionyl-benzoïque non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine. LC/MS: MH+= 205 (tR = 6.32 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 7.50 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H); 12.38 (s, 1 H, NH).
6.3. 1-Chloro-4-éthyl-7-méthoxy-phtalazine
Figure imgf000050_0004
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 4- éthyl-7-méthoxy-2H-phtalazin-1-one avec le chlorure de phosphoryle. PF = 191°C (Mettler FP62) LC/MS: MH+= 223 (tR = 6.84 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 3.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 4.04 (s, 3H); 7.50 (d, J = 2.7 Hz1 1 H); 7.71 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 9 Hz, 1H).
6.4 1 -(1 ,3-BenzodioxoI-5-ylméthyl)-W-méthylpipéridin-4-amine
Figure imgf000051_0001
Une solution de 1.94 g (5.8 mmol) de [1-(1 ,3-benzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbamate de fe/f-butyle (synthèse décrite en 1.1.) dans 10 ml_ de THF est additionnée lentement à une suspension de 0.45 g de LiAIH4 (11.8 mmol) dans 10 mL de THF. Le mélange est agité au reflux pendant 2 heures puis après refroidissement est additionné successivement de 0.45 mL d'eau, 0.45 mL de NaOH à 15 % et 1.45 mL d'eau. La suspension obtenue est filtrée sur célite et la célite est rincée au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 1.35 g de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.10-1.37 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.88-1.98 (m, 2H); 2.18-2.22 (m, 1 H); 2.24 (s, 3H); 2.67-2.72 (m, 2H); 3.33 (s, 2H); 5.98 (s, 2H); 6.72 (m, 1 H); 6.81-6.85 (m, 2H).
6.5. Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyI)pipéridin-4-yl]-4- éthyl-7-méthoxy-N-méthylphtalazîn-1 -aminé (composé n° 6)
Figure imgf000051_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 1.9. par réaction de la 1-chloro-4-éthyl-7-méthoxy-phtalazine avec la 1-(1 ,3-benzodioxol-5- ylméthyl)-/V-méthylpipéridin-4-amine. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.88- 2.00 (m, 4H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.92 (s, 3H); 3.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3,35 (s, 2H); 3.48- 3.58 (m, 1 H); 3.97 (s, 3H); 5.99 (s, 2H); 6.71-6.75 (m, 1 H); 6.81-6.86 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.53 (dd, J1 = S1O Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Le dichlorhydrate est obtenu après traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'éther diisopropylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 4O0C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde. Exemple 7:
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy-4-
(méthoxyméthyl)-N-méthylphtalazin-i -aminé (composé n°7)
Figure imgf000052_0001
7.1 Acide 5-méthoxy-2-(méthoxyacétyl)-benzoïque
Figure imgf000052_0002
Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4. en faisant réagir de l'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec la 2,N- diméthoxy-Λ/-méthyl-acétamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
7.2. 7-Méthoxy-4-méthoxyméthyl-2H-phtalazin-1 -one
Figure imgf000052_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 5- méthoxy-2-(méthoxyacétyl)-benzoïque non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine.
PF = 184°C (Mettler FP62)
LC/MS: MH+= 221 (tR = 5.33 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3.33 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.62 (s, 2H); 7.53 (dd,
J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 12.61 (s, 1H1 NH).
7.3. 1 -Chloro-7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-phtalazine
Figure imgf000052_0004
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- méthoxy-4-méthoxyméthyl-2H-phtalazin-1-one avec le chlorure de phosphoryle. RMN 1H (DMSO-Cl6, 250 MHz) δ ppm: 3.33 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 5.02 (s, 2H); 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.77 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H); 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
7.4. Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5- ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyI)-N-méthylphtalazin-1-amïne (composé n°7)
Figure imgf000053_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 1.9. par réaction de la 1-chloro-7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-phtalazine avec la 1-(1,3- benzodioxol-5-ylméthyl)-4-méthylamino-pipéridine.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.72-1.82 (m, 2H); 1.88-2.02 (m, 4H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3.60-3.70 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.87 (s, 2H); 5.98 (s, 2H); 6.71-6.75 (m, 1 H); 6.81-6.86 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.54 (dd, Ji = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H). Le dichlorhydrate est obtenu par traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'éther éthylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 40°C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde.
Exemple 8:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamîno)propoxy]-3-fluorobenzyl}pipéridin-
4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 8)
Figure imgf000053_0002
8.1. 4-(3-Diméthylaminopropoxy)- 3-fluoro-benzaIdéhyde
Figure imgf000053_0003
Ge composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4.2. par réaction de la N,N- diméthyl-3-chloropropylamine avec le 3-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,85-1.98 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 2.34-2.40 (m, 2H); 4.19-4.24 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 1H); 7.70 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.87 (s, 1 H1 CHO).
8.2. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pîpéridïn-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényI)phtalazin-1 -aminé (composé n° 8)
Figure imgf000054_0001
Une solution de 300 mg (0.82 mmo!) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé dans 8 ml_ de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 185 mg (0.82 mmol) de 4-(3-diméthylaminopropoxy)-3-fluoro-benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 1 heure sous azote, puis 226 mg (1 ,07 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante, hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1 N puis extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 278 mg de produit huileux orangé.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,62-1 ,73 (m, 2H); 1 ,80-1 ,88 (m, 2H); 2,04-2,14 (m, 4H); 2.14 (s, 6H), 2,30-2.38 (m, 2H); 2,87-2.90 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,02-4.08 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,05-7.18 (m, 5H); 7,42 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2= 2,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72-7,77 (m, 2H). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4. .
Exemple 9:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pyrrolidîn-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 9)
Figure imgf000054_0002
9.1 4-(2-Pyrrolidïn-1-yléthoxy)-benzaldéhyde
Figure imgf000055_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 5.1. par réaction du chlorhydrate de la Λ/-2-chloroéthyl-pyrrolidine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde. MH+= 220 (tR = 2.41 minutes, pH 3.1).
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,65-1.72 (m, 4H); 2.50-2.56 (m, 4H); 2.78-2.82 (m, 2H); 4.15-4.20 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.87 (s, 1 H, CHO).
9.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4- (2-pyrrolidin-1 -yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 9)
Figure imgf000055_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy)-benzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,60-1.80 (m, 6H); 2.0-2.20 (m, 4H); 2.45-2.60 (m, 3H); 2,72-2.98 (m, 5H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4.03-4.10 (m, 2H); 4,20- 4,30 (m, 1 H); 6,85-7.0 (m, 3H); 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,41 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2= 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,73-7,76 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4.
Exemple 10:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-morpholin-4- yléthoxy)benzyl]pipéridïn-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 10)
Figure imgf000055_0003
10.1. 4-(2-Morpholîn-4-yléthoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000056_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 5.1. par réaction du chlorhydrate de la 4-(2-chloroéthyl)morpholine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde. MH+= 236 (tR = 3.30 minutes, pH 3.1 ).
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 2.45-2.52 (m, 4H); 2.70-2.75 (m, 2H); 3.55-3.60 (m, 4H); 4.18-4.25 (m, 2H); 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.87 (s, 1 H, CHO).
10.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-morpholin-4- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1-amine (composé n° 10)
Figure imgf000056_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le
4-(2-morpholin-4-yléthoxy)benzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,60-1.75 (m, 2H); 2.0-2.15 (m, 4H); 2.45-2.60 (m,
4H); 2,68-2.72 (m, 2H); 2,88-2.98 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3.58-3.62 (m, 4H); 3,84 (s, 3H);
3,97 (s, 3H); 4.02-4.10 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6,88-7.04 (m, 3H); 7,09 (d, J = 8.8
Hz, 2H); 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8.8 Hz,
2H); 7,73-7,76 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4.
Exemple 11 :
Trîchlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3-pipéridin-1- ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 11)
Figure imgf000057_0001
11.1 4-(3-Pipéridin-1-ylpropoxy)-benzaldéhyde
Figure imgf000057_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 5.1. par réaction du chlorhydrate de la Λ/-(3-chloropropyl)pipéridine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.55 (m, 6H); 1.84-1.87 (m, 2H); 2.30- 2.45 (m, 6H); 4.10-4.18 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.87 (s, 1 H, CHO).
MH+= 248 (tR = 4.43 minutes, pH 3.1).
11.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3-pipéridin-1- ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 11 )
Figure imgf000057_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-(2-pipéridin-1-ylpropoxy)-benzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,35-1.42 (m, 2H); 1 ,48-1.55 (m, 4H); 1 ,62-1.75 (m, 2H); 1.82-1.92 (m, 2H); 2.03-2.14 (m, 4H); 2,30-2.40 (m, 6H); 2,88-2.95 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3.96-4.01 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 1 H); 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 7,08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7,41 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7,72-7,75 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4. Exemple 12:
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridîn-4-yl]-N-éthyl-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 12)
Figure imgf000058_0001
12.1 N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy-4- (4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000058_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le pipéronal. MH+= 499 (tR = 8.32 minutes, pH 7)
RMN 1H (DMSO-ds, 250 MHz) δ ppm: 1.60-1.80 (m, 2H); 2.0-2.20 (m, 4H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.44 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.20-4.30 (m, 1 H), 6.01 (s, 2H); 6.78-6.91 (m, 3H); 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.43 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.72-7.76 (m, 2H). 12.2 Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-yIméthyl)pipéridin-4-yl]-N- éthyl-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 12)
Figure imgf000058_0003
Une solution de 200 mg (0.39 mmol) de N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]- 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé dans 15 mL de THF est agitée à 00C sous azote et additionnée de 155 mg d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 60% (0.39 mmol). Le mélange est agité pendant 1 heure puis 0.062 mL (0.78 mmol) de d'iodoéthane est additionné. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante puis est refroidi au bain de glace, additionné d'eau et extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne d'alumine neutre (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)) puis sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.02 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.75-2.0 (m, 6H); 2.82- 2.90 (m, 2H); 3.34 (s, 2H); 3.42-3.60 (m, 3H), 3.85 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 5.99 (s, 2H); 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.82-6.86 (m, 2H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.52 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7.64 (d, J ≈ 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 13:
Trichlorhydrate de la 4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amîno}pîpéridin-1-yl)méthyl]-N-(2-pipéridin-1-yléthyl)benzamide (composé n° 13)
Figure imgf000059_0001
13.1 4-Chlorométhyl-W-(2-pipérïdin-1 -yléthyl)benzamide
Figure imgf000059_0002
Une solution de 5 g (26.4 mmol) de chlorure de 4-chlorométhyl-benzoyl dans 100 ml_ de dichlorométhane est agitée à 00C et additionnée d'une solution de 3.39 g (26.4 mmol) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine et de 5.53 ml_ (39,7 mmol) de triéthylamine dans 10 ml_ de dichlorométhane. Le mélange est agité 5 heures à O0C puis une nuit à température ambiante. Le mélange est additionné d'eau puis extrait dichlorométhane. L'extrait organique est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). Obtention de 1.3 g de produit solide. MH+= 281 (tR = 4.72 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.34-1.44 (m, 2H); 1.44-1.58 (m, 4H); 2.35-2.48 (m, 6H); 3.30-3.42 (m, 2H); 4.83 (s, 2H); 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.40 (m, 1 H1 NH). 13.2. Trichlorhydrate de la 4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]-N-(2-pipéridin-1-yIéthyl)benzamide (composé n° 13)
Figure imgf000060_0001
Une solution de 300 mg (0.82 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé et de 311 g (0.82 mmol) de 4~chlorométhyl-Λ/-(2-pipéridin-1 - yléthyl)benzamide dans 20 ml_ de DMF est additionnée de 114 mg (0.82 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne d'alumine neutre (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (Wv)) puis sur une colonne d'alumine basique dans les mêmes conditions. On obtient 130 mg de produit gommeux jaune. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,32-1.42 (m, 2H); 1 ,45-1.55 (m, 4H); 1 ,63-1.75 (m, 2H); 2.05-2.20 (m, 4H); 2,32-2.44 (m, 6H); 2,90-2.95 (m, 2H); 3,33-3.40 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, NH), 7,08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,40-7.43 (m, 3H); 7,51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 8.30-8.35 (m, 1 H, CONH) Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 14:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-3- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1-amine (composé n° 14)
Figure imgf000060_0002
14.1. 4-[(1-Méthylazépan-3-yl)oxy]benzaldéhyde et
4-[(1-méthylpipéridin-2-yl)méthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000060_0003
Une solution de 2.59 g (21.2 mmol) 2-chlorométhyl-1Λ/-méthylpipéridine (obtenue par réaction du 1Λ/-méthyl-pipéridin-2-yl-nnéthanol avec SOCl2 , hydrolyse par NaOH N puis extraction au dichlorométhane) et de 3.13 g (21.2 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 42 mL de DMF est additionnée de 2.93 g (21.2 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 4 heures puis après refroidissement est versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. 900 mg du résidu obtenu sont purifiés sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 360 mg de 4-[(1- méthylazépan-3-yl)oxy]benzaldéhyde et 192 mg de 4-[(1-méthylpipéridin-2- yl)méthoxy]benzaldéhyde. Ces produits sont huileux. 4-[(1-Méthylazépan-3-yl)oxy]benzaldéhyde:
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.48-1.80 (m, 5H); 2.0-2.10 (m, 1 H); 2.31 (s, 3H); 2.45-2.55 (m, 1 H); 2.55-2.70 (m, 2H); 2.82-2.90 (m, 1 H); 4.18-4.23 (m, 1 H); 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.86 (s, 1 H, CHO). 4-[(1 -Méthylpipéridin-2-yl)méthoxy]benzaldéhyde:
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.20-1.60 (m, 4H); 1.68-1.80 (m, 2H); 2.02-2.10 (m, 1 H); 2.20-2.27 (m, 1 H); 2.24 (s, 3H); 2.74-2.80 (m, 1 H); 4.0-4.05 (m, 1 H); 4.18-4.22 (m, 1H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1 H, CHO).
