TWI304399B - Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation - Google Patents

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TWI304399B
TWI304399B TW090104187A TW90104187A TWI304399B TW I304399 B TWI304399 B TW I304399B TW 090104187 A TW090104187 A TW 090104187A TW 90104187 A TW90104187 A TW 90104187A TW I304399 B TWI304399 B TW I304399B
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methyl
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bis
chlorophenyl
azetidin
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TW090104187A
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Achard Daniel
Bouchard Herve
Bouquerel Jean
Filoche Bruno
Grisoni Serge
Hittinger Augustin
Myers Michael
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Aventis Pharma Sa
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1304399 A7 __B7_ _____ 五、發明說明（2 ) 呋喃基、2,3-二氳苯幷嘧吩基、呋喃基、咪唑基、異吭基、 異p奎琳基、p比哈基、吨淀基、喊淀基、p奎淋基、1，2,3,4-四 氫異喹啉基、噻唑基及嘧吩基環，此等雜芳族基團可爲未 經取代，或被_原子或烷基、烷氧基、經基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、-COOH、COOalk、-CO-NH-NRgRio、一 CONR7 Rg、-alk-NR^ R! 〇、坑基硫基、纟无基亞續酸基、坑基續 醯基、烷基硫基烷基、烷基亞橫醯基烷基、烷基續醯基烷 基或卷坑基取代， R4 表示基團-c% i XRi 2 )-Het、-Het、-(CRi i XRi 2 )-Ar、Ar、環 烷基或正福基， R5 表示氫原子或羥燒基、-alk-COOalk、-alk-CONR7R8、_aik. NR7 R8、fe 氧基、Ar、Het、_CH2 Ar、-CH2 Het 或燒基，視情 況被一或多個卣原子取代， 〜表示經燒基、-alk-COOalk、_alk-CONR7 R8、-alk-NR7 R8、燒氧 基、Ar、Het、_CH2 Ar、-Ci^Het或烷基，視情況被丨或多個 鹵原子取代， 心與爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者，& 與Rs和彼等所連接之氮原子一起形成3-至ι〇_員飽和單或 雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氣 ，且視情況被一或多個烷基取代， 人 %與R10爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基、呲 環火元基、紀基環燒基、-alk-〇_alk或禮燒基，式玉 _ ^ 4考，Rq與 R10和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員 _ 观和或不飽 和單-或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原 礤自氧、 i紙張尺度適用中國_準（CNS)A4規格⑽χ 29=复）— -——一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>
裝 訂--------- 1304399 A7 B7 五、發明說明（3 硫及氮’且視情況被一或多個烷基、-C〇alk、-C〇〇alk…C〇_ NHalk、-CS-NHalk、酮基、羥烷基、-alk_〇_alk 或 _c〇_Nh2 基團 取代，
Ri丨表示氫原子或羥烷基、秦c〇〇alk、-alk-CONR7R8、-alk-NR7R8、燒氧燒基、Ar、Het、-CH2 Ar、-CH2Het 或烷基，視 情況被一或多個1¾原子取代， R12表示氫原子或羥烷基、-泰c〇〇alk、-秦c〇NR7R8、-alk_ NR7 Rs、烷氧烷基或烷基’視情況被一或多個鹵原子取代， 或者，Rl 1與Ri 2和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員 飽和單-或雙環狀環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、 硫及氮，且視情況被一或多個烷基取代， 訂 線
Ar表不苯基、莕基或茚基，此等不同基團係視情況被一或 多個-原子或烷基、烷氧基、-C0_alk、氰基、_〇：0011、· COOalk、_CONRl3Rl4、_c〇_NH_NRi5Ri6、烷基硫基、烷基亞 績酸基、垸基續酿基、秦NRi5Ri6、视15心、烷基硫基 烷基、甲醯基、叫、Ο%、此、-〇秦隱環烷基、 SO,2、羥基、羥烷基、·c〇alk、職〇〇孤基團取代， 或在2個相鄰碳原子上具有二氧基亞甲基，
Het表示3-至1()·員不飽和或飽和單·或雙環狀雜環，含 或多個雜原子，選自gβ A ❶ " /自虱、硯及氮，視情況被一或多個南原 5 A 土烷氧基、烷氧羰基、酮基或羥基取代，本 環係視情況呈其Ν-氧化形式， σ虱奉 R"與R14爲相同或不同，其係表示氫原子或燒基 尺13與〜和彼等所連接之氮原子一起形成3_纽員飽和者單_ t紙張尺度刺中_ ^ (cns)A4h^^ 1304399 A7 五、發明說明（4 . 或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 虱，且視情況被一或多個烷基取代， --------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) R15與R16爲相或不同，其係表示氫原子或嫁基，或者， R15铃R16和彼等所連接之氮原子—起形成3_至1〇•員飽和單- 或雙％狀雜J衣，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 氮，且視情況被一或多個烷基取代， alk表示燒基或次燒基。 在則述足義中，及在下文中，除非另有述及，否則烷基 與次燒基之基團與部份，及燒氧基之基團與部份，係呈直 鏈或分枝鏈形式，且含有1至6個碳原子，而環烷基係含有 3至10個碳原子。 方、k基中’可指出者爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正Ύ基、第二_ 丁基、異丁基、第三·丁基、戊基及己基。 於燒氧基中，可指出者爲曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異 丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二_ 丁氧基、第三·丁氧
基及戊氧基。 於環烷基中，可指出者爲環丙基、環丁基、環戊基及環 己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iS素一詞係包含氯、氟、溴及碘。 在以Het表不之雜環中，可指出下列雜環：苯幷咪唑、苯 并嘮唑、苯幷噻唑、苯并嘍吩、唓啉、噻吩、喳唑啉、喳 噚啉、喳啉、吡唑、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、異喹啉、 嘧啶、邊唑、違二吐、六氫吡啶、六氫吡畊、三峻、吱喃 、四氫異喳啉、四氫喳啉，此等雜環係視情況被一或多個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t 1304399 A7
※原子或:t元基、燒乳基、燒氧窥基、嗣基、輕基、0CF3或 CF3基團取代。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)化合物可以對掌異構物及非對映異構物之形式提供 。此等異構物及其混合物亦構成本發明之一部份。 較佳式（I)化合物爲其中 Ri 表示基團-N(R4 )R5 或-n(r4 )-so2 r6， R*2表示苯基，其係爲未經取代，或被一或多個鹵原子或烷 基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、_C〇-alk、氰基、· C〇NR7R8、羥烷基或-alk-NR7R8基團取代；或表示雜芳族， 選自吡啶基、嘧啶基、嘧唑基及嘧吩基環，此等雜芳族基 團可爲未經取代，或被函原子或烷基、烷氧基、羥基、三 氟甲基、二氟甲乳基、-CONR^ Rg、-alk-NRp Ri 〇、{完基硫基、 燒基亞續醯基、燒基橫基或幾貌基取代， R；3表7F冬基’其係爲未經取代’或被一或多個_原子或燒 基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、_ CONR7R8、羥烷基或-alk-NR7R8基團取代；或表示雜芳族， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選自吡啶基、嘧啶基、嘧唑基及嘧吩基環，此等雜芳族基 團可爲未經取代，或被1¾原子或烷基、烷氧基、輕基、三 氟甲基、三氟甲氧基、-CONR#8、-alk-NRpRi 〇、烷基硫基、 燒基亞橫醯基、燒基續醯基或經统基取代， R4 表示基團-C(Ri 1 )(R! 2 )-Het、_Het、-C(Rh )(Ri 2 )-Ar、Ar 或正 福基， R5 表示氫原子或輕烷基、-alk-COOalk、-alk-CONR7 R8、_aik_ NR7R8、烷氧基、-CH2Ar、-CH2Het 或烷基， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1304399 A7 -----B7___五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6表不輕烷基、_alk-C00alk、-aik-CONR7R8、-alk-NR7R8、燒氧 基、-CH2Ar、_CH2Het或烷基， 以7與心爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者，~ 與化和彼等所連接之氮原子一起形成3_至卟員飽和單或7 雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮 ’且視情況被一或多個燒基取代， 化與Rio爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基、環烷基、 烷基裱烷基、-alk-0-aik或羥烷基，或者，化與Ri G和彼等所 連接 < 氮原子一起形成3-至ίο—員飽和或不飽和單-或雙環 狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮，且 視情況被一或多個烷基、-C〇alk、-C〇〇alk、__c〇_NHaik、酮 基、羥烷基或-CO-NH2基團取代，
Ri 丨表示氫原子或羥烷基、_alk_c〇〇alk、_alk_c〇NR7R8、_alk_ nr7r8、烷氧烷基、Ar、Het、_CH〗Ar、_cH2Het 或烷基，視 情況被一或多個（¾原子取代， R12表示氫原子或輕貌基、_alk_c〇〇alk、、_alk_ NR； Rs、k氧燒基或燒基，視情況被一或多個鹵原子取代， 或者，尺11與1112和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員 飽和單-或雙環狀環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、 硫及氮，且視情況被一或多個烷基取代，
Ar表π苯基或奈基，此等不同基團係視情況被一或多個鹵 原子或烷基、烷氧基、_c〇_alk、氰基、_c〇NR"RM、烷基 續醯基、碰视15R16、-nr15r16、cf3、0CF3、s〇2NH2、羥 基或羥烷基取代，或於2個相鄰碳原子上具有二氧基亞甲 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 x 297公爱)-'---
1304399 A7 五、發明說明（ 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het表不3_至1〇_員不飽和或飽和單-或雙環狀雜環，含有一 或多個雜原予，選自氧、硫及氮，視情況被一或多個卣原 子或烷基、烷氧基、酮基或羥基取代，此含氮雜環係視情 況呈其N-氧化形式，且更特定言之，Het表示雜環，選自苯 幷咪唑、苯幷吟竣、苯幷噻唑、苯幷嘧吩、嘧吩、喳唑啉 峻’啦、p奎淋、p比洛、p比淀、咪吐、㈣嗓、異p奎琳、嘧 啶卩塞唑、喧二峻、吱喃、四氫異4淋及四氫p奎琳，此等 雜環係視情況被一或多個_原子或烷基、烷氧基、烷氧羰 基、酮基、羥基、〇cf3或cf3基團取代， Ri3與Ri4爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者， R1 3與&4和彼等所連接之氮原子一起形成孓至他員飽和單-或雙％狀雜環’視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 氮，且視情況被一或多個燒基取代， R15與6爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者， &5與尺16和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10—員飽和單- 或雙％狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 氮’且視情況被一或多個烷基取代。 又更佳式（I)化合物係選自下列化合物： Ri 表示基團-n(r4)-so2r6， 尺2表示苯基，其係爲未經取代’或被—或多個画原子或烷 基：烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、简馮、 羥烷基或-alk-NR7R8基圏取代；或表示雜芳族，選自吡啶基 、㈣基、隹峻基及,塞吩基環’此等雜芳族基圏可爲未經 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 ·
-10- -1 I I n . Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 五、發明說明（8 ) 取代，或被ί原子或烷基、烷氧基、羥基、 氟甲氧基、-CONR7R8或羥烷基取代， r3表示苯基，其係爲未經取代，或被一或多個鹵原子或貌 基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR7R8、 經坑基或-alk-NR7 R8基團取代；或表示雜芳族，選自p比淀基 、嘧啶基、嘧唑基及噻吩基環，此等雜芳族基團可爲未經 取代，或被卣原子或燒基、燒氧基、藉基、三氟甲基、三 氟甲氧基、-CONR7R8或羥烷基取代， R4表示·Het或Ar， 心表示羥烷基或烷基， R?與爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者，& 與化和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員飽和單-或 雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及氮 ，且視情況被一或多個烷基取代，
Ar表示苯基或萘基’此等不同基團係視情況被一或多個自 原子或坑基、燒氧基、_C〇_alk、氰基、_c〇NR13RM、_alk_ NR"、、媽5、、％、⑽3、^ΝΗ2、幾基或羥燒基 取代，
Het表示3·至H).員不飽和或飽和單.或雙環狀雜環，含有一 =:固：原子=自氧、硫及氮，視情況被一或多個画原 子或坑基、坑氧基、_基或幾基取代， 财 係表示雜環，it自苯幷㈣、苯幷4 = 消 氟甲基、三 p塞吩、p塞吩、4：嗅林、4 & * 、P?丨嗓、異P奎琳 奎可琳、峻啦、p比洛K、咪唑 噻唑、噻二唑、咭 夭喃、四氫異喳啉及四 本紙張尺度_帽國家鮮 -11 . 1304399
五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^奎琳:此等雜環係視情況被一或多個㈣子或院基、烷 氧基、烷氧羰基、酮基、羥基、〇CF3或cf3基團取代， h3與Ru爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者， R1 3與R1 4和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員飽和單_ 或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 氮’且視情況被一或多個烷基取代， 心5與&16爲相同或不同，其係表示氫原子或烷基，或者， 心5與&6和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員飽和單一 或雙環狀雜環，視情況含有另一個雜原子，選自氧、硫及 氮，且視情況被一或多個烷基取代。 於較佳化合物中，可特別指出下列化合物： N-{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜乂⑺-氣基吡啶_2_基） 甲基續醯胺， N-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}_N介乙基吡啶_2•基） 甲基磺醯胺， N-{1_[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}_N_P奎啉各基甲基績 醯胺， Ν·{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁燒-3-基}_N_p奎琳_5_基甲基續 醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_{H雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N_異喳琳-5-基甲基 磺醯胺， N_{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氣雜壤丁坑-3-基}-N-p比淀基甲基續 醯胺， N-{1-[雙（4-氯夺基）甲基]氮雜壤丁坑-3-基}-Ν-(1-氧化-p比淀-3-基） -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 1304399
五、發明說明（10 ) 甲基磺醯胺， N-(1R，2S，4S)-雙環幷[2·2·1]庚·2_基-N-{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜 環丁烷-3-基}甲基磺醯胺， N-(1R，2R，4S)-雙環幷[2.2.1]庚-2_基_Ν·{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜 環丁烷-3-基}甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3·基卜ν-(3,5-二敦苯基）甲 基續酿胺， Ν-{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁燒基}_Ν-(ρ塞π坐-2-基）甲基橫 醯胺， Ν-{Η雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁虎_3_基卜甲氧苯基）甲基 磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷各基}_Ν_(3·羥苯基）甲基續 醯胺， Ν_{1·[雙（4·氟冬基）甲基]氮雜環丁貌各基}_叫3_幾甲基苯基）甲 基橫酸胺， Ν-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜Ν_(甲磺醯基)-3-胺基 苯甲酸乙酯， Ν_{1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷各基卜Ν_(1_異丁基六氫吡 淀-4-基）甲基績g蠢胺， N-苄基-N_{l-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷·3•基}胺， N-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}_N_(3,5_二氟苄基)胺， N-{H雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3•基}1(3,5_二氟爷基）甲 基磺醯胺， N-{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜n々比啶_3_基甲基）甲 -13- 本紙張尺度剌㈣_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱7 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) •f裝 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 基磺醯胺， N-{1-[雙（4-氟苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5·二氟苯基）甲 基續酿胺’ (RS)-N_{l-[(4_氯苯基风啶_3·基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-乂(3,5-二 氟苯基）甲基續酿胺， (R) -N-{l-[(4-氣苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(3,5-二 氟苯基）甲基績醯胺， (S) -N-{1_[(4·氣苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁烷_3-基}-Ν-(3,5·二 氟苯基）甲基續酸胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）吡啶冰基甲基]氮雜環丁烷各基}_Ν·(3,5_二 氟苯基）甲基磺醯胺， (R) -N-{l-[(4-氯苯基）吡啶-4-基甲基]氮雜環丁烷_3_基}-Ν-(3,5·二 氟苯基）甲基磺醯胺， (S) -N-{l-[(4-氯苯基）ρ比淀-4-基甲基]氮雜環丁 fe -3-基}-Ν-(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）ρ密淀-5-基甲基]-氮雜環丁 fe _3-基}_Ν·(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯胺， (R) -N_{l-[(4-氯苯基）口密淀-5_基甲基]-氮雜環丁燒-3-基}·Ν-(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯胺， (S) -N-{l-[(4_氣苯基）喃啶·5_基甲基]-氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5-二 氟苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}善(3,5-二氟苯基）节 基磺醯胺， 其光學異構物及其藥學上可接受之鹽。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ·ϋ .^1 ϋ 一-ον I BIB IBB· _ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7
五、發明說明（12 ) 式（I)化合物，其R〗表示基團-N(R4)R5，其中r5爲氫 基團-N(R4 )-CO-R5 或-N(R4 )-so2 r6，r4 爲基團-c(Ri 1 )(Ri 2 C(R〗丨）(Rj 2 )-Het ’及R〗2爲氫原子，可根據下列反應丨 成： ’或製 子Ar式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C〇R5 在此等化學式中，r2、r3、R6及Rl丨均具有如式（1)中 同意義，Rb表示Ar或Het基團，Ar與Het具有如式⑴中 同意義，及Hal表示鹵原子，且較佳爲氯或溴。 步驟a通常係於惰性溶劑中，譬如四氫吱喃、二氧a -15- BH nor \ 才才 、 之之 圜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I - I --------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 五、發明說明（η ) 氯化溶劑（例如二氯甲户 ，於鹼譬如三烷基胺(例：：:丄在15與3〇C間之溫度下 =中’於❹與脱間:溫 度下在甲醇中’於熱壓財，在50與赃間之溫 燒），在三性溶劑中，譬如氯化溶劑（例如二氯甲 區域中料。 氫化_醋酸存在下，μ度在腻 步：:與二通常係於惰性溶劑中，譬如四氯咬喃、二氧陸 m :，谷她如二氯甲烷或氣仿），於胺譬如三烷基胺（ 乙胺）存在下，在5°C與2(TC間之溫度下進行。 訂 物 Rb C〇Rl 1 爲市構可得 ϋ ϋ & imARXDd 、、’丁广有機轉’交，編輯者VCH所述之方法獲得。 何生物Hal-S〇2R6爲市購可得，或可經由相應磺酸之㈣ 作用’特別是當場於異氰酸氯基橫醯g旨與醇存在下，在_ 化/容训（例如二氣甲燒或氣仿）中獲得。 何生物Hal-COR5爲市購可得，或可經由相應羧酸類之鹵化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作用，特別是當場於二氯化亞硫醯存在下，在_化溶劑（例 如二氣甲烷或氯仿）中製成。 氮雜環丁醇1可經由應用或配合調整KATRITZKY A. R.等人，J.
