SK12432002A3 - Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty azetidínu, deriváty azetidínu a spôsob ich prípravy - Google Patents

Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty azetidínu, deriváty azetidínu a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK12432002A3
SK12432002A3 SK1243-2002A SK12432002A SK12432002A3 SK 12432002 A3 SK12432002 A3 SK 12432002A3 SK 12432002 A SK12432002 A SK 12432002A SK 12432002 A3 SK12432002 A3 SK 12432002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alk
alkyl
azetidin
chlorophenyl
Prior art date
Application number
SK1243-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287445B6 (sk
Inventor
Daniel Achard
Herv Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK12432002A3 publication Critical patent/SK12432002A3/sk
Publication of SK287445B6 publication Critical patent/SK287445B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Vynález sa týka farmaceutických kompozícií, ktoré ako účinnú látku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I
alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí, nových derivátov všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľných solí a ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny, R1 znamená skupinu -N (R4) SO2R6, R4 znamená fenylovú skupinu a R6 znamená metylovú skupinu, sa uvádza ako syntézny produkt v patentovom dokumente WO99/01451. Ostatné zlúčeniny a ich farmaceutický prijatelné soli sú nové a tvoria sami osebe predmet vynálezu.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu vo všeobecnom vzorci I
R1 znamená skupinu -N (R4) R5, -N(R4)-CO-R5 alebo -N (R4)-SO2R6,
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alebo aromatickú skupinu pozostávajúcu z množiny, ktorá zahŕňa fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -CO-alk, kyanoskupinu, skupiny -COOH, skupinu, skupinu skupiny
COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NRsRiU, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu a skupinu -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z množiny, ktorá zahŕňa benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, chinolylovú
1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu,
-COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulf anylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulf onylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, skupiny -COOH, alkylsulfanylovú
R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Het, -Het, -C (R11) (R12)-Ar, Ar, cykloalkylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -C^Ar,
-CH2Het alebo alkylovú skupinu, prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R6 znamená hydroxyaikylovú skupinu, -alk-COOalk, -alkCONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu, prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami.,
R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, hydroxyaikylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú, nasýtenú .alebo nenasýtenú
3- až 10-čieňnú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, skupiny -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyaikylovú skupinu, alk-O-alk alebo -CO-NH2,
R11 znamená atóm vodíka, hydroxyaikylovú skupinu, -alk-COO-alk, -aik-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R12 znamená atóm vodíka, hydroxyaikylovú skupinu, -alk-COO-alk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami ,
Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom ' tieto rôzne skupiny sú prípadne 'substituované s jedným alebo niekolkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR13R14, -C0NH-NR15R16, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15R16, -NR15R16, alkyltioalkylovú skupinu, formylovú skupinu, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NHcykloalkylovú skupinu, SO2NH2, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -NHCOalk a NHCOOalk, alebo sú substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov vybraných z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme,
R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíI , ka alebo alkylovú skupinu alebo R1'3 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až
10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, a alk znamená alkylovú alebo alkylenovú skupinu.
V definíciách uvedených pred týmto a v definíciách uvedených ďalej, pokial nie je vyslovene uvedené inak, alkylové a alkylénové skupiny a zvyšky a alkoxylové skupiny a zvyšky majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov, a cykloalkylové skupiny obsahujú 3- až 10- uhlíkových atómov.
Ako alkylové skupiny sa môže uviesť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, ’n-butylová skupina, sek-butylová skupina, izobutylová, terc-butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina. Ako alkoxyskupiny sa môže uviesť metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina a pentyloxyskupina.
Ako cykloalkylové skupiny sa môže uviesť cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Výraz atóm halogénu zahŕňa atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu a atóm jódu.
Z heterocyklických skupín vo význame Het sa môžu uviesť nasledujúce heterocyklické skupiny: benzimidazolová skupina, benzoxalová skupina, benzotiazolová skupina, benzotiofénová skupina, cinolínová skupina, tiofénová skupinu, chinazolínová skupina, chinoxalínová skupina, chinolínová skupina, pyrazolová skupina, pyrolová skupina, pyridínová skupina, imidazolová skupina, indolová skupina, izochinolínová skupina, pyrimidínová skupina, tiazolová skupina, tiadiazolová skupina, piperidínové skupina, piperazínová skupina, triazolová skupina, furánová skupina, tetrahydroizochinolínová skupina a tetrahydrochinolínová skupina, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať vo. forme enantiomérov a diastereoizomérov. Tieto izoméry a ich zmesi tvoria tiež súčasť vynalézu.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená skupinu -N (R4) R5 alebo -N (R4)-SO2R6, , R znamena alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7Rs alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované a'lebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkcxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R3, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,··
R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alkNR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
R4 znamená skupinu -C(R11) (R12)-Het, -Het, -C(RU) (R12)-Ar, Ar alebo norbornylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu,
R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alkCONR7R8, alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu,
R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a .ktorá je prípadne substituovaná s jednou, alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 á R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria monoalebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -CO-NH2,
R11 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými atómami halogénu,
R12 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekolkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR13R14, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15R16, -NR15R16> CF3, OCF3, SQ2NH2, hydroxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu alebo sú substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
3- až ίθ-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo niekolko heteroatómov vybraných z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocyklické skupiny sa nachádzajú prípadne v ich N-oxidovej forme, Het znamená najmä heterocyklickú skupinu vybranú z množiny, ktorá zahŕňa benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolíno9 vú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, halogén, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3,
R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R15 a R16', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená skupinu -N (R4) -SO2R6,
R2 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovaná alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa halogén, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovú skupinu, ;
R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovú skupinu,
R4 znamená skupinu -Het alebo -Ar,
R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu,
R a R , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxy11 skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov vybraných z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu,· alkoxyskupinu, atóm halogénu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom Het predovšetkým znamená heterocyklickú skupinu vybranú z množiny, ktorá zahŕňa benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imídazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3, zahŕňa alkylovú alkoxykarbonylovú
R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm vybraný z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami.
Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:
W- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-6-ylmetylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-5-ylmetylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-izochinol-5-yl-me tylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamid,
N- (ÍR,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-W- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-metylsulfónamid,
N- (1 R, 2R, 4S) -bicyklo [2,2,1] hept-2-yl-AZ- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl]-metylsulfónamid, '
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl) metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(tiazol-2-yl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-metoxyfenyl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3-hydroxyfenyl)13 metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymetylfe nyl)metylsulfónamid, etyl-N- [1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetídin-3-yl]-N- (metylsulfonyl)-3-aminobenzoát, '
W- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(1-izobutylpiperid-4-yl)metylsulfónamid,
W-benzyl-W- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-amín,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórbenzyl)amín,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórbenzyl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmetyl) metylsulfónamid,
W- [1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl) metylsulfónamid, (RS)-N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- '3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, . i i
(S) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)-N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,514
-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)-N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-[1— [(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N—
-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3, 5-difluórfenyl )benzylsulfónamid, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4) R5, kde R5 znamená atóm vodíka, -N (R4)-CO-R5, -N (R4) -SO2R6, R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Ar alebo -C (R11) (R12)-Het a R12 znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R2
NNR2
NNch3so2ci
NH,
Rb-COR
Hal-SO2-R
R11 , N Rb IC \ e so2r
X) so2ch3
N,11 , N Rb la H
Hal-CO-R
N11
N Rb
COR
V uvedených všeobecných vzorcoch R2, R3, R6 a R11 majú rovnaké významy ako významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I, Rb znamená skupinu Ar alebo Het, pričom Ar a Het majú rovnaké významy aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu.
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) , pri teplote 15 až 30 °C v prítomnosti bázy, akou je napríklad trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dipropyletylamín) , alebo v prostredí pyridínu pri teplote 0 až 30 °C.
Stupeň b sa výhodne uskutočňuje v prostredí metanolu v autokláve pri teplote 50 až 7O'°C.
Stupeň c sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) v prítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a kyseliny octovej pri teplote blízkej 20 °C.
Stupne d a e sa všeobecne uskutočňujú v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform), v prítomnosti amínu, akým je trialkylamín (napríklad trietylamín), pri teplote 5 až 20 °C.
Deriváty Rb-COR11 sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať postupmi, ktoré sa napríklad opísali v R.C.Larock, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Deriváty Hal-SO2R6 sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať halogenáciou odpovedajúcich sulfónových kyselín, najmä in situ v prítomnosti chlórsulfonylizokyanátu a alkoholu, v prostredí halogenovaného rozpúšťadla (napríklad . dichlórmetán alebo chloroform).
Deriváty Hal-COR5 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť halogenáciou odpovedajúcich karboxylových kyselín, najmä in situ v prítomnosti tionylchloridu v prostredí halogenovaného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetán alebo chloroform).
Azetidinoly 1 sa môžu získať s použitím prípadne upravených postupov opísaných v Katritzky A.R. a kol·., J.Heterocycl.Chem., 271 (1994) alebo v Dave P.R., J.Org.Chem., 61, 5453(1996) a v príkladoch. Všeobecne sa postupuje podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
Ο
HYDROXYLAMÍN
N
-OH
R
B
c 'X.Hal
OH
Λ
N
v uvedených vzorcoch R2 a R3 majú rovnaké významy ako významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I a Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu.
V stupni A sa výhodne pracuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je alifatický alkohol, ktorý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad etanol alebo metanol), prípadne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu pri teplote varu reakčnej zmesi.
V stupni B sa redukcia všeobecne uskutočňuje pomocou lítiumaluminiumhydridu v prostredí tetrahydrofuránu pri teplote varu reakčnej zmesi.
V stupni C sa výhodne pracuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je alifatický alkohol, ktorý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad etanol alebo metanol), v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného pri teplote 20 °C až teplote varu reakčnej zmesi.
V stupni D sa postupuje podlá metódy opísanej v Grisar M. a kol., J.Med.Chem., 885(1973). Vytvorí sa horečnatý analóg bromovaného derivátu, ktorý sa potom nechá reagovať s nitrilom v prostredí éteru, akým je dietyléter, pri teplote v rozmedzí od 0 °C až do teploty varu reakčnej zmesi. Po hydrolýze alkoholom sa imínový medziprodukt redukuje in situ borohydridom sodným pri teplote medzi 0 °C až teplotou varu reakčnej zmesi.
Deriváty R2-CO-R3 sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať s použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Kunder N.G. a kol., J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 2815(1997); Moreno-Marras M., Eur.J.Med.Chem., 23(5)477(1988); Skinner a kol., J.Med.Chem., 14(6)546(1971); Hurn N.K., Tet.Lett., 36(52)9453(1995); Medici A. a kol., Tet.Lett., 24(28)2901(1983); Riečke R.D. a kol., J.Org.Chem., 62(20)6921 (1997); Knabe J. a kol., Árch.Pharm., 306(9) 648(1973); Consonni R. a kol., J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1809(1996); FR-96-2481 a JP-94-261393.
Deriváty R3Br sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať s použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Brandsma K. a kol., Synth.Comm., 20(11) 1697 a 3153 (1991); Lemaire M., a kol., Synth.Comm., 24(1)95(1994); Goda H. a kol., Synthesis, 9 849(1992); Baeurle P. a kol., J.Chem.Soc.Perkin Trans 2, 489 (1993) .
Deriváty R2CN sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať s použitím prípadne prispôsobených metód opísaných v Bouysscu P. a kol., J.Het.Chem, 29(4)895(1992); Suzuki N. a kol.·, J.Chem.Soc.· Chem.Comm., 1523(1984); Marburg S. a kol., J.Het.Chem., 17 1333 (1980); Percec V. a kol., J.Org.Chem., 60(21)6895(1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4) R5, sa môžu pripraviť podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
V uvedených všeobecných vzorcoch R2, R3, R4 a R5 majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I.
Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) , v prítomnosti triacetoxyborohydridu sodného a kyseliny octovej pri teplote asi 20 °C.
Zlúčeniny HN(R4)R5 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa klasických známych metód alebo s použitím prípadne upravených metód opísaných v Park K.K. a kol., J.Org.Chem., 60(19)6202(195); Kalir A. a kol., J.Med.Chem., 12(3)473(1969); Sarges R., J.Org.Chem., 40(9) 1216(1975); Zaugg H.E., J.Org. Chem., 33(5) 2167(1968); Med.Chem., 10, 128(1967); J.Am..Chem. Soc., 2244 (1955); Chem.Ber., 106, 2890 (1973); Chem.Pharm. Bull., 16 (10) 1953 (1968); Bull. Soc.Chim.Er., 835 (1962),
Azetidinóny 2 sa môžu získať oxidáciou odpovedajúcich azetidinólov, výhodne v prostredí dimetylsulfoxidu, s použitím komplexu oxidu sírového a pyridínu pri teplote približne 20 °C alebo s použitím dimetylsulfoxidu v prítomnosti oxalylchloridu a trietylamínu pri teplote medzi -70 °C a -50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4)COR5 alebo -N(R4)SO2R6, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V uvedených všeobecných vzorcoch R2, R3, R4, R5 a Rs majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.
Stupne a a b sa všeobecne uskutočňujú v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán a chloroform), v prítomnosti amínu, akým je trialkylamín (napríklad trietylamín), pri teplote 5 až 20 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená skupinu Het alebo Ar, sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V uvedených vzorcoch R2, R3 a R6 majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, Rd znamená skupinu
Ar alebo Het, pričom Het a Ar majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a Ms znamená metylsulfonyloxyskupinu.
