CN100386314C - 含有氮杂环丁烷衍生物的药物组合物,新的氮杂环丁烷衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有至少一种，式中R1代表-N(R4)R5、-N(R4)-CO-R5、-N(R4)-SO2-R6基团的下式化合物或其一种在药学上可接受的盐作为活性组分的药物组合物，新的式(I)衍生物，其一种在药学上可接受的盐及其制备方法。

Description

含有氮杂环丁烷衍生物的药物组合物，新的氮杂环丁烷衍生物及其制备方法
本发明涉及含有至少一种下式化合物或其药学上可接受的盐之一作为活性组分的药物组合物：
Figure C0180664300091
新的式(I)衍生物，它们在药学上可接受的盐及其制备方法。
在专利WO 99/01451中描述过作为合成中间体的式(I)化合物，其式中R2和R3代表苯基，R1代表-N(R4)SO2R6基团，R4代表苯基和R6代表甲基。其他化合物及其在药学上可接受的盐是新的并且构成本发明的一部分。
在式(I)中：
R1代表-N(R4)R5、-N(R4)-CO-R5、-N(R4)-SO2-R6基团，
R2和R3相同或不同，代表选自苯基、萘基和茚基的芳基，这些芳基未被取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR7R8、-CO-NH-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟烷基或-alk-NR7R8取代；选自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或用卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR9R10、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟烷基取代；
R4代表-C(R11)(R12)-Het、-Het、-(CR11)(R12)-Ar、Ar、环烷基或降冰片基，
R5代表氢原子或任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基、Ar、-Het、-CH2Ar、-CH2Het或烷基，
R6代表任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基、Ar、-Het、-CH2Ar、-CH2 Het或烷基，
R7和R8相同或不同，代表氢原子或烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R9和R10相同或不同，代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk、羟烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2取代，
R11代表氢原子或任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COO-alk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基烷基、Ar、Het、-CH2Ar、-CH2Het或烷基，
R12代表氢原子或任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COO-alk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基烷基或烷基，
或R11和R12与与它们连接的碳原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
Ar代表苯基、萘基或茚基，这些不同基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NR13R14、-CO-NH-NR15R16、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-alk-NR15R16、-NR15R16、烷基硫代烷基、甲酰基、CF3、OCF3、Het、-O-alk-NH-环烷基、SO2NH2、羟基、羟烷基、-NHCOalk、NHCOOalk取代或在2个相邻的碳原子上用二氧亚甲基取代，
Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基取代，含氮的杂环任选地呈其N-氧化形式，
R13和R14相同或不同，代表氢原子或烷基，或R13和R14与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R15和R16相同或不同，代表氢原子或烷基，或R15和R16与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
alk代表烷基或亚烷基。
在前面的定义和下面的定义中，除非另外指出，烷基和亚烷基与烷基和亚烷基部分以及烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子。
在烷基中，可以列举甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基。在烷氧基中，可以列举甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基。
在环烷基中，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语卤素包括氯、氟、溴和碘。
在用Het代表的杂环中，可以列举下述杂环：苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噌啉、噻吩、喹唑啉、喹噁啉、喹啉、吡唑、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、异喹啉、嘧啶、噻唑、噻二唑、哌啶、哌嗪、三唑、呋喃、四氢异喹啉、四氢喹啉，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代。
式(I)化合物可以呈对映体或非对映体形式。这些异构体及其混合物也构成本发明的一部分。
优选地，式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R1代表-N(R4)R5、-N(R4)-SO2-R6基团，
R2代表未取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-CONR7R8、羟烷基或-alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或用卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或羟烷基取代；
R3代表未取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-CONR7R8、羟烷基或-alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或用卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或羟烷基取代；
R4代表-C(R11)(R12)-Het、-Het、-C(R11)(R12)-Ar、Ar或降冰片基，
R5代表氢原子或羟烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基、-CH2Ar、-CH2Het或烷基，
R6代表羟烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基、-CH2Ar、-CH2Het或烷基，
R7和R8相同或不同，代表氢原子或烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R9和R10相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk或羟烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成具有3-1O节链的饱和或未饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、氧代、羟烷基或-CO-NH2取代，
R11代表氢原子或任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COO-alk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基烷基、Ar、Het、-CH2Ar、-CH2Het或烷基，
R12代表氢原子或任选地用一个或多个卤素取代的羟烷基、-alk-COO-alk、-alk-CONR7R8、-alkNR7R8、烷氧基烷基或烷基，
或R11和R12与它们连接的碳原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
Ar代表苯基或萘基，这些不同基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-CO-NR13R14、烷基磺酰基、-alk-NR15R16、-NR15R16、CF3、OCF3、SO2NH2、羟基、羟烷基取代或在2个相邻的碳原子上用二氧亚甲基取代，
Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、氧代、羟基取代，该含氮杂环任选地呈其N-氧化形式，更具体地，Het代表选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噻吩、喹唑啉、喹噁啉、喹啉、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、异喹啉、嘧啶、噻唑、噻二唑、呋喃、四氢异喹啉和四氢喹啉的杂环，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代。
R13和R14相同或不同，代表氢原子或烷基，或R13和R14与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R15和R16相同或不同，代表氢原子或烷基，或R15和R16与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代。
更优选地，式(I)化合物选自下列化合物，其中：
R1代表-N(R4)-SO2-R6基团，
R2代表未取代的或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR7R8、羟烷基或-alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或用卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8或羟烷基取代；
R3代表未取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR7R8、羟烷基或-alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可未被取代或用卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8或羟烷基取代；
R4代表-Het或Ar，
R6代表羟烷基或烷基，
R7和R8相同或不同，代表氢原子或烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
Ar代表苯基或萘基，这些不同基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-CO-NR13R14、-alk-NR15R16、-NR15R16、CF3、OCF3、SO2NH2、羟基或羟烷基取代，
Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、氧代、羟基取代，更特别地，Het代表选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噻吩、喹唑啉、喹噁啉、喹啉、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、异喹啉、噻唑、噻二唑、呋喃、四氢异喹啉和四氢喹啉的杂环，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代，
R13和R14相同或不同，代表氢原子或烷基，或R13和R14与它们连接的氮原子一起构成具有-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，
R15和R16相同或不同，代表氢原子或烷基，或R15和R16与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代。
在优选化合物中，可以列举下述化合物：
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-异喹啉-5-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，
N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，
N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基甲基-苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，
N-苄基-N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基-甲基)甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-苄基磺酰胺，
它们的旋光异构体及其药学上可接受的盐。
根据下述反应流程可以制备式(I)化合物，其中R1代表式中R5是氢原子的-N(R4)R5基团、-N(R4)-CO-R5、-N(R4)-SO2-R6基团，R4是-C(R11)(R12)-Ar或-C(R11)(R12)-Het基团，R12是氢原子：
Figure C0180664300171
式中R2、R3、R6和R11具有与式(I)中相同的意义，Rb代表Ar或Het基团，Ar和Het具有与式(I)中相同的意义，Hal代表卤素、优选地氯或溴原子。
步骤a一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类惰性溶剂中在温度15-30℃下在如三烷基胺(例如三乙胺、二丙基乙胺)之类碱存在下，或在吡啶中在温度0-30℃下进行。
步骤b优选地在甲醇中，在压力釜中于温度50-70℃下进行。
步骤c一般在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)之类惰性溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠和醋酸存在下，在温度约20℃下进行。
步骤d一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类惰性溶剂中，在如三烷基胺(例如三乙胺)之类胺存在下，在温度5-20℃下进行。
Rb-COR11衍生物是市售的，或可以根据例如R.C.LAROCK，(《Comprehensive Organic Transformation》，VCH编辑)描述的方法得到。
Hal-SO2R6衍生物是市售的或可以特别是在氯磺酰基异氰酸酯和醇存在下在卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中通过卤化相应的磺酸就地制备。
Hal-COR5衍生物是市售的或可以特别是在亚硫酰氯存在下在卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中通过卤化相应的羧酸就地制备。
应用或修改KATRITZKY A.R及其同事(《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)，271，1994)，或DAVE P.R.(《有机化学杂志》，61，5453(1996))与实施例中描述的方法，可以得到氮杂环丁烷1。一般地根据下述反应流程操作：
Figure C0180664300191
式中R2和R3具有与式(I)中相同的意义，Hal代表氯或溴原子。
在步骤A中，优选地在如C1-4脂族醇(例如乙醇、甲醇)之类惰性溶剂中，任选地在碱金属氢氧化物存在下，在反应介质沸点下操作。
在步骤B中，在四氢呋喃中，在反应介质沸点下使用氢化铝锂进行还原。