Heterocyd· Chem·，271 (1994)或 DAVE P· R·，J. Org· Chem·，61，5453 (1鴨 所述方法’及以實例中之方式獲得。其程序通常係根據下 列反應圖式進行： -16-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 B7 五、發明說明（14 ) 〇 人
A 羥基胺
Br Η + FU Fl-
D n'〇hR人 R2 B y c al (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH N%人R? 在此等化學式中，匕與化具有如式（1) 表示氣或溴原子。 中之相同意義，及
Hal 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 於步驟A中，此程序較佳係在惰性 醇（例如乙醇或甲醇），視情況於驗金展W言如Mc脂族 在反應媒質之沸點下進行。 ；乳化物存在下， :步輯’還原作用通常係利用氫化|£ 喃中，於反應媒質之沸點下進行。 A K 万、y驟C中’此私序較佳係在惰性溶劑中，譬如μ。脂族 醇(例如乙醇或甲醇），於碳酸氫納存在下，在2〇ό與反應 媒質沸點間之溫度下進行。 於步驟D中，此程序係根據GRISARM•等人，在j· Med. chem· -17- 本紙張尺度翻中丽家標準（CNS)A4規格⑽χ视公爱 I --------訂---！|! 1304399 A7 __B7___ 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 885 (1973)中所述之方法進行。形成溴化衍生物之鎂化合物 ，然後造成此腈在醚譬如乙醚中，於0°C與反應媒質沸點間 之溫度下反應。在以醇水解後，以硼氫化鈉，在0°C與反應 媒質沸點間之溫度下，當場使中間物亞胺還原。 衍生物R2 -CO-R3爲市購可得，或可應用或配合調整KUNDER 凡0.等人，10^111.8〇(：.?6也111^113 1，2815 (1997);1^011£从)- MARRASM·，Eur. J· Med· Chem.，亞(5) 477 (1988); SKINNER 等人，J· Med. Chem·，1^6) 546 (1971) ; HURN N. K.5 Tet. Lett.? 36(52) 9453 (1995) ;MEDICI A.等人，Tet· Lett·，赵(28) 2901 (1983) ; RIECKE R· D.等人 ，J. Org. Chem·，应(20) 6921 (1997) ; KNABE J·等人，Arch· Pharm·，306(9) 648 (1973) ; CONSONNI R.等人，J. Chem. Soc· Perkin Trans 1，1809 (1996) ;FR-96-2481及JP-94-261393所述之方法獲得。 衍生物R3 Br爲市購可得，或可應用或配合調整BRANDSMA L. 等人，Synth. Comm·，翌(11) 1697 與 3153 (1990) ; LEMAIRE Μ·等人， Synth. Comm.，逆(1) 95 (1994) ; GODA Η·等人，合成期刊，^849 (1992) ;BAEUERLE Ρ.等人，J· Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993)所述之 方法獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 衍生物R2CN爲市購可得，或可應用或配合調整BOUYSSOU P. 等人，J· Het· Chem·，亞(4) 895 (1992) ; SUZUKI N·等人，J. Chem· Soc. Chem· Comm” 1523 (1984) ; MARBURG S·等人，J· Het· Chem” Π1333 (1980) ; PERCEC V.等人，J. Org. Chem.，並(21) 6895 (1995)所述之方 法獲得。 式（I)化合物，其中h表示基團-n(r4)r5，可根據下列反應 圖式製成： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 B7 五、發明說明（16 )
RJRJNH N- 2 〇 a
1C
\ 4 NIR R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此等化學式中，R2、R3、R4及R5均具有如式⑴中之相 同意義。 此反應通常係於惰性溶劑中，譬如氣化溶劑（例如二氣甲 烷），於三乙醯氧基硼氫化鈉與醋酸存在下，在溫度於20°c 之區域中進行。 化合物HN(R4)R5爲市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之 習用方法，或應用或配合調整Park K. K.等人，J· Org. Chem·，60 (19) 6202 (1995) ; Kalir A.等人，J. Med. Chem·，ρ(3) 473 (1969) ; Sarges R.? J. Org. Chem.? 40(9) 1216 (1975) ； Zaugg H. E.? J. Org. Chem.? 33(5) 2167 (1968) ; Med. Chem.，J_0? 128 (1967) ; J. Am. Chem. Soc.，2244 (1955); Chem. Ber.，106, 2890 (1973) ; Chem. Pharm. Bull.，巧（10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr·，835 (1962)所述之方法製成。 氮雜環丁酮2可經由相應氮雜環丁醇之氧化作用，較佳係 在二甲亞颯中，利用三氧化硫-吡啶複合物，於溫度在20°C 區域中，或利用二甲亞颯，於氯化草醯與三乙胺存在下， 在_70°C與-50°C間之溫度下獲得。 式（I)化合物，其中&表示基團-N(R4)COR5或-N(R4)S02R6， 可根據下列反應圖式製成： -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I --------訂---------· 1304399
Id ΐ R. R4
在此寺化學式中，R2、、心、R5及化均具有如式（I)， 之相同意義，及Hal表示鹵原子，且較佳爲氯。 步驟a與b通常係在惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、二氧丨 圜、氣化落劑（例如二氣甲烷或氯仿），於胺譬如三烷基胺 例如二乙胺）存在下，在5°C與20°C間之溫度下進行。 式⑴化合物，其中心表示基團-N(R4 )-S〇2 -R6，其中r4爲Η 或Ar基團，其可根據下列反應圖式製成： N-
Rd-NH-SO.-R, N-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、N*
H
FU
Rd-NH-S〇2-R6 ，S〇2-R台 •Rd N- -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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在此：化學式中，r2、叫均具有如式⑴中之相同意 義，Rd表πΑτ或Het基團（Het與Ar具有如切）中之相同 ’及Ms表示甲磺醯基氧基。 〜 /驟a通常係在惰性溶劑譬如四氫吱喃中，於三苯騰與偶 亂一羧酸二乙酯存在下，在〇τ與反應媒質沸點間之溫度下 進行。 ’服又 步驟b通常係於惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、二氧陸圜、 氯化溶劑（例如二氯甲烷或氯仿），在15。〇與3〇。。間之溫度 下，於鹼譬如三烷基胺（例如三乙胺或二丙基乙胺）存 ，或在吡啶中，於ox：與3〇r間之溫度下進行。 步驟c較佳係於惰性溶劑譬如二氧陸圜中，於CsC〇3存在 下’在反應混合物之回流溫度下進行。 ^中Rd表示N_氧化含氮雜環之衍生物，可根據sanghanel Ε·等人，合成期刊1375 (1996)所述之方法，被還原成非氧化之 化合物。 衍生物Rd-NH-SC^R6可根據下列反應圖式獲得： 在此等化學式中，Hal表示鹵原子，Rd表示Het或Ar基團 。反應係於惰性溶劑中，譬如四氫呋喃、二氧陸圜、氯化 落劑（例如二氣甲烷或氯仿），在15°c與3〇〇c間之溫度下， 於鹼譬如二烷基胺（例如三乙胺或二丙基乙胺）存在下，或 在吡啶中，於〇°C與30°C間之溫度下進行。 其中Rd表示N-氧化含氮雜環之衍生物，可根據纽历R•，雜 本紙張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 五、發明說明（19 5衣期刊£1(2) 323 (1995)所述之方法獲得。 式⑴化合物亦可根據下列反應圖式製成 r9-co>r
3 X R3Br + R2-CH〇 b R?-CH〇H-Rn HN- -CH 巳 r—R,
A 、R, \ ：Xh N—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此等化學式中，Ri、化及R3均具有如式 義’及Ph表示苯基。 步:通常。係在醇譬如甲醇中，於硼氫化鈉存在下，在溫 度方；20 C之&域中進行。 万、步孤b中’係製備澳化衍生物之錢化合物，並造成其反 £万；h性’合劑譬如乙醚或四氫呋喃中，在與反應媒質 沸點間之溫度下進行。 7曝c係利用卣化劑，譬如氫溴酸、二溴化亞硫醯、二氯 化亞硫Sf，三苯膦與四溴化碳或四氯化碳之混合物，在醋 之相同意 ^--------^---------
297公釐） 1304399 五、發明說明（20 ) 酸或惰性溶劑譬如二氣甲烷、氣仿、— 於(TC與反應媒質沸點間之溫度下進行四氣化碳或甲笨中； 步驟d係利用氫，於鈀化炭存在下了 溫度在2(TC之區域中進行。 在知吕如甲醇中，岁步驟e係在惰性溶劑譬如乙腈中，於驗 碳酸钟）與琪化㈣在下，在紙與反應媒„點^(= 下進行。 ~ @ 何生物R3 Bm何生物(HQ爲市購可得，或可根據例如 R. C. LAROCK，综合有機轉變，編輯者VCH，所述之方法獲得c 式（I)化合物，其中Ri表示基團_n(R4)_s〇2_R6，其中爲4_ 六氫批淀基，視情況在氮上被烷基取代，其亦可根據下列 反應圖式製成： N- 十0 二KZ)n. ηΛ -Re 卜 、ΝΗ- Ν —Re I — I I I ! ^^ ! — ！ I I I I I I I 2f先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Ν NalK -23 fvj-Re 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 五、發明說明（a )
在此等化學式中，R Μ lv . 2 R3及R6均具有如式（I)中之相同音 我，孤表示«，及Re表示第三丁基幾基氧基。 - 步驟a係在惰性溶劑中 於蔚化物心一 容劑(例如二氣甲烷）， 、 s p二乙醞氧基硼氫化鈉與醋酸存在下，在。 反應媒質沸點間之溫度下進行。 入 ，步㈣通常係在惰性溶劑中，譬如四氫吱喃、二氧陸圜、 II化溶劑（例如二氣甲燒成着 二乙⑴在h )胺譬如三垸基胺（例如 一乙fe)存在下，在5。(：與2〇。(：間之溫度下進行。 步利用鹽酸，在二氧陸圜中，於此與反應 點間之溫度下進行。 妒 步骤d係藉熟諳此藝者對於使㈣基化所已知，而不會影 向刀子其餘部份心任何方式進行。例如，可使用燒基南化 物’於有機驗譬如三乙胺或驗金屬氫氧化物（例如氫氧化鋼 或氯氧㈣）存在下，視情況於溴化四T基銨存在下，在惰 |± ;容d s如一甲亞颯、二甲基甲醯胺或咐咬中，於如與⑽ C間之溫度下進行。 式（I)化合物，其中Rl表示基團_專4)碼义，其巾化爲被 1-四氫吡咯基取代之苯基，其亦可經由四氫吡咯於相應式⑴ 化合物上 < 作用而製成，於該相應式（1)化合物中，R1表示 基團-N(R4)S〇2R0，其中r4爲被_原子取代之苯基。 此反應較佳係在二甲亞砜中，於50與95t間之溫度下進 行。 熟請此藝者應明瞭的是，爲進行上述根據本發明之方法 ，可能必須引進保護胺基、羥基及羧基官能性之基團，以 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------货裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 ^------ -B7____ 五、發明說明（22 ) 避免副反應。此等基團係爲允許移除而不會影嚮分子其餘 4伤者。可指出胺基甲酸第三-丁酯或甲酯作爲保護胺官能 基 < 基團實例，其可使用碘基三甲基矽烷或烯丙基，利用 絶觸媒再生。可指出三乙基矽烷基與第三-丁基二甲基矽烷 基作爲保護幾基官能基之基團實例，其可使用氟化四丁基 銨或者不對稱縮醛（例如甲氧基甲基或四氫哌喃基），使用 鹽fei再生。可指出醋類（例如埽丙基或爷基）、吟峻類及2_ 烷基-1，3-嘮唑啉，作爲保護羧基官能基之基團。其他可使 用之保護基，係描述於GREENETW·等人，有機合成上之保 遵基，弟一版，1991，John Wiley & Sons 中。 式⑴化合物可藉習用已知方法純化，例如藉由結晶化作 用、層析或萃取。 式（I)化合物之對掌異構物可藉由消旋物之解析，例如在 對掌性管柱上藉層析，根據PIRCKLE w· H.等人，不對稱合成， 第1卷，大學出版社（1983)進行，或藉由鹽之形成，或藉由對 掌性先質之合成而獲得。非對映異構物可根據已知習用方 法（結晶化作用、層析或對掌性先質）製成。 式（I)化合物可視情況使用無機或有機酸，藉由此種酸在 有機落劑譬如醇、酮、醚或氣化溶劑中之作用，轉化成加 成鹽。此等鹽亦構成本發明之一部份。 可指出下述鹽，作爲藥學上可接受鹽之實例：苯磺酸鹽 、氫溴fe鹽、鹽破鹽、擰檬酸鹽、乙统磺酸鹽、反丁烯二 酸鹽、葡萄糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、順丁烯二酸鹽 、甲烷磺酸鹽、亞甲基-雙如氧基莕甲酸鹽、硝酸鹽、草= ___ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 1------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（23 鹽、雙每奈故鹽、骑酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、疏酸鹽、 酒石酸鹽、茶驗醋酸鹽及對-甲苯續酸鹽。 式（I)化合物顯示有利之藥理學性質。此等化合物對於類 大莱誓受體，且特別是CB1型者，具有高親和力。其係爲 CB1受體拮抗劑，因此可用於治療與預防會影嚮中樞神經 系、、、充兄疫系統、心與血管或内分泌系統、呼吸系統、胃 腸器官之病症及生殖病症（H〇1Uster，pharm Rev ; 38, 1986,卜 20, Reny 與 Sinha，Pr〇g· Drug Res，36, 7M14 (1991)，consroe 與 San桃
大麻葉/類大蔴^:，神經生物學與神經生理學，459, I 與 Barthe Α·編著，CRC 出版社，1992)。 因此，此等化合物可用於治療或預防精神病，包括精神 为友症、焦慮病症、抑鬱、癲癇、神經變性、小腦及脊髓 與小腦病症、認知病症、頭側外傷、恐懼發作、末梢神經 病、青光眼、偏頭痛、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、 予丁頓氏舞蹈症、雷諾氏徵候簇、震顫、強迫觀念及強迫 行爲病症、老年痴呆症、胸腺病症、T〇urette氏徵候簇、遲 發運動困難、兩極病症、癌症、因藥劑所引致之移動病症 、肌緊張不足、内毒素休克、出血性休克、低血壓、失眠 症、免疫學疾病、多發性硬化、嘔吐、氣喘、食慾病症(貪 良良怒缺乏）、肥胖、記憶病症、由於慢性治療藥品及酒 精或藥物濫用（例如類阿片、巴比妥酸鹽、大麻、古柯鹼、 安非他命、苯環化物、致幻藥、苯并二氮七圜類）所致之斷 奶，作爲麻醉藥與非麻醉藥止錢性之止錢或強化劑。 其亦可用於治療或預防腸運送。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I --------訂--------- -26 1304399 A7 _B7_ 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)化合物對於大麻受體之親和力，已根據KUSTERJ.E.， STEVENSON J. I·，WARD S. J·，D’AMBRA Τ· E.，HAYCOCK D· A.在 J· Pharmacol· Exp. Ther·，2641352-1363 (1993)中所述之方法進行測定。 在此項試驗中，式（I)化合物之IC5〇係低於或等於ΙΟΟΟηΜ。 其拮抗劑活性已利用藉由大麻受體（CP-55940)催動劑在老 鼠中所引致之體溫過低模式証實，根據Pertwee R. G.在大麻 葉，Harvey D. J.編著，84 Oxford IRL 出版社，263-277 (1985)中所述 之方法進行。 在此項試驗中，式⑴化合物之ED5()係低於或等於50毫克 /公斤。 式（I)化合物顯示低毒性。在老鼠中，藉由皮下途徑，其 LD5Q係大於40毫克/公斤。 下述實例係説明本發明。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-{1-[雙-(4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基卜N-(6-氯基吡啶-2-基）甲基磺醯胺，可經由以下述方式進行其程序而製成：於 氬氣下，將2.4立方公分偶氮二羧酸二乙酯與L44克三苯膦 ，添加至1.54克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-醇與1.22克 N-(6-氯基吡啶-2-基）甲基磺醯胺在120立方公分無水四氫呋喃 中之溶液内。在20°C下攪拌20小時後，使反應混合物在減 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物在矽膠管柱（粒子大小 0.040-0.063毫米，高度30公分，直徑4.5公分）上層析，於0.5 巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（80/20體積比）之混 合物溶離，並收集60立方公分溶離份。將溶離份6至9合併 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) ，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.75克N-{H雙（4·氣 冬基）甲基]氮雜壤丁 -3-基}-N-(6-氯基p比淀-2-基）甲基績驢胺 ，呈白色泡沫物形式I；1 H NMR光譜（300 MHz, CDC13，d (ppm)): 2.85 至 3.00 (mt : 2H) ; 2.91 (s : 3H) ; 3·57 (分裂 t，J=7 與 2 Hz : 2H) ;4·25 (s : 1H) ; 4.64 (mt : 1H);從 7.20 至 7.35 (mt : 9H); 7.36 (dd，J=8 與 1 Hz : 1H) ; 7.71 (t，J=8 Hz : 1H)]· 1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁各醇可根據KATRITZKY A. R. 等人，J. Heterocycl· Chem·，271 (1994)所述之程序，以 35·5 克[雙（4- 氣苯基）曱基]胺鹽酸鹽與11·0立方公分環氧氯丙烷開始而製 成。單離出9·0克1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_醇。 雙（4-氯苯基）甲基]胺鹽酸鹽可根據GRISARM·等人，J Med. Chem·，885 (1973)所述之方法製成。 N-(6-氯基吡啶-2-基）甲基績醯胺可經由以下述方式進行此 程序而製成：於1小時内，將7·8立方公分氣化甲基磺醯， 逐滴傾倒至2-胺基各氯吡啶在12.5立方公分吡啶中之經冷卻 至+5°C溶液内。在回復至室溫及攪拌2〇小時後，於黑色反 應混合物中補充140立方公分水，並以2〇〇立方公分二氣甲 烷萃取。於沉降後分離有機相，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾 及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之油狀殘留物於 矽膠管柱（粒子大小0.063-0.200毫米，高度3〇公分，直徑4公 分）上層析，在0.5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯 (70/30體積比）之混合物溶離，並收集6〇立方公分溶離份。 