14.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-
[(1-méthylazépan-3-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 14)
Figure imgf000061_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1 -méthylazépan-3-yl)oxy]benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,50-1.76 (m, 8H); 1 ,96-2.10 (m, 5H); 2.30 (s, 3H); 2.55-2.65 (m, 2H); 2,80-2.95 (m, 3H); 3.43 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1 H); 4,45-4,55 (m, 1H); 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H1 NH), 7,08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.41 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,70-7.78 (m, 2H)
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4. Exemple 15:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1-méthylpipéridin-2- yl)méthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 15)
Figure imgf000062_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)méthoxy]benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,20-1.80 (m, 8H); 2.0-2.12 (m, 5H); 2.15-2.23 (m, 1 H); 2.23 (s, 3H); 2.72-2.80 (m, 1 H); 2,88-2.93 (m, 2H); 3.44 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3.84- 3.88 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4.02-4.07 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 1H); 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, NH), 7,08 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.41 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7,70-7.76 (m, 2H) Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4.
Exemple 16:
Dichlorhydrate de la N-[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazïn-1-yl]-N-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]acétamide (composé n° 16)
Figure imgf000062_0002
16.1. 7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-[1-(naphtalèn-2-ylméthyl)pipéridïn-
4-yI]phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000062_0003
Une solution de 1.46 g (4 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)- phtalazin-1 -aminé (synthèse voir 3.2.) dans 20 ml_ de dichloro-1,2-éthane est additionnée de 0.63 g (4 mmol) de naphtalèn-2-aldéhyde. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous azote, puis 1.1 g (5.2 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante puis hydrolyse avec 20 ml_ de soude 1 N1 N et extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (M N)). On obtient 1.74 g de produit solide recristallisé dans l'éther isopropylique PF= 1950C (M)
LC/MS: MH+= 505 (tR = 5.73 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) δ ppm: 1.65-1.80 (m, 2H); 2.03-2.28 (m, 4H); 2;90-3.02 (m, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.97 (s, 3H ); 4,2-4,3 (m, 1 H); 6.99 (d, J = 7,2 Hz1I H1 NH); 7.08 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,42 (dd; J1 = 9,0 Hz ; J2 = 2,5 Hz, 1H); 7.48-7.58 (m, 5H); 7.70-7.76 (m, 2H); 7,80-7,92 (m, 4H).
16.2. Dichlorhydrate de la N-[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-yl]- N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridïn-4-yl]acetamide (composé n° 16)
Figure imgf000063_0001
Un mélange de 625 mg (1.23 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-[1-(naphtalèn-
2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1-amine et de 5 mL d'anhydride acétique est agité à température ambiante pendant 22 heures puis à 800C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse par addition d'eau puis alcalinisé par NaOH 2N. Le mélange est extrait au dichlorométhane et l'extrait organique est est lavé à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 395 mg de produit solide. RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm: 1.0-1.08 (m, 1H); 1.63 (s, 3H); 1.72-1.98 (m, 2H); 2.0-2.15 (m, 3H); 2;72-2.78 (m, 1 H); 2;85-3.92 (m, 1H); 3.52-3.57 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.99 (s, 3H ); 4,52-4,62 (m, 1H); 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 1.8 Hz1I H); 7.37 (d, J = 8.4 Hz1I H); 7.43-7.47 (m, 2H); 7.65 (dd, J1 = 9 Hz ; J2 = 1.8 Hz, 1H); 7.69-7.80 (m, 6H); 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 17:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1-méthylpipéridin-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 17)
Figure imgf000064_0001
17.1. 4-[(1 -Méthylpïpéridin-4-yl)oxy]benzaldéhyde
Figure imgf000064_0002
Un mélange de 1 g (8.19 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde, 2.79 g (10.65 mmol) de triphénylphosphine et 0.943 g (8.19 mmol) de 4-hydroxy-1-méthyl-pipéridine dans 15 ml_ de THF est agité à 00C et additionné lentement d'une solution de 1.76 mL (9.0 mmol) de diisopropylazodicarboxylate dans 5 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à 0°C puis une nuit à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 1.4 g de produit huileux.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.60-1.76 (m, 2H); 1.90-2.05 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 2H); 4.50-4.60 (m, 1 H); 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d,
J = 9 Hz, 2H), 9.80 (s, 1H, CHO).
17.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1- méthylpipéridin-4-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 17)
Figure imgf000064_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1-méthylpipéridin-4-yl)oxy]benzaldéhyde.
Le trichlorhydrate est obtenu par traitement du produit dissout dans l'éthanol avec une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après concentration et addition d'éther éthylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde. Exemple 18:
Trîchlorhydrate de la N-{1-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yIoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}-
7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 18)
Figure imgf000065_0001
18.1. 4-(1-Aza-bicycloï2,2,2]oct-3yloxy)ben2aldéhyde
Figure imgf000065_0002
Un mélange constitué de 2g (10.98 mmol) de chlorhydrate de 3-chloro-quinuclidine, 1.34 g (10.98 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde, 3.036 g (22 mmol) de carbonate de potassium, 22 ml_ de NMP et 10 mL de DMF est agité à 165°C pendant 8 heures. Le milieu réactionnel refroidi est additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement à la soude 1N, à l'eau et à l'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu (0.92 g) est chauffé au four à boule à 500C sous une pression de 1 mbar pour distiller la 3-chloro-quinuclidine résiduelle. On obtient 0.46 g de d'aldéhyde gommeux.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.22-1.42 (m, 1H); 1.50-1.88 (m, 3H); 2.03-2.12 (m, 1H); 2.55-2.82 (m, 4H); 3.22-3.30 (m, 2H); 4.57-4.65 (m, 1 H); 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1 H1 CHO).
18.2. Trîchlorhydrate de la N-{1-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yloxy)benzyl]pipéridin-4-yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazîn-1 -aminé (composé n° 18)
Figure imgf000065_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-(1 -Aza-bicyclo[2,2,2]oct-3yloxy)benzaldéhyde. Le trîchlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4. Exemple 19:
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-yIméthyl)pîpéridin-4-y^7-méthoxy-4-
(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtaIazin-1 -aminé (composé n° 19)
Figure imgf000066_0001
19.1. /V-WIéthoxy-/V-méthyltëtrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
Figure imgf000066_0002
Ce composé huileux est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.3. par réaction du chlorure de tétrahydro-2H-pyran-4-carbonyl avec le chlorhydrate de N, O- diméthylhydroxylamine. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.53-1.62 (m, 4H); 2.85-3.0 (m, 1 H); 3.10 (s, 3H); 3.30-3.42 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.82-3.91 (m, 2H).
19.2. Acide 5-méthoxy-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yIcarbonyl)benzoîc
Figure imgf000066_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.4. par réaction de l'acide 2- bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec le N- Méthoxy-Λ/-méthyltétrahydro-2/-/-pyran-4-carboxamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
19.3. 7-Méthoxy-4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazin-1 (2H)-one
Figure imgf000066_0004
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de acide 5- méthoxy-2-(tétrahydro-2/-/-pyran-4-ylcarbonyl)benzoic non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine, puis purification sur colonne de gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). PF= 2760C (M)
LC/MS: MH+= 261 (tR = 6.23 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.72-1.82 (m, 4H); 3.40-3.62 (m, 3H); 3.90-4.0 (m, 3H); 3.97 (s, 3H); 7,49 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
19.4. 4-Chloro-6-méthoxy-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazine
Figure imgf000067_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- méthoxy-4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazin-1 (2H)-one avec le chlorure de phosphoryle.
PF= 146°C (M)
LC/MS: MH+= 279 (tR = 7.08 minutes pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.78-1.88 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 2H); 3.58-3.68
(m, 2H); 3.82-4.02 (m, 3H); 4.04 (s, 3H); 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J1 = 9 Hz, J2
= 2,5 Hz, 1H); 8.46 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
19.5. Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxy-4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazin-1-amïne (composé n° 19)
Figure imgf000067_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.7. par réaction de la 4-chloro-6-méthoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazine avec la 1-(1 ,3- benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin~4-yl-amine. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 20:
Dichlorhydrate de la 7-rnéthoxy-4-(4-méthoxyphényI)-N-{1-[4-(3- méthoxypropoxy)benzyl]pïpéridîn-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 20)
Figure imgf000068_0001
20.1. 4-(3-Wléthoxypropoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000068_0002
Ce composé est obtenu par la réaction de Mitsunobu selon le mode opératoire décrit en 17.1 par réaction du 4-hydroxybenzaldéhyde et du 3-méthoxy-propan-1-ol. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.92-2.05 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.46-3.51 (m, 2H); 4.11-4.18 (m, 2H); 7.13 (d, J ≈ 9 Hz, 2H); 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H); 9.87 (s, 1H, CHO).
20.2. Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3- méthoxypropoxy)benzyl]pipéridïn-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 20)
Figure imgf000068_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-(3-Méthoxypropoxy)benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 21:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3-fluorobenzyl}pîpéridin- 4-yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 21)
Figure imgf000068_0004
21.1. iV-(1-Benzylpipérîdïn-4-yl)-4-éthyl-7-méthoxy-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000069_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.1. par réaction de la 1- chloro-4-éthyl-7-méthoxy-phtalazine (synthèse décrite en 6.3.) avec la 4-amino-1-benzyl- pipéridine. LC/MS: MH+= 377 (tR = 4.82 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.57-1.75 (m, 2H); 1.98- 2.18 (m, 4H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3,52 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.10- 4.22 (m, 1 H); 6.77 (d, J = 7.2 Hz1 1 H); 7.22-7.37 (m, 5H), 7.44 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H)1 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H).
21.2. 4-Ethyl-7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -amïne
Figure imgf000069_0002
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-benzylpipéridin-4-yl)-4-éthyl-7- méthoxy-phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2.. PF = 2030C (B)
LC/MS: MH+= 287 (tR = 3.84 et 3.96 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.35-1.57 (m, 2H); 1.92- 2.04 (m, 2H); 2.10-2.25 (m, 1 H); 2.55-2.65 (m, 2H); 2.96-3.10 (m, 4H); 3.96 (s, 3H); 4.12- 4.25 (m, 1H); 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.44 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 9 Hz, 1 H).