在步骤C中，优选地在如C1-4脂族醇(例如乙醇、甲醇)之类惰性溶剂中，在碳酸氢钠存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下操作。
在步骤D中，根据GRISAR M及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法操作。首先生成溴化衍生物的含镁化合物，然后在如乙醚之类醚中，在0℃至反应介质沸点的温度下使腈进行反应。在用醇水解后，在0℃至反应介质沸点的温度下，就地用硼氢化钠还原中间产物亚胺。
R2-CO-R3衍生物是市售的或可以通过应用或修改下述文献中描述的方法制备：KUNDER N.G.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1，2815(1997)；MORENO-MARRAS M，《Eur.J.Med.Chem.》，23(5)477(1988)；SKINNER及其同事，《J.Med.Chem.》，14(6)546(1971)；HURN N.K.，《Tet.Lett.》，36(52)9453(1995)；MEDICI A及其同事，《Tet.Lett.》，24(28)2901(1983)；RIECKE R.D.及其同事，《有机化学杂志》62(20)6921(1997)；KNABE J.及其同事，《Arch.Pharm.》，306(9)648(1973)；CONSONNI R.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》，1，1809(1996)；FR-96-2481和JP-94-261393。
R3Br衍生物是市售的或可以通过应用或修改下述文献中描述的方法制备：BRANDSMA L及其同事《合成通报》(Synth.Comm.)，20(11)1697和3153(1990)；LEMAIRE M.及其同事，《合成通报》，24(1)95(1994)；GODA H.及其同事《合成》(Synthsis)，9，849(1992)；BAEUERLE P.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》，2，489(1993)。
R2CN衍生物是市售的或可以通过应用或修改下述文献中描述的方法制备：BOUYSSOU P.及其同事，《J.Het.Chem.》，29(4)895(1992)；SUZUKI N.及其同事，《化学学会杂志化学通报》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)1523(1984)；MARBURG S.及其同事，《J.Het.Chem.》，17，1333(1980)；PERCEC V.及其同事《有机化学杂志》，60(21)6895(1995)。
根据下面反应流程可以制备式(I)化合物，其中R1代表-N(R4)R5基团：
Figure C0180664300201
式中R2、R3、R4和R5具有与式(I)中相同的意义。
这个反应一般在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)之类惰性溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠和醋酸存在下，在温度约20℃下进行。
HN(R4)R5化合物是市售的或可以根据本领域技术人员已知的一般方法，或通过应用或修改下述文献中描述的方法制备：Park K.K.及其同事，《有机化学杂志》，60(19)6202(1995)；Park K.K.及其同事，《有机化学杂志》，60(19)6202(1995)；Kalir A.及其同事，《J.Med.Chem.》，12(3)473(1969)；Sarges R.，《有机化学杂志》，40(9)1216(1975)；Zaugg H.E.，《有机化学杂志》，33(5)2167(1968)；《Med.Chem.》，10，128(1967)；《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，2244(1955)：《Chem.Ber.》，106，2890(1973)；《Chem.Pharm.Bull.》，16(10)1953(1968)：《Bull.Soc.Chim.Fr.》，835(1962)。
在温度约20℃下、优选地在二甲亚砜中使用三氧化硫-吡啶配合物，或在温度-70℃至-50℃下在草酰氯和三乙胺存在下使用二甲亚砜，可以通过氧化相应的氮杂环丁醇得到β-丙内酰胺2。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R1代表-N(R4)COR5或-N(R4)SO2R6基团：
式中R2、R3、R4、R5和R6具有与式(I)中相同的意义，Hal代表卤素、优选地氯原子。
步骤a和b一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类惰性溶剂中，在如三烷基胺(例如三乙胺)之类胺存在下，在温度5-20℃下进行。
可以根据下述反应流程制备式(I)化合物，其中R1代表-N(R4)SO2R6基团，R4是Het或Ar基团：
Figure C0180664300221
式中R2、R3和R6具有与式(I)中相同的意义，Rd代表Het或Ar基团(Het和Ar具有与式(I)中相同的意义)，Ms代表甲基磺酰氧基。
步骤a一般地在如四氢呋喃之类惰性溶剂中，在三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯存在下，在温度0℃至反应介质沸点的温度下进行。
步骤b一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类惰性溶剂中，在温度15-30℃下，在如三烷基胺(例如三乙胺，二丙基乙胺)之类碱存在下，或在吡啶中在温度0-30℃下进行。
步骤C优选地在如二氧杂环己烷之类惰性溶剂中，在碳酸铯存在下，在反应混合物回流条件下进行。
可以根据SANGHANEL E.及其同事在《合成》，1375(1996)中描述的方法，将其中Rd代表N-氧化含氮杂环的衍生物还原成非氧化化合物。
根据下面反应流程可以得到Rd-NH-SO2R6衍生物：
Hal-SO2R6
Rd-NH2-----→Rd-NH-SO2R6
式中Hal代表卤素原子，Rd代表Het或Ar基团。该反应在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)之类惰性溶剂中，在温度15-30℃下，在如三烷基胺(例如三乙胺，二丙基乙胺)之类碱存在下，或在吡啶中在温度0-30℃下进行。
可以根据RHIE R.《杂环》(Heterocycles)，41(2)323(1995)描述的方法，得到其中Rd代表N-氧化含氮杂环的衍生物。
根据下面反应流程也可以制备式(I)化合物：
Figure C0180664300231
式中R1、R2和R3具有与式(I)中相同的意义，Ph代表苯基。
步骤a一般在如甲醇之类醇中，在硼氢化钠存在下，在温度约20℃下进行。
在步骤b中，制备溴化衍生物的含镁化合物，在如乙醚或四氢呋喃之类惰性溶剂中在0℃至反应介质沸点的温度下使该化合物进行反应。
步骤C借助卤化剂如氢溴酸、亚硫酰溴、亚硫酰氯、三苯基膦和四溴化碳或四氯化碳的混合物在醋酸或如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲苯之类惰性溶剂中，在0℃至反应介质沸点的温度下进行。
步骤d使用氢在含钯的炭存在下在如甲醇之类醇中在温度约20℃下进行。
步骤e在如乙腈之类惰性溶剂中，在碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)和碘化钾存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行。
R3Br衍生物和R2-CHO衍生物是市售的或可以根据例如R.C.LAROCK在《Comprehens ive Organic Transformation》，VCH编辑》中描述的方法制备。
根据下述反应流程也可以制备式(I)化合物，其中R1代表-N(R4)-SO2-R6基团，而R4是氮上任选地被烷基取代的哌啶-4-基：
Figure C0180664300241
式中R2、R3和R6具有与式(I)中相同的意义，alk代表烷基，Re代表叔丁基羰氧基。
步骤a在如含氯溶剂(例如二氯甲烷)的惰性溶剂中，在例如三乙酰氧基硼氢化钠的氢化物和醋酸存在下，在0℃至反应介质沸腾温度的温度下进行。
步骤b一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)的惰性溶剂中，在温度5-20℃下，在如三烷基胺(例如三乙胺)之类胺存在下进行。
步骤c使用盐酸，在二氧杂环己烷中，在0℃至反应介质沸点的温度下进行。
步骤d可采用本领域技术人员已知的使胺烷基化但不涉及该分子其余部分的任何方法进行。例如可以在例如三乙胺之类有机碱、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下以及任选地在四丁基溴化铵存在下在例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或吡啶之类惰性溶剂中，在温度20-50℃下使用烷基卤。
其中R1代表-N(R4)-SO2-R6基团而R4是用吡咯烷-1-基取代的苯基的式(I)化合物也可以通过吡咯烷与其中R1代表-N(R4)-SO2-R6基团，而R4是用卤素原子取代的苯基的相应式(I)化合物作用制备。
该反应优选地在二甲亚砜中，在温度50-95℃下进行。
本领域技术人员应当知道，为了实施前面描述的本发明方法，为了避免副反应，需要加入氨基、羟基和羧基保护基团。这些基团是能够在不涉及该分子其余部分的条件下被除去。作为氨基官能团保护基实例，可以列举氨基甲酸叔丁酯或甲酯，它们可以使用钯催化剂通过碘三甲基硅烷或烯丙基再生。作为羟基官能团保护基，可以列举三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，它们可以使用四丁基氟化铵或非对称乙缩醛(例如甲氧基甲基、四氢吡喃基)再生与使用盐酸再生。作为羧基官能团保护基，可以列举酯(例如烯丙酯、苄酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉。其他可使用的保护基团在GREENE T.W.及其同事《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第2版，1991年，Jonh Wiley & Sons中得到描述。
式(I)化合物可以采用通常已知的方法如结晶、色谱或萃取进行纯化。
式(I)化合物的对映体可以例如采用根据PIRCKLE W.H.及其同事在《非对称合成》(asymmetric synthesis)，第1卷，学术出版社(1983)中描述的手性柱色谱法拆分外消旋混合物或采用生成盐的方法或通过以手性前体为原料合成的方法得到。根据已知的一般方法(结晶、色谱或通过手性前体合成)可以制备非对映异构体。
可以在例如醇、酮、醚或含氯溶剂之类有机溶剂中，通过无机酸或有机酸的作用，式(I)化合物能够任选地转化成与这样一些酸的加成盐。这些盐也构成本发明的一部分。
作为药学上可接受盐的实例，可以列举下述盐：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基-双-b-氧萘酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱醋酸盐和对-甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有有意义的药学性质。这些化合物对大麻烷(cannabinoid)受体，特别是CB1类大麻烷(cannabinoid)受体具有强的亲合性。这是CB1受体的拮抗剂，因此，适用于治疗与预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统、肠胃系统的疾病和生殖疾病时(Hollister，《Pharm.Rev.》，38，1986，1-20；Reny和Sinha，《Prog.Drug Res.》，36，71-114(1991)；Consroe和Sandyk，在大麻/大麻化学成分中，《神经生物学和神经生理学》(neurobiology and neurophysiology)，459，Murphy L.和Barth e A.Eds，CRC出版社)。
因此，这些化合物可以用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑与脊髓小脑疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫症、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相精神障碍、癌症药物导致的运动疾病、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗停止期和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮
Figure C0180664300261
类)，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增效剂。它们还可以用于治疗与预防肠胃病。
根据KUSTER J.E.，STEVENSON J.I.，WARD S.J.，D’AMBRA T.E.，HAYCOCK D.A.在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，264，1352-1363(1993)中描述的方法测定了式(I)化合物对大麻受体的亲合性。
在这个试验中，式(I)化合物的IC50低于或等于1000nM。
根据Pertwee R.G.在《大麻》，Harvey D.J.编辑，84剑桥IRL出版社，263-277(1985)中描述的方法，借助用大麻受体促效剂在小鼠体内诱发的低体温模式证明其拮抗活性。
在这个试验中，式(I)化合物的DE50低于或等于50毫克/千克。
式(I)化合物具有低毒性，它们的DL50在鼠体内皮下用药高于40毫克/千克。
下面实施例说明本发明。
实施例1
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往1.54克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和1.22克N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺在120毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氩气气氛下添加2.4毫升氮杂二甲酸二乙酯和1.44克三苯基膦。在20℃搅拌20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.040-0.063毫米，高30厘米，直径4.5厘米)色谱提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计80/20)在0.5巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第6-9个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.75克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.85-3.00(mt：2H)；2.91(s：3H)；3.57(分裂t，J＝7和2Hz：2H)；4.25(s：1H)；4.64(mt：1H)；7.20-7.35(mt：9H)；7.36(dd，J＝8和1Hz：1H)；7.71(t，J＝8Hz：1H)]。
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇可以根据KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中描述的操作方式，使用35.5克[双-(4-氯苯基)甲基]胺和11.0毫升表氯醇为原料制备。分离出9.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇。
根据GRISAR M.及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法可以制备[双-(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐。