將溶離份5至11合併，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲 得17克Ν-(6·氯基吡啶_2-基）甲基磺醯胺，呈黃色油形式。又 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I --II *1^ 111111· -28 - 1304399 A7 B7 五、發明說明（26 ) 實例2 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}-N-(6_乙基吡啶-2-基）甲基磺醯胺，可經由進行如實例1中所述之程序，以0.61 克1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁 ·3·醇、〇·40克Ν-(6·乙基吡啶-2-基）甲基磺醯胺、50立方公分無水四氫呋喃、〇·96立方公 分偶氮二羧酸二乙酯及〇·577克三苯膦開始而製成。使粗產 物於矽膠管柱（粒子大小0.040-0.063毫米，高度20公分，直徑 2公分）上層析，於〇·5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙 酯（70/30體積比）之混合物溶離，並收集3〇立方公分溶離份 。將溶離份6至9合併，及在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲 得0.3克油，將其在5立方公分乙醚與5立方公分二異丙基醚 之混合物中研製。將此懸浮液過濾、，使固體排乾，然後在 減壓(2.7 kPa)下乾燥。獲得0.11克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁:fe -3-基}-N-(6-乙基ρ比淀-2-基）甲基續酿胺，呈白色固體形 式 I；1 H NMR 光譜（300 MHz, CDC13，d (ppm)) : ι·26 (t，J=7.5 Hz : 3H) ;2.76(q，J=7.5Hz : 2H) ; 2.85 至 2.95(mt : 2H) ; 2.90(s : 3H); 3.53(分裂 t，J=7 與 2 Hz : 2H) ; 4.22(s : 1H) ; 4.69(mt : 1H); 7.07 (d，J=7.5 Hz : 1H) ; 7_15 至 7.30 (mt : 9H) ; 7.64 (t，J=7.5 Hz : 1H)]· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(6-乙基p比淀-2-基）甲基續Si胺，可經由以下述方式進行 此程序而製成：將1.56立方公分氯化甲基磺醯逐滴傾倒至 2.50克2-胺基-6-乙基p比淀在2.50立方公分？比淀中之經冷卻至 +5 C之溶液内。於20 C下授捽20小時後，於反應混合物中 補充8立方公分水，及過濾。使濾液於5(rc及減壓（2//迚幻 下濃縮至乾燥。使殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇__〇〇63毫 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 ___B7_ 五、發明說明（27 ) 米，高度30公分，直徑4公分）上層析，在〇·5巴之氬壓力下 ，使用1.5升二氯甲烷，然後使用二氯甲烷與甲醇（98/2體積 比）之混合物溶離’並收集60立方公分溶離份。將溶離份$ 至12合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得2·8克Ν_(6_ 乙基p比咬-2-基）甲基續g盛胺，呈黃色油形式。 實例3 N-{l-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁燒_3-基}_N-p奎琳-6_基甲基 磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：於氬氣下 ’將0.70克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 醇與0.597克三苯 膦’添加至0·50克Ν-ρ奎琳-6-基甲基續醢胺在5〇立方公分無水 四氫呋喃中之溶液内，然後倒入0.40立方公分偶氮二羧酸 二乙酯。在20°C下攪拌20小時後，將反應混合物於回流溫 度下加熱4小時，然後補充2·98克三苯膦與2.0立方公分偶氮 二羧酸二乙酯。在20°C下攪拌48小時後，將混合物在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物溶於30立方公分乙醚中， 將所獲得之懸浮液過濾，並使濾液濃縮至乾燥。使所獲得 之一份殘留物（0.90克）於陽離子交換續酸SCX樹脂（粒子大 小0.054耄米’高度4公分，直徑3公分）之Bond Elut管柱上純 化，首先使用甲醇，然後使用含水氨在甲醇中之2M溶液溶 離’以溶離出期望之產物，收集5立方公分溶離份。將溶 離份16至19合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得 0.33克油’將其在1〇立方公分二異丙基醚中揽拌。將所形 成之懸浮液過濾。將濾液再一次過濾，於15分鐘後，獲得 固體，使其在50°C及減壓（2·7 kPa)下乾燥。獲得83毫克Ν_{1-[ _ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I 訂 — — — — — — —--· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印1 1304399 1、發明說明（28 ) 又（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}_N-ti奎啉各基甲基磺醯胺 ’呈白色固體形式[ihnmr光譜（3〇〇MHz CDCl3, d (ppm)): 2.87 (s ·· 3H) ; 2.89 (mt ·· 2H) ; 3.55 (分裂 t，J=7 與 1 Hz : 2H) ; 4.18 (s :111);4.69_:111);7_15至7.30(1^:811);7.47((1(1，尸8.5與41^ :1H) ; 7_58 (dd，J=9 與 2.5 Hz ·· 1H) ; 7·73 (d，J=2.5 Hz : 1H) ; 8.10 至 8·20 (mt : 2H) ; 8.97 (dd，J=4 與 1·5 Hz : 1H)]·
Nw查淋-6_基甲基磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序 而製成：於1小時内，將u立方公分氯化甲基磺醯逐滴傾 倒至1.98克6-胺基喹啉在175立方公分吡啶中之經冷卻至+3 C溶液内。在20°C下攪拌2〇小時後，於反應混合物中補充 1〇互方公分水，與50立方公分二氣甲烷，然後過濾。於沉 降後分離濾液，有機相以硫酸鎂脱水乾燥，然後過濾，及 在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得U5克N_喳啉各基甲基續 醯胺，呈乳黃色固體形式。 實例4 N-{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}_如奎啉_6_基甲基 磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：於氬氣下 ，將〇·70克1·[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3•醇與〇·597克三苯 膦，添加至0.50克Ν十奎啉-5-基）甲基磺醯胺在70立方公分無 水四氫呋喃中之溶液内，然後倒入〇·4〇立方公分偶氮二叛 酸二乙酯與0.45克1,2-雙（二苯膦）乙烷。在20°C下攪拌20小時 後，使反應混合物在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物 溶於70立方公分醋酸乙酯中，將所形成之溶液以3〇立方公 分鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後在5(rc及減 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 1111111.
1304399 五、發明說明（29 ) 壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之紫色油於矽膠管柱（ 粒子大小0.063-0.200毫米，高度35公分，直徑3·9公分）上， 藉層析純化，於〇·5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯 (40/60，然後30/70及20/80體積比）之混合物溶離，並收集5〇 立方公分溶離份。將溶離份6至12合併，及在減壓（27kpa) 下濃縮至乾燥。使殘留物溶於15立方公分甲醇中，將所形 成之白色懸浮液過濾，使固體排乾，然後於5〇1及減壓 (2.7 kPa)下乾燥。獲得〇·35克N_{1_[雙屮氣苯基）甲基]氮雜環丁 烷各基}·Ν-喹啉-5-基甲基磺醯胺，呈白色固體形式[1hnmr 光譖（300 MHz，CDCI3，d (ppm)广 2.60 (t，J=7 Hz : 1H) ; 2.84 (t，J=7 Hz :111);2_99(8:311);3.36(分裂1，】=7與2.51^:111);3.56(分裂 以=7與2.5出：出）；4.01(^111);4.85(1^:出）；7.10至7.25_ :8H) ; 7.40 (dd，J=7.5 與 1 Hz ·· 1H)，· 7.54 (dd，J=8.5 與 4Hz : 1H); 7.74 (dd，J=8 與 7.5 Hz : 1H) ; 8.20 (寬廣 d，J=8 Hz : 1H) ; 8.54 (寬廣 d，J=9 Hz : 1H) ; 8·99 (dd，J=4 與 1.5 Hz : 1H)]· N·(喹啉-5-基）甲基磺醯胺，可藉由進行如實例3中所述之 程序’以2.0克5-胺基喹啉、3·0立方公分吡啶、u立方公分 氯化甲基磺醯開始而製成。獲得2.47克N_(喳啉-5-基）甲基磺 醯胺，呈褐黃色固體形式。 實例5 Ν_{1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷冬基}-N-異喳啉_5_基甲 基磺醯胺，可藉由進行如實例4中所述之程序，以〇497克怵 (異u奎p林_5_基）甲基♦醯胺、7〇立方公分無水四氫p夫喃、ο·?}] 克1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_醇、〇·597克三苯膦、〇.4〇 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1304399 A7 ^--------B7____ — 五、發明說明（3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立方公分偶氮二羧酸二乙酯及〇·45克1，2-雙（二苯膦）乙烷開始 而製成。將所獲得之粗製褐色油，於矽膠管柱（粒子大小 0·063-0·200毫米，高度38公分，直徑3公分）上，藉層析純化 ，以環己烷與醋酸乙酯（30/70體積比）之混合物溶離，並收 集40立方公分溶離份。將溶離份8至23合併，及在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將殘留物在15立方公分乙醚中搅掉 ’過濾此懸浮液，並使不溶性物質於SCX樹脂管柱（高度4 公分’直徑3公分）上層析，首先使用甲醇與二氣甲烷（5〇/5〇 體積比）之混合物洗滌，然後以氨水在甲醇中之2M溶液溶 離，並收集20立方公分溶離份。將溶離份1至6合併，並將 呈現之白色不溶性物質過濾，使固體排乾，然後在50°c及 減壓（2.7 kPa)下乾燥。獲得0.169克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁 fe -3-基}-N-異p奎淋-5-基甲基橫酸胺，呈白色固體形式 pHNMR 光譜（300MHz，CDC13, β (PPm)) : 2.64(t，J=7Hz : 1H); 2-81(t，J=7Hz: 1H); 2.98(s: 3H); 3_36(分裂 t，j=7 與 2 Hz: 1H); 3.55 (分裂 t，J=7 與 2 Hz : 1H) ; 4.02 (s ·· 1H) ; 4.86 (mt : 1H) ; 7·10 至 7·25 (mt : 8H) ; 7.60 (dd，J=8 與 1 Hz ·· 1H) ; 7.66 (t，J=8 Hz : 1H); 7.93 (寬廣 d，J=6 Hz : 1H) ; 8.06 (寬廣 d，J=8 Hz : 1H); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.66 (d，J=6 Hz : 1H) ; 9.32 (寬廣 s : 1H)]. N-(異峻淋-5-基）甲基續醯胺’可藉由進行如實例4中所述 之程序’以2.0克5-胺基異p奎淋、3.0立方公分p比淀及ι·ι立方 公分氣化甲基磺醯開始而製成。獲得2.3克N-(異喳啉-5-基）甲 基磺醯胺，呈米黃色固體形式。 實例6 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（31 ) N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N_吡啶-3-基甲基 磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成··將〇.042立 方公分三氯化磷倒入〇·144克Ν-{1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁燒-3-基}-Ν-(1·氧化-Ρ比啶-3-基）甲基磺醯胺在5立方公分氯仿 中之溶液内，然後將此混合物加熱至回流溫度。在攪拌i 小時30分鐘後，使反應混合物回復至室溫，然後補充5立 方公分0·1 N鹽酸，接著攪拌，及在沉降後分離。將有機相 以20立方公分氯仿稀釋，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物於矽膠管柱（粒子 大小0.063-0.200晕米’高度9公分，直徑1.8公分）上層析，於 〇·1巴之氬壓力下，使用二氯甲烷與甲醇（95/5體積比）之混 合物溶離，並收集15立方公分溶離份。將溶離份2至4合併 ，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。將殘留物與15立方公分 乙醚一起攪拌，過濾此懸浮液，使固體排乾，然後在減壓 (2.7kPa)下乾燥。獲得35毫克Ν·{1_[雙（4_氣苯基）甲基懷雜環 丁烷-3-基}-Ν-吡啶-3-基甲基磺醯胺，呈乳黃色固體形 I；1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d(ppm)) ·· 2.8〇 至 2 % ㈣ a2H): 2.87 (s： 3H)； 3.51(^ 2H) ; 4,8(s： 1H); 4.65 (mt : 1H) ; 7.15 至 7·35 (mt : 8H) ; 7.37 (寬廣仙月血 5 Hz 即 7.64(去偶合 d，J=8Hz: 1H); 8 52 (寬廣 d，刚z: 8.61(寬廣 d，J=5Hz: 1H)]· 實例7 雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁燒基}·Ν仆氧化4心 基）甲基績醯胺’可經由以下述方式進行此程序而製成：於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝-------訂---------： • 34 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 ____ B7 ___ 五、發明說明（32 ) 氬氣下，將0.16立方公分偶氮二羧酸二乙酯與0.226克三苯 膦，添加至0.265克1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁 -3-醇與0.162 克N-(l_氧化-吡啶-3-基）甲基磺醯胺在25立方公分無水四氫呋 喃中之溶液内。在20°C下攪拌20小時後，接著在回流溫度 下24小時，使反應混合物在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將 殘留物於矽膠管柱（粒子大小0.063-0.2毫米，高度20公分， 直徑1.5公分）上層析，於〇·5巴之氬壓力下，使用二氣甲烷 與甲醇（98/2體積比）之混合物溶離，並收集4〇立方公分溶離 份。將溶離份26至64合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 。將殘留物在10立方公分乙醚中攪拌，過濾此懸浮液，使 不溶性物質排乾，然後在減壓（2 7 kPa)下乾燥。獲得〇1克Ν· {1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜N—G —氧化-吡啶_3_基) 甲基續醯胺，呈白色固體形式[lHNMR光譜（4〇〇MHz， (CD3)2SOd65 d (ppm)) ： 2.78 (t5 J=7 Hz ： 2H) ; 3.06 (s ： 3H) ; 3.37 (t，J-7 Hz : 2H) ; 4.45 (s : 1H) ; 4.71 (mt : 1H) ; 7.30 至 7.50 (mt : 10H) ;8.21(寬廣 d，J=6.5Hz: 1H); 8.27(寬廣 s: ih)]. N-(l-氧化^比啶各基）甲基磺醯胺，可經由以下述方式進行 此程序而製成：將71克5〇-55% 3_氯基過氧苯甲酸，以數部 份添加至1.81克诈吡啶各基甲基磺醯胺在71立方公分Ν，Ν-二 甲基甲醯胺與3立方公分甲醇中之溶液内，接著添加〇.56立 方么刀40%氫氟酸。在2〇°c下攪拌丨小時後，將反應混合物 倒入500克冰中，攪拌然後過濾。使濾液在6〇Ό及減壓 (2.7kPa)下濃縮至乾燥，使殘留物溶於⑽立方公分二氣甲烷 與甲醇（98/2體積比）之混合物中，然後過濾。使濾液在矽膠 _________ _ 35 _ 本紙張尺度適用中關家標規格⑽χ挪公董）---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 管柱（粒子大小0·〇63_0·2毫米，高度27公分，直徑4公分）上 層析於0·5巴之轰^壓力下，使用二氯甲$完與甲醇（術2， 97/3 ’然後是5_體積比）之混合物溶離，並收集⑹立方公 分溶離份。使溶離份62在減壓(27kpa) 了濃縮至乾燥。獲得 〇·96克N仆氧化4症各基）甲基續醯胺，呈帶黃色固體形式。 Ν ρ比呢-3-基甲基績醯胺，可經由進行如實例工中所述之程 序，以2克3-胺基P比淀、5立方公分？比啶及u立方公分氯化 甲基續醯開始而製成。料獲得之粗產物在4()立方公分乙 醚中攪拌，過濾此懸浮液，然後使固體排乾，並在減壓 (2.7 kPa)下乾燥。獲得2·47克比淀_3_基甲基續酿胺，呈略帶 粉紅色固體形式。 實例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}_N_環己基甲基續 醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：將〇4立方公 分氯化甲基磺醯，添加至18克N_{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜 環丁烷-3-基}-N-環己胺、〇·7立方公分三乙胺及2〇毫克4_二甲 胺基吡哫在25立方公分二氯甲烷中之溶液内，並攪拌。在 20 C下攪拌48小時後，將2〇立方公分二氣甲烷與2〇立方公 分水添加至反應混合物中，並將其攪拌及在沉降後分離。 將有機相以硫酸鎂脱水乾燥，及在5(rc及減壓（2 7迚幻下濃 縮。使褐色油狀殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇63-〇.2毫米 ’而度20公分，直徑2.0公分）上層析，在ο」巴之氬壓力下 ’使用二氯甲烷與甲醇（96/4體積比）之混合物溶離，並收集 10互方公分溶離份。將溶離份2至4及5至10合併，並在減 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1304399 A7 B7 五、發明說明（34 ) 壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物於矽膠管柱（粒子大小 0·063_0·2毫米，高度30公分，直徑1.5公分）上層析，於〇·ΐ巴 之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（70/30體積比）之混合 物溶離，並收集5立方公分溶離份。