21.3. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(dïméthylamino)propoxy]-3- fIuorobenzyl}pipérïdin-4-yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 21)
Figure imgf000069_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 4-éthyl-7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-(3- diméthylaminopropoxy)-3-fluoro-benzaldéhyde préparé en 8.1. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5. Exemple 22:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3-fluorobenzyl}pîpéridin-
4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 22)
Figure imgf000070_0001
22.1. /V-(I -Benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-phtalazin-1 - aminé
Figure imgf000070_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.1. par réaction de la 1- chloro-7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-phtalazine (synthèse décrite en 7.3.) avec la 4- amino-1-benzyl-pipéridine.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.57-1.77 (m, 2H); 1.98-2.20 (m, 4H); 2.85-2.98 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.12-4.30 (m, 1 H); 4.77 (s, 2H); 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.22-7.38 (m, 5H), 7.47 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H).
22.2. 7-Méthoxy-4-méthoxyméthylWV-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000070_0003
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4- méthoxyméthyl-phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2.. PF = 1950C (B)
LC/MS: MH+= 303 (tR = 3.82 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.42-1.55 (m, 2H); 1.93-2.02 (m, 2H); 2.05-2.20 (m, 1H); 2.53-2.63 (m, 2H); 2.98-3.08 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.20-4.30 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.45 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H). 22.3. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 22)
Figure imgf000071_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4- (3-diméthylaminopropoxy)-3-fluoro-benzaldéhyde préparé en 8.1. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4.
Exemple 23:
Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-pyrrolïdin-1-ylpropoxy)benzyl]pipérïdîn-4- yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 23)
Figure imgf000071_0002
23.1 3-Fluoro-4-(3-pyrrolïdin-1-ylpropoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000071_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4.2. par réaction de la Λ/-(3- chloropropyl)pyrrolîdine avec le 3-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,60-1.80 (m, 4H); 1,86-2.02 (m, 2H); 2.34-2.58
(m, 6H); 4.18-4.28 (m, 2H); 7.36-7.45 (m, 1H); 7.70 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H1 CHO).
23.3. Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-pyrrolîdin-1- ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé
(composé n° 23)
Figure imgf000071_0004
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.3. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le
3-fluoro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzaldéhyde.
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 24:
Trichlorhydrate de la 1-(3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazirt-1- yl]amïno}pipérïdin-1-yl)méthyl]phénoxy}propyl)pyrrolidin-2-one (composé n° 24)
Figure imgf000072_0001
24.1. 4-[3-(2-Oxopyrrolidin-1 -yl)propoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000072_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4.2. par réaction du 4- hydroxybenzaldéhyde avec la 1-(3-chloropropyl)-pyrrolidin-2-one qui a été préalablement obtenue par réaction de la 1-(3-hydroxypropyl)-pyrrolidin-2-one avec le chlorure de thionyle. LC/MS: MH+= 248 (tR = 6.31 minutes, pH 3.1)
24.2 Trichlorhydrate de la 1-(3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4~(4- méthoxyphényl)phtalazin-1 -yl]amino}pipéridin-1 - yl)méthyl]phénoxy}propyl)pyrrolidin-2-one (composé n° 24)
Figure imgf000072_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le
4-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propoxy]benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1,62-1 , 78(m, 2H); 1 ,88-1 ,98 (m, 4H); 2,0-2,15 (m, 4H); 2,20-2,28 (m, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 2,30-2,40 (m, 4H); 3,48 (s, 2H); 3,85 (s, 3H);
3,92-4,00 (m, 2H); 4.0 (s, 3H); 4,20-4,30 (m, 1 H); 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 7,5
Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,5 Hz1
1H); 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,72-7,78 (m, 2H); Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 25:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[2-(diméthylarnino)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 25)
Figure imgf000073_0001
25.1. 4-[2-(Diméthylamino)éthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000073_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 5.1. par réaction du chlorhydrate de 2-chloro-Λ/,Λ/-diméthyl-éthylamine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 2.22 (s, 6H); 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 4.17 (t, J
5.7 Hz, 2H); 7.14 (d, J = 6.8 Hz1 2H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H, CHO).
25.2. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[2-
(diméthylamino)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4- méthoxyphényl)phta!azin-1 -aminé (composé n° 25)
Figure imgf000073_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 17.2. Exemple 26:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[2-(1- méthylpyrrolïdin-2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtaIazin-1 -aminé (composé n°
27)
Figure imgf000074_0001
26.1 4-[2-(1-Méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde et 4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzaldéhyde
Figure imgf000074_0002
Ces composés sont obtenus selon le mode opératoire décrit en 14.1. par réaction du chlorhydrate de la 2-(2-chloroéthyl)-Λ/-méthyl-pyrrolidine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde.
Les deux composés sont séparés par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène/méthanol 50/50 (v/v)).
Le premier composé élue est le 4-[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde:
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.15-1.25 (m, 1H); 1.40-1.75 (m, 4H); 1.85-2.20 (m, 4H); 2.23 (s, 3H); 2.92-3.0 (m, 1H); 4.10-4.18 (m, 1 H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d,
J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H, CHO).
Le second composé élue est le 4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde:
RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1.50-1.92 (m, 4H); 2.0-2.18 (m, 2H); 2.22 (s, 3H);
2.45-2.68 (m, 4H); 4.72-4.80 (m, 1H); 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.86 (s, 1 H, CHO).
26.2 Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[2-(1- méthylpyrroIidin-2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazîn-1 -aminé (composé n° 27)
Figure imgf000074_0003
Une solution de 300 mg (0.82 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé dans 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 172 mg (0.74 mmol) de 4-[2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 1 heure 30 minutes sous azote, puis 226 mg (1 ,07 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante, additionnné de 20 mL de soude 1N, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est extraite par 40 m L de d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide obtenue est alcalinisée par de la soude 2N puis extraite au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine basique (éluant: dichiorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 220 mg de produit huileux. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 27:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 26)
Figure imgf000075_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 28:
Dichlorhydrate de la 4-éthyl-N-[1-(4-éthynyIbenzyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 28)
Figure imgf000075_0002
28.1. 4-Ethyl-7-méthoxy-Λ/-(1 -{4-[(triméthylsilyl)éthynyl]benzyl}pipéridin-4- yl)phtalazin-1-amine
Figure imgf000075_0003
-7Si- Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4.3. par réaction de la 4-éthyl- 7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-(triméthylsilyl)-éthynyl- benzaldéhyde.
LC/MS: MH+= 473 (tR = 6.05 minutes pH 3.1)
5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 0.29 (s, 9H); 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.60-1.70 (m, 2H); 1.98-2.18 (m, 4H); 2.83-2.90 (m, 2H); 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3,53 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.10-4.20 (m, 1 H); 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 9 Hz, 1 H).
10 28.2. Dichlorhydrate de la 4-éthyl-N-[1-(4-éthynylbenzyI)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 28)
Figure imgf000076_0001
Une solution de 0.85 g (1.8 mmol) de 4-éthyl-7-méthoxy-Λ/-(1-{4- [(triméthylsilyl)éthynyl]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé dans 90 ml_ de méthanol
15 est additionnée de 0.55 g (4 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis est additionné d'eau et d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 0.75 g de produit gommeux. 0 LC/MS: MH+= 401 (tR ≈ 4.77 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.58-1.72 (m, 2H); 1.98- 2.18 (m, 4H); 2.83-2.92 (m, 2H); 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3,53 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.14 (s, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H); 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H). 5 Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 29:
Trîchlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1-yI]benzyl}pipéridin-4- yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé (composé n° 29)
Figure imgf000076_0002
Une mélange constitué de 250 mg (0.62 mmol) de 4-éthyl-N-[1-(4- éthynylbenzyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxyphtalazin~1-amine, de 120 mg (1.28 mmol) de chlorure de Λ/,Λ/-diméthyl-méthylène-iminium et de 6 mg (0.06 mmol) de chlorure de cuivre( I) dans 6.3 mL de dioxanne. Le mélange est agité 12 heures 700C. Au cours de cette période de chauffage, deux fois 60 mg de /V,Λ/-diméthyl-méthylène-iminium sont rajoutés au milieu réactionnel. Après refroidissement, le mélange est additionné d'eau et de soude 1 N et d'acétate d'éthyle puis est filtré sur célite. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichiorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (Wv)). On obtient 220 mg de produit huileux. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1.60-1.70 (m, 2H); 1.98- 2.15 (m, 4H); 2.24 (s, 6H); 2.85-2.90 (m, 2H); 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3,45 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.10-4.20 (m, 1H); 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.33-7.38 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 9 Hz, 1 H). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 30:
Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 30)
Figure imgf000077_0001
30.1 4-[3-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000077_0002
Une solution de 1.31 g (5.9 mmol) de 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2/-/-pyrane et de 0.94 g (7.7 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 23 mL de DMF est additionnée de 1.63 g (11.8 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de l'eau puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 1.52 g de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.45-1.80 (m, 6H); 1.92-2.08 (m, 2H); 3.38-3.58 (m, 2H); 3.70-3.83 (m, 2H); 4.15-4.22 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 1 H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H, CHO). 30.2 Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 30)
Une solution de 528 mg (2 mmol) de 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4- yl)phtalazin-1 -aminé dans 20 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 875 mg (2.4 mmol) de 4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 30 minutes sous azote, puis 550 mg (2.6 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante, hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1 N puis extrait au dichlorométhane. L'extrait organique est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 943 mg de produit huileux. 350 mg (0.57 mmol) de ce produit sont dissouts dans 7 mL de méthanol et la solution est additionnée de 3.5 mL (2.45 mmol) de résine Dowex 50X2-200 préalablement lavée au méthanol. Le mélange est agité pendant 24 heures puis est filtré. La résine est lavée au méthanol puis est mise en suspension dans 4 mL de méthanol et 3.5 mL de méthanol ammoniacal 7N. Le mélange est agité pendant au moins 4 heures puis filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est suffisament pur. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 31 :
Trichlorhydrate de la 4-éthyl-7-méthoxy-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1-amine (composé n° 31)
Figure imgf000078_0002
31.1 4-(4-Pyrrolidîn-1 -ylpipéridin-1 -yl)benzaldéhyde
Figure imgf000078_0003
Un mélange constitué de 1 g (5.4 mmol) de 4-bromobenzaldéhyde, 1 g (6.5 mmol) de A- (i-pyrrolidinyl)pipéridine dans 10 mL de toluène anhydre est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon et additionné de 2.46 g (7.56 mmol) de carbonate de césium, 50 mg de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) et 50 mg de 2,2'- bis(diphenyl-phosphino)-1 ,1'-binaphtyl (racémique). Le mélange est agité à 800C pendant 40 heures, puis, après refroidissement est filtré sur célite. Le solide est rincé à l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 0.94 g d'une huile orange dans laquelle le produit cristallise. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.52 (m, 2H); 1.60-1.75 (m, 4H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.20-2.32 (m, 1H); 2.45-2.60 (m, 4H); 2.95-3.05 (m, 2H); 3.85-3.96 (m, 2H); 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.70 (s, 1 H, CHO).
31.2 Trichlorhydrate de la 4-éthyl-7-méthoxy-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipérïdïn-1- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtaIazîn-1 -aminé (composé n° 31)
Figure imgf000079_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 4-éthyl-7-méthoxy-/V-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-(4- pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)benzaldéhyde . Le trichlorhydrate est obtenu par traitement du produit dissout dans l'acétate d'éthyle avec une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther diéthylique. Il se forme une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite.
Exemple 32: Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 32)
Figure imgf000079_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparée en 22.2.) avec le 4-(3-diméthylaminopropoxy)-benzàldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4.
Exemple 33:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pïpérïdin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtala2in-1 -aminé (composé n° 34)
Figure imgf000080_0001
33.1 4-[(3R)-3-(Diméthylamino)pyrrolidîn-1-yl]benzaldéhyde
Figure imgf000080_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1 par réaction du 4- bromobenzaldéhyde avec la (3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidine.
[α]D 22 = - 3.1 (c = 0.49, méthanol)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.75-1.95 (m, 1 H); 2.10-2.21 (m, 1H); 2.22 (s, 6H);
2.72-2.88 (m, 1H); 3.09-3.18 (m, 1 H); 3.29-3.40 (m, 1 H); 3.47-3.62 (m, 2H); 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.66 (s, 1 H1 CHO).
33.2. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pïpéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-amïne (composé n° 34)
Figure imgf000080_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-/V-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(3f?)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.. Exemple 34:
Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3S)-3-(diméthyIamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pïpéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-amlne (composé n° 33)
Figure imgf000081_0001
34.1 4-[(3S)-3-(Diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde
Figure imgf000081_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1 par réaction du 4- bromobenzaldéhyde avec la (3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidine. [α]D 22 = + 2.8 (c = 0.67, méthanol).