按照下述操作方式可以制备N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺：往2-氨基-6-氯吡啶在12.5毫升吡啶中冷却到+5℃的溶液，在1小时内滴加7.8毫升甲基磺酰氯。在降到室温与搅拌20小时后，黑色反应混合物补加140毫升水，再用200毫升二氯甲烷提取。倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径4厘米)色谱提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)在0.5巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第5-11个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到17克N-(6-氯吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，呈黄色油状。
实施例2
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺可以如实施例1描述的方式操作制备：使用0.61克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇、0.40克N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺、50毫升无水四氢呋喃、0.96毫升氮杂二甲酸二乙酯和0.577克三苯基膦作为原料。粗制产物采用硅胶柱(粒度0.040-0.063毫米，高20厘米，直径2厘米)色谱提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)在0.5巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第6-9个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.3克油，它在5毫升二甲醚和5毫升二异丙醚混合物中研磨。其悬浮液经过滤，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到0.11克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.26(t，J＝7.5Hz：3H)；2.76(q，J＝7.5Hz：2H)；2.85-2.95(mt：2H)；2.90(s：3H)；3.53(分裂t，J＝7和2Hz：2H)；4.22(s：1H)；4.69(mt：1H)；7.07(d，J＝7.5Hz：1H)；7.15-7.30(mt：9H)；7.64(t，J＝7.5Hz：1H)]。
按照下述操作方式可以制备N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺：往2.50克2-氨基-6-乙基吡啶在2.50毫升吡啶中冷却到+5℃的溶液，滴加1.56毫升甲基磺酰氯。在20℃搅拌20小时后，反应混合物补加8毫升水，再过滤。滤液在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.040-0.063毫米，高30厘米，直径4厘米)色谱提纯，先用1.5升二氯甲烷，再用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2)在0.5巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第8-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.8克N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，呈黄色油状。
实施例3
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.50克N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺在50毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氩气气氛下添加0.70克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇、0.597克三苯基膦，然后倒入0.40毫升氮杂二甲酸二乙酯。在20℃下搅拌20小时后，反应混合物加热回流4小时，然后添加2.98克三苯基膦和2.0毫升氮杂二甲酸二乙酯。在20℃下搅拌48小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用30毫升二乙醚溶解，得到的悬浮液经过滤后，滤液浓缩至于。一部分得到的残留物(0.90克)用SCX型磺酸阳离子交换树脂的Bond Elut柱(粒度0.054毫米，高4厘米，直径3厘米)纯化，先用甲醇，再用2M氨的甲醇溶液洗脱，洗脱期望的产物，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第16-19个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.33克油，它在10毫升二异丙醚中搅拌。得到的悬浮液过滤。滤液经再过滤后，在15分钟后得到固体，该固体在减压(2.7千帕)下于50℃干燥。得到83毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，呈白色固体状
[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.87(s：3H)；2.89(mt：2H)；3.55(t，分裂，J＝7和1Hz：2H)；4.18(s：1H)；4.69(mt：1H)；7.15-7.30(mt：8H)；7.47(dd，J＝8.5和4Hz：1H)；7.58(dd，J＝9和2.5Hz：1H)；7.73(d，J＝2.5Hz：1H)；8.10-8.20(mt：2H)；8.97(dd，J＝4和1.5Hz：1H)]。
按照下述方式操作可以制备N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺：往1.98克6-氨基喹啉在1.75毫升吡啶中的冷却到+3℃的溶液，在1小时内滴加1.1毫升甲基磺酰氯。在20℃搅拌20小时后，反应化合物补加10毫升水和50毫升二氯甲烷，然后过滤。倾析滤液，有机相用硫酸镁干燥，然后过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.15克N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，呈奶黄色固体状。
实施例4
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.50克N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺在70毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氩气气氛下添加0.70克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇、0.597克三苯基膦，然后倒入0.40毫升氮杂二甲酸二乙酯和0.45克1，2-双(二苯基膦)乙烷。在20℃下搅拌20小时后，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用70毫升醋酸乙酯溶解，得到的溶液用30毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的紫色油采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高35厘米，直径3.9厘米)色谱提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计，40/60，再30/70和20/80)在0.5巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第6-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用15毫升甲醇溶解，得到的白色悬浮液经过滤，其固体脱水，然后在50℃在减压(2.7千帕)下干燥。得到0.35克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.60(t，J＝7Hz：1H)；2.84(t，J＝7Hz：1H)；2.99(s：3H)；3.36(分裂t，J＝7和2.5Hz：1H)；3.56(分裂t，J＝7和2.5Hz：1H)；4.01(s：1H)；4.85(mt：1H)；7.10-7.25(mt：8H)；7.40(dd，J＝7.5和1Hz：1H)；7.54(dd，J＝8.5和4Hz：1H)；7.74(dd，J＝8和7.5Hz：1H)；8.20(宽d，J＝8Hz：1H)；8.54(宽d，J＝9Hz：1H)；8.99(dd，J＝4和1.5Hz：1H)]。
如实施例3中描述的那样操作，使用2.0克5-氨基喹啉、3.0毫升吡啶、1.1毫升甲基磺酰氯，可以制备N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺。得到2.47克N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺，呈褐黄色固体状。
实施例5
如实施例4中描述的那样操作可以制备N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-异喹啉-5-基-甲基磺酰胺，但使用0.497克N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰胺、70毫升无水四氢呋喃、0.712克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇、0.597克三苯基膦、0.40毫升氮杂二甲酸二乙酯和0.45克1，2-双(二苯基膦)乙烷为原料。得到的粗制褐色油采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高38厘米，直径3厘米)色谱提纯，用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计30/70)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升。第8-23个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在15毫升二乙醚中搅拌，过滤悬浮液，不溶物用SCX树脂柱色谱提纯(高4厘米，直径3厘米)，首先用甲醇与二氯甲烷混合物(以体积计50/50)洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第1-6个馏分合并，出现白色不溶物，过滤后，固体脱水，然后在50℃在减压(2.7千帕)下干燥。得到0.169克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-异喹啉-5-基-甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.64(t，J＝7Hz：1H)；2.81(t，J＝7Hz：1H)；2.98(s：3H)；3.36(分裂t，J＝7和2Hz：1H)；3.55(分裂t，J＝7和2Hz：1H)；4.02(s：1H)；4.86(mt：1H)；7.10-7.25(mt：8H)；7.60(dd，J＝8和1Hz：1H)；7.66(t，J＝8Hz：1H)；7.93(宽d，J＝6Hz：1H)；8.06(宽d，J＝8Hz：1H)；8.66(d，J＝6Hz：1H)；9.32(宽s：1H)]。
如实施例4中描述的那样操作，使用2.0克5-氨基异喹啉、3.0毫升吡啶、1.1毫升甲基磺酰氯，可以制备N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺。得到2.3克N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰胺，呈米色固体状。
实施例6
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.144克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)-甲基磺酰胺在5毫升氯仿中的溶液，倒入0.042毫升三氯化磷，然后在回流温度下加热混合物。在搅拌1小时30分钟后，反应混合物再降到室温，然后添加5毫升0.1N盐酸，再搅拌与倾析。有机相用20毫升氯仿稀释，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高9厘米，直径1.8厘米)色谱提纯，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95/5)在0.1巴氩气压力下洗脱，回收多个馏分，每个馏分15毫升。第2-4个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物与15毫升二乙醚-起搅拌，过滤悬浮液，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到35毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，呈奶色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.80-2.95(mt：2H)；2.87(s：3H)；3.51(分裂t，J＝7和1.5Hz：2H)；4.18(s：1H)；4.65(mt：1H)；7.15-7.35(mt：8H)；7.37(宽dd，J＝8和5Hz：1H)；7.64(峰裂数减少d，J＝8Hz：1H)；8.52(宽d，J＝2Hz：1H)；8.61(宽d，J＝5Hz：1H)]。
实施例7
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.265克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和0.162克N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺在25毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氩气下添加0.16毫升氮杂二甲酸二乙酯和0.226克三苯基膦。在20℃搅拌20小时后，在回流温度下放置24小时，反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高20厘米，直径1.5厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2)洗脱，回收多个馏分，每个馏分40毫升。第26-64个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至于。残留物在10毫升二乙醚中搅拌，过滤悬浮液，不溶物脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到0.10克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2.78(t，J＝7Hz：2H)；3.06(s：3H)；3.37(t，J＝7Hz：2H)；4.45(s：1H)；4.71(mt：1H)；7.30-7.50(mt：10H)；8.21(宽d，J＝6.5Hz：1H)；8.27(宽s：1H)]。
可以按照下述方式操作制备N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺：往1.81克N-吡啶-3-基甲基磺酰胺在71毫升N，N-二甲基甲酰胺和3毫升甲醇中的溶液，分份添加7.1克50-55％3-氯过氧苯甲酸，然后添加0.56毫升40％氢氟酸。在20℃搅拌1小时后，反应混合物倒入500克冰中，搅拌，然后过滤。滤液在60℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物用50毫升二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计98/2)溶解，然后过滤。滤液采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高27厘米，直径4厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计98/2，97/3，然后50/50)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第62个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.96克N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，呈浅黄色固体状。