將溶離份7至10合併， 及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇·1〇克Ν-{1_[雙（4_氯苯 基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν-環己基甲基磺醯胺，呈乳黃色 泡沫物形式 pHNMR 光譜（3〇〇MHz，CDC13, d (ppm)) : 0·80 至 1.90(mt : 10Η) ; 2.82 (s : 3Η) ; 3.36(寬廣 t，J=7_5 Hz : 2Η) ; 3.46( 寬廣 t，J=7.5 Hz : 2H) ; 3.59 (mt : 1H) ; 4.08 (mt : 1H) ; 4.42 (s : 1H) ;7.20 至 7·40 (mt : 8H)]· N-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-環己胺，可經 由以下述方式進行此程序而製成：將0.5克環己胺、1克三 乙醯氧基硼氫化鈉及0.3立方公分100%醋酸，添加至丨.5克w 雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 -3-酮在25立方公分1，2·二氣乙烷 中之溶液内。在20°C下攪拌20小時後，將20立方公分二氣 甲燒與10立方公分水添加至反應混合物中，並攪拌，然後 以1N氫乳化鈉水溶液，使混合物中和至pH 7到8。於沉降 後，使混合物分離，將有機相以硫酸鎂脱水乾燥，及在5〇 °C及減壓(2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得1.8克N-{1-[雙（4-氯苯基） 甲基]氮雜環丁燒-3-基}-N-環己胺，呈乳黃色糊狀物形式， 將其使用於下一步驟。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 -3-酮，可根據下述程序製成 :將8.1立方公分一甲亞楓在17.6立方公分二氣甲貌中之溶 液，添加至5_0立方公分氯化草醯在73立方公分二氯甲燒中 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ϋ I 1 ϋ 一-OJI ϋ I— ·ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 五、發明說明（3S ) ，經冷卻至-78Ό之溶液内。在挪下〇5小時後，將已溶於 5〇立方公分二氯甲烷中之16·〇克Η雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁 I醇溶液倒入其中。小時後，逐滴添加細: =公分三乙胺，並使反應混合物回復至室溫。16小時後， 將反應混合物以200立方公分水洗滌4次，然後以2〇〇立方公 分飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾及在減 壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。使所得之殘留物於矽膠管柱（粒 子大小0.04-0.06毫米，直徑9·2公分，高度21公分）上層析， 巴之氬壓力下，使用醋酸乙酯與環己燒（40/60體積比） ^混合物作爲溶離劑，並收集2〇〇立方公分溶離份。將溶離 伤15至25合併，然後在減壓(2·7 kpa)下濃縮至乾燥。獲得 克1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁-3_酮，呈淡黃色結晶形式， 於lire下熔解。 實例9 消 訂 N-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基環丙基甲基磺 醞胺，可藉由進行如實例8中所述之程序製成，以16克n_ {1-[雙（4-氯苯基）_甲基]氮雜環丁烷j基卜N_環丙基胺、％立方 公分二氯甲烷、〇·7立方公分三乙胺、2〇亳克4_二甲胺基吡 啶及0.4 乂方公分氯化甲基磺醯開始，同時將混合物於 下攪拌20小時。使粗產物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇63_〇·2毫 米，高度30公分，直徑2·〇公分）上層析，於〇ι巴之氬壓力 下，使用二氯甲烷與甲醇（97/3體積比）之混合物溶離，並收 集10 JL方公分溶離份。將溶離份6至9及1〇至2〇合併，及在 減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所得之殘留物於矽膠管柱（ -38- 本紙張尺度刺中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱— 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（36 ) 粒子大小0.063-0.2毫米’南度30公分，直徑2.0公分）上層析 ，於0.1巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（70/30體積比） 之混合物溶離，並收集10立方公分溶離份。將溶離份6至 11合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得0.14克Ν-{1-[ 雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}·Ν_環丙基甲基磺醯胺， 呈乳黃色泡沫物形式t1 H NMR光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)): 0.79 (mt ： 2H) ； 0.95 (mt ： 2H) ; 2.11 (mt ： 1H) ； 2.84 (s ： 3H) ； 3.17( 寬廣 t，J=7 Hz : 2H) ; 3.50 (mt : 2H) ; 4.18 (mt : 1H) ; 4.29 (s : 1H); 7-20 至 7.40 (mt : 8H)]· N_{1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-環丙基胺，可 藉由進行如實例8中所述之程序，以1.5克1-[雙（4-氯苯基）甲 基]氮雜環丁 -3-酮、25立方公分1，2-二氯乙燒、0.37立方公分 環丙基胺、1克三乙醯氧基硼氫化鈉及0.3立方公分100%醋 酸開始而製成。獲得1.6克N_{H雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁 烷-3-基卜N-環丙基胺，呈褐色油形式，將其使用於下一步驟。 實例10 N-(1R，2S，4S)雙環并[2.2.1]庚·2-基_Ν·{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁 fe -3-基}甲基續醯胺，可藉由進行如實例8中所述之程 序而製成，以2.0克N-(1R，2S，4S)雙環幷[2·2·1]庚-2-基_N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}胺、25立方公分二氣甲烷、 0.7立方公分三乙胺、20毫克4·二甲胺基吡啶及0.4立方公分 氣化甲基磺醯開始，並攪拌20小時。使褐色油狀殘留物於 矽膠管柱（粒子大小0.063-0.2毫米，高度30公分，直徑2.0公 分）上層析，於〇·1巴之氬壓力下，使用二氯甲烷與甲醇 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ------11 訂--— — — — — — — 1304399 A7 ____Β7_ 五、發明說明（37 ) (97/3體積比）之混合物溶離，並收集1〇立方公分溶離份。將 溶離份6至18合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘 留物於矽膠管柱（粒子大小0_063-0·2毫米，高度3〇公分，直 徑2·0公分）上層析，於0.1巴之氬壓力下溶離，使用環己燒 與醋酸乙酯（70/30體積比）之混合物，並收集1〇立方公分溶 離份。將溶離份8至14合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾 燥。獲得 0.70 克 N-(1R，2S，4S)雙環幷[2·2·1]庚-2-基·Ν_{1-[雙（4·氯苯 基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺，呈乳黃色泡沫物形 式[丨 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，β (ppm)) : 1.20 至 1.75 (mt : 7Η) ;1.84(寬廣 t，J=12.5Hz : 1H) ； 2.29 (mt ： 1H) ; 2.35 (mt ： 1H); 2·82 (s : 3H) ; 3.35 至 3.55 (mt : 3H) ; 3.66 (mt : 1H) ; 3.90 至 4.05 (mt :2H) ; 4.51 (s : 1H) ; 7.20 至 7.45 (mt : 8H)]· N-(1R，2S，4S)雙環并[2.2.1]庚4基-N-{H雙（4·氣苯基）甲基]氮雜 環丁燒-3-基}胺，可經由進行如實例8中所述之程序而製成 ，以1.5克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 -3-酮、25立方公分 1，2_二氯乙烷、1.5克（1R，2S，4S)雙環并[2·2·1]庚·2_基胺、1克三 乙醯氧基·氫化鈉及0.3立方公分100%醋酸開始，獲得2克 N-(1R，2S，4S)雙環并[2.2.1]庚-2-基-Ν·{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環 丁 -3_基}胺’呈褐色油形式’將其使用於下一步驟。 實例11 N-(1R，2R，4S)雙環并[2.2.1]庚-2-基-Ν·{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜 環丁 fe -3-基}甲基續醯胺’可經由進行如實例8中所述之程 序而製成，以1.8克N-(1R，2R，4S)雙環幷[2.2.1]庚-2-基[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁燒-3-基}胺、25立方公分二氯甲燒、 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 ----------B7 ______ 五、發明說明（38 ) 0.7 乂方公分二乙胺、20 φ克4-二甲胺基p比淀及〇·4立方公分 氣化甲基磺醯開始，並攪拌20小時。使褐色油狀殘留物於 石夕膠管柱（粒子大小0.063-0.2毫米，高度30公分，直徑2 〇公 分）上層析，於0.1巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯 (60/40體積比）之混合物溶離，並收集1〇立方公分溶離份。 將溶離份3至12合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使 殘留物於石夕膠管柱（粒子大小0.063-0.2亳米，高度3〇公分， 直徑2.0公分）上層析，於(U巴之氬壓力下，使用環己烷與 醋酸乙酯（70/30體積比）之混合物溶離，並收集1〇立方公分 溶離份。將溶離份4至10合併，並在減壓（2.7 kPa)下濃縮至 乾燥。獲得 0.10 克 N_(1R，2R，4S)雙環幷[2.2.1]庚-2-基-Ν-{1·[雙（4·氯 苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺，呈黃色泡沫物形 式 pHNMR 光譜（300MHz，CDC13, d (ppm)) ·· 1.00 至 1.85(mt : 8Η) ;2.14 (mt : 1H) ; 2·33 (mt : 1H) ; 2.82 (s : 3H) ; 3.40 至 3.60 (mt : 4H) ;3.71 (寬廣 dd，J=8 與 6 Hz : 1H) ; 4.10 (mt : 1H) ; 4·47 (s : 1H); 7.20 至 7.40 (mt : 8H)]· N-(1R，2R，4S)雙環幷[2·2·1]庚·2·基-N-{H雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁统-3-基}胺，可經由進行如實例8中所述之程序而製成 ，以1.5克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3·酮、25立方公分 1，2-二氯乙烷、0.6克（1R，2R，4S)雙環幷[2.2.1]庚-2-基胺、1克三 乙醯氧基硼氫化鈉及0.3立方公分100%醋酸開始，獲得1.8 克N-(1R，2R，4S)雙環幷[2·2·1]庚-2-基善{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜 環丁烷-3-基}胺，呈乳黃色糊狀物形式，將其使用於下一步 驟。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ϋ I —mm ammmf=-口，I ϋ ϋ —Hi 1 I I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 $、發明說明（39 ) 實例12 Ν·[(1·二苯甲基）氮雜環丁烷_3_基]_N_苯基甲基磺醯胺，可經 由以下述方式進行此程序而製成··將〇 7立方公分氣化甲基 續醯倒入2克1-二苯甲基-3-苯胺基氮雜環丁烷在40立方公分 二氯甲烷中之溶液内，然後添加1.34立方公分三乙胺。於20 c下攪拌4小時又15分鐘後，將反應混合物以20立方公分 水洗滌兩次，有機相以硫酸鎂脱水乾燥，然後在5〇°C及減 壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥。使所獲得之褐色油於矽膠管柱（ 粒子大小0.063-0.2亳米，高度26公分，直徑3.6公分）上層析 ，於0_5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（70/30體積比） 之混合物溶離，並收集50立方公分溶離份。將溶離份1〇至 15合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥，將殘留物在乙醚 中研製，過濾此懸浮液，使固體排乾，然後在減壓（2.7 kPa) 下乾燥，獲得35毫克N-[(l-二苯甲基）氮雜環丁烷-3-基；I-N-苯 基曱基磺醯胺，呈白色固體形式pHNMR光譜（300MHz， (CD3 )2 SO d6，並添加數滴 CD3 COOD d4, d (ppm)) : 2.72 (mt : 2H) ；2.92 (s ： 3H) ； 3.36 (mt ： 2H) ； 4.32 (s ： 1H) ； 4.73 (mt ： 1H) ; 7.1 至 7.45 (mt : 15H)]· 1-二苯甲基-3-苯胺基氮雜環丁烷，可經由進行如實例8中 所述之程序，以5克1-二苯甲基氮雜環丁 ·3-酮、1.92立方公 分苯胺、74立方公分1，2-二氯乙烷、6.3克三乙醯氧基硼氫 化鈉及1.2立方公分100%醋酸開始而製成。獲得1.81克丨_二 苯甲基-3-苯胺基氮雜環丁烷，呈褐色膠質形式，將其使用 於下一步驟。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝---- 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 一，' - R7_____________ 五、發明說明（40 ) 實例13 N_{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁燒氺基}仰，5_二氟苯 甲基續醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：將1〇 克碳酸铯添加至1.23克丨·[雙（4遺苯基）甲基]氮雜環T燒-3-基 磺酸甲酯與0·66克N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺，在25立方公 分二氧陸圜中之混合物内。在回流溫度下攪拌5小時，袂 後於腻下攪拌2G小時後，於反應混合物巾補充％立方公 分乙醚與30立方公分鹽水，然後攪拌，及在沉降後分離。 有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後於5〇Ό及減壓(27kpa) 下濃縮至乾燥。使所獲得之橘色油於矽膠管柱（粒子大小 0.040-0.063毫米，南度25公分，直徑2·〇公分）上層析，於〇 5 巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（65/35體積比）之混 合物溶離，並收集10 JL方公分溶離份。將溶離份6至1〇合 併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物於矽膠管拄 (粒子大小0.040-0.063毫米，高度15公分，直徑1〇公分）上層 析’於0.5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（65/35體積 比）之混合物溶離’並收集5立方公分溶離份。使溶離份7 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇·ιι克N-{1-[雙（4-氯苯基） 甲基]氮雜環丁烷-3_基}·Ν_(3,5-二氟-苯基）甲基磺醯胺，呈白 色粉末形式[丨 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13 〆（PPm)) : 2.82 (s : 3Η) ;2.85 (mt : 2H) ; 3.52 (分裂 t，J=7 與 2 Hz : 2H) ; 4.22 (s : 1H); 4.47 (mt : 1H) ; 6.75 至 6.90 (mt : 3H) ; 7.20 至 7.35 (mt : 8H)]· 方法2 於氬氣下，將0.78立方公分偶氮二羧酸二乙酯與1.31克三 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ i^i ϋ 一一aJa an 11 n ϋ ϋ ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399
