CN101935308B - 一种合成缬沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的合成缬沙坦方法，用L-缬氨酸为原料，先酯化制得L-缬氨酸酯，然后氨化得L-缬氨酰氨，再与2’-（N-三苯甲基）四氮唑基-4-溴甲基联苯（BBTT）缩合，得到中间体N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨，然后正戊酰化得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨。最后在酸性条件下将酰氨水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸。本发明避免了反应过程中有可能发生手性位消旋的强碱环境水解酯步骤，具有得到的高光学纯度缬沙坦收率高，无毒性残留物，易产业化，操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成，具体而言，涉及缬沙坦（valsartan，Ⅰ）新的制备方法，其中还包括了中间体L-缬氨酰氨（Ⅲ）和N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（Ⅳ）以及N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（Ⅴ）的制备方法。
背景技术
缬沙坦（valsartan）是一种非肽类血管紧张素II（ATII）受拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。其化学名N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，化学结构式如Ⅰ所示。
已知缬沙坦的合成方法如专利：US5,399,578，EP1661891，WO04/094391，WO05/049586A，WO04/026847，CN10130401，CN101362728，CN1317485。
其中美国专利US5,399,578最先报道了缬沙坦的合成方法，此路线是以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得到缬沙坦（Ⅰ）。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，最后产品中不易净除。最后一步用催化氢化脱去苄基保护基，操作步骤复杂麻烦，而且催化剂较昂贵，提高了成本。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，添加端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，但此法叠氮化钠仍然危险。
世界专利WO04/026847对缬沙坦合成的描述为：以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化氢化或金属氢化物还原，得到仲胺，再与正戊酰氯酰化得到最终产品缬沙坦（Ⅰ）。该方法尽管没有可能发生消旋的步骤，但采用催化氢化或金属氢化物还原席夫碱成本高，操作麻烦。另外最后在正戊酰化反应中，有水存在会导致酰氯部分水解，从而影响最终产品。
专利WO05/049586A对缬沙坦的合成进行了优化，不再制成苄酯保护氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯为原料。其路线的缺点主要有：解四氮唑保护基和酯基的水解分两步，总收率为50%；另外，最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使最后高光纯的缬沙坦收率降低。
专利CN1844110B也对缬沙坦合成方法进行了优化，具体是用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐为原料，在有机碱存在下合成四氮唑保护的中间体7；然后中间体7再在无机酸的条件下脱去保护基得到中间体8，最后进行正戊酰化得到缬沙坦。其路线缺点是：中间体7在无机酸环境中脱去酯基保护时，由于酯的水解在酸性条件下是可逆反应，因此转化率不高，其专利描述酸脱酯基保护的收率为71%左右。另外，此专利中的酰化步骤所用傅酸剂为毒性大，成本高的吡啶。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备缬沙坦（Ⅰ）的方法。同时提供了中间体L-缬氨酰氨（Ⅲ），N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（Ⅳ）和N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（Ⅴ）的制备方法。
其中中间体Ⅴ脱去四氮唑保护基和脱去羧基保护基是在酸性条件下一步完成，具有反应完全，高光学纯度的缬沙坦产品收率高的优点。
根据本发明，其特征在于，本发明中缬沙坦是经过N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅴ），通过以下步骤制备的，反应式如下：
根据以上反应式，方法具体包括以下步骤：
1，-20度到65度时，在醇溶剂中，L-缬氨酸和二氯亚砜和醇反应，得L-缬氨酸酯盐酸盐（中间体Ⅱ）：