如实施例1中描述的那样操作可以制备N-吡啶-3-基甲基磺酰胺，但使用2克3-氨基吡啶、5毫升吡啶和1.8毫升甲基磺酰氯为原料。得到的粗制产物在40毫升二乙醚中搅拌，悬浮液经过滤，再将固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到2,47克N-吡啶-3-基甲基磺酰胺，呈暗玫瑰色固体状。
实施例8
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环己基-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往1.8克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环己基胺、0.7毫升三乙胺和20毫克4-二甲基氨基吡啶在25毫升二氯甲烷中的溶液，在搅拌下添加0.4毫升甲基磺酰氯。在20℃下搅拌48小时后，往反应混合物中添加20毫升二氯甲烷、20毫升水，再搅拌，倾析。有机相用硫酸镁干燥，再在50℃下在减压(2.7千帕)下浓缩。粗制油状残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高20厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计96/4)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第2-4和第5-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径1.5厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第7-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.10克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环己基-甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.80-1.90(mt：10H)；2.82(s：3H)；3.36(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.46(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.59(mt：1H)；4.08(mt：1H)；4.42(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环己基胺可以按照下述方式操作制备：往1.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮在25毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，添加0.5克环己胺、1克三乙酰氧基硼氢化钠和0.3毫升100％醋酸。在20℃下搅拌20小时后，在搅拌下，往反应混合物添加20毫升二氯甲烷和10毫升水，然后用1N氢氧化钠水溶液中和到pH7-8。混合物倾析后，有机相用硫酸镁干燥，再在50℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.8克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环己基胺，呈奶色膏状，它可原样用于后续步骤。
1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮可以按照下述操作方式制备：往5.0毫升草酰氯在73毫升冷却到-78℃的二氯甲烷中的溶液，添加8.1毫升二甲亚砜在17.6毫升二氯甲烷中的溶液。在-78℃下0.5小时后，倒入16.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇溶于50毫升二氯甲烷的溶液。在-78℃下经过5小时后，滴加26.6毫升三乙胺，再让反应混合物回升到室温。在16小时后，反应混合物用水洗涤四次，每次200毫升，然后用200毫升饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.04-0.06毫米，高21厘米，直径9.2厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用醋酸乙酯和环己烷混合物(以体积计40/60)作为洗脱剂，回收多个馏分，每个馏分200毫升。第15-25个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到8.9克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮，呈淡黄色晶体状，在111℃熔化。
实施例9
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环丙基-甲基磺酰胺可以按照实施例8所述操作制备：使用1.6克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环丙基胺、25毫升二氯甲烷、0.7毫升三乙胺、20毫克4-二甲基氨基吡啶和0.4毫升甲基磺酰氯为原料。在20℃下搅拌反应混合物达20小时。粗制产物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第6-9和第10-20个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第6-11个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.14克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环丙基-甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.79(mt：2H)；0.95(mt：2H)；2.11(mt：1H)；2.84(s：3H)；3.17(宽t，J＝7Hz：2H)3.50(mt：2H)；4.18(mt：1H)；4.29(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环丙胺可以按照实施例8所述操作制备：使用1.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮、25毫升1，2-二氯乙烷、0.37毫升环丙胺、1克三乙酰氧基硼氢化钠和0.3毫升100％醋酸为原料。得到1.6克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-环丙胺，呈褐色油状，它可以原样用于后续步骤。
实施例10
N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺可以按照实施例8所述操作制备：使用2.0克N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺、25毫升二氯甲烷、0.7毫升三乙胺、20毫克4-二甲基氨基吡啶和0.4毫升甲基磺酰氯为原料，搅拌20小时。褐色油状残余物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计97/3)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第6-18个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第8-14个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.70克N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.20-1.75(mt：7H)；1.84(宽t，J＝12.5Hz：1H)；2.29(mt：1H)；2.35(mt：1H)；2.82(s：3H)；3.35-3.55(mt：3H)；3.66(mt：1H)；3.90-4.05(mt：2H)；4.51(s：1H)；7.20-7.45(mt：8H)]。
N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺可以按照实施例8所述操作制备：使用1.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮、25毫升1，2-二氯乙烷、1.5克(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-胺、1克三乙酰氧基硼氢化钠和0.3毫升100％醋酸为原料。得到2克N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺，呈褐色油状，它可以原样用于后续步骤。
实施例11
N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺可以按照实施例8所述操作制备：使用1.8克N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺、25毫升二氯甲烷、0.7毫升三乙胺、20毫克4-二甲基氨基吡啶和0.4毫升甲基磺酰氯为原料，搅拌20小时。褐色油状残余物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计60/40)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第3-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高30厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第4-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.10克N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，呈黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.00-1.85(mt：8H)；2.14(mt：1H)；2.33(mt：1H)；2.82(s：3H)；3.40-3.60(mt：4H)；3.71(宽dd，J＝8和6Hz：1H)；4.10(mt：1H)；4.47(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺可以按照实施例8所述操作制备：使用1.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酮、25毫升1，2-二氯乙烷、0.6克(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-胺、1.0克三乙酰氧基硼氢化钠和0.3毫升100％醋酸为原料。得到1.8克N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺，呈奶色糊状，它可以原样用于后续步骤。
实施例12
N-[(1-二苯甲基)氮杂环丁-3-基]-N-苯基-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往2克1-二苯甲基-3-苯胺基氮杂环丁烷在40毫升二氯甲烷中的溶液，加入0.7毫升甲基磺酰氯，然后加入1.34毫升三乙胺。在20℃搅拌4小时15分钟后，反应混合物用水洗涤两次，每次20毫升，有机相用硫酸镁干燥，然后在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的栗色油采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高26厘米，直径3.6厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分50毫升。第10-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物在二乙醚中研磨，悬浮液经过滤，固体脱水，然后在减压(2.7千帕)下干燥。得到35毫克N-[(1-二苯甲基)氮杂环丁-3-基]-N-苯基-甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：2.72(mt：2H)；2.92(s：3H)；3.36(mt：2H)；4.32(s：1H)；4.73(mt：1 H)；7.10-7.45(mt：15H)]。
1-二苯甲基-3-苯胺基氮杂环丁烷可以按照实施例8所述操作制备：使用5克1-二苯甲基-氮杂环丁-3-酮、1.92毫升苯胺、74毫升1，2-二氯乙烷、6.3克三乙酰氧基硼氢化钠和1.2毫升100％醋酸为原料。得到8.81克1-二苯甲基-3-苯胺基氮杂环丁烷，呈栗色胶状，它可以原样用于后续步骤。
实施例13
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往1.23克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯和0.66克N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺在25毫升二氧杂环己烷中的混合物，添加1.0克碳酸铯。在回流温度下搅拌5小时，然后在20℃下搅拌20小时，向反应混合物中添加50毫升二乙醚和30毫升盐水，然后搅拌与倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，再在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的橙色油采用硅胶柱(粒度0.040-0.063毫米，高25厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计65/35)洗脱，回收多个馏分，每个馏分10毫升。第6-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.040-0.063毫米，高15厘米，直径1.0厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计65/35)洗脱，回收多个馏分，每个馏分5毫升。第7个馏分在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.11克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.82(s：3H)；2.85(mt：2H)；3.52(分裂t，J＝7和2Hz：2H)；4.22(s：1H)；4.47(mt：1H)；6.7 5-6.90(mt：3H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
方法2
往1.41克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇和0.95克N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺在100毫升无水四氢呋喃中的溶液，在氩气下添加0.78毫升氮杂二甲酸二乙酯和1.31克三苯基膦。在20℃下搅拌16小时，然后添加300毫升醋酸乙酯，反应混合物用水洗涤两次，每次100毫升，用硫酸镁干燥，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.20-0.063毫米，高50厘米，直径4厘米)色谱提纯，在0.6巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计75/25)洗脱，回收多个馏分，每个馏分125毫升。第6-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.8克固体，它热溶于醋酸乙酯/异丙醚混合物(以体积计15/2)中，冷却，再用100毫升戊烷稀释，以便引发结晶。在过滤与干燥后，得到1.0克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，呈白色晶体状，在154℃熔化。