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, :akým je tetrahydrofurán, v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu pri teplote 0 °C až teplote varu reakč^ nej zmesi.
Stupeň b sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán a chloroform), pri teplote 15 až 30 °C v prítomnosti zásady, akou je trialkylamín. (napríklad trietylamín alebo dipropyletylamín) alebo v prostredí pyridínu pri teplote 0 až 30 °C.
Stupeň c sa výhodne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je dioxán, v prítomnosti CSCO3 pri teplote varu reakčnej zmes.i pod spätným chladičom.
Deriváty, v ktorých Rd znamená N-oxidovú dusíkatú heterocyklickú skupinu, sa môžu získať z odpovedajúcich neoxidovýc'n zlúčenín metódou opísanou v Sanghanel E. a kol., Synthesis 1375 (1996).
Deriváty Rd-NHSO2R6 sa môžu získať podľa nasledujúcej schémy:
í , I
Hal-SO2-Rs
Rd-NH2 -► Rd-NH-SO2-R6
V uvedených vzorcoch Hal znamená atóm halogénu a Rd znamená skupinu Ar alebo Het. Reakcia sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform), pri teplote 15 až 30 °C v prítomnosti zásady, akou je trialkylamín (napríklad trietylamín alebo dipropyletylamín) , alebo v prostredí pyridínu pri teplote 0 až 30 ’C.
Deriváty, v ktorých Rd znamená N-oxidovú dusíkatú heterocyklickú skupinu, sa môžu získať metódou opísanou v Rhie R., Heterocycles, 41 (2) 323(1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca. I sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R2-CO-R3 R3Br + R2-CHO
R2-CHOH-R3 c
Nig 'r1
V uvedených vzorcoch R1, R2 a R3 majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a Ph znamená fenylovú skupinu. ,
Stupeň a sa všeobecne uskutočňuje v prostredí alkoholu, akým je metanol, v prítomnosti borohydridu sodného pri teplote asi ’C.
V stupni b sa pripraví horečnatý analóg bromovanej zlúčeniny, ktorý sa potom nechá reagovať v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi 0 °C až teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň c sa uskutočňuje s použitím halo.genačného činidla, akým je kyselina bromovodíková, tionylbromid, tionylchlorid, zmes trifenylfosfínu a tetrabróm- alebo tetrachlórmetánu, v prostredí kyseliny octovej alebo inertného rozpúšťadla, akým je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán alebo toulén, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň d sa uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti paládia na uhlí v prostredí alkoholu, akým je metanol pri teplote asi 20 °C.
Stupeň e sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je acetonitril, v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) a jodidu draselného pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej .zmesi.
Deriváty R3-Br a deriváty R2-CHO sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať metódami opísanými napríklad v R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, . kde R4 znamená skupinu piperid-4-ylovú prípadne substituovanú na dusíku alkylovou skupinou, sa môžu tiež pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
I
N
R*
NH
NH
N-Re b Hal-SO2R6
SOj-R
N—Re
R2 R’A
If
V uvedených vzorcoch R2, .R3 a R6 majú rovnaké významy, aké sa uviedli v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a alk znamená alkylovú skupinu a Re znamená terc-butylkarbonyloxyskupinu.
Stupeň a sa uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán), v prítomnosti hydridu, akým je triacetoxyborohydrid sodný, a kyseliny octovej pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň b sa všeobecne uskutočňuje v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je tetrahydrofurán, dioxán, chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform), v prítomnosti amínu, akým je trialkylamín (napríklad trietylamín), pri teplote 5 až 20 '°C.
Stupeň c sa uskutočňuje s použitím kyseliny chlorovodíkovej, v prostredí dioxánu pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Stupeň d sa uskutočňuje s použitím ľubovoľného známeho činidla použitého pre alkyláciu amínu bez účinku na zvyšok molekuly. Môže sa použiť napríklad alkylhalogenid v prítomnosti orga25 nickej bázy, akou je trietylamín, hydroxidu alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný), prípadne v prítomnosti tetrabutylamoniumbromidu, v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo pyridín, pri teplote 20 až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú pyrolid-l-ylovú skupinou, sa môžu tiež pripraviť pôsobením pyrolidínu na odpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu substituovanú s atómom halogénu.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prostredí dimetylsulfoxidu pri teplote 50 až 95 °C.
Pre odborníka v danom odbore je samozrejmé, že pri uskutočňovaní spôsobov uvedených pred týmto, je nevyhnutné zavedenie ochrannej skupiny amino, hydroxylovej a karboxylovej funkčnej skupiny s cieľom zabrániť vedľajšej reakcii. Týmito ochrannými skupinami sú skupiny, ktoré sa môžu potom odstrániť bez nežiadúceho vplyvu na zvyšok molekuly danej zlúčeniny. Ako príklady ochranných skupín aminoskupiny sa môžu uviesť tsrc-butylkarbamátová alebo metylkarbamátová skupina, ktoré sa môžu odstrániť pomocou jódtrimetylsilánu alebo alylsilánu alebo s použitím paládiového katalyzátora. Ako príklady ochranných skupín hydroxylovej funkčnej skupiny sa môžu uviesť trietylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina, ktoré sa môžu eliminovať s použitím tetrabutylamóniumfluoridu alebo asymetrických acetálov (napríklad metoxymetyl alebo tetrahydropyranyl) pri regenerácii pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Ako ochranné skupiny karboxylovej funkčnej skupiny sa môžu uviesť esterové skupiny (napríklad alylová alebo benzylová skupina), oxazolová skupina a 2-alkyl--l,3-oxazolínová skupina. Ďalšie použitelné ochranné skupiny sú opísané v Greene T.W. a kol., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.vyd., 1991, John
Wiley & Sons.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu čistiť známymi bežnými metódami, medzi ktoré patrí napríklad kryštalizácia, chromatografia a extrakcia.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu - získať štiepením racemátov, napríklad chromatograficky na chirálnom stĺpci, ktoré je opísané v Pirckle W.H.
kol
Asymetrie synthesis, vol.l, Academic Press (1983), alebo tvorbou solí alebo syntézou z chirálnych prekurzorov. Diastereoizómery sa môžu pripraviť známymi klasickými postupmi (kryštalizácia alebo syntéza s použitím chirálnych prekurzorov).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prípadne previesť na adičné soli s minerálnou alebo organickou kyselinou pôsobením tejto kyseliny v prostredí organického rozpúšťadla, akými je napríklad alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo. Tieto soli tvoria rovnako súčasť vynálezu.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa môžu uviesť nasledujúce soli: benzénsulf onát, hydrobromid., hydrochlorid, citrát, etánsulfonát, fumarát, glukonát, jodičnan, isetionát, maleát, metánsulfonát, metylén-bis-b-oxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, teofylinacetát a p-toluénsulfonát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú silnú afinitu ku kanabinoidným receptorom a predovšetkým k ich typu CB1. Sú antagonisty receptoru CB1 a sú tiež použiteľné na liečenie a prevenciu porúch, ktoré postihujú centrálnu nervovú sústavu, imunitný systém, kardiovaskulárny a endokrinný systém, respiračný systém a gastrointestinálny systém a porúch reprodukcie (Hollister, Pharm.Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog.Drug.Res., 36, 71-114 (1991), Vonsroe a Sandyk, Maríjuana/Cannabinoids, Neurology and Neurophysiology, 459, Murphy L. a Barthe A. Eds,
CRC Press, 1992) .
Uvedené zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu psychóz vrátane schizofrénie, úzkostných stavov, depresií, epilepsie, neurodegenerácie, cerebelárnych a spinocerebelárnych porúch, kognitívnych porúch, úrazov lebky, záchvatov paniky, peri' i ' 1 férnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonového ochorenia, Raynaudovho syndrómu, triašok, obsedantno-kompulzívnych porúch, senilnej demencie, porúch detskej žlazy, Touretteovho syndrómu, oneskorenej dyskinézy, bipolárnych porúch, rakoviny, pohybových porúch spôsobených liekmi, dystónií, endotoxemických šokov, hemoragických šokov, hypotenzie, nespavosti, imunologických ochorení, sklerózy multiplex, zvracania, astmy, porúch chuti .k jedlu (bulímia, anorexia), obezity, porúch pamäti, u chronických typov liečenia pri odvykaní pri závislosti na alkohole alebo liekoch (napríklad, opiáty, barbituráty, kanabiáty, kokaín, amfetamín, pencyklid, halucinogény a benzodiazepíny), ako analgetiká alebo potenciátory analgetického účinku narkotických a nenarkotických liečiv. Uvedené zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie alebo prevenciu priechodnosti čriev.
Afinita’' zlúčenín všeobecného vzorca I pre kanabinoidné receptory sa stanovila s použitím metódy opísanej v Kuster J. E., Stevenson J.I., Ward S.J., D'Ambra T.E., Haycock D.A., J.Pharmacol.Exp.Ther., 264 1352-1363 (1993).
Pri tomto teste sa stanovila hodnota CI50 zlúčenín všeobecného vzorca I nižšia alebo rovná 1000 nM.
Ich antagonizujúca účinnosť sa stanovila s použitím modelu hypotermie pri myšiach indukovanej agonistom kanabinoidného receptora (CP-55940) a metódy opísanej v Pertwee R.G., Marijuana, Harwey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Pri tomto teste sa stanovila hodnota DE50 zlúčenín všeobecného vzorca I nižšia alebo rovná 50 mg/kg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú nízku toxicitu. Ich hodnota DL50 je vyššia ako 40 mg/kg pri podkožnom podaní pri myšiach .
V nasledujúcej časti vynálezu bude vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych uskutočnení, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nie je ohraničený rozsah vynálezu, ktorý sa jednoznačne definuje formuláciou patentových nárokov a obsahom opísanej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 1
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidiri-3-yl]-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 1,54 g [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu a
1,22 g N- ('6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamidu vo 120 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá
2,4 cm3 dietylazodikarboxylátu a 1,44 g trifenýlfosfínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040 až 0,063 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 4,5 cm) pod tlakom 0,05 MPa argónu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou . cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcia 6 až 9 sa spojí a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,75 g N- [ 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho krehkého produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,85 až 3,00 (mt:2H), 2,91 (s:3H) , 3,57 (t zdvojený,
J=7 a 2 Hz:2H), 4,25 (s:lH), 4,64 (mt:lH), od 7,20 až 7,35 (mt:9H), 7,36 (dd, J=8 a 1 Hz:lH), 7,71 (t, J=8 Hz:lH).
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom opísaným v Katritzky A.R. a kol., J.Heterocycl.Chem., 271(1994), pričom sa vychádza z 35,5 g epichlórhydrínu. Izoluje sa 9,0 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu.
[Bis(4-chlórfenyl)metyl]amín-hydrochlorid sa môže pripraviť metódou opísanou v Grísar M. a kol., J.Med.Chem., 885 (1973).'
M-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
roztoku 2-amino-6-chlórpyridínu v 12,5 cm3 pyridínu ochladeného na teplotu 5 °C . sa po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny 7,8 cm3 metylsulfonylchloridu. Po ohriatí na teplotu okolia a 20 hodinách miešania sa k čiernej reakčnej zmesi pridá 140 cm vody a zmes sa extrahuje s 200 cm dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje, odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 4 cm) pod tlakom 0,005 MPa argónu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcie 5 až 11 sa spoja, odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 17 g N- (6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamidu vo forme žltého oleja.
Príklad 2
N- [1-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(6-etylpyrid—2—yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 1, pričom sa vychádza z 0,61 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ólu, 0,40 g N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamidu, 50 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu, 0,96 cm3 dietylazodikarboxylátu a 0,577 g trifenylfosfínu. Získaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040 až 0,063 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer stĺpca 2 cm) pod tlakom 0,05 MPa argónu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 30 cm3. Frakcie 6 až 9 sa spoja, odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,3 g oleja, ktorý sa roztrepe vo zmesi 5 cm3 dietyloxidu a 5 cm3 diizopropyloxidu. Suspenzia sa prefiltruje, pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,11 g N- [1-[bis-(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -N- ( 6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum δ v ppm): 1,26 (t, J=7,5 Hz:3H), 2,76 (q, J=7,5
2,95 (mt:2H), 2,90 (s:3H) 3,53 (t zdvojený, J=7 (s:lH), 4,69 (mt:lH), 7,07 (d, J=7,5 Hz:lH), (mt:9H), 7,64 (t, J=7,5 Hz:lH).
(300 MHz, CDC13, Hz:2H) od 2,85 do a 2 Hz:2H) 4,22 od 7,15 do 7,30
N- (6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 2-amino-6-etylpyridínu vo 2,50 cm3 pyridínu ochladenom na teplotu 5 °C sa po kvapkách pridá 1,56 cm' metylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 3C sa k reakčnej zmesi pridá 8 cm3 vody a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí do sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040 až 0,063 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 4 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím najskôr 1,5 litra i
dichlórmetánu ako elučného činidla a potom s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcie 8 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 2,8 g N- (6-etylpyrid-2-yl)metylsulŕónamidu vo forme žltého oleja.