1、發明說明（41 ) 苯膦’添加至1.41克1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_醇與ο % 克N-(3,5-二氟-苯基）甲基橫醯胺，在1〇〇立方公分無水四氯咬 喃中之溶液内。於20°C下攪:拌16小時後，添加3〇〇立方公分 醋酸乙酯，將反應混合物以100立方公分水洗滌兩次，以硫 鎂：脱水乾燥’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物 於矽膠管柱（粒子大小0.20-0.063毫米，高度50公分，直徑4 公分）上層析，於0.6巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙 酉旨（75/25體積比）之混合物溶離’並收集125立方公分溶離份 。將溶離份6至12合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。 獲得1.8克固體，使此固體溶於熱醋酸乙酯/二異丙基_ (15/2體積比）混合物中’冷卻’及以1〇〇立方公分戊燒稀釋 ’以引發結晶化作用。在過爐及乾燥後，獲得1〇克[雙 (4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基卜叫3,5-二說苯基）甲基橫酿 胺，呈白色結晶形式，於154°C下溶解。 N_(3,5-二氟苯基）甲基續醯胺，可經由以下述方式進行此程 序而製成：將2.0立方公分氯化甲基續醯、3.8立方公分三乙 胺及20毫克4-二甲胺基吡啶，慢慢添加至3 5克3,5_二氟苯 胺在75立方公分》一氣甲技中之落液内。在2〇°C下擾拌20小 時後’於反應混合物中補充20立方公分二氯甲燒與2〇立方 公分水’攪拌’接著於沉降後分離。有機相以硫酸鎂脱水 乾燥’過濾’然後在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使殘留物 於矽膠管柱（粒子大小0.063-0.200毫米，高度2〇公分，直徑 2.0公分）上層析，於0.1巴之氬壓力下，使用二氯甲烷溶離 ，並收集25立方公分;谷離份。將溶離份μ至20合併，及在 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1304399 A7 ----------B7_____ 五、發明說明（42 ) 減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇 66克n_(3,5_二氟苯基）甲基 磺醯胺，呈白色粉末形式。 1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基磺酸甲酯，可經由以 下述方式進行此程序而製成：於氬氣下，在1〇分鐘内，將 3.5互万公分氯化甲基磺醯添加至12克丨·[雙（4_氯苯基）甲基] 氮雜環丁-3-醇在200立方公分二氯甲烷中之溶液内，然後使 混合物冷卻至+5°C，並在10分鐘内，將3·8立方公分吡啶倒 入其中。在+5 C下攪拌3〇分鐘，然後於2〇°c下攪拌2〇小時 後，將反應混合物以1〇〇立方公分水與1〇〇立方公分二氯甲 烷稀釋。將已先經過濾之混合物，於沉降後分離。有機相 以水洗滌，然後以硫酸鎂脱水乾燥，過濾及在減壓（2·7迚幻 下濃縮至乾燥。使所獲得之油於矽膠管柱（粒子大小〇〇63_ 0.200毫米，高度40公分，直徑3 〇公分）上層析，於〇.5巴之 氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（7〇/3〇體積比）之混合物 溶離，並收集100立方公分溶離份。將溶離份4至15合併， 及在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得6 8克丨_[雙（4_氯苯基）甲 基]氮雜環丁烷-3-基磺酸甲酯，呈黃色油形式。 1·[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁冬醇，可根據^丁幻丁汉丫 A. R. 等人，J· Heterocycl· Chem·，271 (1994)所述之程序製成，以 35 5 克[ 雙（4-氣苯基）甲基]胺鹽酸鹽與11〇立方公分環氧氣丙烷開始 。單離出9.0克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_醇。 [雙（4_氯苯基）甲基]胺鹽酸鹽可根據GRISARM·等人，j. Med. Chem·，885 (1973)所述之方法製成。 實例14 __ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 五、發明說明（43 ) N_{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}-N_(4,6_二甲基嘧啶 _2_基）甲基磺醯胺，可經由進行如實例13 (方法2)中所述之 程序而製成，以0.20克N-(4,6_二甲基嘧啶丨基）甲基磺醯胺與 0.308克1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁各醇開始。於矽膠管柱 (粒子大小0.06-0.04耄米，鬲度5〇公分，直徑2公分）上層析 ，在0.6巴之氬壓力下，使用二氣甲烷，然後是二氯甲烷 %甲醇之混合物，然後是二氣甲烷+ 2%甲醇之混合物進行 落離’並收集200立方公分溶離份之後，將溶離份*至7合 併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。自二異丙基醚結晶化 作用，過濾及乾燥後，獲得〇·2〇克N_u•[雙（4-氣苯基）甲基]氮 雜環丁燒_3-基}-Ν-(4,6·二甲基嘧啶_2·基）甲基磺醯胺，呈白色 固體形式 I：1 H NMR 光譜（300 MHz，CDCl3，j (ppm)) : 2 % (s ·· 6Η); 2.89 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 2Η) ; 3.51 (s : 3Η) ; 3.77 (mt : 2Η) ; 4·27 (s : 1H) ·’ 4.77 (mt : 1H) ; 6.73 (s : 1H) ; 7.20 至 7.35 (mt : 8H)]· N-(4,6-二甲基嘧啶_2·基）甲基磺醯胺，可經由以下述方式進 行此程序而製成：於〇。〇下，將14立方公分三乙胺添加至 1_23克2-胺基-4,6-二甲基嘧啶、〇·77立方公分氯化甲基橫醯及 50愛克4- 一曱胺基？比淀，已溶於5〇立方公分二氯甲坑中之 混合物内。在室溫下16小時後，將反應媒質以1〇〇立方公分 水洗滌兩次，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得1〇克黃色粉末，將其以15立方 公分10%氫氧化鈉，在100°C下處理1小時。於冷卻後，將 反應混合物以50立方公分二氯甲烷萃取兩次。將水相以5 立方公分10 N鹽酸，酸化至pH = 1，並以50立方公分二氯甲 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tee —Bi 一一口、 «1 ϋ ·1_ 1 ϋ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1304399 五、發明說明（44 ) 烷卒取兩次。將所獲得之有機相合併，以％立方公分水洗 條，以硫酸鎂脱水乾燥，過遽及濃縮。獲得0.20克N-(4,6-二 甲基喊淀-2-基）甲基續酿胺，呈黃色粉末形式。 實例15 Ν·{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷氺基}_N_(l，3,4_嘧二唑_2_ 基）甲基飧醯胺，可經由進行如實例13 (方法2)中所述之程 序，自0.10克N_(l，3,4-噻二唑-2-基）甲基磺醯胺與0.215克^雙 (4-氣苯基）甲基]氮雜環丁 -3-醇製成。於矽膠管柱（粒子大小 0.06-0.04毫米’面度25公分，直徑1公分）上層析，在〇 8巴 之氬壓力下，使用醋酸乙酯/環己烷2〇/8〇，然後是4〇/6〇體 積比之混合物溶離’並收集60立方公分溶離份之後，將溶 離份26至31合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。自二異 丙基醚結晶化作用，過濾及乾燥後，獲得4〇毫克N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(1，3,4^塞二唑-2-基）甲基磺醯 胺，呈白色固體形式 I；1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，c? (ppm)): 3.01 (s : 3H) ; 3.09 (分裂 t，J=7 與 1.5 Hz ·· 2H) ; 3.70 (分裂 t5 J=7 與 1·5 Hz ·· 2H) ; 4.28 (s : 1H) ; 4.76 (mt ·· 1H) ; 7.20 至 7.35 (mt : 8H); 9·01 (s : 1H)]· N-(l,3,4-噻二唑-2-基）甲基磺醯胺，可經由以下述方式進行 此程序而製成：將1.5立方公分氯化甲基磺醯添加至2.02克厶 胺基-1，3,4-嘧二唑在10立方公分吡啶中之混合物内。在室溫 下2小時後，添加60立方公分水，並將反應媒質過濾。以 1 N鹽酸，使所收集水相酸化至pH = 2，以50立方公分醋酸 乙酯萃取兩次，將有機相以50立方公分水洗滌兩次’以硫 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I - I I--I--訂·--— — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 五、發明說明（45 ) 酸鐵脱水乾燥，過濾，然後在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。 獲得0.1克黃色粉末。 實例16 Ν-{1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷|基卜N-(p塞唑-2_基）甲基 續si胺’可經由進行如實例15中所述之程序而製成，以 〇·50克N七塞嗅-2-基）甲基磺醯胺與〇·5克μ[雙（4-氣苯基）甲基]氮 雜環丁 -3-醇開始。於矽膠管柱（粒子大小〇 〇6-〇 〇4毫米，高 度60公分，直徑2公分）上層析，於〇·9巴之氬壓力下，使用 醋酸乙酯/環己烷20/80，然後是40/60體積比之混合物溶離 ，並收集30立方公分溶離份後，將溶離份9至12合併，及 在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。自二異丙基醚結晶化作用， 過濾及乾燥後，獲得〇·2ΐ克[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁 烷-3_基塞唑-2-基）甲基磺醯胺，呈白色固體形式[1 HNMr 光 1晋（300 MHz，CDC13，ci (ppm)) : 2.95 至 3.10 (mt : 2H) ; 3.00 (s : 3H) ;3.59 (mt : 2H) ; 4.22(寬廣 s : 1H) ; 4.69(mt : 1H) ; 7.20 至 7.35 (mt ： 9H) ; 7.60 (mt ： 1H)]. N-(噻唑-2-基）甲基磺醯胺可經由以下述方式進行此程序而 製成·將1 · 15克氣化甲基續g盛添加至1 ·〇克2-胺基p塞峻在5立 方公分咐啶中之混合物内。在室溫下2小時後，添加2〇立 方公分水’將反應媒質過濾，並收集固體（〇·35克）。以【N 鹽酸，使所收集之水相酸化至PH = 2，以40立方公分醋酸乙 酯萃取兩次，有機相以30立方公分水洗滌兩次，以硫酸查美 脱水乾燥，過濾，然後在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得 0.15克白色固體，其具有類似經過濾固體之光譜特徵，相 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --- 1304399 A7 B7 五、發明說明（46 ) 當於N七塞唑-2-基）甲基磺醯胺與N七塞唑么基）二（甲磺醯基）醯 亞胺混合物，將其使用於下一步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例17 N-{H雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜N_(3邊苯基）甲基 磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：將7.63立 方公分1M三溴化硼溶液，於2。(：下，逐滴添加至〇5克N_{1_[ 雙（4-氣表基）甲基]氮雜環丁燒_3-基}·Ν_(3_甲氧苯基）甲基續醯 胺在20互方公分二氣甲燒中之混合物内。在室溫下2〇小時 後’將反應媒質例在冰上’並以6〇立方公分二氣甲燒萃取 。將有機相以80立方公分水洗滌3次，然後以8〇立方公分 飽和氣化鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾， 然後在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得〇.33克白色泡沫物 ，使其溶於乙腈中，過濾並乾燥，以獲得〇.2〇克白色固體 pHNMR 光譜（300MHZ，CDC13, d (ppm)) : 2.81 (s : 3H) ; 2.86(寬 廣 t，J=7.5Hz ·· 2H) ; 3.50(寬廣 t，J=7.5Hz : 2H) ; 4.20(s : 1H); 4.53 (mt : 1H) ; 5·36 (未解析之複合峰：iH) ; 6 7〇 至 6 85 (mt : 3H) ;7.15 至 7.35(mt: 9H)]· 實例18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷氺基卜N分甲氧苯基）甲 基磺醯胺，可經'由進行如實例15中所述之程序，以丨.58克1^一 (3-甲氧苯基）甲基磺醯胺與2 〇克丨[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁 -3·醇開始而製成。於矽膠管柱（粒子大小〇 〇卜〇 〇4毫米， 高度24公分，直徑7.8公分）上層析，於〇·7巴之氬壓力下， 使用醋酸乙酯/環己烷5〇/5〇，然後是40/60體積比之混合物 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4胡^7iI〇 X 297公爱）__ '" 1304399 A7 B7 五、發明說明（47 溶離，並收集100立方公分溶離份後 刀俊知，谷離份7至10合併 ，及在減壓(2.7kPa)下濃縮至乾燥⑽克）。自二異丙基㈣ 晶化作用，過滤及乾燥後，獲得〇·21克叫[雙(4_氯苯基)甲 基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν-(3-甲氧苯基）甲基磺醯胺。 Ν-(3-甲氧苯基）甲基續醯胺，可經由以下料式進行此程 序而製成：於3。(：下，將3·14立方公分氣化甲基磺酸添加至 5·〇克3-甲氧基苯胺在150立方公分吡啶中之混合物内。在室 溫下20小時後，添加200立方公分水與4〇〇立方公分醋酸乙 酯，並於沉降後，使反應媒質分離。將有機相以4〇〇立方公 分水及400立方公分飽和氣化鈉溶液洗滌3次，以硫酸鎂脱 水乾燥，過，慮，然後在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。於秒膠 管柱（粒子大小0.06-0.04毫米’高度23公分，直徑μ公分）上 層析，於0.7巴之氬壓力下，使用醋酸乙酯/環己虎25/乃體 積比之混合物溶離，並收集1〇〇立方公分溶離份後，將溶離 份24至36合併，及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥，獲得6.21 克N-(3-甲氧冬基）甲基續酸胺’呈橘色油形式。 實例19 N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁燒-3-基甲基苯基） 甲基績醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：於_5〇 °C下，將1.46立方公分氫化二異丙基鋁之20%甲苯溶液，逐 滴添加至0.5克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基卜N-(甲 續醯基）-3-胺基苯甲酸乙酯在20立方公分甲苯中之混合物内 。在0 C下1.5小時，及在10°C下1.5小時後，使反應媒質冷 卻至0°C，並慢慢添加20立方公分水。於沉澱物過濾並以醋 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 —...... B7 五、發明說明（48 ) 酸乙酯萃取後，將有機相以80立方公分水，然後以80立方 公分飽和氣化鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脱水乾燥，過 濾，然後在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥。獲得〇·46克油，使 其在矽膠管柱（粒子大小〇·〇6_〇 〇4毫米，高度16公分，直徑4 公分）上層析，於0.7巴之氬壓力下，使用醋酸乙酯/環己 燒40/60體積比之混合物溶離，並收集2〇立方公分溶離份。 將溶離份72至76合併，及在減壓（2·7 kpa)下濃縮至乾燥。獲 得0.20克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基卜N_(3_羥甲 基苯基）甲基磺醯胺，呈白色固體形式[1 HNMR光譜（3〇〇 ΜΗ* CDC135 ^ (ppm)) ： 1.80 (mt ： 1H) ; 2.83 (s ： 3H) ； 2.87 (mt ： 2H)； 3.52 (mt · 2H)，4.21 (寬廣 s : 1H) ; 4.60 (mt : 1H) ; 4.74 (寬廣 t，J=4 Hz : 2H) ; 7.10 至 7.45 (mt : 12H)]· 實例20 N_{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基卜N(甲磺醯基々胺 基+甲fei乙酯’可藉由進行如實例15中所述之程序而製成 ，以1.58克N-(甲磺醯基）-3-胺基苯甲酸乙酯、2.0克1-[雙（4-氣 苯基）甲基]氮雜環丁-3-醇開始。於矽膠管柱（粒子大小〇〇6-0.04毫米，高度24公分，直徑7.8公分）上層析，於〇.7巴之氬 壓力下，使用醋酸乙酯/環己烷50/50，然後是40/60體積比 之混合物溶離’並收集100立方公分溶離份後，將溶離份7 至10合併，及在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾燥，獲得2.〇克黃色 油。 N-(甲橫醯基）-3-胺基苯甲酸乙酯，可經由以下述方式進行 此程序而製成：於3°C下，將2.35立方公分氣化甲基磺醯添 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 1 1 —Bi 1 一δ,τ _ n i_i 1 i^i ·1 1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7
$、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加至5.0克3-胺基苯甲酸乙酯在150立方公分吡啶中之混合物 内。在室溫下20小時後，添加200立方公分水及4〇〇立^公 分醋酸乙酯，並於沉降後，將反應媒質分離。將有機相以 400立方公分水及400立方公分飽和氣化鈉溶液洗滌3次，以 硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾燥 。於矽膠管柱（粒子大小0.06-0.04毫米，高度25公分，直徑 7.8公分）上層析，於0.7巴之氬壓力下，使用醋酸乙酯/環 己:25/75體積比之混合物溶離’並收集立方公分溶離份 後，將溶離份27至36合併，及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥 ’獲得5.24克N-(甲橫醯基）-3-胺基苯甲酸乙酯，呈橘色油形 式。 實例21 N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷·3_基卜n-G-異丁基六氫 p比淀-4-基）甲基續醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製 成：將0.11立方公分異丁醛、0.057立方公分100%醋酸及320 毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，添加至0.47克N-{1-[雙（4-氣苯基） 甲基]氮雜環丁烷-3_基}-N-(六氫吡啶-4-基）甲基磺醯胺在20立 方公分二氯甲烷中之溶液内。在20°C下攪拌20小時後，於 反應混合物中補充50立方公分飽和碳酸氫鈉水溶液，並於 沉降後分離。將有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過濾及在減壓 (2.7 kPa)下濃縮至乾燥。將殘留物於矽膠管柱（粒子大小 0.063-0.200毫米，高度2〇公分，直徑2公分）上，藉層析純化 ，於0.5巴之氬壓力下，使用環己烷與醋酸乙酯（40/60體積比） 之混合物溶離，並收集3〇立方公分溶離份。將溶離份3至 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---訂--------- %- 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（50 ) 15合併’及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得〇·22克Ν-{1-[ 雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}·Ν仆異丁基六氫吡啶冰 基）甲基磺醯胺’呈白色泡沫物形式[1 H NMR光譜（3〇〇 ΜΗζ， CDC13, (ppm)) : 0.87(d，J=7Hz : 6Η) ; 1.60 至 1.90(mt : 5Η) ; 1·93 (寬廣 t，J=11.5 Hz : 2Η) ; 2.03 (d，J=7.5 Hz ·· 2Η) ; 2·84 (s，3Η) ; 2.89 ( 寬廣 d，J=ll_5Hz : 2H) ; 3.38(寬廣 t，J=7Hz : ；2H) ; 3.47(寬廣 t，J=7 Hz : 2H) ; 3.62 (mt : 1H) ; 4.08 (mt ·· 1H) ; 4.43 (s : 1H) ; 7.20 至 7.40 (mt : 8H)]· N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3•基}_N•(六氫吡啶·4·基） 甲基磺醯胺，可經由以下述方式進行此程序而製成：將5〇 互方公分6 N鹽酸在二氧陸圜中之溶液，慢慢傾倒至19克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}_N_(1第三·丁氧羰基六 氫吡啶-4·基）曱基磺醯胺在1〇〇立方公分二氧陸圜中之溶液 内。於20°C下攪拌20小時後，使反應混合物於5〇〇c及減壓 (2.7 kPa)下丨辰縮。使殘留物溶於2〇〇立方公分醋酸乙酯與2〇〇 乂方公分水中。以4 N氫氧化鈉水溶液，使水相鹼化，然後 以200立方公分醋酸乙酯萃取。將此有機相以硫酸鎂脱水乾 燥，過濾，然後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得15.5克 N-{H雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷各基卜N_(六氫吡啶·4_基）甲 基續SS胺，呈乳黃色泡沫物形式。 N-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷|基}_N_(1_第三·丁氧羰 基六氫吡啶斗基）甲磺醯基醯胺，可經由以下述方式進行此 程序而製成：將4.60立方公分氣化甲基磺醯慢慢添加至14.7 克4_{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基胺基卜(1•第三-丁氧 -53- 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格丨21G x 297公髮）----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 I ϋ ί ϋ 漏 amM MM WB _ %, 1304399