按照下述方式操作可以制备N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺：往3.5克3，5-二氟苯胺在75毫升二氯甲烷中的溶液，缓慢添加2.0毫升甲基磺酰氯、3.8毫升三乙胺和20毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物中加入20毫升二氯甲烷和20毫升水，然后搅拌该反应混合物，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高20厘米，直径2.0厘米)色谱提纯，在0.1巴氩气压力下用二氯甲烷洗脱，回收多个馏分，每个馏分25毫升。第14-20个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.66克N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，呈白色粉末状。
甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯可以按照下述方式操作制备：往12克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇在200毫升二氯甲烷中的溶液，在氩气下在10分钟内添加3.5毫升甲基磺酰氯，然后冷却到+5℃，在10分钟内倒入3.8毫升吡啶。在+5℃搅拌30分钟，然后在20℃搅拌20小时，然后，反应混合物用100毫升水和100毫升二氯甲烷稀释。该混合物先过滤，再倾析。有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的油采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高40厘米，直径3.0厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第4-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到6.8克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯，呈黄色油状。
根据KATRITZKY A.R及其同事在《杂环化学杂志》，271，1994中描述的操作方式，使用35.5克[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐和11.0毫升表氯醇为原料可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇。分离出9.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇。
根据GRISAR M及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法可以制备[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐。
实施例14
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基磺酰胺可以按照实施例13(方法2)所述操作制备，使用0.20克N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基磺酰胺和0.308克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇为原料。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高50厘米，直径2厘米)色谱提纯，在0.6巴氩气压力下先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷+1％甲醇混合物，然后用二氯甲烷+2％甲醇混合物洗脱，回收多个馏分，每个馏分200毫升。第4-7个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在异丙醚中结晶、过滤与干燥后，得到0.20克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基磺酰胺，呈白色固体状，[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.39(s：6H)；2.89(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.51(s：3H)；3.77(mt：2H)；4.27(s：1H)；4.77(mt：1H)；6.73(s：1H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往1.23克2-氨基-4，6-二甲基嘧啶、0.77毫升甲基磺酰氯和50毫克4-二甲基氨基吡啶溶于50毫升二氯甲烷的混合物，在0℃添加1.4毫升三乙胺。在室温下经过16小时后，反应介质用水洗涤两次，每次100毫升，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到1.0克黄色粉末，这种粉末再用15毫升10％氢氧化钠在100℃处理1小时。在冷却后，反应混合物用二氯甲烷提取两次，每次50毫升。含水相用5毫升10N盐酸将其pH调节到1，再用二氯甲烷提取两次，每次50毫升。得到的有机相合并，用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与浓缩。得到0.20克N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基磺酰胺，呈黄色粉末状。
实施例15
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)甲基磺酰胺可以按照实施例13(方法2)所述操作制备，使用0.10克N-(1，3，4-噻二唑-2-基)甲基磺酰胺和0.215克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇为原料。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高25厘米，直径1厘米)色谱提纯，在0.8巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，20/80，然后40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60毫升。第26-31个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在异丙醚中结晶、过滤与干燥后，得到40毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.01(s：3H)；3.09(分裂t，J＝7和1.5Hz：2H)；3.70(分裂t，J＝7和1.5Hz：2H)；4.28(s：1H)；4.76(mt：1H)；7.20-7.35(mt：8H)；9.01(s：1H)]。
N-(1，3，4-噻二唑-2-基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往2.02克2-氨基-1，3，4-噻二唑在10毫升吡啶中的混合物中添加1.5毫升甲基磺酰氯。在室温下2小时后，添加60毫升水，过滤反应介质。回收的水相用1N盐酸酸化到pH＝2，再用醋酸乙酯提取两次，每次50毫升，有机相用水洗涤两次，每次50毫升，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.1克黄色粉末。
实施例16
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺可以按照实施例15中描述的操作制备，使用0.50克N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺和0.5克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇为原料。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高60厘米，直径2厘米)色谱提纯，在0.9巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，20/80，然后40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第9-12个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在异丙醚中结晶、过滤与干燥后，得到0.21克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.95-3.10(mt：2H)；3.00(s：3H)；3.59(mt：2H)；4.22(宽s：1H)；4.69(mt：1H)；7.20-7.35(mt：9H)；7.60(mt：1H)]。
N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往1.0克2-氨基噻唑在5毫升吡啶中的混合物，添加1.15克甲基磺酰氯。在室温下2小时后，添加20毫升水，过滤反应介质，回收固体(0.35克)。回收的水相用1N盐酸酸化到pH＝2，再用醋酸乙酯提取两次，每次40毫升，有机相用水洗涤两次，每次30毫升，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.15克白色固体，它的光谱特征与对应于N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺和N-(噻唑-2-基)-二(甲基磺酰基)酰亚胺混合物的过滤固体相近，可以原样用于后续步骤。
实施例17
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基苯基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.5克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺在20毫升二氯甲烷中的混合物，在2℃滴加7.63毫升1M三溴化硼溶液。在室温下放置20小时后，反应介质倒入冰中，再用60毫升二氯甲烷提取。有机相用水洗涤三次，每次80毫升，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次80毫升，用硫酸镁干燥，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.33克白色蛋糖霜状产物，它再溶于乙腈中，过滤与干燥，得到0.20克白色固体[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.81(s：3H)；2.86(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.50(宽t，J＝7.5Hz：2H)；4.20(s：1H)；4.53(mt：1H)；5.36(mf：1H)；6.70-6.85(mt：3H)；7.15-7.35(mt：9H)]。
实施例18
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺可以按照实施例15中描述的操作制备：使用1.58克N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺和2.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇为原料。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高24厘米，直径7.8厘米)色谱提纯，在0.7巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，50/50，然后40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第7-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干(2.05克)。在异丙醚中结晶、过滤与干燥后，得到0.21克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺。
N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往5.0克3-甲氧基苯胺在150毫升吡啶中的混合物，在3℃添加3.14毫升甲基磺酰氯。在室温下经过20小时后，加入200毫升水和400毫升醋酸乙酯，再倾析反应介质。有机相用400毫升水和400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高23厘米，直径7.8厘米)色谱提纯，在0.7巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，25/75)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第24-36个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到6.21克N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺，呈橙色油状。
实施例19
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基甲基苯基)甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.5克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯在20毫升甲苯中的混合物，在-50℃滴加1.46毫升20％二异丙基氢化铝的甲苯溶液。在0℃下经过1.5小时与在10℃经过1.5小时后，反应介质冷却到0℃，缓慢添加20毫升水。在过滤沉淀与用醋酸乙酯提取后，有机相用水洗涤两次，每次80毫升，然后用80毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.46克油，它再采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高16厘米，直径4厘米)色谱提纯，在0.7巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分20毫升。第72-76个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.20克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基甲基苯基)甲基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.80(mt：1H)；2.83(s：3H)；2.87(mt：2H)；3.52(mt：2H)；4.21(宽s：1H)；4.60(mt：1H)；4.74(宽d，J＝4Hz：2H)；7.10-7.45(mt：12H)]。
实施例20
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯可以按照实施例15中描述的操作制备：使用1.58克N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯和2.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇为原料。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高24厘米，直径7.8厘米)色谱提纯后，在0.7巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，50/50，然后40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第7-10个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到2.0克黄色油。