Príklad 3
N- [1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-6-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,50 g N-chinol-6-ylmetylsulfónamidu v 50 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá 0,70 g
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu, 0,597 g trifenylfosfí-, nu a potom sa prileje 0,40 cm3 dietylazodikarboxylátu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa pridá
2,98 g trifenylfosfínu a 2,0 cm3 dietylazodikarboxylátu. Po 48 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vymyje s 30 cm3 dietyléteru, získaná suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa zahustí do sucha. Frakcie získaného produktu (0,90 g) sa prečistia na stĺpci Bond Elut, ktorý obsahuje katiónmeničovú živicu na báze sulfónovej kyseliny SCX (granulometria 0,054 mm, výška stĺpca 4 cm, priemer stĺpca 3 cm), pričom elúcia sa uskutočňuje najskôr metanolom a potom 2 M roztokom amoniaku v metanole a odoberajú sa frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie 16 až 19 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,33 g oleja, ktorý sa zmieša s 10 cm3 diizopropyloxidu. Získaná suspenzia sa prefiltruje. Opätovne filtrovaný filtrát poskytne po 15 minútach pevný podiel, ktorý sa vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 83 mg N- [ 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-6-ylmetylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
I
I ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,87 (s:3H), 2,89 (mt:2H), 3,55 (t zdvojený, J=7 a 1
Hz:2H), 4,18 (s:lH), 4,69 (mt:lH), 7', 15 až 7,30 (mt:8H), 4,47 (dd, J=8,5 a 4 Hz:lH), 7,58 (dd, J=9 a 2,5 Hz:lH), 7,73 (d,
J=2,5 Hz:lH), 8,10 až 8,20 (mt:2H), 8,97 (dd, J=4 a 1,5 Hz:lH).
N-Chinol-6-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 1,98 g 6-aminochinolínu v 1,75 cm3 pyridínu ochladeného na teplotu 3 °C sa po kvapkách pridá v priebehu jednej hodiny 1,1 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 10 cm3 vody a 50 cm3 dichlórmetánu, potom sa zmes filtruje. Filtrát sa dekantuje, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,15 g N-chinol-6-ylmetylsulfónamidu vo forme krémovo žltého pevného produktu.
Príklad 4
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-5-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,50 g W-chinol-5-ylmetylsulfónamidu v 70 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá 0,70 g
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ólu, 0,597 g trifenylfosfínu a potom sa prileje 0,40 cm3 dietylazodikarboxylátu a 0,45 g
1,2-bis(difenylfosfin)etánu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa vymyje so 70 cm3 etylacetátu, získaný roztok sa premyje s 30 cm3 solanky, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a potom zahustí do sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný fialový olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 35 cm, priemer stĺpca 3,9 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere najskôr 40:60, potom 30:70 a naposledy 20:80, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 50 cm3. Frakcie 6 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vymyje s 15 cm3 metanolu, potom sa získaná suspenzia filtruje, pevný podiel sa odstredí, vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,35 g N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-5-ylmety1sulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13,
δ v ppm) : 2,60 (t, J=7 Hz:lH), 2,84 (t, J= =7 Hz:lH), 2,99 (s:lH),
3,36 (t zdvojený, J=7 a 2,5 Hz:lH), 3, 56 (t zdvojený, J=7 a 2,5
Hz:1H), 4,01 (s:lH), 4,85 (mt:lH), 7,10 až 7,25 (mt:8H), 7,40
(dd, J=7,5 a 1 Hz:lH), 7,54 (dd, J=.8,5 a 4 Hz:lH), 7,74 (dd, J=8 a 7,5 Hz:lH), 8,20 (d široký, J=8 Hz:lH), 8,54 (d široký, J=9 Hz:lH), 8,99 (dd, J=4 a 1,5 Hz:lH).
N-Chinol-5-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 2, pričom sa vychádza z 2,0 g 5-aminochinolínu, 3,0 cm3 pyridínu a 1,1 cm3 metylsulfonylchloridu. Získa sa 2,47 g W-chinol-6-ylmetylsulfónamidu vo forme hnedožltého pevného produktu.
Príklad 5
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 4,' pričom sa vychádza z 0,497 g N-izochinol-5-ylmetylsulfónamidu, 70 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu, 0,712 g
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ólu, 0,597 g trifenylfosfínu, 0,40 cm3 dietylazodikarboxylátu a 0,45 g 1,2-bis-(difenylfosfín)etánu. Získaný surový hnedý olej sa prečistí chromatografický na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 38 cm, priemer stĺpca 3 cm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 30:70, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 40 cm3. Frakcie 8 až 23 sa spoja a odparia do sucha pri’ zníženom tlaku. Zvyšok sa vymyje s 15 cm3 dietyléteru, potom sa získaná suspenzia filtruje a nerozpustený podiel sa chromatografuj e na stĺpci živice SCX (výška stĺpca 4 cm, priemer stĺpca 3 cm) , pričom ako elučná sústava sa použije najskôr zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 50:50 a potom 2 M roztok amoniaku v metanole a odoberajú sa frakcie s objemom 20 cm3. Frakcie 1 až 6 sa spoja a vylúčený biely podiel sa odfiltruje a potom odstredí a vysuší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,169 g
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,64 (t, J=7 Hz:lH), 2,81 (t, J=7 Hz:lH), 2,98 (s:3H),
3,36 (t zdvojený, J=7 a 2 Hz:lH), 3,55 (t zdvojený, J=7 a 2 Hz:lH), 4,02 (s:lH) , 4,86 (mt:lH), 7,10 až 7,25 (mt:8H), 7,60 (dd, J=8 a 1 Hz:lH), 7,66 (t, J=8 Hz:lH), 7,93 (d široký, J=6 Hz:lH), 8,06 (d široký, J=8 Hz:lH), 8,66 (d, J=6 Hz:lH), 9,32 (s široký :1H).
W-Izochinol-5-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 4, pričom sa vychádza z 2,0 g 5-aminoizochinolínu, 3,0 cm3 pyridínu a 1,1 cm3 metylsulfonylchloridu. Získa sa 2,3 g N-izochinol-5-ylmetylsulfónamidu vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu.
Príklad 6
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-pyrid-3-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,144 g N-[1-[bis (4-chlórfenyl)-metyl]azetidin--3yl]-N- (l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamidu v 5 cm3 chloroformu sa pridá 0,042 cm3 chloridu fosforitého, potom sa zmes zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 1 hodine a 30 minútach miešania sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu okolia, pridá sa k nej 5 cm3 0,1 ΔΖ kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa miéša a potom dekantuje. Organická fáza sa zriedi s 20 cm3 chloroformu, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 9 cm, priemer stĺpca 1,8 cm) pod tlakom argónu 0,001 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu 1 v objemovom pomere 95:5, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 15 cm3. Frakcie 2 až 4 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa mieša s 15 cm3 dietyléteru, suspenzia sa prefiltruje, pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 35 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamidu vo forme krémovo zafarbeného pevného produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CĎCI3, δ v ppm): 2,80 až 2,95 (m:2H), 2,87 (s:3H), 3,51 (t zdvojený, J=7 a 1,5 Hz:2H), 4,18 (s:lH), 4,65 (mt:lH), 7,15 až 7,35 (mt:8H),
7,37 (dd široký, J=8 a 5 Hz:lH), 7,64 (d rozdelený, J=8 Hz:lH),
8,52 (d široký, J=2 Hz:lH), 8,61 (d široký, J=5 Hz:lH).
Príklad 7
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,265 g [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu a 0,162 g N-{l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamidu v 25 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá 0,16 cm3 dietylazodikarboxylátu a 0,226 g trifenylfosfínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer stĺpca 1,5 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom, sa odoberajú frakcie s objemom 40 cm3. Frakcie 26 až 64 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa mieša s 10 cm3 dietyléteru, suspenzia sa prefiltruje, nerozpustený podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,10 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 2,78 (t, J=7 Hz:2H), 3,06 (s:3H), 3,37 (t, J=7 Hz:2H), 4,45 (s:lH), 4,71 (mt:lH), 7,30 až 7,50 (mt:10H), 8,21 (d široký, J=6,5 Hz:lH), 8,27 (s široký Hz:lH).
N-(l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: ,
K roztoku 1,81 g N-pyrid-3-ylmetylsulfónamidu v 71 cm3 Ν,Νdimetylformamidu a 3 cm3 metanolu sa po častiach pridá 7,1 g 50 až 55% kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej a potom 0,56 cm3 40% kyseliny fluorovodíkovej. Po jednej hodine miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes naleje do 500 g ľadu, mieša sa a potom prefiltruje. Filtrát sa zahustí do sucha pri teplote 60 °C a pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa vymyje s 50 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a potom sa prefiltruje. Filtrát sa potom chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 27 cm, priemer stĺpca 4 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím zmesi dichlórmetán a metanol v objemovom pomere 98:2, potom 97:3 a nakoniec 50:50, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcia 62 sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,96 g N- [l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamidu vo forme nažltléno pevného produktu.
N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 1, pričom sa vychádza z 2 g 3-aminopyridínu, 5 cm3 pyridínu a 1,8 cm3 metylsulfonylchloridu. Získaný surový produkt sa mieša v 40 cm3 dietyléteru, suspenzia sa prefiltruje a pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,47 g N-pyrid-3-ylmetylsulfónamidu vo forme ružovkastého pevného produktu.
Príklad 8
N- [1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-cyklohexyImety1sulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 1,8 g N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]W-cyklohexylamínu, 0,7 cm3 trietylamínu a 20 mg 4-dimetylaminopyridínu vo 25 cm3 dichlórmetánu sa za stáleho miešania pridá 0,4 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 48 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 20 cm3 dichlórmetánu, 20 cm3 vody a zmes sa mieša a dekantuje. Organická fázá sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Olejovitý hnedý zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím eiučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 96:4, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 2 až 4 a 5 až 10 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 1,5 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím eiučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 5 cm3. Frakcie 7 až 10 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,10 g N- [ 1-[bis(4chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-cyklohexylmetylsulfónamidu vo forme krémovb sfarbeného krehkého pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 0,80 do 1,90 (mt:10H), 2,82 (s:3H), 3,36 (t široký,
J=7,5 Hz:2H), 3,46 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 3,59 (mt:lH), 4,08 (mt:lH), 4,42 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H).
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-cyklohexylamin sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 1,5 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v cm3 1,2-dichlóretánu sa pridá 0,5 g cyklohexylamínu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octovej. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá počas stáleho miešania 20 cm3 dichlórmetánu a 10 cm3 vody, potom sa zmes neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 pomocou 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa dekantuje, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri teplote 50°C.a pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,8 g N[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-cyklohexylamínu vo forme krémovo sfarbenej pasty, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom stupni.
[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 5,0 cm3 oxalylchloridu v 73 cm3 dichlórmetánu ochladenom na teplotu -78 °C sa pridá roztok 8,1 cm3 dimetylsulfoxidu v 17,6 cm3 dichlórmetánu. Po 0,5 hodine pri teplote 78 °C sa k reakčnej zmesi prileje roztok 16,0 g 1-[bis (4-chlórfenyl) metylazetidin-3-ólu v 50 cm3 dichlórmetánu. Po 5 hodinách pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridá 26,6 cm3 trietylamínu a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia. Po 16 hodinách sa reakčná zmes 4-krát premyje s 200 cm3 vody, potom s 200 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, potom-sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,04 až 0,06 mm, výška stĺpca 21 cm, priemer stĺpca 9,2 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 200 cm3. Frakcie 15 až 25 sa spoja a odparia do sucha pri' zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 8,9 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3ónu vo forme bledožltých kryštálov s teplotou topenia pri teplote 111 ’C.
Príklad 9
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-cykloprcpylmetylsulfónamid sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza zo 1,6 g N-[1-[bis(4-chlórfe39 nyl) metyl] azetidin-3-yl]-ΛΖ-cyklopropylamínu v 25 cm3 dichlórmetánu, 0,7 cm3 trietylamínu, 20 mg 4-dimetylaminopyridínu a 0,4 cm3 metylsulfonylchloridu, pričom sa reakčná zmes mieša 20 hodín pri teplote 20 °C. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom ' argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 6 až 9 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,062 až 0,2 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 6 až 11 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,14 g N- [ 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-cyklopropylmetylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 0,79 (mt:2H), 0,95 (mt:2H), 2,11 (mt:lH), 2,84 (s:3H), 3,17 (t široký, J=7 Hz:2H), 3,50 (mt:2H), 4,1.8 (mt:lH), 4,29 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H).
W-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-cyklopropylamín sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza z 1,5 g [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 25 cm3 1,2-dichlóretánu, 0,37 cm3 cyklopropylamínu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octovej. Získa sa
1,6 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-cyklopropylamínu vo forme hnedého oleja, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad 10
N-[1P, 2S, 4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-W-[1-bis(4-chlórfe40 nyl)metyl]azetidin-3-yi]metylsulfónamid sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza z 2,0 g N[1R, 2S, 4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-y1-N-[L-bis(4-chlórfenyl )-metyl]azetidin-3-yl]amínu, 25 cm3 dichlórmetánu, 0,7 cm3 trietylamínu, 20 mg 4-dimetylaminopyridínu a 0,4 cm3 metylsulfonylchloridu, pričom sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín. Olejovitý hnedý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 6 až 18 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca- 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm), pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm'. Frakcie 8 až 14, sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,70 g N- [ÍR, 2S, 4S) -bicyklo [2,2,1 ] hept-2— yl-W- [1-bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]metylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného.krehkého produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od’1,20 do 1,75 (mt:7H), 1,84 (t široký, J=12,5 Kz:lH), 2,29 (mt:lH), 2,35 (mt:lH), 2,82 (s:3H), od 3,35 dc 3,55 (mt:3H), 3,66 (mt:lH), od 3,90 do 4,05 (mt:2H), 4,51 (s:l.H), od
7,20 do 7,45 (mt:8H).