五、發明說明（51 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 黢基）六氫峨淀在250立方公分二氯甲垸中之溶液内，接著 添加4.60立方公分三乙胺與⑽亳克4_二甲胺基㈣。在％ C下抗拌2G小時後，於反應混合物中補充·立方公分飽和 碳酸氫鋼水溶液，然後攪拌30分鐘，並於沉降後分離。將 有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過濾、，然後在減壓(I·)下濃 縮至乾燥。在所獲得而已溶於25G立方公分二氯甲燒中之泡 沫物内，再一次慢慢補充4.60立方公分氣化甲基磺醯，然 後是4.60立方公分三乙胺及1〇〇亳克4_二甲胺基吡啶。在2〇 °C下攪拌20小時後，於混合物中補充細立方公分飽和碳酸 氫鈉水溶液，然後攪拌30分鐘，並於沉降後分離。將有機 相T硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然後在減壓（2.7kpa)下濃縮至 乾燥。舲殘留物於矽膠管柱（粒子大小〇 〇63_〇·2⑻毫米，高度 35公分，直徑5公分）上，藉層析純化，於〇·5巴之氬壓力下 ，使用環己烷與醋酸乙酯（70/30體積比）之混合物溶離，並 收集250立方公分溶離份。將溶離份4至18合併，及在減壓 (2.7kPa)下濃縮至乾燥。獲得19克化{1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮 雜環丁烷各基}-队(1_第三-丁氧羰基六氫吡啶斗基）甲磺醯基 醯胺，呈乳黃色泡沫物形式，將其使用於下一步驟。 4-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基胺基卜(1_第三-丁氧 羰基氫吡啶，可經由以下述方式進行此程序而製成：將 6·58克^第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-酮添加至9.22克1-[雙（4-氯 苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基胺在300立方公分二氣甲燒中之 溶液内。將9.54克三乙醯氧基硼氫化鈉，以兩份添加至該 混合物中，經冷卻至+5。(：，然後將1J2立方公分1〇〇%醋酸 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I I * — — — — — — — ^ — — — — — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1304399 A7
五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 倒入其中。在20 C下搅拌20小時後，於反應混合物中慢慢 補充500亙方公分飽和碳酸氫鈉水溶液，然後充分攪拌，並 於沉降後分離。將有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，並於 50°C及減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。獲得15克^{丨-[雙⑷氯苯 基）甲基]氮雜環丁烷_3_基胺基}_(1_第三-丁氧羰基）六氫吡啶 ，呈乳黃色泡沫物形式，將其使用於下一步驟。 實例22 N-爷基[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}胺：將 0.134立方公分冬甲酸’在室溫及氬大氣下，添加至毫克 1-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基胺在15立方公分二氣甲 抗中之溶液内。使混合物冷卻至約〇°C，然後於其中慢慢添 加382毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，接著爲7〇立方毫米醋酸。 在室溫下攬:拌16小時後，將混合物傾倒在5〇立方公分飽和 碳酸氫鈉水溶液上，然後以25立方公分二氯甲烷萃取兩次 。合併之有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過濾及在減壓（2.7 kPa) 下濃縮至乾燥。使所得之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純 化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5體積比）]。獲得0.29克N-芊基-N-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}胺，呈無色油 形式 I；1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm：)) : 2.71 (寬廣 t，J=7 Hz ：2H) ； 3.42 (mt ： 2H) ; 3.49 (mt ： 1H) ; 3.70 (s ： 2H) ； 4.25 (s ： 1H) ;7.20 至 7.40 (mt : 13H)]· 1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁燒各基胺，可以下述方式獲 得：將400立方公分甲醇與液態氨（50/50體積比）之混合物， 添加至27克1·[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3·基磺酸甲酯中 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --- I 訂----— — — — — % 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（53 ) ，其係被裝在已預先經冷卻至約-6〇Χ：之熱壓鍋中。然後， 將反應媒質在60Ό下攪拌24小時，接著在開放空氣中棄置 ，以允許氨蒸發，及最後在減壓（2.7 kPa)下濃縮。使殘留物 溶於500立方公分〇·37Ν氫氧化鈉水溶液中，並以5〇〇立方公 分乙醚萃取四次。將合併之有機相以兩次1〇〇立方公分蒸餾 水，及100立方公分飽和氣化鈉溶液連續洗滌，以硫酸鎂脱 水乾燥，過濾及在減壓（2·7 kPa)下濃縮。使所得之殘留物在 矽膠上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5體 積比）]。獲彳寸14.2克1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁燒各基胺 ，呈油形式，其會固化成乳黃色固體。 實例23 N-节基_N-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基橫醯 胺：在室溫及氬大氣下，將104立方毫米三乙胺添加至12〇 毫克N-爷基N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}胺在5立 方公分一氟甲燒中之溶液内。使混合物冷卻至約〇°C，然後 於其中添加46.4立方毫米氯化甲基磺醯，接著於室溫下攪 摔16小時。將反應混合物以2〇立方公分二氣甲烷稀釋，接 著以15 jl方公分蒸餾水洗滌兩次。有機相以硫酸鎂脱水乾 燥’過遽及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥，提供漆狀物，使 其在甲醇中藉由研製而結晶。因此獲得42毫克N_苄基 雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺，呈乳黃色 粉末形式，在nrc下熔解。 實例24 [雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}杯(3,5_二氟节基） -56· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I ^1 ϋ 1 i_i ϋ ϋ ϋ 一OJ —.1 I «ϋ ϋ ϋ 1_1 i_ai I %- 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（54 ) 胺，可按實例22製成，但使用188亳克3,5-二氟苯甲醛與369 毫克1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基胺及382毫克三乙 醯氧基硼氫化鈉，無需藉急驟式層析純化。獲得〇·48克Ν-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}-Ν-(3,5-二氟爷基）胺，呈 無色油形式 I；1 H NMR 光譜（300 MHz, CDC13，d (ppm)) : 2.73 (mt : 2H) ; 3·40 至 3.55(mt : 3H) ; 3.70(s : 2H) ; 4.26(s : 1H) ; 6.69(tt， J=9 與 2 Hz : 1H) ; 6.83 (mt : 2H) ; 7.20 至 7·35 (mt : 8H)]· 實例25 Ν-{1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}_N-(3,5-二敦爷基) 甲基磺醯胺 在室溫及氬大氨下，將347立方毫米三乙胺添加至433毫 克N]1-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}况(3,5-二氣字基) 胺在30立方公分二氯甲烷中之溶液内。使混合物冷卻至約〇 C，然後於其中添加46.4立方毫米氯化甲基磺醯在5立方公 分二氣甲烷中之溶液，接著將其於室溫下攪拌1小時。將 反應混合物以20立方公分二氯甲烷稀釋，然後以2〇立方公 分蒸餾水洗滌兩次。有機相以硫酸鎂脱水乾燥，過滤及在 減壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥。將殘留物引進甲醇中成爲溶液 ，置於B〇ndElUt®SCX藥筒（1〇克），以甲醇及以氨在甲醇中之 1M溶液連續溶離。匯集含氨溶離份，及在減壓（27迚幻下 濃縮至乾燥。因此獲得〇·44克N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環 丁烷-3-基}-N-(3,5-二氟苄基）甲基磺醯胺，呈乳黃色泡沫物形 式 PHNMR 光譜（300MHz，CDCl3, d (ppm)) : 2·81 (s : 3H) ; 3〇i 寬廣 t，J=7.5 Hz : 2H) ; 3.38 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 2H) ; 4.23 (s : 1H); (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂--------- %- -57- 1304399 A7
五、發明說明（55 ) 4.40 (mt : 1H) ; 4.54 (s ·· 2H) ; 6.75 (tt，J=9 與 2 Hz : 1H) ; 6_95 (mt : 2H) ; 7.25 (mt ： 8H)]. 實例26 N-{H雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}则3,5-二氟芊基) 乙醯胺 在室溫及氬大氣下，將1.6立方公分三乙胺添加至2克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷·3·基卜叫3,5-二說爷基）胺在 75立方公分一氣甲:中之溶液内。使混合物冷卻至約〇°c， 然後於其中逐滴添加0.66立方公分氣化乙醯，接著將其於 室溫下攪拌16小時。將反應混合物以50立方公分二氯甲烷 稀釋’然後以20立方公分蒸餾水洗滌兩次。有機相以硫酸 鎂脱水乾燥，過濾及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所得 之殘留物在石夕膠上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氣甲燒/ 甲醇（98/2體積比）]。獲得1.2克N-{1-[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環 丁燒-3-基}·Ν_(3,5·二氟苄基）乙醯胺，呈無色油形式[1 η nmr 光譜（300]^11^，〇(：13,4咖111))。發現旋轉異構物之混合物。 *2.06 與 2.14 (2s :合計 3Η) ; 2·97 (mt : 2Η) ; 3.43 (mt : 2Η) ; 4.20 與 4.25 (2s :合計 1H) ; 4.54 及從 4.75 至 4.80 (mt ··合計 1H) ; 4.68 與 4.78 (寬廣 2s :合計 2H) ; 6·70 (mt : 3H) ; 7.24 (寬廣 s : 8H)]· 實例27 N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基}-N十比啶·4-基甲基） 曱基續醯胺 在室溫及氬大氣下，將346立方毫米三乙胺添加至398毫 克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}·Ν七比啶-4-基甲基） -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*-------^------— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1304399 五、發明說明（56 ) 胺在8儿方公分一鼠甲坑中之溶液内，使混合物冷卻至約〇 °C，然後於其中添加155立方毫米氯化甲磺醯，接著將其於 ▲ 下擾摔3小時。將反應混合物以35立方公分二氣甲燒 稀釋，然後以20立方公分蒸餾水洗滌兩次。有機相以硫酸 鍰脱水乾燥，過滤及在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所得 之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氯甲垸/ 甲醇(97/3體積比）]。獲得288毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁烷各基}-N七比啶·4·基甲基）甲基磺醯胺，呈乳黃色泡沫 物形式[H NMR 光谱（300 MHz，CDC13，d (ppm)) : 2.83 (s : 3Η); 3.02 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 2H) ; 3.40 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 2H) ; 4.23 (s : 1H) ’ 4_43 (mt · 1H) ’ 4.57 (s : 2H) ; 7.20 至 7·35 (mt : 8H) ; 7·32 (寬 廣 d，J=5.5 Hz : 2H) ; 8·60 (寬廣 d，J=5.5 Hz : 2H)]. 實例28 N-{1-[雙（4_氟冬基）甲基]氮雜環丁紀_3_基七比淀冰基甲基） 胺可以下述方式製成：在室溫及氬大氣下，將〇126立方公 分吡啶冬基羧醛添加至369毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁烷-3·基胺在15立方公分二氯甲烷中之溶液内。使混合物 冷卻至約0°C，然後於其中慢慢添加382毫克三乙醯氧基硼 氫化鈉，接著爲70立方毫米醋酸。在室溫下攪拌72小時後 ，將混合物傾倒在100立方公分飽和碳酸氫鈉水溶液上，然 後以100立方公分二氣甲烷萃取兩次。合併之有機相以5〇立 方公分蒸餾水洗滌，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾及在減壓 (2.7 kPa)下丨辰‘至乾燥。將殘留物引進5立方公分甲醇中成 爲溶液，置於BondElut®SCX藥筒（1〇克），以50立方公分甲醇 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) IW裝--------訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（57 ) ’及以60立方公分氨在甲醇中之1 μ溶液連續溶離。匯集 含氨溶離份，及在減壓（2·7 kPa)下濃縮至乾燥。因此獲得 〇·48克N_{1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷各基卜N-(p比啶_4_基 甲基）胺，呈無色油形式。 實例29 Ν·{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷基卜比啶各基甲基) 甲基磺醯胺 藉由進行根據實例27之操作程序，但以380毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基）胺開始，獲 得319毫克N-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷·3·基卜N七比淀· 3-基甲基）-甲基磺醯胺，呈乳黃色泡沫物形s[lHNMR光譜 (300 MHz，CDC13，d (ppm)) ·· 2.80 (s : 3H) ; 3_02 (分裂 t，J=7 與 1.5 Hz ·· 2H) ; 3.38 (分裂 t，J=7 與 1.5 Hz : 2H) ; 4.22 (s : 1H) ; 4.35 (mt : 1H) ; 4.56 (s : 2H) ; 7.23 (寬廣 s，·· 8H) ; 7.31 (dd，J=8 與 5 Hz : 1H) ，7.80 (寬廣 d，J=8 Hz : 1H) ; 8.57 (dd，J=5 與 1.5 Hz : 1H) ; 8.63 (寬 廣 d，J=1.5Hz: 1H)]· 實例30 N-{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷〇_基}_N七比啶_3_基甲基） 胺，可按實例28製成，但以〇·124立方公分吡啶_3_基羧醛、 0.36克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基胺及〇·38克三乙醯 氧基硼氫化鈉開始。因此獲得〇·44克队{1-[雙（4·氯苯基）甲基] 氮雜環丁坑-3-基}·Ν-〇比啶-3-基甲基）胺，呈無色油形式。 實例31 Ν-{Η雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基二酮基_ιη_ι -60- 本紙張&適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐)" ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，·裝 %. 1304399