N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯可以按照下述方式操作制备：往5.0克3-氨基苯甲酸乙酯在150毫升吡啶中的混合物，在3℃添加2.35毫升甲基磺酰氯。在室温下经过20小时后，添加200毫升水和400毫升醋酸乙酯，倾析反应介质。有机相用400毫升水和400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。在采用硅胶柱(粒度0.06-0.04毫米，高25厘米，直径7.8厘米)色谱提纯后，在0.7巴氩气压力下用醋酸乙酯/环己烷混合物(以体积计，25/75)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升。第27-36个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到5.24克N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯，呈橙色油状。
实施例21
N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往0.47克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(哌啶-4-基)-甲基磺酰胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，添加0.11毫升异丁醛、0.057毫升100％醋酸和320毫克三乙酰氧基硼氢化钠。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物中添加50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高20厘米，直径2厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，40/60)洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升。第3-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到0.22克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300 MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：0.87(d，J＝7Hz：6H)；1.60-1.90(mt：5H)；1.93(宽t，J＝11.5Hz：2H)；2.03(d，J＝7.5Hz：2H)；2.84(s：3H)；2.89(宽d，J＝11.5Hz：2H)；3.38(宽t，J＝7Hz：2H)；3.47(宽t，J＝7Hz：2H)；3.62(mt：1H)；4.08(mt：1H)；4.43(s：1H)；7.20-7.40(mt：8H)]。
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(哌啶-4-基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往19克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-甲基磺酰胺在100毫升二氧杂环己烷中的溶液，缓慢倒入50毫升6N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液。在20℃搅拌20小时后，反应混合物在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩。残留物用200毫升醋酸乙酯和200毫升水溶解。水相用4N氢氧化钠水溶液碱化，然后用200毫升醋酸乙酯提取。这个有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到15.5克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状。
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式操作制备：往14.7克4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基氨基}-(1-叔丁氧基羰基)哌啶在250毫升二氯甲烷中的溶液，缓慢添加4.60毫升甲基磺酰氯，然后添加4.60毫升三乙胺和100毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物中添加200毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌30分钟，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的蛋糖霜状产物用250毫升二氯甲烷溶解，再次缓慢添加4.60毫升甲基磺酰氯，然后添加4.60三乙胺和100毫克4-二甲基氨基吡啶。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物中添加200毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌30分钟，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高35厘米，直径5厘米)色谱提纯，在0.5巴氩气压力下用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分250毫升。第4-18个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到19克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状，它可原样用于后续步骤。
4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基氨基}-(1-叔丁氧基羰基)哌啶可以按照下述方式操作制备：往9.22克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺在300毫升二氯甲烷中的溶液，添加6.58克1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮。在混合时冷却到+5℃，分两份加入9.54克三乙酰氧基硼氢化钠，然后倒入1.72毫升100％醋酸。在20℃搅拌20小时后，向反应混合物中缓慢添加500毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后充分搅拌，再倾析。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在50℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到15克4-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基氨基}-(1-叔丁氧基羰基)哌啶，呈奶色蛋糖霜状，它可原样用于后续步骤。
实施例22
N-苄基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺：往369毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺在15毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气氛下添加0.134毫升苯甲醛。混合物冷却到0℃，然后往其中逐渐地添加382毫克三乙酰氧基硼氢化钠，然后添加70微升醋酸。在室温下搅拌16小时后，将混合物倒入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷提取两次，每次25毫升。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱闪蒸色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。得到0.29克N-苄基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺，呈无色油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.71(宽t，J＝7Hz：2H)；3.42(mt：2H)；3.49(mt：1H)；3.70(s：2H)；4.25(s：1H)；7.20-7.40(mt：13H)]。
可以下述方式得到1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺：往装在压力釜中预先冷却到-60℃的27克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯，添加400毫升甲醇和液氨混合物(以体积计50/50)。反应介质然后在60℃搅拌24小时，再置于流动空气下，以便能够蒸去氨，最后在减压(2.7千帕)下浓缩。残留物用500毫升0.37N氢氧化钠水溶液溶解，再用乙醚提取四次，每次500毫升。合并有机相，相继地用100毫升蒸馏水和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩。得到的残留物采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)]。得到14.2克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺，呈油状，它可凝固成奶色固体状。
实施例23
N-苄基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}甲基磺酰胺：往120毫克N-苄基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}胺在5毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气氛下，添加104微升三乙胺。混合物冷却到0℃，然后往其中添加46.4微升甲基磺酰氯，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，然后用蒸馏水洗涤两次，每次15毫升。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干，提供可在甲醇中通过研磨结晶的漆片状产物。于是得到42毫克N-苄基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}甲基磺酰胺，呈奶色粉末状，于171℃熔化。
实施例24
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺可以如实施例22中一样制备：但使用188毫克3，5-二氟苯甲醛和369毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺和382毫克三乙酰氧基硼氢化钠，不用闪式色谱纯化。得到0.48克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，呈无色油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.73(mt：2H)；3.40-3.55(mt：3H)；3.70(s：2H)；4.26(s：1H)；6.69(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.83(mt：2H)；7.20-7.35(mt：8H)]。
实施例25
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰胺
往433毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺在30毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下添加347微升三乙胺。混合物冷却到0℃，然后往其中添加46.4微升甲基磺酰氯在5毫升二氯甲烷中的溶液，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，再用蒸馏水洗涤两次，每次20毫升。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。残留物以处在甲醇中的溶液的形式被加到Bond Elut
Figure C0180664300481
SCX筒(10克)中，相继地用甲醇和1M氨在甲醇中的溶液洗脱。含氨的馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到0.44克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.81(s：3H)；3.02(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.38(宽t，J＝7.5Hz：2H)；4.23(s：1H)；4.40(mt：1H)；4.54(s：2H)；6.75(tt，J＝9和2Hz：1H)；6.95(mt：2H)；7.25(mt：8H)]。
实施例26
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)乙酰胺
往2克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺在75毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下添加1.6毫升三乙胺。混合物冷却到0℃，然后往其中滴加0.66毫升乙酰氯，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物用50毫升二氯甲烷稀释，再用蒸馏水洗涤两次，每次20毫升。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(以体积计98/2)]。得到1.2克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)乙酰胺，呈无色油状，观察到旋转异构体混合物。[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)。2.06和2.14(2 s：全部3H)；2.97(mt：2H)；3.43(mt：2H)；4.20和4.25(2s：全部1H)；4.54和4.75-4.80(mt：全部1H)；4.68和4.78(宽2s：全部2H)；6.70(mt：3H)；7.24(宽s：8H)]。
实施例27
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)甲基磺酰胺
往398毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基} N-(吡啶-4-基甲基)胺在8毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下添加346微升三乙胺。混合物冷却到0℃，然后往其中滴加155微升甲基磺酰氯，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用35毫升二氯甲烷稀释，再用蒸馏水洗涤两次，每次20毫升。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(以体积计97/3)]。得到288毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.83(s：3H)；3.02(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.40(宽t，J＝7.5Hz：2H)；4.23(s：1H)；4.43(mt：1H)；4.57(s：2H)；7.20-7.35(mt：8H)；7.32(宽d，J＝5.5Hz：2H)；8.60(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。
实施例28
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺可以按照下述方式制备：往369毫克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺在15毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下添加0.126毫升吡啶-4-基羧基醛(carboxaldehyde)。混合物冷却到0℃，然后往其中逐渐添加382毫克三乙酰氧基硼氢化钠，然后添加70微升醋酸。在室温下搅拌72小时后，反应混合物倒入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷提取两次，每次100毫升。有机相合并，再用50毫升蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物以处在5毫升甲醇中的溶液形式加到Bond ElutSCX筒(10克)中，相继地用50毫升甲醇和60毫升1M氨在甲醇中的溶液洗脱。含氨的馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。这样得到0.48克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺，呈无色油状。