N-[1R,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-y1-N- [1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amín sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza z 1,5 g [1-[bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-ónu v 25 cm3 1,2-dichlóretánu, 1,5 g (ÍR,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]heptyl-2-amínu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octovej. Získajú sa 2 g (ÍR,2S,4S)-bicyklo[2,2,1]heptyl-2-yl-N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]-amínu vo forme hnedého oleja, ktorý sa môže použiť v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad 11
N-[ÍR, 2R, 4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-W- [1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]metylsulfónamid sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza z 1,8 g N[ÍR, 2R, 4S)bicyklo-[2,2,1]hept-2-yl-W- [1-bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amínu, 25 cm3 dichlórmetánu, 0,7 cm3 trietylamínu, 20 mg 4-dimetylaminopyridínu a 0,4 cm3 metylsulfonylchloridu, pričom sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín. Olejovitý hnedý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 3 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuj e na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca 30 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 4 až 10 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,10 g 2V-[ÍR, 2R, 4S)-bicyklo [2,2,1] hept-2-yl-W-;[l-bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]metylsulfónamidu vo . forme žltého krehkého produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCÍ3, δ v ppm): od 1,00 do 1,85 (mt:8H), 2,14 (mt:lH), 2,33 (mt:lH),
2,82 (s:3H), od 3,40 do 3,60 (mt:4H), 3,71 (dd široký, J=8 a 6
Hz:lH), 4,10 (mt:lH), 4,47 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:8H).
N-[ÍR, 2R, 4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-N- [1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amín sa môže pripraviť postupom opísaným v
Príklade 8, pričom sa vychádza z 1,5 g [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ónu v 25 cm3 1,2-dichlóretánu, 0,6 g (ÍR, 2R,4S)-bicyklo[2,2,1]heptyi-2-amínu, 1 g triacetoxyborohydridu sodného a 0,3 cm3 100% kyseliny octovej. Získa sa 1,8 g (li?, 2R, 4S) -bicyklo [2,2, 1] heptyl-2-yl-W- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl ]-amínu vo forme krémovo sfarbenej pasty, ktorá sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad 12
N-(1-Benzhydryl)azetidin-3-yl]-W-fenylmetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 2 g l-benzhydryl-3-anilinoazetidinu v 40 cm3 dichlórmetánu sa pridá 0,7 cm3 metylsulfonylchloridu a potom ešte
1,34 cm3 trietylamínu. Po 4 a 15 minútach miešania pri ueplote 20 °C sa reakčná zmes dvakrát premyje s 20 cm3 vody, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí dc sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný caštanovo hnedý olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,2 mm, výška stĺpca 26 cm, priemer stĺpca
3,6 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 50 cm3. Frakcie 10 až 15 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), zvyšok sa rozmieša s dietyléterom, suspenzia sa prefiltruje, pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 35 mg N- [ (1-benzhydryl) azetidin-3-yll -W-fenylmetylsulfóriamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 s prídavkom kvapiek CD3COOD d4, δ v ppm): 2,72 (mt:2H), 2,92 (s:3H), 3,36 (mt:2H), 4,32 (s:lH), 4,73 (mt:lH), od 7,10 do 7,45 (mt:15H).
l-Benzhydryl-3-anilinoazetidín sa môže pripraviť postupom opísaným v Príklade 8, pričom sa vychádza z 5 g 1-benzhydrylazetidin-3-ónu, 1,92 cm3 anilínu, 74 cm3 1,2-dichlóretánu, 6,3 g triacetoxyborohydridu sodného a 1,2 cm3 100% kyseliny octovej. Získa sa 8,81 g l-benzhydryl-3-anilínoazetidínu vo forme gaštanovo hnedého gumovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad.13
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3, 5-difluóríenyl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 1,23 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonátu a 0,66 g N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu v 25 cm3 dioxánu sa pridá 1,0 g uhličitanu cézneho. Po 5 hodinách miešania pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom a po nasledujúcich 20 hodinách pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 50 cm3 dietyléteru a 30 cm3 soľanky, pričom sa zmes mieša a dekantuje. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a potom sa zahustí do sucha pri teplote 50 :C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný oranžový olej sa chromacografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040-0,063 mm, výška stĺpca 25 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,35 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 65:35, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3. Frakcie 6 až 10 sa spoja a odparia dc sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,040-0,063 mm, výška stĺpca 15 cm, priemer stĺpca 1,0 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa =' použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 65:35, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 5 cm3. Frakcia 7 sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,11 g N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,82 (s:3H), 2,85 (mt:2H), 3,52 (t zdvojený, J=7 a 2
Ηζ:2Η), 4,22 (s:lH), 4,47 (mt:lH), od 6,67 do 6,90 (mt:3H), od
7,20 do 7,35 (mt:8H).
Metóda 2
K roztoku 1,41,g 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ólu a 0,95 g N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu v 100 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá pod argónovou atmosférou 0,78 cm3 dietylazodikarboxylátu a 1,31 g trifenylfosfínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa pridá 300 cm3 etylacetátu a reakčná zmes sa dvakrát premyje so 100 cm3 vody, pričom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci sili.kagélu (granulometria 0,20 až 0,063 mm, výška stĺpca 50 cm, priemer stĺpca 4,0 cm) pod tlakom argónu 0,06 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 125 cm3. Frakcie 6 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 1,8 g pevného produktu, ktorý sa za tepla rozpustí v zmesi etylacetátu a diizopropyléteru v objemovom pomere 15:2, roztok sa ochladí a zriedi so 100 cm3 s cieľom iniciovať kryštalizáciu. Po filtrácii a vysušení sa získa 1,0 g 27-[1-[bis (4-chlórfenyl)-metyl] azetidin-3-yl] -27- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu vo forme bielych kryštálov, ktorých teplota topenia je 154 °C.
27-(3,5-dif luórfenyl) metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 3,5 g 3,5-difluóranilínu v 75 cm3 dichlórmetánu sa postupne pridávajú 2,0 cm3 metylsulfonylchloridu, 3,8 cm3 trietylamínu a 20 mg 4-dimetylaminopyridínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 20 cm3 dichlórmetánu a 20 cm3 vody, pričom sa zmes mieša a potom dekantuje. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým,· prefiltruje a potom sa zahustí do sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (gra45 nulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,01 MPa s použitím elučného činidla tvoreného dichlórmetánom, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 25 cm3. Frakcie 14 až 20 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,66 g N- (3,5-dif luórf enyl) metylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
1-(Bis(4-chlórfenyl)metyl ]azetidin-3-ylmetylsulfonát sa môže pripraviť nasledujúcom spôsobom:
K roztoku 12 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu v 200 cm3 dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou v priebehu 10 minút pridá 3,5 cm3 metylsulfonylchloridu, následne sa zmes ochladí na teplotu 5 °C a pridá sa v priebehu 10 minút 3,8 cm3 pyridínu. Po 30 minútach miešania pri teplote 5 °C a potom 20 hodinách pri teplote 20°C sa reakčná zmes zriedi so 100 cm3 vody a 100 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa najskôr prefiltruje a dekantuje. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 40 cm, priemer stĺpca 3,0 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím cyklohexánu a etylacetátu ’v objemovom pomere 70:30, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 4 až 15 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 6,8 g l-[bis(4chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylmetylsulfonátu vo forme žltého ' '1 oleja.
1-[Bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ol sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v Katritzky A. R. a kol., J.Heterocycl.Chem., 271 (1994), pričom sa vychádza z 35,5 g [bis(4-chlórfenyl)metyl]amín-hydrochloridu a 11,0 cm3 epichlórhydrínu. Izoluje sa 9,0 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-olu.
[Bis(4-chlórfenyl)metyl]amín sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v Grisar M. a kol., J.Med.Chem., 885 (1973).
Príklad 14
N- [ 1- [Bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl]-N-(4,6-dimetylpyrimid-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opísal v Príklade 13 (metóda 2), pričom sa vychádza z 0,20 g N- (4,6-dimetylpyrimid-2-yl)metylsulfónamidu a 0, 308 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 50 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,06 MPa s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a potom elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a 1% metanolu a potom zmesou dichlórmetánu a 2% metanolu, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 200 cm3. Frakcie 4 až 7 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po kryštalizácii v diizopropyléteri, filtrácii a vysušení sa získa 0,20 g N- [ l-'[bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl] -N- (4, 6-dimetylpyrimid-2-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13/ δ v ppm): 2,39 (s:6H), 2,89 (t široký, J= 7,5 Hz:2H), 3,51 (s:3H), 3,77 (mt:2H), 4,27 (s:lH), 4,77 (mt:lH), 6,73 (s:lH), od
7,20 do 7,35 (mt:8 H) .
N- (4,6-dimetylpyrimid-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 1,23 g 2-amino-4,6-dimetylpyrimidínu, 0,77 cm3 metylsulfonylchloridu a 50 mg 4-dimetylaminopyridínu rozpustených v 50 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C 1,4 cm3 trietylamínu. Po 16 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes dvakrát premyje so 100 cm3 vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,0 g žltého prášku, ku ktorému sa pridá 15 cm3 10% hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva počas jednej hodiny na teplotu 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes dvakrát extrahuje s 50 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa okyslí na hodnotu pH=l pridaním cm3 10 N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje s 50 cm3 dichlórmetánu. Získané organické fázy sa spoja, premyjú s 50 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Získa sa 0,20 g N- (4,6-dimetylpyrimid-2-yl)metylsulfonamidu vo forme žltého prášku.
I
Príklad 15
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opísal v Príklade 13 (metóda 2), pričom sa vychádza z 0,10 g N(1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylsulfónamidu a 0,215 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 25 cm, priemer stĺpca 1,0 cm) pod tlakom argónu 0,08 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 a následne zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:80, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 60 cm3. Frakcie 26 až 31 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po kryštalizácii v diizopropyléteri, filtrácii a vysušení sa získa 40 mg N-[1-[bis (4-chlôrfenyl) metyl]azetidin-3-yl]-N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylsulfonamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 3,01 (s:3H), 3,09 (t zdvojený, J= 7 a 1,5 Hz:2H), 3,70 (t zdvojený, J= 7 a 1,5 Hz:2H), 4,28 (s:lH), 4,76 (mt:lH), od
7,20 do 7,35 (mt:8H), 9,01 (s:lH).
N- (1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 2,02 g 2-amino-l,3,4-tiadiazolu v 10 cm3 pyridínu sa pridá 1,5 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 2 hodinách pri teplote okolia sa pridá 60 cm3 vody a reakčná zmes sa prefiltruje. Vodná fáza sa oddelí a okyslí na pH=2 s prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa dvakrát extrahuje s 50 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje s 50 cm3 vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,1 g žltého prášku.
Príklad 16 -1
AZ- [1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -AZ- (tiazol-2-yl) metylsulfónamid sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opísal. v Príklade 15, pričom sa vychádza z 0,50 g AZ- (tiazol-2-yl)metylsulfónamidu a 0,5 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 60 cm, priemer stĺpca 2,0 cm) pod tlakom argónu 0,09 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 a potom 40:60, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 30 cm3. Frakcie 9 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po kryštalizácii v diizopropyléteri, filtrácii a vysušení sa získa 0,21 g AZ-[ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl ]-AZ-(tiazol-2-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): od 2,95 do 3,10 (mt:2H), 3,00 (s:3H), 3,59 (mt:2H),
4,22 (s široký:lH), 4,69 (mt:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:9H), 7,60 (mt:IH) .
AZ-(tiazol-2-yl) metylsulfónamid sa. môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 1,0 g 2-aminotiazolu v 5 cm3 pyridínu sa pridá
1,15 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 2 hodinách pri teplote okolia sa pridá 20 cm3 vody a reakčná zmes prefiltruje a pevný podiel sa izoluje. Vodná fáza sa okyslí na pH=2 s prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa dvakrát extrahuje so 40 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje s 30 cm3 vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,15 g bieleho pevného produktu, ktorý má spektrálne charakteristiky blízke odfiltrovanému produktu, ktorý odpovedá zmesi W-(tiazol-2-yl)metylsulfónamidu a N- (tiazol-2-yl)-di(metylsulfonyl)imidu. Získaný produkt sa použije sám osebe v nasledujúcom stupni.
Príklad 17
ΛΓ- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -N- (3-hydroxyfenyl·) metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Ku zmesi 0,5 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-metoxyfenyl)metylsulfónamid v 20 cm3 dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote 2°C pridá 7,63 cm3 1 M roztoku bromidu boritého. Po 20 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje na ľad a extrahuje sa so 60 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa
I trikrát premyje s 80 cm3 vody a potom dvakrát s 80 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,33 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa vymyje s acetonitrilom, zmes sa prefiltruje a pevný podiel sa vysuší, pričom sa získa 0,20 g bieleho pevného produktu.
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,81 (s:3H), 2,86 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 3,50 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 4,20 (s:lH), 4,53 (mt:lH), 5,36 (mt:lH), od 6,70 do 6,85 (mt:3H), od 7,15 do 7,35 (mt:9H).
Príklad 18
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3-metoxyfenyl) metylsulfónamid sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 15, pričom sa vychádza z 1,58 g N-(3-metoxyfenyl) metylsulfónamidu a 2,0 g [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria) 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 24 cm, priemer stĺpca
7,8 cm) pod tlakom argónu 0,07 MPa s použitím . elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere najskôr 50:50 a potom 40:60, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 7 až 10 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) (2,05 g). Po kryštalizácii v diizopropyléteri, filtrácii a vysušení sa získa 0,21 g Δ7-[ 1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3-metoxyfenyl)metylsulfónamidu.