上述反应时间为30－80小时，优选为40－50小时；反应温度为-20度到65度，优选为0到65度；二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值不小于1：1，优选为1.65：1；上述反应中的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇，苯甲醇，优选为甲醇或异丙醇。
2，将溶在水中的L-缬氨酸酯盐酸盐（中间体Ⅱ），滴加到过量浓氨水中，制取L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）：
上述氨化反应L-缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为1：7～30，优选为1：18；反应温度为20℃－80℃，优选为30℃－60℃；反应时间为2－30小时，优选为8-15小时。
反应中的混合体系有机溶剂与浓氨水的体积比为1：3～10，优选为1：6；混合体系中的有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃；优选为四氢呋喃。
反应结束后所选用的提取产物溶剂可以为二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷；优选为二氯甲烷或二硫化碳。
3，亲核取代反应是指在碱性环境下L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）与BBTT发生缩合反应，制得N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅳ）：
上述反应温度在10℃－70℃，优选为60℃；反应时间在10－40小时，优选为24小时。中间体Ⅲ和BBTT的摩尔比为1－3:1，优选为1.2：1。
上述反应所选碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺；优选为碳酸钾；碱相对BBTT的用量为1.5－7倍（摩尔比），优选为2倍（摩尔比）。
反应所用的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷；优选为乙酸乙酯。
4，正戊酰化过程是指N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅳ）与正戊酰氯反应得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅴ）：
上述反应温度在-20℃－50℃，优选为0℃；反应时间1－20小时，优选为2小时；中间体Ⅳ与正戊酰氯的摩尔比为1：1－5，优选为1：1.3。
上述反应中所用缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠；优选为碳酸氢钠。中间体Ⅳ与缚酸剂用量的摩尔比用量为1：1－3，优选为1：2.7。
上述反应溶剂可以为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯；优选为二氯甲烷。
5，脱保护水解过程指N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅴ）在酸水溶液中反应，得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸（产物Ⅰ即缬沙坦）：
上述反应温度为25－75度之间，优选为70度；反应时间在10－50小时之内，优选为15－20小时。所用溶剂可以为丙酮或乙腈。
上述反应所用酸可以为30%－37%的浓盐酸，5%－15%的硫酸水溶液，15%－35%的磷酸水溶液，优选为30%－37%的浓盐酸。
上述反应中间体5与酸溶液的质量体积比为1：2－10，优选为1：2.5－3。
6，缬沙坦精制，将缬沙坦与乙酸乙酯的质量体积比为1：0.5－3，优选为1：1；乙酸乙酯与正已烷的体积比为1：1－5，优选为1：2；结晶时间为1－5小时，优选为3小时；精制过程的温度在-10度到30度，优选为-5度；重结晶收率在90%－95%之间。
本发明和现有专利中的缬沙坦合成方法比较有以下特点：
1、本发明步骤5中的中间体Ⅴ制取缬沙坦步骤为同时脱去羧基和四氮唑的保护基团，此步在酸性条件下通过酰胺水解成羧酸同时四氮唑脱去保护基来实现。此步与现有专利比较有以下优点：
a，所用的酰胺保护羧基方法和酯基保护羧基相比，最后水解时不需要采用碱性条件，从而不会对产品的手性造成影响；b，所用的酰胺保护羧基方法和酯基保护羧基相比，酰胺在酸性条件下水解比酯基在酸性条件水解反应更完全，转化率更高。
2、氨基化反应，成本低，转化率高，反应条件温合，操作方便。
3中间体Ⅲ制取中间体Ⅳ的反应，通过优选缚酸剂和反应溶剂的搭配，找到了转化率高，成本低的实验条件，避免了使用毒性大的有机碱，收率保持在95%以上。
本发明的主要特征在于：避免了用酯保护羧酸后而导致的最后需要水解酯步骤，因为在碱性条件下水解酯会在一定程度使缬沙坦发生消旋；而酸性条件下水解酯，由于是可逆反应，所以转化率低。
总之，通过以上各步骤的改进，有效的提高了高光学纯度缬沙坦（光学纯度99.5%）的收率；同时也避免了四氮唑的合成步骤，无须使用叠氮类易爆化合物；所用各种原料容易得到，价格便宜，具有良好的应用价值。
具体实施方式：
下面通过实例进一步说明本发明。本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
以下实例中光学纯度是用手性HPLC测得。