34.2. Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-aminé (composé n° 33)
Figure imgf000081_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5..
Exemple 35:
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-
[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtalazin-1 -aminé (composé n° 35)
Figure imgf000081_0004
35.1. N-Méthoxy-N-méthyl-4-(2H-tétrazol-5-yl)benzamide
Figure imgf000082_0001
Une solution de 5 g (26.3 mmol) de 4-cyano-Λ/-méthoxy-Λ/-méthylbenzamide dans 100 mL de THF est additionnée de 13.96 ml_ (106 mmol) de triméthylsilylazide et de 3.27 g
(13.14 mmol) d'oxyde de dibutyl-étain puis agité 6 heures au reflux. 10 mL de triméthylsilylazide sont rajouté et le mélange est chauffé encore 8 heures au reflux.
Après refroidissement, le mélange est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 5.1 g de solide blanc.
F = 1730C (M)
LC/MS: MH+= 234 (tR = 5,26 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,30 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H);
8.1 1 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
35.2. /V-Méthoxy-iV-méthyl-4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yI)benzamide
Figure imgf000082_0002
Une solution de 5.1 g (21.8 mmol) de /V-Méthoxy-Λ/-méthyl-4-(2H-tétrazol-5- yl)benzamide dans 100 mL de DMF est additionnée de 3.32 g (24 mmol) de carbonate de potassium puis de 2.72 mL (44 mmol) de iodométhane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures puis est additionné d'eau. Il se forme un précipité qui est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché à l'étuve sous pression réduite.
On obtient 2.7 g de poudre blanche.
F = 1730C (K) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,30 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 4.46 (s, 3H); 7,77 (d, J =
8,5 Hz, 2H); 8.12 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 35.3. Acide 5-méthoxy-2-[4-(2-méthyl-2W-tétra2θl-5-yl)benzoyl]benzoique
Figure imgf000083_0001
Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4. en faisant réagir de l'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec la N- Méthoxy-Λ/-méthyl-4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)benzamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
35.4. 7-Méthoxy-4-[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtalazin-1(2H)-one
Figure imgf000083_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 5- méthoxy-2-[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)benzoyl]benzoique non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine. F = 289 0C (M) LC/MS: MH+= 335 (tR = 7.34 minutes pH 3.1)
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6) : 3.98 (s, 3H); 4.48 (s, 3H); 7.50 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H); 7.68-7.81 (m, 4H); 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 12. 8 (s, 1H, NH).
35.5. 4-Chloro-6-méthoxy-1-[4-(2-méthy!-2H-tétrazol-5-yl)phenyl]phta[azine
Figure imgf000083_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- méthoxy-4-[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtalazin-1 (2H)-one avec le chlorure de phosphoryle. PF = 235°C (M)
LC/MS: MH+= 353 (tR = 8.29 minutes pH 3.1)
RMN 1H δ en ppm (DMSO d 6) : 4.08 (s, 3H); 4.49 (s, 3H); 7.64 (d, J = 2.5 Hz1 1 H); 7.73 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz1 1 H); 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H); ); 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
35.6 Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxy-4-[4-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtaIazin-1 -aminé (composé n° 35)
Figure imgf000084_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 1.9. par réaction de la 4-chloro-6-méthoxy-1-[4-(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)phenyl]phtalazine avec la 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine. Le Dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 36:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylpyrrolidin-3- yl)méthoxy]benzyI}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 36)
Figure imgf000084_0002
36.1. 4-[(1-Méthylpyrrolidin-3-yl)méthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000084_0003
Ce composé est obtenu par la réaction de Mitsunobu selon le mode opératoire décrit en 17.1. par réaction du 4-hydroxybenzaldéhyde avec le (1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthanol synthétisé par la réaction décrite dans J. Org. Chem. 1961 p.1519-1524. LC/MS: MH+= 220 (tR = 4.00 minutes pH 3.1) 36.2 Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1~ méthylpyrrolidin-3-yl)méthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazïn-1 -aminé
(composé n° 36)
Figure imgf000085_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthoxy]benzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.43-1.55 (m, 1 H); 1.58-1.70 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 5H); 2.23 (s, 3H); 2.32-2.42 (m, 2H); 2.45-2.60 (m, 3H); 2.85-2.91 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.43 (s, 3H); 3.80-3.85 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 1 H); 4.76 (s, 2H); 6,88 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Le Trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 37:
Trichlorhydrate de l'anomère béta de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(8- méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazîn-1 -aminé (composé n° 37)
Figure imgf000085_0002
37.1. 4-[(8-Méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzaldéhyde (anomère béta)
Figure imgf000085_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 17.1. par réaction du 4- hydroxybenzaldéhyde avec 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol (anomère alpha) RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1.10-1.25 (m, 2H); 1.60-1.78 (m, 3H); 1.90-2.02 (m, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.10-3.20 (m, 2H); 4.66-4.82 (m, 1H, CH-O axial); 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.86 (s, 1 H, CHO). 37.2 Trichlorhydrate de l'anomère béta de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4- [(8-méthyI-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtaIazîn-1-amine (composé n° 37)
Figure imgf000086_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzaldéhyde (anomère béta).
Le Trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 38:
Trichlorhydrate du 2-[{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridîn-1-yl)méthyl]phényl}(méthyl)amino]éthanol (composé n° 38)
Figure imgf000086_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le Λ/-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-4-aminobenzaldéhyde. Le Trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 39:
Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 39)
Figure imgf000086_0003
39.1. 4-(2-Oxo-2-pyrrolidin-1-yléthoxy)beπzaldéhyde
Figure imgf000087_0001
Un mélange constitué de 1 g (5.55 mmol) d'acide 4-formylphénoxy-acétique et de 0.435 g (6.11 mmol) de pyrrolidine dans 50 ml_ de DMF est additionné de 1.117 g (5.83 mmol) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropy)-/V-éthylcarbodiimide (EDCl) et de 0.71 g (5.83 mmol) de diméthylaminopyridine (DMAP). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 1 N, à la soude 1 N1 à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 0.33 g de solide beige. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.72-1.98 (m, 4H); 3.30-3.39 (m, 2H); 3.45-3.52 (m, 2H); 4.89 (s,2H); 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1H, CHO).
39.2. Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(2-oxo-2- pyrrolidin-1-yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 39)
Figure imgf000087_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(2-Oxo-2-pyrrolidin-1-yléthoxy)benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 40:
Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amïno}pipérïdin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 40)
Figure imgf000087_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (préparation en 30.1) Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 41 :
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 41)
Figure imgf000088_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde (préparation voir 26.1.)-
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 42:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[2-(1-méthylpipéridin-2~ yl)éthoxy]benzyl}pipérîdin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 42)
Figure imgf000088_0002
42.1. 4-[2-(1-W!éthylpipéridin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000088_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 5.1. par réaction du chlorhydrate de 2-(2-chloroéthyl)-1-méthylpipéridine avec le 4-hydroxybenzaldéhyde.
LC/MS: MH+= 248 (tR = 4.70 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.15-1.58 (m, 4H); 1.58-1.72 (m, 2H); 1.72-1.92
(m, 1 H); 1.92-2.11 (m, 3H); 2.19 (s, 3H); 2.70-2.80 (m, 1 H); 4.10-4.18 (m, 2H); 7.13 (d, J
= 9 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.86 (s, 1 H, CHO). 42.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[2-(1- méthylpïpéridin-2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridïn-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 42)
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 43: Dichlorhydrate du 2-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé n° 43)
Figure imgf000089_0001
43.1. 4-[2-(Tétrahydro-2W-pyran-2-yloxy)éthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000089_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.1. par réaction du 4- hydroxybenzaldéhyde avec le 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydro-2A7-pyrane. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.80 (m, 6H); 3.40-3.50 (m, 1H); 3.65-3.84 (m, 2H); 3.85-4.0 (m, 1H); 4.24-4.30 (m, 2H); 4.65-4.70 (m, 1 H); 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz1 2H), 9.90 (s, 1 H, CHO).
43.2 Dichlorhydrate du 2-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridîn-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé n° 43)
Figure imgf000089_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé
(préparation en 22.2) avec le 4-[2-(tétrahydro-2/7-pyran-2-yloxy)éthoxy]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.. Exemple 44:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yI)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 44)
Figure imgf000090_0001
44.1 Acide 2-acétyl-5-méthoxy-benzoïque
Figure imgf000090_0002
Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4. en faisant réagir de l'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec la N- méthoxy-N-méthyl-acétamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
44.2. 7-Méthoxy-4-méthyI-2H-phtalazin-1-one
Figure imgf000090_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 2- acétyl-5-méthoxy-benzoïque non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine. PF = 2020C (Mettler FP62)
LC/MS: MH+= 191 (tR = 5.73 minutes)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 2.50 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 7.52 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2
= 2.7 Hz, 1 H); 7.66 (d, J ≈ 2.7 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 12.35 (s, 1H, NH).
44.3. 1-Chloro-7-méthoxy-4-méthyl-phtalazine
Figure imgf000090_0004
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- méthoxy-4-méthyl-2H-phtalazin-1-one avec le chlorure de phosphoryle. LC/MS: MH+= 209 (tR = 6.26 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 2.92 (s, 3H); 4.06 (s, 3H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.77 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 44.4. N-(î -Benzylpipérîdin-4-yl)- 7-méthoxy-4-méthyl-phtaIazîn-1 -aminé
Figure imgf000091_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.1. par réaction de la 1- chloro-7-méthoxy-4-méthyl-phtalazine avec la 4-amino-1-benzyl-pipéridine. LC/MS: MH+= 363 (tR = 3.84 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.57-1.70 (m, 2H); 1.98-2.12 (m, 4H); 2.62 (s, 3H); 2.85-2.92 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.10-4.22 (m, 1 H); 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.22-7.30 (m, 1 H); 7.30-7.38 (m, 4H); 7.44 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H).
44.5. 7-Méthoxy-4-méthyl-W-(pipéridin-4-yl)- phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000091_0002
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-4- méthyl-phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2.. PF = 2210C (M)
LC/MS: MH+= 273 (tR = 5.03 minutes, pH 7)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.57 (m, 2H); 1.92-2.04 (m, 3H); 2.55-2.62 (m, 2H); 2.63 (s, 3H); 2.98-3.08 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.12-4.28 (m, 1 H); 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.44 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H).
44.6. Trïchlorhydrate de la 7-méthoxy-4-méthyI-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 44)
Figure imgf000091_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1- méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde (synthèse voir 26.1). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.. Exemple 45:
Dïchlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 45)
Figure imgf000092_0001
45.1 3-[3-(Tétrahydro-2f/-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000092_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.1. par réaction du 3- hydroxybenzaldéhyde avec le 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2f/-pyrane. LC/MS: MNa+= 287 (tR = 8.98 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.80 (m, 6H); 1.97-2.10 (m, 2H); 3.38-3.58 (m, 2H); 3.70-3.85 (m, 2H); 4.10-4.20 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H); 9.90 (s, 1H, CHO).
45.2. Dïchlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé n° 45)
Figure imgf000092_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-/V-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 3-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 46:
Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxy-4-méthylphtalazin-1-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n° 46)
Figure imgf000093_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthyl-Λ/-(pipéridin-4~yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 44.5) avec le 4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (préparation en 30.1)
Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 47:
Trichlorhydrate de la 7-chloro-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pîpéridïn-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 47)
Figure imgf000093_0002
47.1. Acide 2-acétyl-5-chloro-benzoïque
Figure imgf000093_0003
Ce composé est synthétisé selon la méthode décrite en 2.4. en faisant réagir de l'acide 2-bromo-5-chlorobenzoïque préalablement traité avec du n-butyl-lithium avec la N- méthoxy-N-méthyl-acétamide. Il est utilisé brut dans la réaction suivante.
47.2. 7-Chloro-1 -hydroxy-4-méthyI-phtalazine
Figure imgf000093_0004
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 2- acétyl-5-chloro-benzoïque non purifié avec de l'hydrate d'hydrazine. F = 1950C (M)
LC/MS: MH+= 195 (tR = 6.14 minutes pH 3.1) RMN 1 H δ en ppm (DMSO-d6, 500 MHz) : 2.53 (s, 3H); 7.97-8.01 (m, 2H); 8.15 (s, 1 H); 12.55 (s, 1 H1 OH).