五、發明說明（58 ) 几6-苯幷[(1]異嘧唑_3-基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將182耄克1，2-苯幷異噻唑-3-胺1，1-二氧化物與326毫克碳酸 铯添加至386毫克1·[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基磺酸 甲醋在10立方公分二甲基甲醯胺中之溶液内。然後，將反 應媒質於100°C下攪拌9小時，接著在減壓（2.7 kPa)下濃縮。 將殘留物以5 JL方公分素沸之蒸館水洗務四次，於室溫下 經由在5立方公分蒸餾水中攪拌使其分解，然後藉過濾回 收，並於矽膠上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氣甲烷/甲 醇（98/2體積比）]。獲得53毫克N-{i·[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁烷-3-基卜N-(l，l_二酮基-1H-1以-苯并[d]異噻唑-3-基）胺，呈糊 狀產物形式 t1 H NMR 光譜（300 MHz, CDC13，β (PPm)) : 3.17 (mt : 2H) ; 3·61 (寬廣 t，J=7.5Hz : 2H) ; 4.37(s : 1H) ; 4.75 (mt : 1H); 6.30 至 6.40 (未解析之複合峰：ih) ; 7.20 至 7.35 (mt : 8H) ; 7·62 ( 寬廣 d，J=7.5 Hz : 1H) ; 7.69 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 1H) ; 7.76 (寬廣 t，J=7.5 Hz : 1H) ; 7.93 (寬廣 d，J=7.5 Hz : 1H)]· 1，2-苯幷異p塞峻-3-胺i，i—二氧化物，可根據Stoss，P·等人，Chem· Ber_ (1975)，108 (12)，3855-63 所述之方法製成。 實例32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-{l-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(3,5-二氟苯基）-第三-丁氧基羰基磺醯胺，可以下述方式製成：將〇_〇48立 方公分異氰酸氯基磺醯酯添加至0.095立方公分第三-丁醇在 2立方公分無水二氯甲烷中之溶液内，並在攪拌2分鐘後， 連續添加0.21克N_{H雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基卜(3,5· 一氣丰基）胺在1.25立方公分無水二氯甲纟元中之〉谷液’然後 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 B7 五、發明說明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 是0.084立方公分三乙胺。在2(rc區域中之溫度下攪拌i小時 後，添加2亙方公分飽和碳酸氫鈉溶液，並激烈揽摔。於 沉降後’使反應媒質分離，以硫酸鎂脱水乾燥，過濾，然 後在減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾燥。使所得之殘留物於Varian藥 4 (6 jl方公分）上層析，其中充填3克微細梦石（〇 〇4〇_〇 〇63毫 米），經過調理，然後以石油醚-醋酸乙酯混合物溶離，藉 助於Duramat泵，收集2立方公分之溶離份。將溶離份6至17 合併，及在減壓（2·7 kPa)及4(TC下2小時，濃縮至乾燥。因 此獲得61毫克N_{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3•基卜N_ (3,5-一氟苯基）-Nf-第三-丁氧基羰基續驢胺，呈白色泡沫物形 式 pHNMR 光譜（4〇〇MHz，CDC13, β (ppm)) : 1.47 (s ： 9H) ; 2.77( 寬廣 t，J=8Hz : 2H) ; 3·52 (mt : 2H) ; 4.19 (s ·· 1H) ; 5·06 (mt : 1H); 6.75 至 6.90 (mt : 3H) ; 7.15 至 7·35 (mt : 8H]· 實例33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）p比淀-3-基甲基]氮雜環丁垸-3_基卜ν-(3,5· 二氟苯基）甲基續醯胺，可以下述方式獲得：將0.2克碳酸_ 與23毫克碘化鉀，添加至〇.2克3-[溴-(4-氣苯基）甲基]吡啶與 0.22克Ν-氮雜ί幕丁悦-3-基-Ν-(3,5·二氣苯基）甲基續酿胺鹽酸鹽 在10立方公分乙腈中之混合物内，然後使混合物於回流下 加熱3小時。在添加〇·2克碳酸钾之後，使混合物於回流下 再加熱15小時。於冷卻至21°C之後，將不溶性物質藉過濾 移除，然後使濾液在40°C及2·7 kPa下濃縮至乾燥。獲得π〇 毫克無色漆狀物，將此漆狀物於矽膠藥筒（參考號碼SIL-020-005，FlashPack，Jones 層析有限公司，New Road，Hengoed，Mid -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐3 " 1304399 A7 一__B7______ i、發明說明（60 )
Glamorgan，CF82 8AU，United Kingdom)上，藉層析純化，以環己 烷：醋酸乙酯1 : 1混合物（6立方公分/分鐘，5立方公分溶 離份）溶離。將具有Rf= 5/57 (環己烷：醋酸乙酯1 : 1，矽膠板， Merck 參考號號 1.05719, Merck KGaA，04271 Darmstatd，Germany)之溶 離份合併，並於2.7 kPa及40°C下濃縮，獲得100毫克（RS)-N-{1-[(4-氯苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(3,5-二氟-苯基） 甲基磺醯胺，於110°C下熔解pHNMR光譜（300MHz，（CD3)2SO d65 δ (ppm)) ： 2.77 (mt ： 2H) ； 2.98 (s ： 3H) ； 3.38 (mt ： 2H) ； 4.50 (s :1H) ; 4.70 (mt : 1H) ; 7.11 (mt : 2H) ; 7.20 至 7.40 (mt : 2H) ; 7.34 (d，J=8Hz : 2H) ; 7_41 (d，J=8 Hz ·· 2H) ; 7.72 (寬廣 d，J=8 Hz ·· 1H); 8·40 (dd，J=5 與 1.5 Hz : 1H) ; 8·58 (d，J=1.5 Hz ·· 1H)]· (RS)-N-{l-[(4-氣苯基）p比啶-3-基甲基]氮雜環丁烷-3_基卜N-(3,5-二氟苯基）甲烷磺醯胺之兩種異構物，可於對掌固定相 CHIRACEL OD 上分離。 第一種異構物·· iHNMR 光譜（300MHz，CDCl3，d (ppm)): 2.82 (s ： 3H) ； 2.87 (mt ： 2H) ； 3.53 (mt ： 2H) ； 4.29 (s ： 1H) ； 4.47 (mt ： 1H) ; 6.80 (mt : 3H) ; 7.19 (dd，J=8 與 5 Hz : 1H) ; 7.20 至 7.35 (mt : 4H) ; 7.62 (寬廣 d，J=8 Hz ·· 1H) ; 8_45 (寬廣 d，J=5 Hz : 1H) ; 8.59 ( 寬廣s: 1H). 第二種異構物：iHNMR 光譜（300MHz，CDCl3，d(ppm)): 2.82 (s ： 3H) ； 2.87 (mt ： 2H) ; 3.54 (mt ： 2H) ; 4.29 (s ： 1H) ； 4.48 (mt ： 1H) ; 6.80 (mt : 3H) ; 7·19 (寬廣 dd，J=8 與 5 Hz : 1H) ; 7.25 至 7·35 (mt : 4H) ; 7.62 (dt，J=8 與 2 Hz : 1H) ; 8.46 (dd，J=5 與 2 Hz : 1H); 8_59(寬廣 d，J=2Hz: 1H). -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399
五、發明說明（61 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) N-氮雜環丁烷-3-基-N-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺鹽酸鹽，係 以下述方式獲得：在500立方公分氫化器中，使！克诈⑴二 苯甲基氮雜裱丁烷-3-基）-N-(3,5-二氟苯基）_甲基磺醯胺在2 5 立方公分1M鹽酸與〇·41立方公分醋酸混合物中之溶液，於 0.161克氫氧化免存在下，在氫壓力3〇巴下，氫化4小時。 於矽藻土床上，藉過濾移除觸媒，然後使濾液在4〇χ：及 2.7 kPa下濃縮至乾燥，獲得630毫克N_氮雜環丁统·3-基-n_(3,5_ 二氟苯基）甲基磺醯胺，在216°C下熔解。 %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(l-二苯甲基氮雜環丁烷_3_基）·Ν-(3,5-二氟苯基）甲基橫醯 胺’可經由進行如實例13 (方法2)中之程序，以下述方式獲 得：將0.86克Ν-(3,5-二氟_苯基）甲基磺醯胺、3·28克三苯膦， 然後是2毫升偶氮二羧酸二乙酯，連續添加至2克丨_二苯甲 基-氮雜壤丁 -3-醇在100立方公分四氫吱喃中之溶液内。增 加溫度，其係從22°C至29°C，以及在添加偶氮二羧酸二乙 酯之後，立即發現沉澱物形成。於22°C下20小時後，藉過 濾移除沉澱物，並使濾液在40°C及2.7 kPa下濃縮至乾燥。將 殘留物以5立方公分甲醇，於21。(：下研製20分鐘，提供ίο? 克N-(l-二苯甲基氮雜環丁烷各基）-Ν·(3,5-二氟苯基）甲基續酸 胺，呈白色非晶質固體形式。 1·二苯甲基氮雜環丁 -3-醇，可根據KATRITZKY A. R.等人，j Heterocycl. Chem·，271 (1994)所述之程序製成。 3-[溴基(4-氣苯基）甲基Η啶，係以下述方式獲得：將3.5立 方公分氫溴酸在醋酸中之48%溶液，及1立方公分溴化乙酸 ，添加至1.5克（4-氯苯基）吡啶-3-基甲醇中。將如此獲得之琥 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304399 A7 B7 五、發明說明（62 ) 轴色混合物’於回流下加熱4小時，然後冷卻至2〇。0，在4〇 。(：及2.7 kPa下濃縮至乾燥，獲得153克3_[溴基(4_氣苯基）甲基] 吡哫（Rf = 75/90, 254毫微米矽膠板，參考號碼1〇5719, Merck KGaA， 64271 Darmstatd，Germany) 〇 4-(氣苯基）峨淀-3-基甲醇，係以下述方式獲得：將2〇立方 公分4-氯苯基溴化鎂在乙醚中之莫耳溶液，添加至3克3-吡 呢複酸在四氫吱喃中，於5°c下之溶液内。加熱至2〇〇c後， 使混合物反應15小時，並攪拌。然後添加2〇立方公分飽和 氣化銨溶液’接著爲20立方公分醋酸乙酯。於沉降後，使 混合物分離，並將有機相以另一份2〇立方公分醋酸乙酯萃 取。將有機萃液合併，以硫酸鎂脱水乾燥，然後在4(rc及 2.7 kPa下濃縮至乾燥。使所得之殘留物於矽膠（Amic〇n，2〇·45 微米，500克矽膠，管柱直徑5公分）上層析，以環己烷：醋酸 乙酯混合物，從80 : 20至50 : 50，於0.4巴之氬壓力下溶離 。將含有具Rf= 13/53 (Merck矽膠板，參考號碼丨仍谓，Merck KGaA 64271，Darmstatd，Germany)化合物之溶離份合併，並於4〇 °C及2.7 kPa下蒸發至乾燥，獲得2 53克4_(氣苯基）p比啶_3_基甲 醇0 實例34 N_{1-[雙（Φ·氟苯基）甲基]氮雜環丁烷-3·基}_叫3,5_二氟苯基） 甲基磺醯胺，係以下述方式獲得：將〇·36克碳酸鉀與27毫 克破化鉀，添加至0.2克氣化4,4，-二氟二苯甲烷與〇·26克Ν-氮 雜環丁院-3-基-Ν-(3,5-二氟苯基）-鹽酸鹽在10立方公分乙腈中 之混合物内，然後使混合物於回流下加熱3小時。於冷卻 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I ------I 訂 I----II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 B7 五、發明說明（63 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至21 C後，藉過濾移除不溶性物質，然後使濾液在40°C及 2.7 kPa下；辰縮至乾嗓。將殘留物以3〇立方公分醋酸乙酯研 製，然後藉過濾移除固體。使濾液於4(rc及2·7 kpa下濃縮至 乾燥，獲得90毫克淡黃色固體，將此固體在含有2克接枝 夕膠（參考唬碼 1225_6019, Varian 聯合公司，24201 Frampton Avenue， Harbor City，CA90710, USA)之 Bond Elut SCX 藥筒上，藉層析純化 ’以含甲醇氨水之2M溶液溶離。將具有Rf= 16/82 (環己烷： 醋酸乙酯7 : 3,矽膠板，參考號碼LoswiMerckKGaA/cu，
Darmstatd，Germany)之溶離份合併，並於4〇°C及2.7 kPa下濃縮， 獲得243愛克Ν-{1·[雙（4-氟苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}·ν·(3,5_ 一氟苯基）甲基磺醯胺，在98°C下熔解I；1 H NMR光譜（300 MHz, (CD3 )2 SO d6，d (ppm)) : 2.74 (寬廣 t，J=7 Hz : 2Η) ; 3.00 (s : 3Η); 3·37 (寬廣 t，J=7 Hz : 2H) ; 4.43 (s : 1H) ; 4·69 (mt : 1H) ; 7.05 至 7.20 (mt : 6H) ; 7.28 (tt，J=9 與 2.5 Hz : 1H) ; 7.40 (mt ·· 4H)]· 實例35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）P比啶-4-基甲基]氮雜環丁烷_3_基}_n-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺，可以下述方式獲得：將約100毫克 (4-吡啶基）(4_氯苯基）氯甲烷、143毫克N-氮雜環丁烷·3·基-N-(3,5-二氟苯基）曱基磺醯胺鹽酸鹽、17毫克碘化鉀及2〇〇毫克 碳酸鉀在5立方公分乙腈中之混合物，在2(TC區域中之溫度 下攪拌約18小時。然後，使反應混合物於回流下加熱3小 時，補充17毫克碘化鉀，並於回流下再保持2小時。在冷 卻至20°C區域中之溫度後，將反應媒質於燒結玻璃上過濾 。將固體以乙腈，然後以3立方公分醋酸乙酯沖洗兩次。 _ 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1304399 五、發明說明（64 ) 使滤液在減壓下濃縮至乾燥。獲得230毫克淡黃色糊狀物， 使此糊狀物藉預備之薄層層析法，於碎膠上純化[4 Merck
Kieselgel 60F254予員備板；20x20公分；厚度〇·5毫米]，以甲醇_ 二氣甲坑（5-95體積比）之混合物溶離。在相當於所要產物之 區帶溶離，於燒結玻璃上過濾，然後在減壓下，於溫度在 40°C區域中蒸發溶劑後，獲得12亳克（rs)-N-{1-[(4-氣苯基）咐 啶-4-基甲基]氮雜環丁烷_3-基}-N-(3,5-二氟苯基）甲基-續醯胺 pHNMR 光譜（300MHz，CDC13, β (PPm)) : 2.82(s : 3H) ; 2·96(未 解析之複合峰：2Η) ; 3.50至3.80 (mt : 2Η) ; 4·33 (未解析之複 合峰：1H) ; 4.54 (mt : 1H) ; 6.82 (mt : 3H) ; 7.20 至 7.45 (mt : 6H) ·’ 8.53 (寬廣 d，J=5.5 Hz : 2H)]. (RS)_N-{l-[(4_氯苯基）吡啶-4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν·(3,5-二氟苯基）甲烷磺醯胺之兩種異構物，可於對掌固定相 CHIRACEL OJ 上分離。 第一種異構物：lHNMR 光譜（300MHz，CDa3，d(ppm)): 2.83 (s: 3H); 2.87(寬廣 t，J=7.5 Hz: 2H); 3.51 (mt: 1H); 3.60(mt: 1H) ;4.24 (s : 1H) ; 4.50 (mt : 1H) ; 6.82 (mt : 3H) ; 7.20 至 7.35 (mt : 6H) ;8·50 (寬廣 d，J=5.5 Hz : 2H)· 第二種異構物：i H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，β (ppm)广 2.83 (s : 3H) ; 2.88(t，J=7.5Hz ; 2H) ; 3.51 (mt : 1H) ; 3.61 (mt : 1H)； 4.25 (s : 1H) ; 4.51 (mt : 1H) ; 6.81 (mt : 3H) ; 7.20，7.35(mt:6H) ;8.50 (寬廣 d，J=5.5 Hz : 2H)· (4-吡啶基）(4-氯苯基）氯甲烷可以下述方式製成：將0·0598 立方公分二氣化亞硫醯，添加至100毫克（4-p比啶基）(4_氯苯基） -67- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — I — · I I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----— B7 ____ 五、發明說明（65 ) 甲醇在2立方公分甲苯中，經冷卻至溫度在〇°c區域中之懸 浮液内。在溫度於〇。(：之區域中2小時，及在溫度於2(TC之 區域中1小時後，使反應媒質在減壓下濃縮。獲得約1〇〇毫 克（4-吡啶基）(4-氯苯基）氣甲烷，呈白色固體形式。 (4^比淀基）(4-氣苯基）甲醇可以下述方式製成：在20°C區域 中之溫度下’將348亳克四棚氫化鈉添加至2克4·(4-氯基苯 甲醯基）吡啶在160立方公分乙醇中之溶液内。在溫度於2〇°C 區域中攪拌2小時後，添加9〇毫克四硼氫化鈉。在相同溫 度下約L5小時後，將反應媒質以200立方公分二氣甲烷與 200 jl方公分水稀釋。藉由添加約13立方公分1 n鹽酸水溶 液，使水相之pH値調整至約5之數値。於傾析後，將水相 以100立方公分二氣甲烷萃取3次。將有機相合併，以硫酸 鎂脱水乾燥，過濾及在減壓下濃縮。因此獲得2克（4_吡啶 基)(4-氣苯基）甲醇，呈白色粉末形式。 實例36 將24.4亳克氫化鈉在礦油中之75〇/。分散液，在室溫及氬大 氣下’添加至330亳克{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基 }(3，孓二氟爷基)胺在25立方公分四氫吱喃中之溶液内。將混 合物於室溫下攪拌1小時，然後於其中添加59立方毫米氯 甲酸甲醋，接著在相同條件下保持攪拌18小時。於反應混 合物中補充0.3立方公分蒸餾水，並於迴轉式蒸發器中逐出 =氫呋喃。將所得之殘留物以二氯曱烷萃取，有機相以硫 酸鎂脱水乾燥，過濾及在減壓（2.7kPa)下濃縮至乾燥。將所 得之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氯甲燒 ___—__-68- 本紙張尺度適W T國國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297 ) — -----— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 1304399 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明說明（66 ) /甲醇（97.5/2.5體積比）]。