N-(3-metoxyfenyl)metylsulfónamid sa môže získať nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 5,0 g 3-metoxyanilínu v 150 cm3 pyridínu sa pridá pri teplote 3 °C 3,14 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách pri teplote okolia sa pridá 200 cm3 vody a 400 cm3 etylacetátu a reakčná zmes sa dekantuje. Organická, fáza sa trikrát premyje so 400 cm3 vody a 400 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,94 mm, výška stĺpca 23 cm, priemer stĺpca 7,8 cm) pod tlakom argónu 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25:75 sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 24 až 36 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa 6,21 g N- (3-metoxyfenyl)metylsulfónamidu vo forme oranžového oleja.
Príklad 19
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymetylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K 0,5 g etyl-N-[1-[bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]-Λ7-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoátu vo 20 cm3 toluénu sa po kvapkách pridá pri teplote -50 °C 1,46 cm3 20% toluénového roztoku diizopropylaluminiumhydridu. Po 1,5 hodine pri teplote 0 °C a 1,5 hodine pri teplote 10 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k nej pridá postupne 20 cm3 vody. Po odfiltrovaní zra51 zeniny a extrakcii etylacetátom sa organická fáza dvakrát premyje s 80 cm3 nysýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,46 g oleja, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 16 cm, priemer stĺpca 4 cm) pod tlakom argónu 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere najskôr 40:60, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 20 cm3. Frakcie 72 až 7 6 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 0,20 g N-[1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] aze-tidin-3-yl]-Λ7-(3-hydroxymetylfenyl)metylsulfónamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCÍ3, δ v ppm): 1,80 (mt:ÍH), 2,83 (s:3H), 2,87 (mt:2H), 3,52 (mt:2H),
4,21 (s široký:lH), 4,60 (mt:lH), 4,74 (d široký, J=4 Hz:2H), od
7,10 do 7,45 (mt:12H).
Príklad 2Ó
Etyl-JV- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl ] -N- (mecylsulfonyl)-3-aminobenzoát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opísal v Príklade 15, pričom sa vychádza z 1,58 g etyl-W-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoátu a 2,0 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-olu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 24 cm, priemer stĺpca
7,8 cm) pod tlakom argónu 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere najskôr 50:50 a potom v objemovom pomere 40:60, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 7 až 10 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa 2,0 g žltého oleja.
Etyl-N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 5,0 g etyl-3-aminobenzoátu v 150 cm3 pyridínu sa pridá pri teplote 3 °C 2,35 cm3 metylsulfonylchloridu. Po 20 hodinách pri teplote okolia sa pridá 200 cm3 vody a 400 cm3 etylacetátu a reakčná zmes sa dekantuje. Organická fáza sa trikrát premyje so 400 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po chromatografii na stĺpci silikagélu (granulometria 0,06 až 0,04 mm, výška stĺpca 25 cm, priemer stĺpca 7,8 cm) pod tlakom argónu 0,07 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere najskôr 25:75, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 100 cm3. Frakcie 27 až 36 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) , pričom sa získa 5,24 g etyl-N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoátu vo forme oranžového oleja.
Príklad 21
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(l-izobutylpiperid^-yl) metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,47 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pipeŕid-4-yl)metylsulfónamidu vo 20 cm3 dichlórmetánu sa pridá 0,11 cm3 izobutyraldehydu, 0,057 cm3 100% kyseliny octovej a 320 mg triacetoxyborohydridu sodného. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 50 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa čistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 20 cm, priemer stĺpca 2 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 30 cm3. Frakcie 3 až 15 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,22 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (1-izobutylpipe53 rid-4-yl)metylsulfónamidu vo forme bieleho krehkého produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 0,87 (d, J=7 Hz:6H), od 1,60 do 1,90 (mt:5H), 1,93 (t široký, J=ll,5 Hz:2H), 2,03 (d, J=7,5 Hz:2H), 2,84 (s:3H), 2,89 (d široký, J=ll,5 Hz:2H), 3,38 (t široký, J=7 Hz:2H), 3,47 (t široký, J=7 Hz:2H), 3,62 (mt:lH), 4,08 (mt:lH), 4,43 (s:lH), od
7,20 do 7,40 (mt:8H).
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-(piperid-4-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 19 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl]-N-(1-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)metylsulfónamidu v 100 cm3 dioxánu sa postupne pridá 50 cm3 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozmieša vo 200 cm3 etylacetátu a 200 cm3 vody. Vodná fáza sa zalkalizuje s 4 N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa extrahuje s 200 cm3 etylacetátu. Táto organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 15,5 g W-[1-[bis(4-chlórfenyl )metyl]azetidin-3-yl]-N- (piperid-4-yl) metylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl ] -N-(1-terc-butoxykar-, bonylpiperid-4-yl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 14,7 g 4-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamino]-(1-terc-butoxykarbonyl)piperidínu vo 250 cm3 dichlórmetánu sa postupne pridá 4,60 cm3 metylsulfonylchloridu a potom
4,60 cm3 trietylamínu a 100 mg 4-dimetylaminopyridínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 200 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, pričom sa reakčná zmes nechá miešať ešte počas 30 minút a potom sa dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (granulometria 0,063 až 0,200 mm, výška stĺpca 35 cm, priemer stĺpca 5 cm) pod tlakom argónu 0,05 MPa s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30, pri ktorej sa odoberajú frakcie s objemom 250 cm3. Frakcie 4 až 18 sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 19 g N- [ 1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (1-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yl)metylsulfonylamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu, ktorý sa sám osebe môže použiť v nasledujúcom stupni.
- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-ylamino)]-(1-terc-butoxykarbonylpiperidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 9,22 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 300 cm3 dichlórmetánu sa pridá 6,58 g 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ónu. K zmesi ochladenej na teplotu 5 °C sa pridá vo dvoch dávkach 9,54 g triacetoxyborohydridu sodného, potom sa pridá 1,72 cm3 100% kyseliny octovej. Po 20 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa k reakčnej zmesi postupne pridá 500 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa intenzívne mieša a dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 15.g 4-[1-[bis(4-chlórfenýl)metyl]azetidin-3-ylamino)]-(1-terc-butoxykarbonylpiperidínu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu, ktorý sa sám osebe môže použiť v nasledujúcom stupni.
Príklad 22
N-Benzyl-N- [1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amín:
K roztoku 369 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu v 15 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia pod argó55 novou atmosférou 0,134 cm3 benzaldehydu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C ešte pred tým, ako sa k nej pridá 382 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom 70 mm3 kyseliny octovej. Po 16 hodinách miešania pri teplote okolia sa zmes naleje do 50 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom sa •3 1 zmes dvakrát extrahuje s 25 cm dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja a vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 0,29 g W-benzyl-ΛΓ-[1-bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amínu vo forme bezfarebného oleja.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,71 (t široký, J=7 Hz:2H), 3,42 (mt:2H), 3,49 (mc:lH), 3,70 (s:2H), 4,25 (s:lH), od 7,20 do 7,40 (mt:13H).
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K 27 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl-metylsulfonátu predbežne ochladenému v autokláve na teplotu približne -60°C sa pridá 400 cm3 zmesi metanolu a kvapalného amoniaku v objemovom pomere 50:50. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 60 °C počas 24 hodín, potom sa nechá stáť na vzduchu s cielom odpariť amoniak a nakoniec sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa rozpustí v 500 cm3 0,37 N vodného roztoku hydroxidu sodného a štyrikrát sa extrahuje s 500 cm3 etyléteru. Organické zlúčeniny sa postupne premyjú dvakrát so 100 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 14,2 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu vo forme oleja, ktorý postupne tuhne za vzniku krémovo sfarbeného pevného produktu.
Príklad 23
N-Benzyl-N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]metylsulfónamid: , . :
K roztoku 120 mg N-benzyl-ΔΖ- ([ 1-[bis ( 4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl]amínu v 5 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 104 mm3 trietylamínu. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa k nej 46,4 mm3 metylsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), pričom sa získa lak, ktorý sa nechá kryštalizovať tak, že sa rozpustí v metanole. Takto sa získa 42 mg N-benzyí-N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]metylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného prášku, ktorého teplota topenia je 171 °C.
Príklad 24
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórbenzyl) amín sa môže pripraviť postupom, ktorý sa opísal v Príklade 22, pričom sa použije 188 mg 3,5-difluórbenzaldehydu a 369 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu a 382 mg triacetoxyborohydridu sodného. Produkt sa získa bez použitia flash chromatografie. Získa sa 0,48 g [ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórbenzyl)amínu vo forme bezfarebného oleja.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,73 (m:2H), od 3,40 do 3,55 (mt:3H), 3,70 (s:2H), 4,26 (s:lH), 6,69 (tt, J=9 a 2 Hz:lH), 6,83 (mt:2H), od 7,20 do 7,35 (mt:8H).
Príklad 25
W- [1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórbenzyl·) metylsulf ónamid
K roztoku 433 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3yl]-N- (3,5-difluórbenzyl)amínu v 30 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 347 mm3 trietylamínu. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa k nej roztok 46,4 mm3 metylsulfonylchloridu v 5 cm3 dichlórmetánu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi s 20 cm3 dichlórmetánu a potom sa dvakrát premyje s 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa vo forme metalického roztoku nanesie na kolónu Bond Elut SCX (10 g) a postupne je eluovaný metanolom a potom 1 M roztokom amoniaku v metanole. Amoniakalne frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Takto sa získa 0,44 g N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórbenzyl)metylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,81 (s:3H), 3,02 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 3,38 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 4,23 (s:lH), 4,40 (mt:lH), 4,54 (s:2H),
6,75 (tt, J=9 a 2 Hz:lH), 6,95 (mt:2H), 7,25 (mt:8H).
Príklad 26
N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1]-N- (3,5-difluórbenzyl )acetamid
K roztoku 2 g N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórbenzyl)amínu v 75 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 1,6 cm3 trietylamínu.
Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa k nej po kvapkách 0,66 cm3 acetylchloridu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s 50 cm3 dichlórmetánu a potom sa dvakrát premyje s 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa
I .
prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Získa sa 1,2 g 27-[ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórbenzyl)-acetamidu vo forme bezfarebného oleja.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): Je možné pozorovať zmes rotamérov.
2,06 a 2,14 (2s:3H celkom), 2,97 (mt:2H), 3,43 (mt:2H), 4,20 a
4,25 (2s:lH celkom), 4,54 a od 4,75 do 4,80 (mt:lH celkom), 4,68 a 4,78 (2 široké:2H celkom), 6,57 (tt, J=9 a 2 Hz:lH), 6,70 (mt:3H), 7,24 (s široký:8H).
Príklad 27
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-4-yl-metyl)metylsulfonát
K roztoku 398 mg 27-[ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3yl]-N- (pyrid-4-ylmetyl)amínu v 8 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 346 mm3 trietylamínu. Zmes sa potom ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa k nej roztok 155 mm3 metylsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s 35 cm3 dichlórmetánu a potom sa dvakrát premyje s 20 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Získa sa 288 mg N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl]-N- (pyrid-4—yl-metyl)metylsulfónamidu vo for59 me krémovo sfarbeného krehkého produktu.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,83 (s:3H), 3,02 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 3,40 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 4,23 (s:lH), 4,43 (mt:lH), 4,57 (s:2H), od
7,20 do 7,35(mt:8H), 7,32 (d široký, J=5,5 Hz:2H), 8,60 (d široký, J=5,5 Hz:2H).
Príklad 28
27- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl ] -27- (py rid-4-y 1-metyl) amín
K roztoku 369 mg 27-[ 1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-ylamínu v 15 cm3 dichlórmetánu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 0,126 mm3 pyrid--4-yl-karboxaldehydu. Zmes sa ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa k nej 382 mg triacetoxyborohydridu sodného a potom ešte 70 mm3 kyseliny octovej. Po 72 'hodinách miešania pri teplote okolia sa zmes naleje do 100 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a získaná zmes sa dvakrát extrahuje so 100 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú s 50 cm3 destilovanej vody a vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa prevedie do roztoku s 5 cm3 metanolu a získaný roztok sa nanesie na kolónu Bond Elut SCX (10 g) a postupne je eluovaný s 50 cm3 metanolu a potom 60 cm3 1 M roztoku amoniaku v metanole. Amoniakálne frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Takto sa získa 0,48 g 27- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27- (pyrid-4-ylmetyl) amínu vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 29
27- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27- (pyrid-3-ylmetyl) metylsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v Príklade 27, ale vychádza sa z 380 mg N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid3-ylmetyl) a získa sa 319 mg W-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (pyrid-3-ylmetyl)metylsulfónamidu vo forme krémovo sfarbeného krehkého produktu.
I 1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,80 (s:3H), 3,02 (t zdvojený, J=7 a 1,5 Hz:2H), 3,38 (t zdvojený, J=7 a 1,5 Hz:2H), 4,22 (s:lH), 4,35 (mt:lH), 4,56 (s:2H), 7,23 (s široký:8H), 7,31 (dd, J=8 a 5 Hz:lH), 7,80 (dd široký, J=8 Hz:lH), 8,63 (d široký, J=l,5 Hz:lH).