实例1：L-缬氨酸甲酯盐酸盐（中间体Ⅱ）的制备
将60g的L-缬氨酸（512.4mmol）和720ml甲醇加入到2000ml的三口反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却到0度左右，保持此温度，缓慢滴加60ml二氯亚砜。滴毕，升温至60度反应40小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，向所得固体中加入300ml乙酸乙酯，升温至60度回流30分钟，自然冷却至室温（25度），搅拌2小时后抽滤得到白色产品82.9g，收率96.6%，性状为白色晶体。该粗产物可直接进行下步反应。
实例2：L-缬氨酸异丙酯盐酸盐（中间体Ⅱ）的制备
将60g的L-缬氨酸和860ml异丙醇加入到2000ml的三口反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却到0度左右，保持此温度，缓慢滴加60ml二氯亚砜。滴毕，升温至65度反应48小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，向所得固体中加入300ml乙酸乙酯，升温至60度回流30分钟，自然冷却至室温（25度），搅拌2小时后抽滤得到白色产品97g，收率94.4%，性状为白色晶体。
实例3：L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）的制备
1000ml反应瓶，加装温度计，滴液漏斗，将溶于150ml水的L-缬氨酸甲酯盐酸盐（82.9g，495mmol）在30度下缓慢滴加到600ml的28%浓氨水和100ml四氢呋喃的混合体系中，升温至60度回流搅拌反应10小时，TLC显示（展开剂为甲醇：乙酸乙酯=3：1）原料消失，停止反应，用400ml二氯甲烷分五次提取产品L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ），合并有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，将有机相减压蒸除溶剂，最后得到近无色油状物52.3g（GC分析结果显示其纯度为98.1%），收率91%。该粗产物可直接进行下步反应。
实例4：L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）的制备
1000ml反应瓶，加装温度计，滴液漏斗，将溶于150ml水的L-缬氨酸异丙酯盐酸盐（97g，495.7mmol）在30度下缓慢滴加到600ml的28%浓氨水和100ml四氢呋喃的混合体系中，升温至60度回流搅拌反应12小时，TLC显示（展开剂为甲醇：乙酸乙酯=3：1）原料消失，停止反应，用400ml二氯甲烷分五次提取产品L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ），合并有机相，加入20g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，将有机相减压蒸除溶剂，最后得到近无色油状物53.6g（GC分析结果显示其纯度为98.6%），收率93%。该粗产物可直接进行下步反应。
实例5：N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅳ）的制备
1000ml反应瓶，加装温度计，回流冷凝管；将L-缬氨酰氨（中间体Ⅲ）（52.3g，450.1mmol）和BBTT（209.1g，375.1mmol）及400ml乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌均匀，再加入300ml碳酸钾水溶液（碳酸钾含103.7g，750mmol）；升温至60度反应24小时，TLC显示（展开剂为正已烷：乙酸乙酯=3：1）原料消失，产物单一。停止反应，分液，丢弃水相，有机相用100ml水洗一次，然后用100ml饱和食盐水洗一次，30g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物216g（HPLC分析结果显示中间体Ⅳ的纯度约为97.5%），按BBTT计算此步摩尔收率为97%。中间体Ⅳ直接进行下步反应。
实例6：N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨（中间体Ⅴ）的制备
将上步中间体（Ⅳ）（216g，364.4mmol），二氯甲烷600ml，碳酸氢钠（82.7g，984mmol）加入到1000ml反应瓶中；冰水浴降温至0度，缓慢滴加溶于100ml二氯甲烷的正戊酰氯（57.1g，473.7mmol），滴毕，保持0度反应2小时，TLC显示（展开剂同实例5）反应完全，产物单一。停止反应，抽滤除去反应液中的固体，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，最后用100ml饱和食盐水洗一次。减压蒸除有机相溶剂，得到油状物246g（HPLC分析结果显示纯度为96.8%），收率99.7%。所得中间体Ⅴ直接进行下步反应。
实例7：N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸（缬沙坦，Ⅰ）的制备