实施例29
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰胺
按照实施例27的操作方式操作，但使用380毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺为原料，得到319毫克N-{1-双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.80(s：3H)；3.02(分裂t，J＝7和1.5Hz：2H)；3.38(分裂t，J＝7和1.5Hz：2H)；4.22(s：1H)；4.35(mt：1H)；4.56(s：2H)；7.23(宽s：8H)；7.31(dd，J＝8和5Hz：1H)；7.80(宽d，J＝8Hz：1H)；8.57(dd，J＝5和1.5Hz：1H)；8.63(宽d，J＝1.5Hz：1H)]。
实施例30
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺可以如实施例28一样制备，但使用0.124毫升吡啶-3-基羧基醛、0.36克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺和0.38克三乙酰氧基硼氢化钠为原料，这样得到0.44克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺，呈无色油状。
实施例31
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)胺
往386毫克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯在10毫升二甲基磺酰胺中的溶液，添加182毫克1，1-二氧化1，2-苯并异噻唑-3-胺和326毫克碳酸铯。然后反应介质在100℃搅拌9小时，再在减压(2.7千帕)下浓缩。其残留物用沸腾蒸馏水洗涤四次，每次5毫升，在5毫升室温蒸馏水中搅拌分解，然后过滤回收，采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，(以体积计，98/2)]。得到53毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)胺，呈膏状产物[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：3.17(mt：2H)；3.61(宽t，J＝3.5Hz：2H)；4.37(s：1H)；4.75(mt：1H)；6.30-6.40(mf：1H)；7.20-7.35(mt：8H)；7.62(宽d，J＝7.5Hz：1H)；7.69(宽t，J＝7.5Hz：1H)；7.76(宽t，J＝7.5Hz：1H)；7.93(宽d，J＝7.5Hz：1H)]。
根据Stoss P.及其同事在《Chem.Ber.》，108(12)，3855-63中描述的方法可以制备1，1-二氧化1，2-苯并异噻唑-3-胺。
实施例32
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺可以按照下述方式制备：往0.095毫升叔丁醇在2毫升无水二氯甲烷中的溶液添加0.048毫升氯磺酰基异氰酸酯，在搅拌2分钟后，相继添加0.21克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)胺在1.25毫升无水二氯甲烷中的溶液，然后添加0.084毫升三乙胺。在温度约20℃下搅拌1小时后，在激烈搅拌下添加2毫升饱和碳酸氢钠溶液。反应介质经倾析后，用硫酸镁干燥，过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用充填3克细硅胶(0.040-0.063毫米)的Varian筒(6毫升)色谱提纯，调节后借助Duramat泵用石油醚-醋酸乙酯混合物洗脱，回收多个馏分，每个馏分2毫升。第6-17个馏分合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到61毫克N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：1.47(s：9H)；2.77(宽t，J＝8Hz：2H)；3.52(mt：2H)；4.19(s：1H)；5.06(mt：1H)；6.75-6.90(mt：3H)；7.15-7.35(mt：8H)]。
实施例33
(R，S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式制备：往0.2克3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶和0.22克N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺盐酸盐在10毫升乙腈中的混合物，添加0.2克碳酸钾和23毫克碘化钾，然后加热回流混合物3小时。在再加0.2克碳酸钾后，再加热回流15小时。在冷却到21℃后，过滤除去不溶物，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到170毫克无色漆状产物，它再用硅胶筒色谱纯化(标号SIL-020-005，FlashPack，JonesChromatography Limited，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF828AU，英国)，用环己烷∶醋酸乙酯1∶1混合物洗脱(6毫升/分钟，多个馏分，每个馏分5毫升)。Rf＝5/57馏分(环己烷∶醋酸乙酯1∶1，硅胶板，Merck标号1.05719，Merck KgaA，64271 Darmstatd，德国)合并，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩，得到100毫克(R，S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，在110℃熔化[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2S0d6，δ，以ppm计)：2.77(mt：2H)；2.98(s：3H)；3.38(mt：2H)；4.50(s：1H)；4.70(mt：1H)；7.11(mt：2H)；7.20-7.40(mt：2H)；7.34(d，J＝8Hz：2H)7.41(d，J＝8Hz：2H)；7.72(宽d，J＝8Hz：1H)；8.40(dd，J＝5和1.5Hz：1H)；8.58(d，J＝1.5Hz：1H)]。
可以使用CHIRACEL OD手性固定相分离(R，S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺的两种异构体。
第一种异构体：[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.82(s：3H)；2.87(mt：2H)；3.53(mt：2H)；4.29(s：1H)；4.47(mt：1H)；6.80(mt：3H)；7.19(dd，J＝8和5Hz：1H)；7.20-7.35(mt：4H)；7.62(宽d，J＝8Hz：1H)；8.47(宽d，J＝5Hz：1H)；8.59(宽s：1H)]。
第二种异构体：[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.82(s：3H)；2.87(mt：2H)；3.54(mt：2H)；4.29(s：1H)；4.48(mt：1H)；6.80(mt：3H)；7.19(宽dd，J＝8和5Hz：1H)；7.25-7.35(mt：4H)；7.62(dt，J＝8和2Hz：1H)；8.46(dd，J＝5和2Hz：1H)；8.59(宽d，J＝2Hz：1H)]。
可以下述方式得到N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺盐酸盐：在500毫升氢解反应器中，1克N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在2.5毫升1M盐酸和0.41毫升醋酸混合物中的溶液，在0.161克氢氧化钯存在下，在30巴氢气下氢解4小时。通过使用硅藻土床过滤除去催化剂，然后滤液在40℃2.7千帕下浓缩至干，得到630毫克N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，在216℃熔化。
N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺可以如实施例13(方法2)一样操作以下述方式得到：往2克1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇在100毫升四氢呋喃中的溶液，相继添加0.86克N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺、3.28克三苯基膦，然后加2毫升氮杂二甲酸二乙酯。观察到温度从22℃升到29℃，以及加完氮杂二甲酸二乙酯后生成沉淀。在22℃经过20小时后，过滤除去沉淀，滤液在40℃2.7千帕下浓缩至干。残留物与5毫升甲醇一起在21℃研磨20分钟，得到1.07克N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，呈白色无定形固体。
根据KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》，271(1994)中描述的操作方式可以制备1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇。
3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶可以按照下述方式得到：往1.5克(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲醇添加3.5毫升48％氢溴酸在醋酸中的溶液和1毫升乙酰溴。这样得到的龙涎香色混合物加热回流4小时，然后冷却到20℃，在40℃ 2.7千帕下浓缩至干，得到1.53克3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶(Rf＝75/90，254nm，硅胶板，标号1.05719，MerckKgaA，64271 Darmstatd，德国)。
(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲醇可以按照下述方式得到：往3克吡啶-3-羧基醛在四氢呋喃中的5℃溶液，添加20毫升4-氯苯基溴化镁在乙醚中的摩尔溶液。在再加热到20℃后，在搅拌下继续反应15小时。这时添加20毫升饱和氯化铵溶液，然后20毫升醋酸乙酯。混合物经倾析后，有机相用另外20毫升醋酸乙酯提取。有机提取物合并，用硫酸镁干燥，然后在40℃在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物用硅胶色谱提纯(Amicon，20-45微米，500克硅胶，柱直径5厘米)，用环己烷∶醋酸乙酯混合物(从80∶20到50∶50)在0.4巴氩气压力下洗脱。含有Rf＝13/53化合物的馏分(Merck硅胶板，标号1.05719，Merck KgaA，64271 Darmstatd，德国)合并，在40℃在2.7千帕下蒸发至干，得到2.53克(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲醇。
实施例34
N-{1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式制备：往0.2克4，4’-二氟二苯甲基氯和0.26克N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺盐酸盐在10毫升乙腈中的混合物，添加0.36克碳酸钾和27毫克碘化钾，然后加热回流混合物3小时。在冷却到21℃后，过滤除去不溶物，然后在40℃在2.7千帕下浓缩至干。残留物与30毫升醋酸乙酯一起研磨，然后过滤除去固体。滤液在40℃在2.7千帕下浓缩至于。得到90毫克淡黄色固体，该固体采用装有2克接枝硅胶的Bond Elut
Figure C0180664300541
SCX筒色谱(标号1225-6019，Varian Associates，Inc.24201 FramptonAvenue，Harbor City，CA90710，美国)纯化，用2M氨的甲醇溶液洗脱。Rf＝16/82的馏分(环己烷-醋酸乙酯，7/3，Merck硅胶板，标号1.05719，Merck KgaA，64271 Darmstatd，德国)合并，在40℃在2.7千帕下蒸发，得到243毫克N-{1-[双-(4-氟苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，在98℃熔化[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)：2.74(宽t，J＝7Hz：2H)；3.00(s：3H)；3.37(宽t，J＝7Hz：2H)；4.43(s：1H)；4.69(mt：1H)；7.05-7.20(mt：6H)；7.28(tt，J＝9和2.5Hz：1H)；7.40(mt：4H)]。
实施例35
(RS)-N-[1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺可以按照下述方式制备：约100毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-氯甲烷、143毫克N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺盐酸盐、17毫克碘化钾和200毫克碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物在温度约20℃搅拌约18小时。然后反应混合物升温回流3小时，添加17毫克碘化钾，继续再回流2小时。在冷却直到温度约20℃后，用烧结玻璃过滤反应介质。固体用乙腈冲洗，然后用醋酸乙酯洗涤两次，每次3毫升。滤液在减压下浓缩至干。得到230毫克淡黄色膏状物，它再用硅胶薄层制备色谱纯化[4个MerckKieselgel 60F254制备板；20×20厘米，厚度0.5毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，5-95)洗脱。在洗脱相应于期望产物的区域后，用烧结玻璃过滤，然后在温度约40℃下减压蒸去溶剂，得到12毫克(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.82(s：3H)；2.96(mf：2H)；3.50-3.80(mt：2H)；4.33(mf：1H)；4.54(mt：1H)；6.82(mt：3H)；7.20-7.45(mt：6H)；8.53(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。
根据CHIRACEL OJ手性固定相可以分离(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺的两种异构体。
第-种异构体：[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.83(s：3H)；2.87(宽t，J＝7.5Hz：2H)；3.51(mt：1H)；3.60(mt：1H)；4.24(s：1H)；4.50(mt：1H)；6.82(mt：3H)；7.20-7.35(mt：6H)；8.50(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。
第二种异构体：[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.83(s：3H)；2.88(t，J＝7.5Hz：2H)；3.51(mt：1H)；3.61(mt：1H)；4.25(s：1H)；4.51(mt：1H)；6.81(mt：3H)；7.20-7.35(mt：6H)；8.50(宽d，J＝5.5Hz：2H)]。
