CN101103006A - 无定形缬沙坦的制备方法 - Google Patents
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- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Abstract
本发明提供了一种制备无定形缬沙坦的方法。
Description
本申请要求对2005.1.11递交的美国临时专利申请60/642,955的优先权的利益。
技术背景
缬沙坦，也称作(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺，具有下述结构：
分子式 C24H29N5O3
分子质量 435.52
精确质量 435.227040
组成 C66.19％ H6.71％ N16.08％ O11.02％
熔点范围 105-110℃
并作为游离酸以商品名DIOVAN销售。DIOVAN口服药片的处方剂量为40mg、80mg、160mg和320mg缬沙坦。
缬沙坦和/或其中间体在各种各样的参考资料中都有披露，包括美国专利5,399,578、5,965,592、5,260,325、6,271,375，WO 02/006253、WO 01/082858、WO 99/67231、WO 97/30036，Peter Bühlmayer等人，Bioorgan.& Med.Chem.Let.，
4(1)29-34(1994)，Th.Moenius等人，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，
43(13)1245-1252(2000)以及Qingzhong Jia等人，中国医药工业杂志，
32(9)385-387(2001)，在此全部引入作为参考。
缬沙坦是一种作用于AT1受体类型的口服活性特效血管紧张素II拮抗剂。缬沙坦被用于治疗高血压。美国专利6,395,728涉及采用缬沙坦来治疗与糖尿病有关的高血压。美国专利6,465,502和6,485,745涉及采用缬沙坦来治疗肺癌。美国专利6,294,197涉及固体口服剂型的缬沙坦。在此引入这些专利作为参考。
本发明涉及缬沙坦的固态物理性能。通过控制固体缬沙坦的形成条件可影响这些性能。固态物理性能包括，例如磨碎固体的流动性能。在药品加工过程中，流动性能影响原料是否容易操作。当粉状的化合物颗粒不容易彼此流过时，配方专家在设计一个药片或胶囊配方时就必须考虑该因素，这可能需要使用助流剂如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。
药物化合物的另一项重要物理性能是它在水性液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率具有治疗意义，因为它给口服活性成分到达患者血流中的速度强加一个上限。在配制糖浆、酏剂和其它液态药剂时也要考虑溶解速率。化合物的固态形式还可能影响其压缩行为和储存稳定性。
这些实际的物理特征受到晶胞中分子构型和取向的影响，分子构型和取向定义了一个物质独特的多晶形。多晶形可使其热行为不同于无定形材料或另一种多晶形。可在实验室采用诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等技术来测定热行为，并据此辨别出某些多晶形的类型。特殊的多晶形还可引起光谱性能的截然不同，这可由粉末X-射线结晶学、固态13C NMR谱和红外光谱来测得。
美国专利5,399,578(在此引入作为参考)在其实施例16中制得缬沙坦并披露：“熔点范围105-115℃(得自醋酸乙酯)。”
在Merck Index，第12版，1996，1691页的第10051号是这样描述缬沙坦的：“得自二异丙基醚的晶体，熔点116-117℃。”Merck Index可能叙述了在德国申请的EP 0 443 983中实施例37的产物。MerckIndex没有对该产物的其它方面进行表征。
在Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43，1249页的1245-1252中([14C2]缬沙坦2的合成)，有对于从醋酸乙酯与己烷的1∶1混合物中结晶制备缬沙坦的描述。重复该过程可得到具有图1所描述的X-射线粉末衍射谱图(最下面的谱图)的样品。图1谱图显示出弥散的X-射线衍射，表明无定形材料的存在。
WO 02/06253也披露了缬沙坦的无定形形态：“X-射线衍射谱图基本上由非常宽的、弥散的X-射线衍射组成，因此在X-射线下，游离酸被被认为几乎是无定形的。与所测的12kJ/mol(约28J/g)熔融焓相联系的熔点明确地证实，在游离酸缬沙坦的粒子或结构域中存在有相当大量的残留排列。需要缬沙坦更稳定的形态，如结晶形态。”于是WO 02/06253进一步公开了结晶形态的缬沙坦盐。
WO 04/083192公开了完全无定形形态的缬沙坦。
本领域需要另外的制备无定形缬沙坦的方法。无定形态比结晶形态通常具有更高的生物利用度，并且在需要较高的生物利用度时，无定形形态可能更适合于活性药物成分的配方。