47.3. 1 ,7-Dichloro-4-méthyl-phtalazïne
Figure imgf000094_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- chloro-1-hydroxy-4-méthyl-phtalazine avec le chlorure de phosphoryle. LC/MS: MH+= 213 (tR = 7.18 minutes pH 3.1)
RMN 1H δ en ppm (DMSOd6, 250 MHz) : 2.93 (s, 3H); 8.20 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H); 8.30 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8.37 (d, J = 9 Hz, 1H).
47.4. 7-Chloro-4-méthyl-W-(pipéridin-4-yl)- phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000094_0002
Une suspension de 2.7 g (12.6 mmol) de 1 ,7-dichloro-4-méthyl-phtalazine dans 18 ml_ de n-butanol est additionnée de 2.62 g (15.2 mmol) de 4-amino-pipéridin-1-yl-carboxylate d'éthyle et de 0.68 g (12.7 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est chauffé à 1400C durant 8 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, additionné d'une solution aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 3.2 g de produit gommeux sous forme carbamate d'éthyle. Ce composé est additionné de 48 mL d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et le mélange est agité à 115°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le précipité est repris par de l'isopropanol et la suspension obtenue est filtrée. Le précipité partiellement séché est dissout dans 120 mL d'eau et la solution obtenue est alcalinisée par 60 mL de soude 1 N. Il se forme une suspension qui est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 2.29 g de produit beige. F = 214°C (M)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.55 (m, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.55-2.62 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.98-3.08 (m, 2H); 3.20-3.35 (m, 1H); 4.10-4.28 (m, 1H); 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.89 (dd, J1 = 9 Hz1 J2 = 2 Hz1 1 H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H).
47.5. Trîchlorhydrate de la 7-chloro-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 47)
Figure imgf000095_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-chloro-4-méthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-[(1- méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde (préparation en 26.1 ) Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 48:
Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chIoro-4-méthylphtalazin-1 -yl)amino]pipérïdin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n° 48)
Figure imgf000095_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-chloro-4-méthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 47.4) avec le 4-[3-(tétrahydro-2/-/~pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (synthèse voir 30.1.) suivi d'une purification sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (Wv)). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 49:
Trichlorhydrate du (3S)-1 -{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amïno}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}pyrrolidïn-3-ol (composé n° 49)
Figure imgf000096_0001
49.1 4-[(3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde
Figure imgf000096_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1 par réaction du 4- bromobenzaldéhyde avec la (S)-3-hydroxypyrrolidine. Ce composé est trop coloré pour mesurer son pouvoir rotatoire 10 LCyMS: MH+= 192 (tR = 5.21 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.88-2.14 (m, 2H); 3.18-3.25 (m, 1H); 3.40-3.55 (m, 3H); 4.40-4.50 (m, 1 H); 5.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.66 (s, 1H, CHO).
15 49.2. Trichlorhydrate du (3S)-1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- ylJamino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}pyrrolïdin-3-ol (composé n° 49)
Figure imgf000096_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-/V-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé 0 (préparation en 22.2) avec le 4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.. Exemple 50:
Trichlorhydrate du (3R)-1 -{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yI]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}pyrroIidin-3-ol (composé n° 50)
Figure imgf000097_0001
50.1 4-[(3/?)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde
Figure imgf000097_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1 par réaction du 4- bromobenzaldéhyde avec la (R)-3-hydroxypyrrolidine. Ce composé est trop coloré pour mesurer son pouvoir rotatoire LC/MS: MH+= 192 (tR = 5.20 minutes pH 3.1 )
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.88-2.15 (m, 2H); 3.18-3.26 (m, 1H); 3.40-3.55 (m, 3H); 4.40-4.50 (m, 1 H); 5.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.66 (s, 1 H1 CHO).
50.1 Trichlorhydrate du (3R)-1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazîn-1- yl]amino}pîpéridin-1-yl)méthyl]phényl}pyrrolidin-3-ol (composé n° 50)
Figure imgf000097_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[(3/;?)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.. Exemple 51:
3-{4-[(4-{[7-Méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtala2in-1-yl]amino}pipéridin-1- yl)méthyl]phényl}prop-2-yn-1-ol (composé n° 51)
Figure imgf000098_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7- méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin~4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)benzaldéhyde. Il a été purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthano! de 100/0 à 90/10 (v/v)) et concrète dans l'éther isopropylique. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.60-1.72 (m, 2H); 2.0-2.17 (m, 4H); 2.85-2.90 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.53 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 1H); 4.30 (d, J = 6 Hz, 2H); 4.76 (s, 2H); 5.30 (t, J = 6 Hz, 1 H, OH); 6.98 (d, J = 7,2 Hz1IH1 NH); 7.31-7.41 (m, 4H); 7.46 (dd, J1 = 8.8 Hz; J2 = 2 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
Exemple 52:
4-{4-[(4-{[7-Wléthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-yl]amino}pîpérîdin-1- yl)méthyl]phényl}-2-méthylbut-3-yn-2-ol (composé 52)
Figure imgf000098_0002
52.1. 4-(3-Hydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)benzaldéhyde
Figure imgf000098_0003
Un mélange constitué de 3 g (16.2 mmol) de 4-bromobenzaldéhyde, 0.15 g de iodure de cuivre(l), 0.66 g de palladium sur charbon, 0.84 g de triphénylphosphine et 3 m!_ (49 mmol) d'éthanolamine dans 120 mL d'eau est agité sous azote à température ambiante pendant 30 minutes, puis est additionné goutte à goutte de 2.4 mL (24.3 mmol) de 2- méthyl-3-butyne-2-ol. Le mélange réactionnel est agité à 7O0C pendant 7 heures puis une nuit à température ambiante. Il est additionné d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 4 g de produit huileux qui, par la suite, est utilisé sans purification. LC/MS: MH+= 279 (tR = 7.03 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 6H); 5.51 (s, 1H, OH); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H)1 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H, CHO).
52.2. 4-{4-[(4-{[7-H/léthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazïn-1 -yl]amino}pipéridin-1 - yl)méthyl]phényl}-2-méthylbut-3-yn-2-ol (composé 52)
Figure imgf000099_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 8.2. par réaction de la 7- méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(3-Hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)benzaldéhyde. Il a été purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10(v/v)) et concrète dans l'éther isopropylique.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.46 (s, 6H); 1.60-1.72 (m, 2H); 2.0-2.20 (m, 4H); 2.85-2.92 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.53 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.18-4.28 (m, 1H); 4.76 (s,
2H); 5.43 (s, 1H, OH); 6.98 (d, J = 7,2 Hz1IH1 NH); 7.30-7.38 (m, 4H); 7.46 (dd, J1 = 8.8
Hz; J2 = 2 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
Exemple 53: Trïoxalate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1 -[4-(4-pyrrolidin-1 - ylbutyl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé 53)
Figure imgf000099_0002
53.1 4-{4-[(Méthoxysulfonyl)oxy]butyl}benzoate d'éthyle
Figure imgf000099_0003
Une solution de 0.79 g (3.6 mmol) de 4-(4-hydroxybutyl)benzoate d'éthyle (méthode de synthèse décrite dans J. Med. Chem, 1983 26 (3) p. 335-341) et 0.5 m!_ (3.6 mmol) de triéthylamine dans 15 mL de dichlorométhane est agitée à O0C et additionnée de 0.33 ml_ (4.32 mmol) de chlorure de mésyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis est hydrolyse et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 1.073 g de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.64-1.74 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.16 (s, 3H); 4.18-4.28 (m, 2H); 4.31 (q, J = 7 Hz, 2H); 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H).
53.2 4-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)benzoate d'éthyle
Figure imgf000100_0001
Une solution de 0.96 g (3.2 mmol) de 4-{4-[(méthoxysulfonyl)oxy]butyl}benzoate d1 éthyle dans 100 ml_ d'isopropanol est additionnée de 8 ml_ (130 mmol) de pyrrolidine. Le mélange est chauffé 23 heures à reflux. Après refroidissement, l'isopropanol est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient le produit quantitativement sous forme huileuse. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.60-1.70 (m, 4H); 1.88- 1.98 (m, 4H); 2.68-2.75 (m, 2H); 3.03-3.30 (m, 6H); 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
53.3 [4-(4-Pyrrolidin-1 -ylbutyl)phényl]méthanol
Figure imgf000100_0002
Une suspension de 154 mg (4 mmol) d'hydrure d'aluminium lithium dans 20 mL de THF est additionnée d'une solution de 746 mg (2.7 mmol) de 4-(4-pyrrolidin-1- ylbutyl)benzoate d'éthyle dans 10 mL de THF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est additionné lentement et successivement de 0.2 mL d'eau, 0.2 mL de soude 6N et 0.6 mL d'eau. Il se forme un précipité qui est filtré sur célite et rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 597 mg de produit huileux. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.70 (m, 8H); 2.30-2.40 (m, 6H); 2.52-2.60 (m, 2H); 4.45 (d, J ≈ 5.5 Hz, 2H); 5.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH); 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H).
53.4 4-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)benzaIdéhyde
Figure imgf000101_0001
Une solution de 590 mg (2.5 mmol) de [4-(4-pyrrolidin-1-y!butyl)phényl]méthanol dans 15 mL de dioxane est additionnée de 1.1 g (12.6 mmol) de dioxyde de manganèse. Le mélange est agité à 800C pendant 4 heures. Après refroidissement, il est filtré sur célite en rinçant au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 545 mg de produit. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.52 (m, 2H); 1.52-1.70 (m, 6H); 2.30-2.40 (m, 6H); 2.67-2.72 (m, 2H); 7.44 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H); 9.97 (s, 1H, CHO).
53.5 Trioxalate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1 -[4-(4-pyrrolidîn-1 - ylbutyl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1-amine (composé 53)
Figure imgf000101_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(4-pyrrolidin-1-ylbutyl)benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm: 1.40-1.48 (m, 2H); 1.55-1.70 (m, 8H); 2.0-2.12 (m, 4H); 2.32-2.40 (m, 4H); 2.52-2.60 (m, 2H); 2.85-2.92 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.15-4.27 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.46 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
Le trioxalate est obtenu par traitement du produit dissout dans l'acétone avec 3 équivalents d'acide oxalique. Il se forme un précipité qui est filtré. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore-pentaoxyde. Exemple 54:
Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényI)phtalazîn-1 - yl]amino}pipérïdïn-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé 54)
Figure imgf000102_0001
54.1 3-[2-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000102_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.1. par réaction du 3- hydroxybenzaldéhyde avec le 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydro-2H-pyrane. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.80 (m, 6H); 3.40-3.50 (m, 1 H); 3.68-3.40 (m, 3H); 4.20-4.25 (m, 2H); 4.65-4.70 (m, 1 H); 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2H); 9.99 (s, 1 H, CHO).
54.2 Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé 54)
Figure imgf000102_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (préparation en 3.2.) avec le 3-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthoxy]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 55:
Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol (composé 55)
Figure imgf000103_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-A/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 3-[2-(tétrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)éthoxy]benzaldéhyde (préparation en 54.1.).
Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3..
Exemple 56:
Dichlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazln-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé 56)
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (préparation en 3.2.) avec le 3-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (préparation en 45.1.). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5..
Exemple 57:
Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(trifluorométhyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé 57)
Figure imgf000103_0003
57.1. Acide 5-méthoxy-2-trifluoroacétyl-benzoïque
Figure imgf000103_0004
Une solution de 5 g (21.64 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 100 mL de THF est agitée sous azote à -780C puis est additionnée goutte à goutte de 27 mL (43.28 mmol) d'une solution 1 ,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. Le mélange est agité à - 78°C pendant 1 heure, puis est additionné goutte à goutte de 2.58 mL (21.64 mmol) de trifluoroacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est additionné d'eau, et extrait avec du te/t-butylméthyléther. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 2 N et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut sous forme d'une huile jaune est utilisé dans la réaction suivante sans purification.
57.2. 7-Méthoxy-4-trifluorométhyI-2H-phtalazin-1 -one
Figure imgf000104_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.5. par réaction de l'acide 5- méthoxy-2-trifluoroacétyl-benzoïque avec de l'hydrate d'hydrazine. Le produit est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)).