Príklad 30
N- [1- [bis(4-chlórfenyi)metyl]azetidin-3-yl] -W-(pyrid-3-ylmetyl)amín sa môže pripraviť spôsobom ako sa opísalo v Príklade 28, pričom sa vychádza z 0,124 cm3 pyrid-3-ylkarboxaldehydu, 0,36 g 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylamínu a 0,38 g triacetoxyboróhydridu sodného. Takto sa získa 0,44 g .V-[l--[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-yImety1)amínu vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 31
N- [1-(Bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N- (1,l-dioxo-ΙΗ-Ιλ6— benzo[d]izotiazol-3-yl)amín
K 386 mg 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl-metylsulfonátu v roztoku 10 cm3 dimetylformamidu sa pridá 182 mg 1,2-benzizotiazol-3-amín-dioxidu a 326 mg uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 100 °C počas 9 hodín, potom sa zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa štyrikrát premyje s 5 cm3 vriacej destilovanej vody pri teplote okolia a potom sa izoluje filtráciou a prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Získa sa 53 mg N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W- (1,1-dioxo-lH-lX6-benzo[d]izotiazol-3-yl)amínu vo forme pasty.
^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 3,17 (mt:2H), 3,61 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 4,37 (s:lH), 4,75 (mt:lH), od 6,30 do 6,40 (mt:lH), od 7,20 do 7,35 (mt:8H), 7,62 (d široký, J=7,5 Hz:lH), 7,69 (t široký, J=7, 5 Hz:lH), 7,76 (t široký, J=7,5 Hz:lH), 7,93 (d široký, J=7,5 Hz:1H).
1,2-Benzizotiazol-3-amín-l,1-dioxid sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je opísaný v Stoss P. a kol·., ChemBer. (1975), 108(12), 3855-63.
Príklad 32
W-[1-[Bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl) -N'-terc-butyloxykarbonylsulfamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 0,095 cm3 terc-butylalkoholu v 2 cm3 bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,048 cm3 chlórsulfonylizokyanátu, potom sa po 2 minútach miešania postupne pridá 0,21 g N- [1-[bis (4-chlórfenyl )metyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)amínu v 1,25 cm3 bezvodého dichlórmetánu a potom 0,084 cm3 trietylamínu. Po jednej hodine miešania pri teplote približne 20 °C sa pri intenzívnom miešaní pridajú 2 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získaný zvyšok sa chromatografuje na kolóne Varian (6 cm3) naplnenej jemným silikagélom (granulometria 0,040 až 0,063 mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu a čerpadla Duramat, pričom sa odoberajú frakcie s objemom 2 cm3. Frakcie 7 až 17 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa pri teplote 40 °C počas 2 hodín). Takto sa získa 61 mg W-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N62
-(3,5-difluórfenyl)-W'-terc-butyloxykarbonylsulfamidu vo forme bieleho krehkého produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, Ô v ppm): 1,47 (s:9H), 2,77. (t široký, J=8 Hz:2H), 3,52 (mt:2H),
4,19 (s:lH), 5,06 (mt:lH), od 6,75 do 6,90 (mt:3H), od 7,15 do
7,35 (mt:8 H) .
Príklad 33 (RS)-N-[1-(4-Chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K zmesi 0,2 g 3-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridínu a 0,22 g N-azetidin-3-yl-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu v 10 cm3 acetonitrilu sa pridá 0,2 g uhličitanu draselného a 23 mg jodidu draselného, pričom sa získaná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po pridaní 0,2 g uhličitanu draselného sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 15 hodín. Po ochladení na teplotu 21 °C sa nerozpustená časť oddelí filtráciou a potom zahustí do sucha pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Získa sa 170 mg bezfarebného laku, ktorý sa prečistí chromatograficky na kolóne naplnenej silikagélom (SIL-020-005, Flash Pack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8 A(J, Royaume Uni) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1 (cm3/min, odoberajú sa frakcie s objemom 5 cm3) . Frakcie s RF = 5/57 (cyklohexán: etylacetát 1:1, kremíková doska, Merck 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Nemecká spolková republika) sa spoja a odparia do sucha pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa 100 mg (RS)-N- [1-(4-chlórfenyl)pyridín-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu s teplotou topenia 110 ’C.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, (CD3)2SO ds, δ v ppm): 2,77 (mt:2H), 2,98 (s:3H), 3,38 (mt:2H), 4,50 (s:lH), 4,70 (mt:lH), 7,11 (mt:2H), od 7,20 do 7,40 (mt:2H),
7.34 (d, J=8 Hz:2H), 7,41 (d, J=8 Hz:2H), 7,72 (d široký, J=8
Hz:lH), 8,40 (dd, J=5 a 1,5 Hz:lH), 8,58 (d, J=l,5 Hz:lH).
Oba izoméry (RS)-N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl)metánsulfónamidu sa môžu rozdeliť na stacionárnej chirálnej fáze Chiracel OD.
Prvý izomér:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,82 (s:3H), 2,87 (mt:2H), 3,53 (mt:2H), 4,29 (s:lH),
4.47 (mt:lH), 6,80 (mt:3H), 7,19 (dd, J=8 a 5 Hz:lH), od 7,20 do
7.35 (mt:4H), 7,62 (d široký, J=8 Hz:lH), 8,45 (d široký, J=5
Hz:lH), 8,59 (s široký:lH).
Druhý izomér:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,82 (s:3H), 2,87 (mt:2H), 3,54 (mt:2H), 4,29 (s:lH),
4.48 (mt:lH), 6,80 (mt:3H), 7,19 (dd široký, J=8 a 5 Hz:lH), od
7,25 do 7,35 (mt:4H), 7,62 (dt, J=8 a 2 Hz:lH), 8,46 (dd, J=5 a 2 Hz:lH), 8,59 (d široký, J=2 Hz:lH).
N-Azetidin-3-yl-N-(3,5-difluórfenyl)metánsulfónamid-hydrochlorid sa môže získať nasledovným spôsobom:,
V hydrogenačnej aparatúre s obsahom 500 cm3 sa hydrogenuje roztok 1 g N- (l-benzhydrylazetidin-3-yl)-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu v zmesi 2,5 cm3 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 0,41 cm3 kyseliny octovej v prítomnosti 0,161 g hydroxidu paládnatého pri tlaku vodíka 3 MPa počas 4 hodín. Hydrogenačný katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa 630 mg N-azetidin-3-yl-W-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu s teplotou topenia 216 ’C.
N- (l-Benzhydrylazetidin-3-yl-N-(3, 5-difluórfenyl)metylsulfónamid sa môže získať postupom, ktorý sa použil v Príklade 13 (metóda 2) nasledovným spôsobom:
K roztoku 2 g l-benzhydrylazetidin-3-olu v 100 cm3 tetrahydrofuránu sa postupne pridá 0,86 g 'M-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu, 3,28 g trifenylfosfínu a potom 2 ml dietylazodikarboxylátu. Môže sa pozorovať zvýšenie teploty z 22 °C na 29 ’C, ako aj tvorbu zrazeniny po ukončení pridávania dietylazodikarboxylátu. Po 20 hodinách pri teplote 22 °C sa odstráni zrazenina filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha . pri teplote 40 °C a tlaku 2,7 kPa. Zvyšok sa rozmieša s 5 cm3 metanolu počas 20 minút pri teplote 21 ’C, pričom sa získa 1,07 g N-(l-benzhydrylazetidin-3-yl)-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu vo forme bieleho amorfného pevného produktu.
l-Benzhydrylazetidin-3-ol sa môže pripraviť postupom, aký sa opísal v Katritzky A.R. a kol., J.Heterocycl.Chem., 271(1954).
3-[Brómr(4-chlórfenyl)metyl]pyridín sa môže získať nasledujúcim spôsobom:
K 1,5 g (4-chlórfenyl)metyl]pyrid-3-ylmetanolu sa pridá
3,5 cm3 48% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej a 1 cm3 acetylbromidu. Takto získaná zmes jantárovej, farby :sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa ochladí na teplotu 20 °C, zahustí do sucha pri teplote 40 °C a tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa 1,53 g 3-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyridínu (Rf=75/90, 254 nm, Piaques de Silice,
1.05719, Merc KGaA, 64271 Daemstadt, Nemecká spolková republika).
(4-Chlórfenyl)pyrid-3-ylmetanol sa môže získať nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 3 g pyridín-3-karboxaldehydu v tetrahydrofuráne s teplotou 5 °C sa pridá 20 cm3 IM roztok 4-chlórfenyl-magnéziumbromidu v dietyléteri. Po ohriatí na teplotu 20 °C sa zmes nechá reagovať pri stálom miešaní počas 15 hodín. Potom sa pridá 20 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom 20 cm3 etylacetátu. Zmes sa dekantuje a organická fáza sa extrahuje ďalšími 20 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia nad síranom horečnatým a potom odparia do sucha pri teplote 40°C a pri tlaku 2,7 kPa. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (Amicon, 20 až 45 mikrometrov, 500 g silikagélu, priemer stĺpca 5 cm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere, ktorý sa mení od 80:20 do 50:50 pri tlaku argónu 0,04 MPa. Frakcie, ktoré obsahujú zlúčeninu s Rf=13/53 (Plaques de Silice Merck, 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Nemecká spolková republika) sa spoja a odparia do sucha pri teplote 40 0 C a tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa 2,53 g (4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetanolu.
Príklad 34
N- [ 1- [Bis ( 4-f luórfenyl) metyl ] azet idin-3-yl] -N- (3,. 5-dif luórfenyl) metylsulfónamid sa získa nasledujúcim spôsobom:
Ku zmesi 0,2 g 4,4'-difluórbenzhydrylchloridu a 0,26 g hydrochloridu N-azetidin-3-yl-W- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu v 10 cm3 acetonitrilu sa pridá 0,36 g uhličitanu draselného a 27 mg jodidu draselného, pričom sa získaná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu 21 °C sa nerozpustená časť oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri teplote 40 °C a pri tlaku
2,7 kPa. Zvyšok sa rozmieša v 30 cm3 etylacetátu a pevný podiel sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí do sucha pri teplote 40°C a pri tlaku 2,7 kPa, pričom sa získa 90 mg svetložltého pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na kolóne Bond Elut SCX, ktorá obsahuje 2 g štepeného silikagélu (125-6019, Varian Associates, Inc.24201 Frampton Avenue, Harbor
City, CA90710, USA) s použitím elučného činidla tvoreného 2 M metanolovým roztokom amoniaku. Frakcie s Rf=16/82 (cyklohexán/etylacetát 7:3, silikagélová platnička, 1.05719i, Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Nemecká spolková republika) sa spoja a odparia do sucha pri tlaku 2,7 kPa a pri teplote 40 °C, pričom sa získa 243 mg N-[ [bis-(4-f luórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl ]-ΛΖ-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu s teplotou topenia 98 °C.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ v ppm): 2,74 (t široký, J=7 Hz:2H), 3,00 (s:3H), 3,37 (t široký, J=7 Kz:2H), 4,43 (s:lH), 4,69 (mt:lH), od 7,05 do 7,20 (mt:6H), 7,28 (tt, J=9 a 2,5 Hz:lH), 7,40 (mt:4H).
Príklad 35 (RS)-N-[ 1- [(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid sa získa nasledujúcim spôsobom:
Zmes a'si 100 mg (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl) chlórmetánu, 143 mg hydrochloridu A7-azetidin-3-yl-N- (3,5-dif luórf enyl) metylsulfónamid, 17 mg jodidu draselného a 200 mg uhličitanu draselného v 5 cm3 acetonitrilu sa mieša počas asi 18 hodín pri teplote približne 20’’ °C. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa .reakčná zmes prefiltruje cez sklenú fritu. Pevný podiel sa premyje acetonitrilom, potom dvakrát s 3 cm3
I etylacetátu. Filtráty sa zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa' 230 mg svetložltej pasty, ktorá sa potom čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu [4 preparatívne doštičky Merck Kieselgel 60F254, 20 x 20 cm, hrúbka vrstvy
0,5 mm] s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95. Po elúcii zóny odpovedajúcej požadovanému produktu, filtráciou cez sklenú fritu a odstránením rozpúšťadiel pri zníženom tlaku pri teplote približne 40 °C sa získa 12 mg (RS) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid—4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, Ô v ppm): 2,82 (s:3H), 2,96 (mf:2H), od 3,50 do 3,80 (mt:2H),
4,33 (mf:lH), 4,54 (mt:lH), 6,82 (mt:3H), od 7,20 do 7,45 (mt:6H), 8,53 (d široký, J=5,5 Hz:2H).
Oba izoméry (RS)-N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-yl-metyl]azétidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu sa môžu rozdeliť na stacionárnej chirálnej fáze Chiracel OJ.
Prvý izomér:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum .(300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,83 (s:3H), 2,87 (t široký, J=7,5 Hz:2H), 3,51 (mt:lH), 3,60 (mt:lH), 4,24 (s:lH), 4,50 (mt:lH), 6,82 (mt:3H), od 7,20 do 7,35 (mt:6H), 8,50 (d široký, J=5,5 Hz:2H).
Druhý izomér:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,83 (s:3H), 2,88 (t, J=7,5 Hz:2H), 3,51 (mt:lH), 3,61 (mt:lH), 4,25 (s:lH), 4,51 (mt:lH), 6,81 (mt:3H), od 7,20 do
7,35 (mt:6H), 8,50 (d široký, J=5,5 Hz:2H).
(4-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)chlórmetán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K suspenzii 100 mg (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanolu vo 2 cm3 toluénu ochladenom na teplotu približne 0 °C sa pridá 0,0598 cm3 tionylchloridu. Po dvoch hodinách pri teplote približne 0 °C a jednej hodine pri teplote približne 20 °C sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa asi 100 mg (4pyridyl)-(4-chlórfenyl)chlórmetánu vo forme bieleho pevného produktu .