发明概要
本发明提供了一种用于制备在其DSC温谱图上约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g的吸热峰的无定形缬沙坦方法，包括在选自C1-3醇、C2-4酯、C3-5醚、酮、C1-5酰胺、DMSO、乙腈、甲苯及其与水混合物的溶剂中制备缬沙坦溶液，并脱除溶剂。
附图的简要说明
图1是的三种不同的缬沙坦X-射线粉末衍射(″XRPD″)谱图。
图2是完全无定形缬沙坦的X-射线粉末衍射谱图。
图3是完全无定形缬沙坦的DSC温谱图。
图4是按照本发明方法制备的无定形缬沙坦的X-射线粉末衍射(″XRPD″)谱图。
本发明的详细说明
基本上不含结晶形态的无定形缬沙坦在此称为“完全无定形缬沙坦”。图2举例说明了此种形态的XRPD谱图，其中谱图的光环形态说明基本上不存在结晶结构。特别是，在结晶形态特征区的峰和隆起部分消失不见。另外，“完全无定形缬沙坦”的DSC温谱图基本上如图3所描述。DSC温谱图在约80℃-100℃区域内没有吸热峰，例如超过约1J/g，优选超过约0.5J/g的吸热峰。
本发明提供了一种用于制备在其DSC温谱图的约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g吸热峰的无定形缬沙坦方法。该方法包括将缬沙坦溶解在选自C1-3醇、C2-4酯、C3-5醚、酮、C1-5酰胺、DMSO、乙腈、甲苯及其与水的混合物中，然后脱除溶剂。
优选地，溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲醇、乙醇、IPA、醋酸乙酯、醋酸正丁酯、丙酮、甲乙酮、THF、异丙醚、二烷、叔丁基甲基醚和甲苯。
更优选地，溶剂是醋酸乙酯。
可采用多种方法来制备缬沙坦在溶剂中的溶液。例如，在溶剂中混入缬沙坦来形成溶液时，可加热混合物以使起始原料完全溶解。如果加热不能使混合物透明，则可稀释或过滤混合物。热的混合物可以通过纸、玻璃纤维或其它膜材料、或澄清剂如硅藻土进行过滤。根据所用的设备以及溶液的浓度和温度，过滤装置可能需要预热以避免过早结晶。
使用的溶剂量依缬沙坦的加入量而定。加入溶剂直到缬沙坦完全溶解。用醋酸乙酯做溶剂时，缬沙坦的浓度约为0.05kg/L-1kg/L。
可采用真空干燥或喷雾干燥来脱除溶剂。
宽泛地来说，真空干燥指的是在空气压力低于大气压的条件下从一种溶液或混合物中脱除液态物质的方法。本发明方法可优选采用压力低于约100mmHg，更优选低于约40mmHg的真空干燥。
或者，溶液可被喷雾干燥。宽泛地来说，喷雾干燥指的是将液态混合物破碎成小液滴(雾化)并迅速从混合物中脱除溶剂的方法。在典型的喷雾干燥设备中，有一种强驱动力使液滴中的溶剂蒸发，这种驱动力可以由鼓入干燥空气来提供。在Perry的Chemical Engineer′sHandbook，20-54到20-57页(第6版，1984)和Remington的The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版，第II卷，1627页中对喷雾干燥方法和设备进行了描述，在此引入作为参考。
仅作为非限定实例，典型的喷雾干燥设备包括一个干燥室、将进入干燥室的含溶剂进料进行雾化的设备、流入干燥室从已雾化的含溶剂进料中脱除溶剂的干燥空气源、干燥产品的出口、以及位于干燥室下游的产品收集设备。此类设备的实例包括Niro Models PSD-1、PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，丹麦)。典型地，产品收集设备包括一个连接到干燥设备上的旋风分离器。在旋风分离器中，喷雾干燥过程产生的颗粒与干燥气体和蒸发出的溶剂分离，随后收集这些颗粒。也可采用过滤器来分离和收集喷雾干燥所产生的颗粒。
本发明方法可优选使用入口温度约为40℃-140℃的喷雾干燥。更优选入口温度至少约为120℃。
喷雾干燥可优选在溶液进料速度小于5L/h，更优选约1L/h的条件下进行。
喷雾干燥可优选在出口温度低于入口温度，更优选低于约90℃，进一步优选低于约65℃的条件下进行。本发明所使用的干燥气体可以是任何一种合适的气体，尽管优选惰性气体如氮气、富氮空气和氩气。可使用本领域通常采用的技术如旋风分离器或过滤器来回收喷雾干燥所生产的缬沙坦产品。
本发明的产品是在其DSC温谱图的约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g吸热峰的无定形缬沙坦。
本发明方法所用的起始原料可以是任何结晶形或无定形的缬沙坦，包括任何溶剂合物和水合物。对于缬沙坦进入溶液的方法来说，由于任何固态结构都将在溶液中消失，因此起始原料的形态相关性很小。
本发明的药物组合物包含完全无定形缬沙坦，任选与其它形态缬沙坦的混合物形式。本发明方法制备的缬沙坦在用于药物制剂时是非常理想的。除了活性成分，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种赋形剂。在组合物中加入赋形剂的目的多种多样。