PF = 2050C (M)
LC/MS: MH+= 245 (tR = 7.57 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 3.98 (s, 3H); 7.62 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H);
7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 9 Hz, 1 H); 13.25 (s, 1 H, NH)
57.3. 1 -Chloro-7-méthoxy-4-trif luorométhyl-phthalazine
Figure imgf000104_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 2.6. par réaction de la 7- méthoxy-4-trifluorométhyl-2H-phtalazin-1-one avec le chlorure de phosphoryle. Le produit est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). LC/MS: MH+= 263 (tR = 8.53 minutes)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 4.10 (s, 3H); 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.92 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H); 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H). 57.4. W-(1 -Benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-4-trif luorométhyl-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000105_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.1. par réaction de la 1- chloro-7-méthoxy-4-trifluorométhyl-phtalazine avec la 4-amino-1-benzyl-pipéridine. 5 LC/MS: MH+= 417 (tR = 6.13 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.62-1.80 (m, 2H); 1.98-2.18 (m, 4H); 2.87-2.98 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.27-4.40 (m, 1 H); 7.24-7.36 (m, 5H); 7.58-7.67 (m, 2H); 7.86-7.95 (m, 2H).
10 57.5. 7-Méthoxy-yV-(pipéridin-4-yl)-4-trifluorométhyl-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000105_0002
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy-4- trifluorométhyl-phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2.. PF = 2030C (M) 15 LC/MS: MH+= 327 (tR = 4.43 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.48-1.63 (m, 2H); 1.93-2.06 (m, 3H); 2.56-2.68 (m, 2H); 3.02-3.10 (m, 2H); 4.0 (s, 3H); 4.30-4.45 (m, 1 H); 7.58-7.70 (m, 2H); 7.88-7.94 (m, 2H).
0 57.6. Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(trifluorométhyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé 57)
Figure imgf000105_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)-4-trifluorométhyl-phtalazin-1 -aminé avec le 4- 5 [3-(tétrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (synthèse voir 30.1.). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 58:
Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(octahydro-2H- pyrido[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé 58)
Figure imgf000106_0001
58.1 4-(Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl)benzaIdéhyde
Figure imgf000106_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1. par réaction du 4-bromobenzaldéhyde avec le (+/-)-1 ,4-diazabicyclo[4,4,0]décane commercial. Cet aldéhyde difficile à purifier est utilisé sous forme impure dans la réaction suivante.
58.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(octahydro-2H- pyrido[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)benzyl]pipérîdin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé
58)
Figure imgf000106_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(octahydro-2f/-pyrido[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)benzaldéhyde. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.13-1.32 (m, 2H); 1.42-1.75 (m, 6H); 1.90-2.09 (m, 6H); 2.18-2.24 (m, 1 H); 2.29-2.35 (m, 1 H); 2.66-2.82 (m, 3H); 2.85-2.90 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.39 (s, 2H); 3.47-3.59 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.13-4.23 (m, 1 H); 4.76 (s, 2H); 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.98 (d, J = 7,6 Hz1IH, NH); 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (dd, J1 = 8.8 Hz; J2 = 2.4 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.0 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.. Exemple 59:
Dichlorhydrate de la 4-éthyl-N-[1-(4-éthynylbenzyl)pipéridin-4-yl]-5,7- diméthoxyphtalazin-1 -aminé (composé 59)
Figure imgf000107_0001
59.1. W-(1 -BenzyIpipéridin-4-yl)-5,7-diméthoxy-4-éthyl-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000107_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 3.1. par réaction de la 1- chloro-5,7-diméthoxy-4-éthyl-phtalazine (décrite dans la demande WO05/103033) avec la 4-amino-1-benzy!-pipéridine. LC/MS: MH+= 407 (tR = 4.34 minutes pH 3.1)
59.2. 5,7-Dïméthoxy-4-éthyl-/V-(pîpéridin-4-yl)-phtalazîn-1 -aminé
Figure imgf000107_0003
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-Benzylpipéridin-4-yl)-5,7- diméthoxy-4-éthyl-phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2. F = 2110C (M)
LC/MS: MH+= 317 (tR = 4.30 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.19 (t, J = 7.5 Hz1 3H); 1.40-1.58 (m, 2H); 1.92- 2.04 (m, 2H); 2.53-2.68 (m, 2H); 2.98-3.10 (m, 2H); 3.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3.3 (m, 1H1 NH); 3.95 (s, 6H); 4.12-4.30 (m, 1H); 6.61 (d, J = 7.5 Hz1 1 H, NH); 6.92 (s, 1 H); 7.22 (s, 1H).
59.3. Dichlorhydrate de la 4~éthyl-N-[1-(4-éthynylbenzyl)pipéridin-4-yl]-5,7- diméthoxyphtalazin-1 -aminé (composé 59)
Figure imgf000107_0004
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4.3. par réaction de la 5,7-diméthoxy-4-éthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4- (triméthylsilyl)-éthynyl-benzaldéhyde suivi de la déprotection du groupement triméthylsilyl par la méthode décrite en 28.2.. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.58-1.70 (m, 2H); 1.98- 2.08 (m, 2H); 2.08-2.25 (m, 2H); 2.83-2.90 (m, 2H); 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 3,52 (s, 2H); 3.97 (s, 6H); 4.14 (s, 1H); 4.10-4.20 (m, 1H); 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 60:
Dichlorhydrate du 3-{2-méthoxy-4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtaIazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé 60)
Figure imgf000108_0001
60.1. 4-[3-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy] )-3-méthoxybenzaldéhyde
Figure imgf000108_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.1. par réaction du 4- hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde avec le 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2/-/-pyrane. LC/MS: MNa+= 317 (tR = 8.20 minutes, pH 3.1 )
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.80 (m, 6H); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.37-3.58 (m, 2H); 3.68-3.83 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.12-4.20 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 1 H); 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 7.55 (dd, J1 = 8.2 Hz; J2 = 1.8 Hz, 1 H); 9.88 (s, 1 H, CHO). 60.2. Dichlorhydrate du 3-{2-méthoxy-4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4- méthoxyphényl)phtalazin-1 -yl]amino}pipéridîn-1 -yl)méthyl]phénoxy}propan-1 -ol (composé 60)
Figure imgf000109_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1- amine (préparation en 3.2.) avec le 4-[3-(tétrahydro-2f/-pyran-2-yloxy)propoxy] )-3- méthoxybenzaldéhyde Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 6.5.
Exemple 61 :
Dichlorhydrate du 3-{2-méthoxy-4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipérïdin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol (composé 61)
Figure imgf000109_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[3-(tétrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)propoxy] )-3- méthoxybenzaldéhyde (préparation en 60.1.). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 7.4..
Exemple 62:
Trichlorhydrate du 1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyi)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}pipéridin-4-ol (composé 62)
Figure imgf000109_0003
n 62.1 4-(4-Hydroxypipéridin-1 -yl)benzaldéhyde
Figure imgf000110_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1. par réaction du 5 4-bromobenzaldéhyde avec la 4-hydroxypipéridine.
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.32-1.50 (m, 2H); 1.75-1.88 (m, 2H); 3.08-3.20 (m, 2H); 3.69-3.84 (m, 3H); 4.75 (d, J = 4.2 Hz, 1 H); 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H); 9.69 (s, 1H1 CHO).
10 62.2 Trïchlorhydrate du 1-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazïn-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phényl}pipéridin-4-ol (composé 62)
Figure imgf000110_0002
H
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1-amine 15 (préparation en 22.2) avec le 4-(4-hydroxypipéridin-1-yl)benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 63:
Dîchlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxyphtalazin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - 0 yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé 63)
Figure imgf000110_0003
63.1. /V-(1-Benzylpipéιidin-4-yl)- 7-méthoxy-phtalazin-1 -aminé
Figure imgf000110_0004
Un mélange constitué de 500 mg (2.6 mmol) de 1-chloro-7-méthoxy-phtalazine (synthèse 5 décrite dans la demande WO05/103033) et de 0.63 mL (3.1 mmol) de 4-amino-1-benzyl- pipéridine dans 2.5 mL de diméthoxyéthane est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon et est additionné de 346 mg (3.6 mmol) de fe/t>utylate de sodium, 23 mg de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), 16 mg de 2,2'-bis(diphényl- phosphino)-1 ,1'-binaphtyl (racémique) et 67 mg de bromure de lithium. Le mélange est agité à 1000C pendant 18 heures, puis, après refroidissement est additionné de 10 mL de soude 1N. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 620 mg de solide orangé. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.60-1.72 (m, 2H); 2.0-2.16 (m, 4H); 2.87-2.92 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 1H); 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 7.23-7.30 (m, 1 H); 7.30-7.35 (m, 4H); 7.44 (dd, J1 = 8.8 Hz; J2 ≈ 2.4 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.28 (s, 1H).
63.2. 7-Wléthoxy-W-(pîpéridin-4-yl)-4-trifluorométhyl-phtala2in-1 -aminé
Figure imgf000111_0001
Ce composé est obtenu par débenzylation de la Λ/-(1-benzylpipéridin-4-yl)- 7-méthoxy- phtalazin-1 -aminé selon le mode opératoire décrit en 3.2..
F = 252 0C (M)
LC/MS: MH+= 327 (tR = 4.43 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.20-1.30 (m, 1H); 1.40-1.60 (m, 2H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.55-2.68 (m, 2H); 2.98-3.10 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.20-4.35 (m, 1 H); 6.92 (d, J =
7.5 Hz, 1H, NH); 7.44 (dd, J1 = 8.8 Hz; J2 = 2.2 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.84 (d,
J ≈ 8.8 Hz, 1 H); 8.76 (s, 1 H).
63.3. Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxyphtalazin-1-yI)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1~ol (composé 63)
Figure imgf000111_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 30.2 par réaction de la 7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé avec le 4-[3-(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde (synthèse voir 30.1.). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 64:
Trîchlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-iV-{1-[4-(6-méthyloctahydro- 1 H-pyrrolo[3,4-Jb]pyridin-1 -yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -amïne (composé n° 64)
Figure imgf000112_0001
64.1. 4-(6-Méthyloctahydro-1H-pyrroIo[3,4-Jb]pyrïdin-1-yl)benzaldéhydeO
Figure imgf000112_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1. par réaction du 4-bromobenzaldéhyde avec la 6-méthyl-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridine commerciale. 10 LC/MS: MH+= 245 (tR = 4.43 minutes, pH 3.1 )
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.50-1.92 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 2.30-2.55 (m, 3H); 2.70-2.85 (m, 2H); 2.90-3.02 (m, 1 H); 3.60-3.70 (m, 1 H); 4.45-4.57 (m, 1 H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 9.69 (s, 1 H, CHO).
15 64.2. Trichlorhydrate de Ia 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-/V-{1-[4-(6- méthyloctahydro-1H-pyrrolo[3,4-/)]pyridin-1-yl)benzyl]pipérïdin-4-yl}phtalazin-1- amine (composé n° 64)
Figure imgf000112_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7- 0 méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-(6-Méthyloctahydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-ό]pyridin-1 -yl)benzaldéhyde.