在加装温度计和回流冷凝管的2000ml三口反应瓶中，将实例6中的产物（中间体Ⅴ）（246g，364mmol）溶于500ml丙酮，搅拌均匀，然后再加入738ml的37%浓盐酸，升温至70度，反应20小时，TLC显示（展开剂为二氯甲烷：甲醇：醋酸=9：1：0.3）原料消失，主产物为缬沙坦。冰水浴降温至5度，缓慢加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，调节PH值到8.2～8.5，有白色固体析出；抽滤，滤液在30度左右减压蒸除丙酮，残留的水相用200ml乙酸乙酯提取一次杂质，丢弃有机相，保留水相；水相用2mol/L的盐酸水溶液调PH=2～3，其间有白色固体析出，用乙酸乙酯提取产品200ml*3次。合并有机相，蒸除有机溶剂得缬沙坦粗品约141g，HPLC纯度99.1%，光学纯度为99.6%，收率89%。
实例8：N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸（缬沙坦，Ⅰ）的制备
在加装温度计和回流冷凝管的2000ml三口反应瓶中，将实例6中的产物（中间体Ⅴ）（246g，364mmol）溶于500ml乙腈，搅拌均匀，然后再加入700ml的10%硫酸水溶液，升温至70度，反应17小时，TLC显示（展开剂为二氯甲烷：甲醇：醋酸=9：1：0.3）原料消失，主产物为缬沙坦。冰水浴降温至5度，缓慢加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，调节PH值到8.2～8.5，有白色固体析出；抽滤，滤液在50度左右减压蒸除乙腈，残留的水相用200ml乙酸乙酯提取一次杂质，丢弃有机相，保留水相；水相用2mol/L的盐酸水溶液调PH=2～3，其间有白色固体析出，用乙酸乙酯提取产品200ml*3次。合并有机相，蒸除有机溶剂得缬沙坦约131.4g，HPLC纯度98.7%，光学纯度为99.5%，收率83%。
实例9：缬沙坦的精制
500ml三口反应瓶加装温度计，回流冷凝管，加入实例7中的141g缬沙坦和141ml乙酸乙酯以及282ml正已烷。加热回流至澄清，自然降温，缓慢搅拌，析出白色固体；再在-5度析晶3小时，抽滤，将所得固体60度下减压烘干，最后得到缬沙坦产品128.3g，重结晶收率91%，HPLC纯度99.6%（单个杂质小于0.1%），光学纯度99.8%。
Claims (8)
1.一种合成缬沙坦的方法，方法的反应式如下：
根据以上反应式，方法包括以下步骤：
（1）、以L-缬氨酸为原料通过酯化得到中间体Ⅱ：由L-缬氨酸与二氯亚砜和醇反应制得，反应温度为-20℃－65℃，反应时间为30－80小时；其中所用二氯亚砜与L-缬氨酸的摩尔数比值不小于1：1；
（2）、步骤（1）所得中间体Ⅱ经过氨化得到中间体Ⅲ：将溶解在水中的中间体Ⅱ滴加到含氨摩尔量过量的浓氨水和有机溶剂的混合体系中进行氨解反应，其中中间体Ⅱ与浓氨水中所含氨的摩尔比为1：7－30，反应温度为20℃－80℃，反应时间为2－30小时；反应结束后另用有机溶剂提取产物得中间体Ⅲ；
（3）、亲核取代反应：在碱性环境下将步骤（2）所得的中间体Ⅲ与BBTT在有机溶剂中发生缩合反应，制得中间体Ⅳ；反应温度在10℃－70℃，反应时间10－40小时，中间体Ⅲ和BBTT的摩尔比为1－3:1；反应中碱和BBTT的摩尔比为1.5－7：1；
（4）、正戊酰化过程：将步骤（3）所得中间体Ⅳ与正戊酰氯在有机碱或无机碱环境下，在有机溶剂中经酰基化反应得到中间体Ⅴ：反应温度为-20℃－50℃；反应时间1－20小时；中间体Ⅳ与正戊酰氯的摩尔比为1：1－5；中间体Ⅳ与缚酸剂用量的摩尔比为1：1－3；
（5）、脱保护水解过程：将步骤（4）所得的中间体Ⅴ在酸水溶液中反应，得到产物Ⅰ即缬沙坦：反应温度25℃－75℃；反应时间10－50小时；中间体Ⅴ与酸水溶液的质量体积比为1：2－10。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤（5）得到的缬沙坦进行精制：此过程的结晶时间为1－5小时，结晶过程的温度在-10℃到30℃；溶剂采用乙酸乙酯和正己烷，其中缬沙坦与乙酸乙酯的质量体积比为1：0.5－3；乙酸乙酯与正已烷的体积比为1：1－5；重结晶收率为90%－95%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应中的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇或苯甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中含氨摩尔量过量的浓氨水及有机溶剂的混合体系中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃；氨解反应结束后提取产物所用溶剂选自二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的亲核取代反应是在无机碱或有机碱存在的环境下进行的，其中无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；所述无机碱选自碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠；所用有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述的酸水溶液选自30%－37%的盐酸、5%－15%的硫酸水溶液或15%－35%的磷酸水溶液。
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