本发明的药物组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩组合物。剂量包括适合口服、含服、直肠、非肠道(包括皮下、肌肉和静脉内)、吸入和眼部用药的剂量。尽管在任何给定的情况下，最适合的给药途径将取决于所治疗病情的性质和严重性，但本发明最优选的给药途径是口服。可方便地采用单位剂型的剂量，并可采用制药领域中众所周知的任何方法来制备。
可依据本领域公知的方法将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。可采用美国专利6,485,745和6,395,728公开的固态口服剂型作为指导。也可采用DIOVAN的剂量和配方作为指导。剂量优选为约10mg-1280mg，更优选为约20mg-640mg，更进一步优选为约40mg-320mg。仪器
采用本领域公知的方法，用一台配有固态检测器的型号为X′TRA的SCINTAG粉末X-射线衍射仪来获取X-射线粉末衍射数据。使用1.5418的铜辐射。一个带有圆形零背景石英板的圆形铝质样品架，空腔为25(直径)*0.5(深)mm。
用一台Mettler 821 Stare来进行DSC分析。样品重量约为5mg，，以10℃/min的速率将样品从30℃扫描到200℃。以40ml/min的流速持续向炉子中充入氮气。使用被带有3个洞的盖子盖住的标准40ml铝质坩埚。
工序
实施例1
在醋酸乙酯中配制浓度为10％的缬沙坦溶液(Kg/L)。通过一个喷雾嘴使该溶液在″BUCHI″袖珍型喷雾干燥器B-290中被喷雾干燥。入口温度设定为120℃。溶液的进料速度约为1L/h，且干燥气体的流速为27m3/h。出口温度保持在65℃。在旋风分离器的底部收集产品并送去进行XRD分析。发现样品为在其DSC温谱图的约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g吸热峰的无定形缬沙坦。
实施例2
在醋酸乙酯中配制浓度为20％的缬沙坦溶液(Kg/L)。通过一个喷雾嘴使该溶液在″BUCHI″袖珍型喷雾干燥器B-290中被喷雾干燥。入口温度设定为120℃。溶液的进料速度约为1L/h，且干燥气体的流速为27m3/h。出口温度保持在60℃。在干燥室的底部收集产品并送去进行XRD分析。发现样品为在其DSC温谱图的约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g吸热峰的无定形缬沙坦。
实施例3
在含5％水的醋酸乙酯中配制浓度为40％的缬沙坦溶液(Kg/L)。该溶液在″BUCHI″袖珍型喷雾干燥器B-290中使用一个喷雾嘴进行喷雾干燥。入口温度设定为90℃。溶液的进料速度约为0.15L/h，且干燥气体的流速为38m3/h。出口温度保持在61℃。在干燥室的底部收集产品并送去进行XRD分析。发现样品为在其DSC温谱图的约80℃-100℃区域内没有超过约1J/g吸热峰的无定形缬沙坦。
现已参考特别优选的实施方案和说明性实施例对本发明作了描述，本领域技术人员能够在不偏离说明书所公开的本发明精神和保护范围的情况下对所描述和说明的本发明作出修改。提供这些实施例是为了帮助理解本发明，绝不是有意，也绝不能解释为是对本发明保护范围的限制。实施例不包括对常规方法的详细说明。此类方法对本领域的一般技术人员来说是熟知的，并在大量的出版物中有描述。
Claims (15)
1.一种用于制备在其DSC温谱图上约80℃-100℃区域内没有超过约1 J/g吸热峰的无定形缬沙坦的方法，包括
a)在选自C1-3醇、C2-4酯、C3-5醚、酮、C1-5酰胺、DMSO、乙腈、甲苯及其与水混合物的溶剂中制备缬沙坦溶液；和
b)脱除溶剂。
2.权利要求1的方法，其中溶剂选自：DMF、乙腈、DMSO、甲醇、乙醇、IPA、醋酸乙酯、醋酸正丁酯、丙酮、甲基乙基酮、THF、异丙醚、二烷、叔丁基甲基醚和甲苯。
3.权利要求1的方法，其中溶液中缬沙坦的浓度约为0.05kg/L-1kg/L。
4.权利要求1的方法，其中步骤a)包括加热溶剂以促进缬沙坦的完全溶解。
5.权利要求1的方法，其中用真空干燥来脱除溶剂。
6.权利要求5的方法，其中真空干燥在低于约100mm Hg的压力下进行。
7.权利要求6的方法，其中压力低于约40mm Hg。
8.权利要求1的方法，其中用喷雾干燥来脱除溶剂。
9.权利要求8的方法，其中喷雾干燥在大约40℃-140℃的入口温度下进行。
10.权利要求9的方法，其中入口温度至少约为120℃。
11.权利要求8的方法，其中喷雾干燥在小于约5 L/h的溶液进料速度下进行。
12.权利要求11的方法，其中溶液进料速度约为1 L/h。
13.权利要求8的方法，其中喷雾干燥在出口温度低于进口温度的条件下进行。
14.权利要求13的方法，其中出口温度低于约90℃。
15.权利要求14的方法，其中出口温度约为65℃。
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Cited By (5)
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