LC/MS: MH+= 531 (tR = 4.60 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.48-1.85 (m, 6H); 1.98-2.10 (m, 2H); 2.24 (s, 3H);
2.22-2.30 (m, 1 H); 2.41-2.48 (m, 2H); 2.60-2.68 (m, 2H); 2.80-2.92 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 5 3.38 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.13-4.26 (m, 1 H); 4.28-4.36 (m, 1 H); 4.33 (s,
2H); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.98 (d, J = 7,2 Hz1I H1 NH); ); 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H);
7.46 (dd, J1 = 9.2 Hz; J2 = 2.4 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.0 (d, J = 9.2 Hz, 1 H). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 65:
7-Méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-{1-[4-(7-méthyl-2,7-dia2aspiro[4.4]non-2- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 65)
Figure imgf000113_0001
65.1. 7-(4-Formylphényl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate de te/ï-butyle
Figure imgf000113_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 31.1. par réaction du 4-bromobenzaldéhyde avec le 2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate de fe/f-Butyle commercial. LC/MS: MH+= 331 (tR = 9.18 minutes, pH 3.1)
65.2. [4-(7-Méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)phényl]méthanol
XXX
Une suspension de 512 mg (13.5 mmol) d'hydrure d'aluminium lithium dans 5 ml_ de THF est additionnée d'une solution de 445 mg (1.35 mmol) 7-(4-formylphényl)-2,7- diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate dé ferf-butyle dans 5 ml_ de THF. Le mélange est agité à 6O0C pendant 4 heures et une nuit à température ambiante puis est additionné lentement et successivement de 0.5 mL d'eau, 0.5 mL de soude 6N et 1.5 mL d'eau. Il se forme un précipité qui est filtré sur célite et rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 347 mg de produit huileux. LC/MS: MH+= 247 (tR = 4.08 minutes, pH 3.1)
65.3. 4-(7-Méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)benzaldéhyde
Figure imgf000113_0003
Ce composé est obtenu par oxydation par le dioxyde de manganèse du [4-(7-méthyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)phényl]méthanol selon le mode opératoire décrit en 53.4. . LC/MS: MH+= 245 (tR = 4.38 minutes, pH 3.1) 65.4. 7-WIéthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-{1-[4-(7-méthyI-2,7-diazaspiro[4.4]non-2- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 65)
Figure imgf000114_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé (préparation en 3.2.) avec le 4-(7-méthyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)benzaldéhyde. LC/MS: MH+= 593 (tR = 4.79 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58-1.70 (m, 2H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.85-2.10 (m, 6H); 2.25 (s, 3H); 2.38-2.42 (m, 1H); 2.45-2.60 (m, 3H); 2.85-2.92 (m, 2H); 3.10-3.13 (m, 1H); 3.20-3.38 (m, 3H); 3.40 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.20-4.30 (m, 1 H); 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.98 (d, J = 7,6 Hz,1H, NH); 7.05-7.13 (m, 4H); 7.42 (dd, Ji = 8.8 Hz; J2 = 2.4 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.70-7.77 (m, 2H).
Exemple 66: Dîchlorhydrate du 4-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(rnéthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridïn-1-yl)méthyl]phényl}butan-1-ol (composé n° 66)
Figure imgf000114_0002
66.1. 4-[4-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)butyl]benzoate d'éthyle
Figure imgf000114_0003
Une solution de 1.15 g (56 mmol) de 4-(4-hydroxybutyl)benzoate d'éthyle (synthétisé selon la méthode décrite dans J. Med. Chem, 1983 26 (3) p. 335-341) et 2.36 mL (25 mmol) de 3,4-dihydropyrane dans 20 ml_ de dichlorométhane est agitée à 00C et additionnée de 10 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis est additionné de dichlorométhane et d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: heptane/dichlorométhane de 100/0 à 0/100 (v/v)). On obtient 1.5 g de produit jaune huileux.
RMN 1H (DMSO-Ci6, 250 MHz) δ ppm: 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.40-1.85 (m, 10H); 2.63-2.73 (m, 2H); 3.30-3.48 (m, 2H); 3.60-3.78 (m, 2H); 4.30 (q, J = 7 Hz, 2H); 4.50- 4.55 (m, 1H); 7.36 (d, J = 8Hz1 2H); 7.89 (d, J = 8Hz, 2H).
66.2. {4-[4-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)butyl]phényl}méthanol
Figure imgf000115_0001
Ce composé est obtenu selon le mo e opératoire décrit en 53.3. par réduction du 4-[4-(tétrahydro-2/-fpyran-2-yloxy)butyl]benzoate d'éthyle. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.80 (m, 10H); 2.55-2.62 (m, 2H);
3.30-3.48 (m, 2H); 3.58-3.78 (m, 2H); 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 4.50-4.55 (m, 1H); 5.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH); 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H).
66.3. 4-[4-(Tétrahydro-2A/-pyran-2-yloxy)butyl]benzaldéhyde
Figure imgf000115_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 53.4. par oxydation du {4-[4-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)butyl]phényi}méthanol.
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.80 (m, 10H); 2.65-2.78 (m, 2H); 3.35-3.48 (m, 2H); 3.60-3.78 (m, 2H); 4.51-4.56 (m, 1H); 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H); 10.0 (s, 1H1 CHO).
66.4. Dichlorhydrate du 4-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazîn- 1-yl]amïno}pipéridin-1-yl)méthyl]phényl}butan-1-ol (composé n° 66)
Figure imgf000115_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en
30.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé (préparation en 22.2) avec le 4-[4-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)butyl]benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 67:
Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-yV-[1-({1-[4- (trifluorométhyl)phényl]-1H-pyrrol-3-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]phtalazîn-1 -aminé (composé 67)
Figure imgf000116_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en
26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-méthoxyméthyl-Λ/-(pipéridin-4-yl)-phtalazin-1 -aminé
(préparation en 22.2) avec le 1-[4-(trifluorométhyl)phényl]-1H-pyrrole-3-carbaldéhyde synthétisé selon la méthode décrite dans Synthetic Communications 1994, 24(13) 1855- 0 1857.
Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 68:
Trichlorhydrate de la W-(1-{4-[2-(1H-imidazol~1-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4- 5 yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé (composé n° 68)
Figure imgf000116_0002
68.1. 4-(2-Chloroéthoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000116_0003
Une solution de 2.5 g (20.5 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 200 ml_ de butan-2-one est agité à température ambiante sous azote et additionnée de 7.33 g (22.5 mmol) de carbonate de césium. Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante puis est additionné de 11.7 g (61.4 mmol) de 2-chloro-1-iodo-éthane et 2.5 mg de iodure de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 8 heures puis à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de
100/0 à 80/20 (v/v)). On obtient 1.3 g de produit gommeux.
LC/MS: MH+= 185 (tR = 7.78 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSO-d6l 250 MHz) δ ppm: 3.98-4.03 (m, 2H); 4.38-4.43 (m, 2H); 7.18
(d, J = 8 Hz, 2H ); ); 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H ) ; 9.90 (s, 1 H, CHO). 68.2. 4-[2-(1H-lmîdazol-1-yl)éthoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000117_0001
Une solution de 1.2 g (6.5 mmol) de 4-(2-chloroéthoxy)benzaldéhyde dans 10 mL de DMF est agitée à 00C sous azote et additionnée de 374 mg d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 60% (9.35 mmol). Le mélange est agité à 0°C pendant 1 heure puis est additionné d'une solution de 0.487 g (7.15 mmol) d'imidazole dans 10 mL de DMF. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante puis est chauffé à 600C pendant 4 heures 30 minutes. Après retour à température ambiante, et addition de 50 mL d'eau, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)).
LC/MS: MH+= 217 (tR = 3.48 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 4.33-4.43 (m, 4H); 6.90 (d, J = 1 Hz, 1H ); 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.27 (dd, J1 = J2 = 1 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 1 Hz, 1 H); 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H ); 9.88 (s, 1H, CHO).
68.3. Trichlorhydrate de la /V-(1-{4-[2-(1W-imïdazol-1- yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1-am[ne (composé n° 68)
Figure imgf000117_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en
8.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1- amine (préparation en 3.2.) avec le 4-[2-(1W-imidazol-1-yl)éthoxy]benzaldéhyde. Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Exemple 69: Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-yV-{1-[4-(pyridin-4- ylméthoxy)benzyl]pipérïdin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 69)
Figure imgf000118_0001
69.1. 4-(Pyridin-4-ylméthoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000118_0002
Un mélange de 5 g (40.9 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde, 16.1 g (61.4 mmol) de triphénylphosphine et 0.943 g (8.19 mmol) de pyridin-4yl-méthanol dans 170 mL de THF est agité à O0C et additionné lentement de 12.09 mL (61.4 mmol) de diisopropylazodicarboxylate. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à 00C puis une nuit à température ambiante. Le mélange est additionné de soude 2N et extrait au tertoutylméthyl-éther. La phase organique est extraite avec une solution de HCI 1 N. La phase aqueuse acide obtenue est alcalinisée par de la soude 6N puis extraite au terbutylméthyl-éther. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). Le produit brun huileux encore impur est utilisé tel quel.
LC/MS: MH+= 214 (tR = 4.36 minutes, pH 3.1)
69.2. Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-yV-{1-[4- (pyridin-4-ylméthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazîn-1-amïne (composé n° 69)
Figure imgf000118_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1- amine (préparation en 3.2.) avec le 4-(pyridin-4-ylméthoxy)benzaldéhyde. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,60-1 ,78 (m, 2H); 2,0-2,18 (m, 4H); 2,88- 2.96 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3.97 (s, 3H ); 4,20-4,30 (m, 1 H); 5.18 (s, 2H); 6.95-7.04 (m, 3H); 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7.40-7.50 (m, 3H); 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,72-7,79 (m, 2H); 8.59 (d, J = 6 Hz, 2H). Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3.
Exemple 70:
Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-{1-[4-(tétrahydrofuran-2- yIméthoxy)benzyl]pipérïdin-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 70)
Figure imgf000119_0001
70.1. 4-(Tétrahydrofuran-2-ylméthoxy)benzaldéhyde
Figure imgf000119_0002
Ce composé est obtenu par la réaction de Mitsunobu selon le mode opératoire décrit en 17.1. par réaction du 4-hydroxybenzaldéhyde avec le (R,S)-(tétrahydro-furane- 2-yl)méthanol. LC/MS: MH+= 207 (tR = 6.97 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.64-1.72 (m, 1 H); 1.80-1.93 (m, 2H); 1.98- 2.08 (m, 1H); 3.17-3.22 (m, 1 H); 3.25-3.30 (m, 1H); 4.01-4.12 (m, 2H); 4.15-4.20 (m, 1H); 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H ); 9.87 (s, 1H, CHO).
70.2. Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λlf-{1-[4~
(tétrahydrof uran-2-ylméthoxy)benzyl]pipéridïn-4-yl}phtalazin-1 -aminé (composé n° 70)
Figure imgf000119_0003
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en 26.2. par réaction de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-/V-(pipéridin-4-yl)phtalazin-1- amine (préparation en 3.2.) avec le 4-(tétrahydrofuran-2-yiméthoxy)benzaldéhyde. Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 4.3. Tableau 1
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
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Figure imgf000145_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les récepteurs MCH1 de la MCH.
Etudes de liaison :
La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de Ia liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.
En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI2 5 mM, du CaCI2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +40C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -800C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le [125l]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin- Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI25 mM, du CaCI2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B préincubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de S36057 non- radiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (Cl50).
Dans le cadre de l'invention, les Cl50 des composés sont généralement inférieures à 10μM. Les composés de formule (I) présentent avantageusement des Cl50 inférieures à 1μM, plus avantageusement inférieures ou égales à 10OnM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM. A titre d'exemple :
- le composé selon l'exemple 1 présente une Cl50 de 0,5 nM chez le rat et de 0,2 nM chez la souris;
- le composé selon l'exemple 3 présente une Cl50 de 52 nM chez le rat et 38 nM chez la souris.
Modèle pharmacologique de prise alimentaire :
L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g).
Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v.
(intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH. Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v.
L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.