(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-氯代甲烷可以按照下述方式制备：往100毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)甲醇在2毫升甲苯中的悬浮液，在冷却至约0℃，添加0.0598毫升亚硫酰氯。在约0℃经过2小时和在约20℃经过1小时后，减压浓缩反应介质。得到约100毫克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-氯代甲烷，呈白色固状。
(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇可以按照下述方式制备：往2克4-(4-氯苯甲酰基)-吡啶在160毫升乙醇中的溶液，在约20℃温度下添加348毫克四氢硼化钠。在约20℃温度下搅拌2小时后，添加90毫克四氢硼化钠。在同样温度下经过约1.5小时后，用200毫升二氯甲烷和200毫升水稀释反应介质。通过添加约13毫升1N盐酸水溶液将水相pH调节到约5。在倾析后，用二氯甲烷提取水相三次，每次100毫升。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压下浓缩。于是得到2克(4-吡啶基)-(4-氯苯基)-甲醇，呈白色粉末状。
实施例36
往330毫克{1-[双(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苄基)胺在25毫升四氢呋喃中的溶液，在室温与氩气气氛下添加24.4毫克75％氢化钠的矿物油分散液。该混合物在室温下搅拌1小时，然后往其中添加59微升氯甲酸甲酯，然后在同样条件下保持搅拌18小时。向反应混合物中添加0.3毫升蒸馏水，在旋转蒸发器中除去四氢呋喃。得到的残留物用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到的残留物采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(以体积计，97.5/2.5)]。得到328毫克{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苄基)氨基甲酸甲酯，呈无色油状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.97(mt：2H)；3.39(mt：2H)；3.71(s：3H)；4.24(宽s：1H)；4.45(mf：1H)；4.57(s：2H)；6.65-6.80(mt：3H)；7.15-7.30(mt：8H)]。
实施例37
(R，S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺可以如实施例33一样操作制备：使用0.16克(RS)-5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶氢溴化物、0.131克处在5毫升乙腈中的N-氮杂环丁-3-基-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺盐酸盐、303毫克碳酸钾和95毫克碘化钾为原料，这样得到26毫克(R，S)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，呈黄色蛋糖霜状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)：2.83(s：3H)；2.91(mt：2H)；3.57(mt：2H)；4.31(s：1H)；4.50(mt：1H)；6.75-6.90(mt：3H)；7.29(s：4H)； 8.71(s：2H)；9.08(s：1H)]。
本发明的药物是由至少一种呈纯态或组合物形式的式(I)化合物或其异构体或盐组成，在该组合物中所述化合物可与任何其他在药学上可接受的惰性或生理活性的产品结合。本发明的药物可以通过口服、肠胃道外、直肠或局部途径给药。
作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、淀粉胶囊)或颗粒剂。在这些组合物中，在氩气流下，本发明的活性组分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石、着色剂、包衣(糖衣丸)或清漆。
作为口服的液体组合物，可以使用溶液、悬液、乳液、糖浆和药学上可接受的酏剂，它们含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油和石蜡油。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
肠胃外用药的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液，悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油，注射用有机酯如油酸乙酯或其他合适的有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。存在很多灭菌方式如灭菌过滤、往组合物中加入灭菌剂，辐照或加热。它们还可以制成无菌固体组合物，在使用时可以将这种组合物溶于无菌水中或任何其他可注射的无菌介质中。
直肠用药组合物是其中除了活性产品外还含有赋形剂如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓剂或直肠用胶囊。
局部给药药组合物例如可以是膏、洗剂、漱口剂、洗眼剂、滴鼻剂或气雾剂。
在人体治疗方面，本发明化合物特别适用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性疾病、小脑与脊髓小脑疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫症、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相精神障碍、药物导致的运动疾病、癌症、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗停止期和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮
Figure C0180664300581
类)，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增效剂。
剂量取决于所要达到的效果，治疗时间和用药方式；剂量一般是每个成年人每天口服5-1000毫克，单位剂量为1-250毫克活性物质。
一般地，医生根据受治疗者的年龄、体重以及所有其他固有因素决定适当的剂量。
下面实施例说明本发明的组合物：
实施例A
根据一般技术制备含有50毫克活性化合物的胶囊，其组成如下：
-式(I)化合物    50毫克
-纤维素         18毫克
-乳糖           55毫克
-胶体二氧化硅   1毫克
-羧甲基淀粉钠   10毫克
-滑石           10毫克
-硬脂酸镁       1毫克
实施例B
根据一般技术制备含有50毫克活性化合物的片剂，其组成如下：
-式(I)化合物     50毫克
-乳糖            104毫克
-纤维素          40毫克
-聚乙烯吡咯酮    10毫克
-羧甲基淀粉钠    22毫克
-滑石            10毫克
-硬脂酸镁        2毫克
-胶体二氧化硅    2毫克
-羟甲基纤维素、甘油酯、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)适量
                                      至245毫克1片薄
                                      片剂。
实施例C
根据一般技术制备含有10毫克活性化合物的注射液，其组成如下：
-式(I)化合物 10毫克
-苯甲酸      80毫克
-苄醇        0.06毫升
-苯甲酸钠    80毫克
-95％乙醇    0.4毫升
-氢氧化钠    24毫克
-丙二醇    1.6毫升
-水        适量至4毫升。

Claims (11)

1.式(I)化合物、其旋光异构体或其与药用无机酸或有机酸的盐，
Figure C018066430002C1
式中：
R1代表-N(R4)R5、-N(R4)-CO-R5、-N(R4)-SO2R6基团，
R2和R3相同或不同，代表未被取代或被一个或多个卤素取代的苯基；或者代表选自吡啶基、嘧啶基的杂芳基，这些杂芳基未被取代或被卤素取代；
R4代表基团-C(R11)(R12)-Het、-Het、-C(R11)(R12)-Ar、Ar、环烷基或降冰片基，
R5代表氢原子或未被取代或被一个或多个卤素取代的烷氧基或烷基，
R6代表未被取代或被一个或多个卤素取代的烷基，
R11代表氢原子，
R12代表氢原子，
Ar代表苯基，它未被取代或被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基取代，
Het代表喹啉基、吡啶基、异喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基，这些杂环未被取代或被一个或多个烷基、卤素、氧代取代，
烷基和烷基部分、烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子，
其中R2和R3代表苯基、R1代表-N(R4)SO2R6基团，而R4代表苯基、R6代表甲基的化合物除外。
2.权利要求1的式(I)化合物、其旋光异构体或其与药用无机酸或有机酸的盐，
其中：
R1代表-N(R4)-SO2R6基团，
R2和R3相同或不同，代表未被取代或被一个或多个卤素取代的苯基；或者代表选自吡啶基、嘧啶基的杂芳基，这些杂芳基未被取代或被卤素取代；
R4代表基团-C(R11)(R12)-Het、-Het、-C(R11)(R12)-Ar、Ar、环烷基或降冰片基，
R6代表未被取代或被一个或多个卤素取代的烷基，
R11代表氢原子，
R12代表氢原子，
Ar代表苯基，它未被取代或被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基取代，
Het代表喹啉基、吡啶基、异喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基，这些杂环未被取代或被一个或多个烷基、卤素、氧代取代，
烷基和烷基部分、烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子，
其中R2和R3代表苯基、R1代表-N(R4)SO2R6基团，而R4代表苯基、R6代表甲基的化合物除外。
3.权利要求1的式(I)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的无机酸或有机酸的盐，其中式(I)化合物选自下述化合物：
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(6-氯代吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-5-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-异喹啉-5-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(1-氧化-吡啶-3-基)-甲基磺酰胺，
N-(1R，2S，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，
N-(1R，2R，4S)-双环[2，2，1]庚-2-基-N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(噻唑-2-基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3-羟基甲基-苯基)-甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)-甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯甲酸乙酯，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲基磺酰胺，
N-苄基-N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(吡啶-3-基-甲基)甲基磺酰胺，
N-{1-[双-(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
4.权利要求1的式(I)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的无机酸或有机酸的盐，其中式(I)化合物为N-{1-[双(4-氯苯基)-甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
5.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)R5基团，R5是氢原子，R4是-C(R11)(R12)-Ar或-C(R11)(R12)-Het基团，R12是氢原子，其特征在于式Rb-COR11化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430006C1
Rb代表Ar或Het基团，R2、R3、R11、Ar和Het具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)R5基团，其特征在于式R5(R4)NH化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430006C2
R2、R3、R4、R5具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)SO2R6基团，其特征在于式Hal-SO2R6化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430007C1
R2、R3、R4、R6具有与权利要求1中同样的意义，Hal代表卤素原子，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
8.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)COR5基团，其特征在于式Hal-COR5化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430007C2
R2、R3、R4、R5具有与权利要求1中同样的意义，Hal代表卤素原子，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
9.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)-SO2R6基团，R4是Het或Ar基团，其特征在于式Rd-NH-SO2-R6化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430008C1
或
Rd代表Het或Ar基团，Het、Ar、R2、R3和R6具有与权利要求1中同样的意义，Ms代表甲基磺酰氧基，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
10.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，其特征在于式R2-CHBr-R3化合物与下式化合物进行反应：
Figure C018066430008C3
R1、R2和R3具有与权利要求1中同样的意义，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
11.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的无机酸或有机酸的盐的制备方法，式中R1代表-N(R4)-SO2R6基团，而R4是其氮原子上被烷基取代的哌啶-4-基，其特征在于使其中R1代表-N(R4)-SO2R6基团而R4是哌啶-4-基的相应式(I)化合物进行烷基化，分离该产物，或者将这种产物进一步转化成药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
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