(4-Pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
K roztoku 2 g 4-(4-chlórbenzoyl)pyridínu v 160 cm3 etanolu sa pridá pri teplote približne 20 °C 348 mg tetrahydroboridu sodného. Po dvoch hodinách miešania pri teplote približne 20 °C sa pridá 90 mg tetrahydroboridu sodného. Po asi 1,5 hodine pri tej istej teplote sa reakčná zmes zriedi s 200 cm1 * 3 dichlórmetánu a 200 cm3 vody. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu asi 5 pridaním asi 13 cm3 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po dekantácii sa vodná fáza trikrát extrahuje so 100 cm3 .dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku. Takto sa získajú 2 g (4-pyridyl)-(4-chlórfenyl)metanolu vo forme bieleho prášku.
Príklad 36
K roztoku 330 mg [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin]-3-yl]-(3,5-difluórbenzyl)amínu vo 25 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote okolia a pod argónovou atmosférou 24,4 mg disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, potom sa k nej pridá 59 mm3 metylchlórformiátu, zmes sa mieša ešte ďalších 18 hodín pri rovnakých podmienkach. K reakčnej zmesi sa pridá 0,3 cm3 destilovanej vody a tetrahydrofúrán sa odstráni na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5. Získa sa 328 mg metyl-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-(3,5-difluórbenzyl)karbamátu vo forme bezfarebného oleja.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDCI3, δ v ppm): 2,97 (mt:2H), 3,39 (m:2H), 3,71 (s:3H), 4,24 (s široký:lH), 4,45 (mf:lH), 4,57 (s:2H), od 6,65 do 6,80 (mt:3H), od 7,15 do 7,30 (mt:8H).
Príklad 37 (RS) -M- [1-[(4-Chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]69
-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid sa môže získať spôsobom, ako sa opísalo v Príklade 33, pričom sa vychádza z 0,16 g (RS)5-[bróm-(4-chlórfenyl)metyl]pyrimidínu, 0,131 g hydro-chloridu N-azetidin-3-yl-A7-(3,5-dif luórfenyl) metánsulfónamid v 5 cm3 acetonitrilu, 303 mg uhličitanu draselného a 95 mg jodidu draselného a získa sa 26 mg (RS) -N- [.1-[(4-chlórf enyl) pyrimidin-5-ylmetyl ] azetidin-3-yl] - N- (3,5-dif luórfenyl) metylsulfónamidu vo forme žltého krehkého produktu.
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, CDC13, δ v ppm): 2,83 (s:3H), 2,91 (mt:2H), 3,57 (mt:2H), 4,31 (s:lH),
4,50 (mt:lH), od 6,75 do' 6,90 (mt:3H), 7,29 (s:4H), 8,71 (s:2H), 9,08 (s:lH).
Liečivá podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo izomér alebo sol tejto zlúčeniny v čistom stave alebo vo forme kompozície, v ktorej sa uvedená zlúčenina alebo jej izomér alebo jej 'soľ spája s ďalším farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť inertný alebo . fyziologicky účinný. Liečivá podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, rektálne alebo topicky.
Ako pevné kompozície na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášok (v želatínových kapsulách alebo sáčkoch) alebo granuly. V týchto kompozíciách sa účinná látka podľa vynálezu mieša pod prúdom argónu s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú napríklad škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silikagél. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, medzi ktoré napríklad patrí jedno alebo niekolko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlakové činidlá (dražé) alebo laky.
Ako kvapalné kompozície na orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry, ktoré obsahujú inertné riedidlá, akými sú napríklad
ΊΟ voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej.
Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky než riedidlá, ako napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá, aromatizujúce látky alebo stabilizačné prísady.
Sterilné kompozície na parenterálne podávanie môžu tvoriť vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, predovšetkým olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát a ďalšie vhodné rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, predovšetkým zmáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizačné prísady. Sterilizácia sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad aseptizujúcou filtráciou, zabudovaním sterilizačných činidiel do kompozície, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície sa môžu tiež pripraviť vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré sa môžu rozpustiť v okamihu tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom sterilnom injikovatelnom prostredí.
Kompozície na rektálne podávanie sú tvorené čapíkmi alebo rektálnymi kapsulami, ktoré okrem účinnej látky obsahujú ešte pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Kompozície pre topické podávanie sú napríklad krémy, lotiony, náplaste, ústne dezinfekčné prostriedky, nosné kvapky alebo aerosóly.
V humánnej terapii sú zlúčeniny podlá vynálezu najmä použiteľné na liečenie alebo/a prevenciu psychóz, vrátane schizofrénie, úzkostných stavov, depresií, epilepsií, neurodegenerácie, cerebelárnych a spinocerebelárnych porúch, porúch poznania, úrazov lebky, záchvatov paniky, periférnej neuropatie, glaukómu, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Raynaudovho syndrómu, triašok, obsedantno-kompulzívnych porúch, senilnej demencie, porúch detskej žľazy, Touretteovho syndrómu, neskorej dyskinézie, bipolárnych porúch, rakoviny, pohybových porúch spôsobených liekmi, dystónie, endotoxemických šokov, hemoragických šokov, hypotenzie, nespavosti, imunologických ochorení, sklerózy multiplex, zvracania, astmy, porúch chuti k jedlu (bulímia, anorexia), obezity, porúch pamäti, u chronických typov liečenia pri odvykaní pri závislosti na alkohole alebo liekoch (napríklad opiáty, barbituráty, kanabiáty, kokaín, amfetamín, fencyklid, halucinogény a benzodiazepíny), ako analgetiká alebo potenciátory analgetického účinku narkotických a nenarkotických liečiv.
Použité dávky závisia od požadovaného účinku, času liečenia a použitého spôsobu podania; tieto dávky sa všeobecne pohybujú medzi 5 a 1000 mg za deň pri orálnom podaní dospelému pacientovi s použitím jednotkových dávkových foriem, ktoré sa pohybujú medzi 1 a 250 mg účinnej látky.
Všeobecne to bude ošetrujúci lekár, ktorý stanoví vhodné dávkovanie ňa základe veku, telesnej hmotnosti a ostatných osobných faktorov liečeného pacienta.
V nasledujúcej časti opisu budú uvedené konkrétne príklady farmaceutických kompozícií podlá vynálezu.
Príklad A
Obvyklou technikou sa pripravia želatínové kapsuly, ktoré obsahujú vždy 50 mg účinnej látky, pričom obsah kapsúl má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidná silika 1 mg
Sodná soľ karboxymetylškrobu 10 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Príklad B
Obvyklou technikou sa pripravia tabletky, ktoré obsahujú vždy 50 mg účinnej látky, pričom každá tabletka má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 50 mg
Laktóza 104 : mg
Celulóza 40 mg
Polyvidón 10 mg
Sodná sol karboxymetylškrobu 22 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidná silika 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerínu a oxidu titaničitého v pomere 72:3,5:24,5 v množstve dostatočnom na získanie 1 potiahnutej tabletky, ktorá má konečnú hmotnosť 245 mg.
Príklad C
Pripraví sa injikovatelný roztok, ktorý obsahuje 10 mg účinnej látky a má nasledujúce zloženie:
Zlúčenina všeobecného vzorca I 10 mg
Kyselina benzoová 80 mg
Benzylalkohol 0,06ml
Benzoát sodný 80 mg
95% Etanol , 0,4'ml
Hydroxid sodný 24 mg
Propylénglykol 1,6 ml
Voda v množstve dostatočnom na dosiahnutie objemu 4 ml.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená skupinu -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5 alebo -N (R4)-SO;R6,
    R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alebo aromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifiuórmetoxyskupinu, skupinu -CO-alk, kyanoskupinu, skupiny -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyaikylovú skupinu a -alk-NR'R8, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3dihydrobenzofurylovú skupinu, 2, 3-dihydrobenzotienylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesub74 stituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluór-metylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, skupiny -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulf inylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Het, -Het, -C (R11) (R12)-Ar, Ar, cykloalkylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupiny -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -CHzAr, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu, skupiny -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, _ -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -CH2Är, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm' kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alk-O-alk alebo -CO-NH2,
    R11 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekolkými atómami halogénu,
    R12 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -aik-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s- jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15Rie, -NR15R16, alkyltioalkylovú skupinu, formylovú skupinu, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NHcykloalkylovú skupinu, SO2NH2, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, -NHCO-alk a NHCOOalk, alebo sú substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
    3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo niekolko heteroatómov zvolených z množiny, ktorá za76 hŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme,
    I ,
    R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, alk znamená alkylovú alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové a alkylénové skupiny a ich zvyšky a alkoxylové skupiny a ich zvyšky majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú 1 až 6 uhlíkových atómov, a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 uhlíkových atómov, a optické izoméry tejto zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m ,že vo všeobecnom vzorci I Het znamená benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, cinolínovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrazolovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, piperidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, triazolovú, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m ,že v zlúčenine všeobecného vzorca I
    R1 znamená skupinu -N (R4) R5 alebo -N (R4)-SO2R6,
    R2 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkýlovú skupinu a -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyánoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tia78 zolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10,. alkyli .
    sulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Het, -Het, - (CR11) (R12)-Ar, Ar alebo norbornylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria monoalebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -CO-NH2,
    R11 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú . skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het,
    -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, '
    R12 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR13R14, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu, alebo sú substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substi80 tuované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, OCF3 a C F3,
    R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež. R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu,, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, pričom sú zahrnuté aj optické izoméry uvedenej zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa t ý m ,že v zlúčenine všeobecného vzorca I
    I
    R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6,
    R2 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8 alebo hydroxyalkylovú skupinu, ;
    R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo, substituovanú s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R3 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, .~-CONR7R8, a hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -Het alebo Ar,
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxyskupinu alebo hydroxyalkylovú skupinu,
    Het znamená heterocyklickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chindlínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu,, izochinolínovú skupinu, tiazolovú skupinu,.tiediazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3,
    R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo tiež R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru.a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, pričom sú zahrnuté aj optické izoméry uvedenej zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m ,že zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná z množiny, ktorá zahŕňa:
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N-[1[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N- [bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-6-ylmetylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-5-yl-metyl sulfónamid
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamid,
    W-(ÍR,2 S,4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-W-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl·] azetidin-3-yl]metylsulfónamid,
    N- (lf?, 2R, 4S) -.bicyklo [2,2,1] hept-2-yl-W- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl]metylsulfónamid,
    W-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl) metylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(tiazol-2-yl)metylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-metoxyfenyl)metylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxyfenyl)metylsulfónamid,
    N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxymetylfe nyl)metylsulfónamid
    Etyl-Λί- [1-[bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -N- (metylsulfonyl) -3-aminobenzoát,
    W- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -M- (1-izob.utylpiperid-4-yl)metylsulfónamid,
    N-Benzyl-N- [1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amín,
    N- [1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-M-(3,5-difluórbenzyl)amín,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3, 5-difluórbenzyl)metylsulfónamid,
    N- [ 1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmetyl) metylsulfónamid
    N- [1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-M-(3, 5-difluórfenyl) metylsulfónamid, (RS) -M- [ 1- (4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5 — -difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-3-ylmetyl] azetidin-3-yi] -Δ7- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl] azetidin-3-yl]-M- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, 1 (RS)-N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl] azetidin-3-yl]-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5 — difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-[1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N- (3,5— difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS) -N- [1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl]-N85
    -(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (P) -W- [1- [ (4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl] -N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrimidin-5-ylmetyl] azetidin-3-yl] -N- .
    -(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
    W- [1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl]-N-(3,5-difluórfenyl) benzylsulfónamid, pričom sú zahrnuté aj optické izoméry týchto zlúčenín a ich soli s farmaceutický prijatelnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    R2 v ktorom
    R1 znamená skupinu -N (R4) R5, -N(R4)-CO-R5 alebo -N (R4)-SO2R6,
    R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alebo aromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a indenylovú skupinu, pričom tieto aromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfanylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa benzofurylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofurylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, furylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulfanylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aikylsulfanylaikylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Het, -Het, -C (R11) (R12)-Ar, Ar, cykloalkylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu,
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alkCONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcy, · ‘ , i kloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alk-O-alk alebo -CO-NH2,
    R11 znamená atóm vodíka, hydroxylakylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekolkými atómami halogénu,
    R12 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -COOH, -COOalk, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulf inylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15R16, -NR15R16, alkyltioalkylovú skupinu, formylovú skupinu, CF3, OCF3, Het, -O-alkNH-cykloalkylovú skupinu, SO2NH2, hydroxyskupinu, hydroxyaikylovú skupinu, -NHCO-alk a NHCÓOalk, alebo sú substituované . na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het znamená mono- alebo bicyklickú nenasýtenú alebo nasýtenú
    3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, a ktorá je prípadne substituovaná ’s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu a hydroxyskupinu, pričom dusíkaté heterocykly sú prípadne v ich N-oxidovej forme,
    R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom.