La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH 1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH1 de la MCH.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit
Figure imgf000148_0001
dans laquelle :
• A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ; • L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C≡C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle,
. ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C=CH , C2-3-alkylène-
NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou Ci.3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C-).3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-O-C4- 6-cycloalkyle,
. un groupe C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(0)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkyléne-C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle,
-O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3- alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O- aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)OC1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C-i-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-C^ 3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5-alkyle, C1-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène- NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRbl -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, -CO2-C1-4-alkyle, -C(O)-C3.6-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-.NRaRb, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkyfène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-C5-7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci_3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-O-Rcl,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ; • R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3- alkyle, oxo, -NRaRb, hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie : - R4 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-fluoroalkyle , C1-3- alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3- alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre tels que définis ci-au-dessus ; ou bien
- Z représente un phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5- alkyle, C1-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien
- Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0 dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène- NR3Rb, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd, ou bien - Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -SO2-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci_3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -0-Co-3-alkylène-C5,7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd, ou bien
-Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -CONH-Ci-5-alkylène-NRaRb, ou bien - Z représente un groupe -CONH-Ci-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes Ra, Rb, Rd et Re sont tels que définis précédemment, à savoir :
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci_3-alkyle, oxo, -NRaRb , hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C-i-3-alkyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique, - ou bien Z représente un groupe -NR3Rb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué par un ou plusieurs groupes -NR3Rb, hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3- alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• A représente un groupe C1-4-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C^-alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5-alkyle ou un groupe -C(O)C1-3- alkyle ;
• R1 représente un aryle ou R1 représente un groupe hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-3-alkylène- O-C1-3-alkyle,
. un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkylène-aryle,
. ou bien R4 représente un groupe aryle ; ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène, C1-5-alcoxy ;
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alcoxy ; • Z représente un atome d'halogène, un groupe C1-5-alcoxy ou phényle éventuellement substitué par un groupe C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, C-|.6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, . ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, le dit groupe -O- Co-3-alkylène-hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1- 3-alkyle ou un groupe oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rci, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000153_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
• Raet Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, - NRaRb ou hydroxy ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• Re représente un groupe C1-3-alkyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie : - R4 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkylène-aryle, ou bien
- Z représente un groupe phényle substitué par un groupe C1-3-fluoroalkyle, ou bien
- Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0 dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd, ou bien
- Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C-i-3-alkyle, ou bien
- Z représente un groupe -C4.6-alkylène-NRaRb, ou bien - Z représene un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, le dit groupe -0-C0-3- alkylène-hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3- alkyle ou un groupe oxo, ou bien - Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle, ou bien
- Z représente un groupe -CONH-Ci-5-alkylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe -O-C1-3-alky!ène-C(O)-NRaRb, dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes Ra, Rb, Rd et RΘ sont tels que définis précédemment, à savoir :
• Raet Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, -NR3Rb, hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• Re représente un groupe C1-3-alkyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000154_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
- ou bien Z représente un groupe -NRaRb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué par un ou plusieurs groupes -NRaRb ou hydroxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que : • A représente un groupe éthylène ;
• B représente un groupe éthylène ;
• L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou un groupe -C(O)- méthyle ;
• Ri représente un groupe phényle, naphtyle, benzo-1 ,3-dioxolyle ou pyrrolyle ; lesdits groupes phényle, naphtyle, benzo-1,3-dioxolyle et pyrrolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; • R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle ou méthylène-O-méthyle,
. un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle ; lesdits groupes pipéridinyle ou tétrahydropyranyle étant éventuellement substitués par un groupe méthylène-phényle, . ou bien R4 représente un groupe phényle ; ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ;
• R7 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ; • Z représente un atome de fluor, un groupe méthoxy ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle,
. ou bien Z représente un radical -C=C-R0, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe butylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe méthyle,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, . ou bien Z représente un groupe butylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-propylène-NRaRb ou -O-éthylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-hétérocycle, -O-méthylène-hétérocycle, -O- éthylène-hétérocycle, lesdits groupes -O-hétérocycle, -O-méthylène-hétérocycle, -O- éthylène-hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes méthyle ou un groupe oxo, ou bien
. ou bien Z représente un groupe -O-éthylène-ORd ou -O-propylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe -NRe-éthylène-ORd, . ou bien Z représente un groupe -O-méthylène-hétéroaryle, -O-éthylène- hétéroaryle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-éthylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-éthylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000156_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle, pipéridinyle ou pyrrolidinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, -NR3Rb ou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• Re représente un groupe méthyle ;
étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins l'une des conditions définies ci-après, est remplie :
- R4 représente un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle, lesdits groupes pipéridinyle ou tétrahydropyranyle étant éventuellement substitués par un groupe méthylène-phényle, ou bien - Z représente un groupe phényle substitué par un groupe trifluorométhyl, ou bien
- Z représente un radical alcynyle de type -C=C-R0 dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, isopropylène-0-Rd ou méthylène-NRaRb, ou bien
- Z représente un groupe butylène-ORd, ou bien
- Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe méthyle, ou bien - Z représente un groupe butylène-NRaRb, ou bien
- Z représene un groupe -O-propylène-NRaRb, ou bien
. Z représente un groupe -O-hétérocycle, -O-méthylène-hétérocycle, -O-éthylène- hétérocycle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes méthyle ou un groupe oxo, ou bien - Z représente un groupe -O-éthylène-O-Rd ou -0-propylène-0-Rdl ou bien
- Z représente un groupe -NRe-éthylène-O-Rd, ou bien
- Z représente un groupe -O-méthylène-hétéroaryle, -O-éthylène-hétéroaryle, ou bien
- Z représente un groupe -CONH-éthylène-NRaRb, ou bien - Z représente un groupe -O-C1-3-méthylène-C(O)-NRaRb, dans les groupes Z cités ci-dessus, les groupes Ra, Rb, Rd et Re sont tels que définis précédemment, à savoir :
• Raet Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle, . ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pipéridinyle, morpholinyle ou pyrrolidinyle, lesdits groupes pipéridinyle, morphonlinyle et pyrrolidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes oxo, -NRaRbou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • Re représente un méthyle ;
- ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000157_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
- ou bien Z représente un groupe -NR3Rb dans lequel Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pipéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -NR3Rb, hydroxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : • A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Rg identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle,
. ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C=CH , C2-4-alkylène- NR3Rb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle,
. un groupe C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C-ι-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3- alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O- aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C-ι-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)OC1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, Ci-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- aikylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(O)-C3-6-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée :
- R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué,
- Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 4, caractérisé en ce que :
• A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ; • B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un méthyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ; • L représente une liaison simple ou -CH=CH- ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène- C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle,
. un groupe C1-3-alkylène-(OH), . un groupe hétérocycle ; le dit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C-|..3-alkyle , -C(O)C1-3-alkyle, -C(0)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3.6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle ; le groupe C1-3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-
C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-5-alcoxy ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un méthyle, Ci-5-alcoxy et en particulier un méthoxy, CN, COOH ou -C(O)OC1-3-alkyle ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci_5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C-^-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(O)-C3-6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée :
- R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué,
- Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que : • A représente un groupe C1-4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Rio ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ;
• L représente une liaison simple ou -CH=CH- ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un éthyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle et en particulier un méthyle ; • R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène- C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle et en particulier un méthylène-O-méthyle, . un groupe C1-3-alkylène-COH),
. un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle , - C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle ; le groupe C1-3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un C1-3-alkylène-phényle, C1-3-alkylène-O- aryle et en particulier un C1-3-alkylène-O-phényle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle et en particulier un C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle, hétéroaryle et en particulier un thiényle ou un pyridinyle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C-ι_ 3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN, COOH ou -C(O)O- C1-3-alkyle ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-s-alkyle, un phényle, C1-5-alcoxy et en particulier méthoxy, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb , -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-Ci_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ; . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRbl
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée :
- R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué,
- Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que :
• A représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes Rg ; • B représente un éthylène, éventuellement substituté par un ou plusieurs groupes Rio ;
• R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle,
• L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou C1-3-alkylène-C3-6- cycloalkyle;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• R4 représente : . un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-
C3-6-cycloalkyle, un méthylène-O-méthyle, . un groupe C1-3-alkylène-(OH),
. un groupe hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, un méthylène- phényle ; le groupe méthylène-phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, un phényle, un C1-3- alkylène-phényle, un C1-3-alkylène-O-phényle, un Ci_3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle , un thiényle ou un pyridinyle; les groupes phényle, C1-3-alkylène-phényle, C1-3-alkylène-O- phényle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-phényle, thiényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ;
• R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, un phényle, un méthoxy, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb ,-X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, alors au moins une des deux conditions ci-après est respectée : - R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, - Z représente un groupe -SO2-NRaRb ou un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, choisis parmi : -Trichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-4-(1- benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzyl]pipéridin- 4-yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pipéridin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ; -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-pyrrolidin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(2-morpholin-4- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3-pipéridin-1- ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phhalazin-1 -aminé ;
-Di chlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-N-éthyl-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphenyl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]-N-(2-pipéridin-1 -yléthyl)benzamide ; -Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy-
4-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-{1-[4-(3- méthoxypropoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-{1-[3-fluoro-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}-7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ; -Trichlorhydrate de la 1-(3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propyl)pyrrolidin-2-one ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan~ 4-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-N-(1-{4-[2-(1- méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate de la 4-éthyl-N-[1-(4-éthynylbenzyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyphtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)prop-1-yn-1~yl]benzyl}pipéridin-4- yl)-4-éthyl-7-méthoxyphtalazin-1 -aminé ; -Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phénoxy}propan-1 -ol ;
-Trichlorhydrate de la 4-éthyl-7-méthoxy-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1- yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1- yl]benzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1-amine ; -Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-méthoxy-
4-[4-(2-méthyl~2H-tétrazol-5-yl)phényl]phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylpyrrolidin- 3-yl)méthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate du 2-[{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phényl}(méthyl)amino]éthanol ;
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1- yléthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ; -Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phénoxy}propan-1 -ol ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-(1-{4-[2-(1-méthylpipéridin- 2-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate du 2-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phénoxy}éthanol ; -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-ιτιéthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
Dichlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol ; -Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxy-4-méthylphtalazin-1-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol ;
-Trichlorhydrate de la 7-chloro-4-méthyl-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chloro-4-méthylphtalazin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol ;
-Trichlorhydrate du (3S)-1 -{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phényl}pyrrolidin-3-ol ;
-Trichlorhydrate du (3R)-1 -{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phényl}pyrrolidin-3-ol ; -Trioxalate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1- ylbutyl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1- yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phénoxy}éthanol ;
-Dichlorhydrate du 2-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}éthanol ;
-Dichlorhydrate du 3-{3-[(4-{[7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1-yl)méthyl]phénoxy}propan-1-ol ;
-Dichlorhydrate du 3-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(trifluorométhyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phénoxy}propan-1 -ol ; -Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-N-{1-[4-(octahydro-2H- pyrido[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-méthoxyphtalazin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol ;
- Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-Λ/-{1-[4-(6-méthyloctahydro- 1 H-pyrroIo[3,4-6]pyridin-1 -yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(7-méthyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate du 4-{4-[(4-{[7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)phtalazin-1 - yl]amino}pipéridin-1 -yl)méthyl]phényl}butan-1 -ol ; -Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(méthoxyméthyl)-Λ/-[1-({1-[4-
(trifluorométhyl)phényl]-1 H-pyrrol-3-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la Λ/-(1-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-7- méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)phtalazin-1 -aminé ;
-Trichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(pyridin-4- ylméthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé ;
-Dichlorhydrate de la 7-méthoxy-4-(4-méthoxyphényl)-Λ/-{1-[4-(tétrahydrofuran-2- ylméthoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}phtalazin-1 -aminé.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (III)
Figure imgf000167_0001
("I) dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , avec un composé de formule générale (II)
Figure imgf000167_0002
dans laquelle R1 R1, R2, R3, L1 A et B sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103260A1 (fr) * 2006-03-01 2007-09-13 Amgen Inc. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 10
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180093956A1 (en) * 2015-02-06 2018-04-05 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
CN115433163A (zh) * 2021-06-05 2022-12-06 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
AU2022355409A1 (en) * 2021-09-30 2024-05-09 Origiant Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106452A2 (fr) * 2002-06-12 2003-12-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonistes du recepteur de l'hormone de melano-concentration
WO2004052371A2 (fr) * 2002-12-11 2004-06-24 7Tm Pharma A/S Composes de quinoline cycliques utilises avec des troubles lies au recepteur mch
WO2005103033A1 (fr) * 2004-04-13 2005-11-03 Sanofi-Aventis Dérivés de la 1-amino-phthalazine, leur préparation, et leur application en thérapeutique
WO2006003147A1 (fr) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derives de phtalazine utilises comme inhibiteurs de parp

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001226269A (ja) * 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2003070244A1 (fr) * 2002-02-22 2003-08-28 Abbott Laboratories Antagoniste des effets d'une hormone de concentration de melanine et son utilisation
US7605176B2 (en) * 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106452A2 (fr) * 2002-06-12 2003-12-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonistes du recepteur de l'hormone de melano-concentration
WO2004052371A2 (fr) * 2002-12-11 2004-06-24 7Tm Pharma A/S Composes de quinoline cycliques utilises avec des troubles lies au recepteur mch
WO2005103033A1 (fr) * 2004-04-13 2005-11-03 Sanofi-Aventis Dérivés de la 1-amino-phthalazine, leur préparation, et leur application en thérapeutique
WO2006003147A1 (fr) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derives de phtalazine utilises comme inhibiteurs de parp

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103260A1 (fr) * 2006-03-01 2007-09-13 Amgen Inc. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 10
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
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