    I 1 dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, alk znamená alkylovú alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové a alkylénové skupiny a zvyšky a alkoxylové skupiny a zvyšky majú priamy alebo rozvetvený reťazec a obsahujú
    1 až 6 uhlíkových atómov a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 uhlíkových atómov, a optické izoméry tejto zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylovú skupinu, R1 znamená skupinu N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu a R6 znamená metylovú skupinu.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorej Het znamená benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, cinolínovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrazolovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imídazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, piperidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, triazolovú s,kupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocykly sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alk-oxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorej
    R1 znamená skupinu -N (R4) R5 alebo -N (R4)-SO2R3, ' l 1
    R2 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk,' kyanoskupinu, -CONR7R3, hydroxyalkylovú skupinu a -alk-NR7R3, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8, -alk-NR9R10, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu a -alkNR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trif luórmetoxyskupinu, -CONR7R8, alk-NR9R10, alkylsulf anylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Het, -Het, -C (R11) (R12)-Ar, Ar alebo norbornylovú skupinu,
    R5 znamená atóm vodíka alebo hydroxyalkylovú skupinu, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu,
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alkCONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyskupinu, -CH2Ar, -C^Het alebo alkylovú skupinu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R9 a R10, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, -alk-O-alk, hydroxyalkylovú skupinu alebo tiež R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu a -CO-NH2,
    R11 znamená atóm vodíka alebo hydroxylalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
    R12 znamená atóm vodíka alebo hydroxyalkylovú skupinu, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú s jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo tiež R11 a R12 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú cyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu,
    -CONR13R14, alkylsulfonylovú skupinu, -alk-NR15R16, -NR1SR16, CF3, OCF3, SO2NH2/ hydroxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu alebo sú substituované na dvoch priľahlých atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou, , Het znamená heterocyklickú skupinu, ktorá zahŕňa benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, pyrimidínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú pripadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
    R13 a R14', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenäjú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R±5 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, a optické izoméry tejto zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylovú skupinu a R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu a R6 znamená metylovú skupinu.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorej
    R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, 1
    R2 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8 alebo hydroxyalkylovú skupinu,
    R3 znamená alebo fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, -CONR7R8, hydroxyalkylovú skupinu alebo -alk-NR7R8 alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu a tienylovú skupinu, pričom tieto heteroaromatické skupiny sú nesubstituované alebo substituované substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, -CONR7R8 a hydroxyalkylovú skupinu,
    R4 znamená skupinu -Het alebo Ar
    R6 znamená hydroxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu,
    R7 a R8, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, 'a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    Ar znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom tieto rôzne skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, -CO-alk, kyanoskupinu, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hydroxyskupinu a hydroxyalkylovú skupinu,
    Het znamená heterocyklickú skupinu, ktorá zahŕňa· benzimidazolovú skupinu, benzoxazolovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzotiofénovú skupinu, tiofénovú skupinu, chinazolínovú skupinu, chinoxalínovú skupinu, chinolínovú skupinu, pyrolovú skupinu, pyridínovú skupinu, imidazolovú skupinu, indolovú skupinu, izochinolínovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiadiazolovú skupinu, furánovú skupinu, tetrahydroizochinolínovú skupinu a tetrahydrochinolínovú skupinu, pričom tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované s jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými z množiny, ktorá zahŕňa alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu, oxoskupinu, hydroxyskupinu, OCF3 a CF3.
    R13 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R13 a R14 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,
    R15 a R16, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodí95 ka alebo alkylovú skupinu alebo R15 a R16 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, mono- alebo bicyklickú nasýtenú 3- až 10-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, síry a dusíka, a ktorá je prípadne substituovaná s jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,· a optické izoméry tejto zlúčeniny a jej soli s farmaceutický prijatelnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R3 znamenajú fenylové skupiny a R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu a R6 znamená metylovú skupinu.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I· podlá nároku 6 zvolená z množiny, ktorá zahŕňa:
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl](6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N- [bis(4-chlôrfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-W-chinol-6-ylmetylsulfónamid, 1
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-chinol-5-ylmetylsulfónamid'
    I
    N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
    N- [1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(l-oxidpyrid-3-yl)metylsulfónamid,
    N-[ÍR,2S,4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-N-[1-bis(4-chlórfenyl)me96 tyl]azetidin-3-yl]metylsulfónamid,
    N- [12?, 2R, 4S) -bicyklo [2,2,1] hept-2-yl-27- [1-bis (4-chlórfenyl) metyl ]azetidin-3-yl]metylsulfónamid,
    27- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27-(3,5-dif luórfenyl) metylsulfónamid, ,
    27- [1- [bis ( 4-chlórfenyl) metyl ] azetidin-3-yl] -27- (tiazol-2-yl) metylsulfónamid,
    27- [1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -27- (3-metoxyfenyl) metylsulfónamid,
    N- [1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl] -27- (3-hydroxymetylfe nyl)metylsulfónamid,
    27- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl ] -27- (3-hydroxymetylf e nyl)metylsulfónamid,
    Etyl-27- [1- [bis (4-chlór f enyl) metyl ] azetidin-3-yl ] -27- (metylsulfonyl)-3-aminobenzoát,
    27- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-y 1 ] -27- (1-izobutylpiperid-4-yl)metylsulfónamid,
    27-Benzyl-27-[l-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl] amín,
    27-[1-[bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl ] -27-(3,5-difluórbenzyl)amín,
    27- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27- (3,5-dif luórbenzyl)metylsulfónamid,
    27- [ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27- (pyrid-3-ylmetyl)metylsulfónamid
    27- [1- [bis (4-fluórfenyl) metyl] azet idin-3-y 1] -27- (3,5-dif luórfenyl) metylsulfónamid, {RS) -N- [1- (4-chlórfenyl) pyrid-3-ylmetyl] azet idin-3-y i ] -27- (3,597
    -difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -27- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-3-yl] azetidin-3-yl] -27- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -27- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-3-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, 1 . ' , .
    {RS} -N- [ 1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-4-ylmetyl ] azet idin-3-y 1 ] -27- ( 3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (2?) -27- [ 1— [ (4-chlórfenyl) pyrid-4-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -27- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-4-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27- (3,5— -difluórfenyl)metylsulfónamid, {RS} -N- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrimidin-5-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, {R} -N- [ 1 — [ (4-chlórfenyl) pyrimidin-5-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -27- [1- [ (4-chlórfenyl) pyrimidin-5-ylmetyl] azetidin-3-yl] -27-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
    27- [1- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl ] -27- (3,5-di f luórfenyl) benzylsulfónamid a optické izoméry týchto zlúčenín a ich soli s farmaceutický, prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami'.
  11. 11. 27- [1- [Bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl] -27- (3, 5-di f luórfenyl·) metylsulf ónamid, jeho optické izoméry a jeho soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4) R5, kde R5 znamená atóm vodíka a R4 znamená skupinu -CRUR1Z-Ar alebo -CRUR12-Het, a R12 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Rb-COR11, v ktorom R11 má rovnaký význam ako v nároku 6, s derivátom všeobecného vzorca ' R2 r,a
    N— \jh2 pričom Rb znamená skupinu Ar alebo Het a R2, R3, R11, Ar a Het majú rovnaké významy ako v nároku 6, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4)-C0-R3, kde R4 znamená skupinu -C (R11) (R12)-Ar alebo -C (R11) (R12)-Het, a R12 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Hal-ČOR5 s derivátom všeobecného vzorca pričom Hal znamená atóm halogénu, Rb znamená skupinu·, Ar alebo, Het a R2, R3, R5, R11, Ar a Het majú rovnaké významy ako v nároku 6, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2R6, kde R4 znamená skupinu -C (R11) (Rlz)-Ar alebo -C (R11) (R12)-Het, a R12 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Hal-SC^R6 s derivátom všeobecného vzorca pričom R2, R3, R11, R5 majú rovnaké významy ako v nároku 6, Ha.l znamená atóm halogénu a Rb znamená Ar alebo Het, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4) R5, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát R5(R4)NH s derivátom všeobecného vzorca
    R pričom R2, R3, R4, R5 majú rovnaké významy ako v nároku 6, pričom sa produkt ,r izoluje a prípadne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  16. 16. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podlá nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4) SO2R6, vyznačuj úci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Hal-SO2-R6 s derivátom všeobecného vzorca
    R3 pričom R2, R3, R4 a R6 majú rovnaké významy ako v nároku 6 a Hal
    100 znamená atóm halogénu, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podlá nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4) COR5, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Hal-CO-R6 s derivátom všeobecného vzorca
    R2 pričom R2, R3, R4 a R5 majú rovnaké významy ako v nároku 6 a Hal znamená atóm halogénu, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  18. 18. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, R4 znamená skupinu Het alebo Ar, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát Rd-NH-SO2-R6 s derivátom všeobecného vzorca ·
    R2
    R3_A
    N- alebo
    ΌΗ pričom Rd znamená skupinu Ar alebo Het, R2, R3 a Rc majú rovnaké významy ako v nároku 6, a Ms znamená metylsulfonyloxyskupinu, a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku
    6, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát
    R2-CHBr-R3 s derivátom všeobecného vzorca
    101
    ΗΝV pričom R1, R2 a R3 majú rovnaké významy ako v nároku 6, a izoluje
    I sa produkt a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú sol.
  20. 20. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N (R4) SO2R6, kde R4 znamená piperid-4-ylovú skupinu substituovanú na dusíku alkylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa alkyluje odpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R1 znamená skupinu -N (R4)-SO2-R6, kde R4 znamená piperid-4-ylovú skupinu, pričom sa izoluje produkt a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
  21. 21. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorom R1 znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu substituovanú pyrolid-l-ylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať pyrolidín s odpovedaj úco.u zlúčeninou všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená skupinu -N(R4)SO2R6, kde R4 znamená fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, pričom sa izoluje produkt a prípadne sa prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
SK1243-2002A 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty azetidínu, deriváty azetidínu a spôsob ich prípravy SK287445B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12432002A3 true SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
SK287445B6 SK287445B6 (sk) 2010-10-07

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1243-2002A SK287445B6 (sk) 2000-03-03 2001-03-01 Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty azetidínu, deriváty azetidínu a spôsob ich prípravy

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (sk)
JP (1) JP4883867B2 (sk)
KR (1) KR100819572B1 (sk)
CN (1) CN100386314C (sk)
AT (1) ATE478841T1 (sk)
AU (1) AU780880B2 (sk)
BG (1) BG66001B1 (sk)
BR (1) BR0108893B1 (sk)
CA (1) CA2400141C (sk)
CY (1) CY1111071T1 (sk)
CZ (1) CZ301254B6 (sk)
DE (1) DE60142891D1 (sk)
DK (1) DK1263722T3 (sk)
DZ (1) DZ3312A1 (sk)
EA (1) EA007109B1 (sk)
EE (1) EE05103B1 (sk)
ES (1) ES2351276T3 (sk)
FR (1) FR2805817B1 (sk)
HR (1) HRP20020712B1 (sk)
HU (1) HUP0400636A3 (sk)
IL (2) IL151321A0 (sk)
MA (1) MA26880A1 (sk)
ME (1) MEP9509A (sk)
MX (1) MXPA02008349A (sk)
NO (1) NO324524B1 (sk)
NZ (1) NZ521077A (sk)
OA (1) OA12222A (sk)
PL (1) PL208021B1 (sk)
PT (1) PT1263722E (sk)
SI (1) SI1263722T1 (sk)
SK (1) SK287445B6 (sk)
TW (1) TWI304399B (sk)
UA (1) UA73554C2 (sk)
WO (1) WO2001064634A1 (sk)
YU (1) YU66002A (sk)
ZA (1) ZA200206912B (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR100741231B1 (ko) 2002-07-29 2007-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 벤조다이옥솔
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
EP1617839B1 (en) * 2003-05-01 2008-06-18 Vernalis Research Limited The use of azetidinecarboxamide derivatives in therapy
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
AU2004252109B2 (en) * 2003-06-11 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
MXPA05013733A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
CA2547804A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivatives
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
MXPA06012813A (es) 2004-05-10 2007-01-26 Hoffmann La Roche Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
FR2876689B1 (fr) 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
CN101048382B (zh) 2004-10-27 2010-05-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吲哚或苯并咪唑衍生物
ATE486067T1 (de) 2004-11-09 2010-11-15 Hoffmann La Roche Dibenzosuberon-derivate
EP1868999B1 (en) 2005-04-06 2009-07-01 F. Hoffmann-Roche AG Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
EP2234966B1 (fr) * 2007-12-18 2013-09-11 Sanofi Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2731358A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
FR2946650B1 (fr) 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
BR122021002201A8 (pt) 2011-02-25 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio, condição ou doença
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200485A (et) 2004-02-16
UA73554C2 (en) 2005-08-15
MEP9509A (en) 2011-12-20
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
NO324524B1 (no) 2007-11-12
PL365046A1 (en) 2004-12-27
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
CN100386314C (zh) 2008-05-07
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
IL151321A0 (en) 2003-04-10
ZA200206912B (en) 2003-11-03
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
IL151321A (en) 2008-11-03
YU66002A (sh) 2005-09-19
BR0108893A (pt) 2002-11-05
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
TWI304399B (en) 2008-12-21
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
EE05103B1 (et) 2008-12-15
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
NO20024177L (no) 2002-10-29
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
CA2400141C (fr) 2012-02-21
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
PT1263722E (pt) 2010-11-23
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
CN1418192A (zh) 2003-05-14
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
AU780880B2 (en) 2005-04-21
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
AU3752701A (en) 2001-09-12
BG107058A (bg) 2003-07-31
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
NZ521077A (en) 2004-09-24
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
OA12222A (fr) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12432002A3 (sk) Farmaceutické kompozície obsahujúce deriváty azetidínu, deriváty azetidínu a spôsob ich prípravy
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US7132414B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
KR100786411B1 (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
PL198526B1 (pl) Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150301