獲得328毫克{1-[雙（4-氣苯基）甲基] 氮雜環丁坑-3-基}-(3,5-二氟《节基）胺基甲酸甲酷，呈無色油形 式 t1 H NMR 光譜（300 MHz，CDC13，d (ppm)) : 2.97 (mt : 2H) ; 3 39 (mt : 2H) ; 3·71 (s : 3H) ; 4·24 (寬廣 s，： 1H) ; 4.45 (未解析之複 合峰：1H) ; 4.57 (s : 2H) ; 6.65 至 6.80 (mt : 3H) ; 7·15 至 7.30 (mt : 8H)]· 實例37 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基密淀-5-基甲基]氮雜環丁燒_3_基}_ν_(3,5· 二氟苯基）甲基-磺醯胺，可經由進行實例33中之程序而獲 传’以0.16克（RS)-5-[溪-(4-氣苯基）甲基]π密淀氫溴酸鹽，0.131 克N-氮雜環丁垸-3-基-N-(3,5-二氟苯基）甲烷續醯胺鹽酸鹽在5 立方公分乙腈中，303毫克碳酸鉀及95毫克碘化鉀開始；因 此獲得26毫克（RS)-N-{l-[(4-氣苯基）嘧啶·5_基-甲基]氮雜環丁貌-3_基}-Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺，呈黃色泡沫物形式 t1 H NMR 光譜（400 MHz, CDC13，d (ppm)) : 2·83 (s : 3Η) ; 2 91 ㈣： 2H) ; 3.57 (mt : 2H) ; 4·31 (s : 1H) ; 4.50 (mt : 1H) ; 6·75 至 6.90 (mt :3H) ; 7.29 (s ： 4H) ; 8.71 (s ： 2H) ; 9.08 (s ： 1H)]. 根據本發明之藥劑，係包含至少一種式（I)化合物或此種 化合物之異構物或鹽，呈純狀態，或呈組合物形式，其中 係將其與任何其他藥學上可相容之產物合併，此產物可爲 惰性或具生理學活性。根據本發明之藥劑可以口服、非經 腸、直腸或局部方式使用。 可使用片劑、丸劑、粉末（明膠膠囊、小藥囊）或顆粒， 作爲固體組合物，供口服投藥用。在此等組合物中，係將 _______ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公釐) -—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 訂--------- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 A7 ---- B7__ 五、發明說明（67 ) 根，本發明（活性成份與一或多種惰性稀釋劑，於氯氣流 m 口 s如J又粉、纖維素、蔑糖、乳糖或碎石。此等組 “匆亦可包含稀釋劑以外之物質’例如一或多種潤滑劑， 5如硬月θ酸鎂或滑石，著色劑，塗層(糖塗覆片劑 劑。 ☆作爲供口服投藥用之液體組合物者，可使用藥學上可接 受之溶液、懸浮液、乳化液、糖漿及眺劑，其中含有惰性 稀釋劑，譬如水、乙醇、甘油、植物油或石蟻油。此等組 合物可包含稀釋劑以外之物質，例如潤濕、增甜、增稠、 矯味或安定化產物。 供非經腸投藥用之無菌組合物，較佳可爲溶液，其係爲 水性或非水性、懸浮液或乳化液。作爲溶劑或媒劑者，可 使用水、丙二醇、$乙二醇，植物油，特別是橄欖油，可 注2之有機酯類，例如油酸乙酯，或其他適當有機溶劑。 此等組合物亦可含有佐劑，特別是潤濕、等張化、乳化、 分散^安定劑。滅菌可以數種方式進行，例如藉由殺菌過 濾，藉由摻入減菌劑至組合物中，藉由照射或藉由加熱。 其亦可被製成無菌固體組合物形式，可在使用時使其溶解 於無菌水中，或任何其他可注射無菌媒質中。 供直腸投藥用之組合物爲栓劑或直腸膠囊，除了活性產 物以外，其含有賦形劑，譬如可可豆脂、半合成甘油酯或 聚乙二醇。 供局部投藥用之組合物可爲例如乳膏、洗劑、洗眼劑、 漱口劑、鼻滴劑或氣溶膠。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 、發明說明（明） 台療上，根據本發明之化合物係特別可用 :/或預防精神病’包括精神分裂症、焦慮病症 ‘、、 癲：、神經變性、小腦及脊髓與小腦病症、認： =傷、恐懼發作、末梢神經病、青光眼、偏頭痛、巴金 =宏阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症、雷諾氏徵 ，、震頸、強迫觀念及強迫行爲病症、老年疾呆症、胸 腺病症、T_tte氏徵候簇、遲發運動困難、兩極病症、痒 症、因藥劑所引致之移動病症、肌緊張不足、内毒素休： 、出血性休克、低血壓、失眠症、免疫學疾病、多發性硬 化、唱吐、氣喘、食慾病症（貪食、食慾缺乏）' 肥胖、記 憶病症、腸運送病症，由於慢性轉藥品及酒精或藥物濫 用（例如類阿片、巴比妥酸鹽、大麻、古柯鹼、安非他命、 苯環化物:致幻藥、苯幷二氮七圜類）所致之斷奶，作爲麻 醉藥與非麻醉藥止痛活性之止痛劑或強化劑。 其劑量係依所要之作用、治療之延續時間及所使用之投 藥途徑而定；其對成人每天口服而言，通常在5亳克與麵 毫克之間，其中單位劑量範圍從丨毫克至25〇毫克活性物質。 一般而言，醫生係依年齡、體重及對於待治療病患特定 之任何其他因素，決定適當服用量。 下述實例係説明根據本發明之組合物··
實例A 含有50毫克活性產物劑量且具有下列組成之明膠膠囊， 係根據一般技術製成： -式（I)化合物................................ ςη古古 纖維素...........................................=：：18 ί ί -71 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
----------- Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂%. 克克克克克 毫毫毫毫毫 5 10 0 1 11 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304399 '發明說明（69 ) -乳糖................... -膠態矽石......... -羧甲基澱粉鋼 -滑石................... -硬脂酸鎂.........
t^iB έ有50 ^:克活性產物劑量且具有下列組成之片劑，係根 據一般技術製成： -式（I)化合物...................................................... 50毫克 -乳糖...................................................................... 104毫克 -纖維素................................................................ 40毫克 -聚乙晞酮........................................................... 10毫克 叛甲基澱粉鈉................................................ 22毫克 -滑石...................................................................... 10毫克 -硬脂酸鎂........................................................... 2毫克 -膠態石夕石........................................................... 2毫克 羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦（72-3.5-24.5)之 混合物，足量至完成1個含有245毫克之薄膜塗 覆片劑.
實例C 製備可注射溶液，其含有10毫克活性產物且具有下列組 成： -式（I)化合物................................................ 10毫克 -苯甲酸........................................................... 80毫克 •芊醇.............................................................1 0.06毫升 -苯甲酸鈉...................................................... 80毫克 -乙醇，95%.................................................. 0.4毫升 -氫氧化鋼...................................................... 24毫克 -丙二醇........................................................... 1.6毫升 -水......................................................................足量至4毫升 -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

13 〇4!鸿104187號專利申請案 戠 i-L· s 芒j請專利範圍替換本(97车9 g· 、申請專利範園 種作為CB1受體拮抗劑之醫藥組合物，其含有至少 種下式化合物作為活性成份：
⑴ R, 其中 Ri 表示基團-N(R4)R5、_n(r4k：o_r5、-n(r4)-so2r6， R2與R3為相同或不同，表示苯基，該苯基係未經取代， 或被一或多個i原子取代；或者表示選自吡啶基及嘧啶 基之雜芳族， R4 表示基團-Cd i )(心 2 )-Het、-Het、-(CRi i )(R! 2 )-Ar、Ar 或 環烷基， R5表示氫原子或烷氧基或烷基， R6表示烷基或N H C Ο a 1 k， Rl 1表示氫原子， Rl 2表不氮原子’ Ar表示苯基，該苯基視情況被一或多個ώ原子或烧氧 基、羥基或羥烷基取代， Het表示ρ奎琳、说唆、異峻ρ林、嘴11定、遠°坐、遽二嗤或 六氫吡啶基，此等不同基團視需要經1或多個鹵素、烷 基或酮基取代， 69480-970215.DOC -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) B8 C8 D8 1304399 六、申請專利範園 alk表示烧基或伸烧基， 烧基與伸烧基之基團與部份，及烷氧基之基團與部份， 係呈直鏈或分枝鏈形式，並含有1至6個碳原子，及環 烷基含有3至10個碳原子， 此等化合物之光學異構物，及其與藥學上可接受之無機 或有機酸之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，於式①化合物 中 〜表示基團-n(r4 )-so2 r6 〇 3_根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中式①化合 物係選自下列化合物： Ν·{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷劣基}况(6_氯基吡啶·2· 基）甲基磺醯胺， Ν_{1_[雙（4·氣苯基）曱基]氮雜環丁烷基卜队(6•乙基吡啶冬 基）甲基磺醯胺， Ν·{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烧-I基卜奎琳-6-基曱基 續醯胺， Ν_{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烧-3-基淋-5-基曱基 石黃醯胺， Ν·{Η雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烧_3_基}-Ν-異ρ奎琳_5·基甲 基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氣雜壞丁燒-3-基卜]si-p比π定_3_基甲基 石黃醯胺， N-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷氺基}机(1_氧化4唆_3_ -2- 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐) 1304399 戠 __________D8 六、申請專利範圍 基）甲基續醯胺， N-{1R，2S，4S)_雙環并[2·2.1]庚_2-基[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁烷各基}甲基磺醯胺， N-{1R，2R，4S)-雙環并[2·2·1]庚·2·基-Ν_{1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3·基}_N_(3，s二氟苯基） 甲基磺醯胺， Ν-{1·[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基}·Ν七塞唑冬基）甲 基磺醯胺， Ν·{1_[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜Ν·(3·甲氧苯基）甲 基續醯胺， Ν-{1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3·基卜Ν-(3_羥苯基）甲基 磺醯胺， Ν-{Η雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基}_Ν·(3·羥甲基苯基） 甲基續醯胺， Ν-{Η雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烧基卜Ν-(甲磺醯基）-3-胺基苯甲酸乙酯， Ν·{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烧_3_基}_Ν·(1-異丁基六氫 吡啶-4-基）甲基磺醯胺， Ν-苄基_Ν-{1_[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷；基}胺， Ν·{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷冰基}_Ν_(3,5二氟爷基） 胺， Ν-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜Ν-(3,5_二氟爷基） 甲基續醯胺， 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304399 _ D8 六、申請專利範園 Ν-{1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}·Ν·⑽啶-3-基甲基） 甲基石黃酿胺， Ν-{1-[雙（4-氟苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5-二氟苯基） 甲基續酿胺， (RS)-N-{l-[(4-氣苯基）吡啶·3-基甲基]氮雜環丁烷·3·基卜Ν_(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氣苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁烷-3-基卜Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑻-Ν-{1-[(4-氣苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁烷_3-基}-Ν-(3,5· 二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)_N]l-[(4-氣苯基Η啶-4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν_(3,5· 二氟苯基）甲基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氣苯基 >比啶-4-基曱基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑻_Ν_{Η(4-氣苯基）ρ比啶-4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}·Ν_(3,5_ 二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氣苯基）嘧啶-5-基甲基]-氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5·二氟苯基）甲基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氣苯基）嘴啶-5-基甲基]•氮雜環丁烷-3-基卜Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑻·Ν-{1-[(4-氯苯基）癌啶-5-基甲基]-氮雜環丁燒-3-基}-Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烧-3-基}-Ν-(3,5-二氟苯基） 芊基磺醯胺， 4- 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304399 驾 —_— ___D8 六、申請專利範園 其光學異構物及其藥學上可接受之鹽。 4. 一種下式化合物：
(I) 其中 & 表示基團-N(R4)R5、-N(R4)-CO-R5、-NCRJ-SC^R^， R2與R3為相同或不同，其係表示苯基，該苯基係為未經 取代，或被一或多個鹵原子取代；或者表示雜芳族，選 自吡啶基及嘧啶基， R4 表示基團-C% i )(Ri 2 )-Het、-Het、-(CR! i )(心 2 )_Ar、Ar 或 環烷基， R5表示氫原子或烧氧基或烧基， R6表示烷基或NHCOOalk， Ri 1表示氫原子， Ri 2表示氫原子， Ar表示苯基’該苯基視情況被一或多個鹵原子或燒氧 基、羥基或羥烷基取代， Het表示4淋、ρ比咬、異4琳、靖唆、喧唾、p塞二唾戍 六氫吡啶基，此等不同基團視需要經1或多個幽素、 基或酮基取代， 69480-970215.DOC A B c D 1304399 六、申請專利範圍 alk表示烷基或伸烷基， 烷基與伸烷基之基團與部份，及烷氧基之基團與部份， 係呈直鏈或分枝鏈形式，並含有1至6個碳原子，及環 烷基含有3至10個碳原子， 此等化合物之光學異構物，及其與藥學上可接受之無機 或有機酸之鹽。 5·根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物，其中 Ri 表示基團-N(R4 )-S02 R6。 惟其中R2與R3表示苯基，Ri表示基團·N(R4)s〇2R6，其中 R4表不本基且尺6表不曱基之化合物除外。 6.根據申請專利範圍第4項之式(I)化合物，其係選自下列 化合物： N_{l-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}_N-(6-氣基吡啶-2-基）甲基績醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷·3_基卜叫6_乙基吡啶冬 基）甲基續醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基卜Ν_喹啉各基甲基 續醯胺， Ν·{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}-Ν-喹啉·5-基曱基 磺醯胺， Ν·{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷士基}-Ν_異喹啉-5-基甲 基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基卜Ν-吡啶-3-基甲基 磺醯胺， 69480-970215.DOC _ 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304399六、申請專利範園 Ν-{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷基卜N仆氧化4啶_3_ 基）甲基磺醯胺， N-{1R，2S，4S)_雙環并[HI]庚·2_基以-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮 雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺， N-{1R，2R，4S)-雙環并[2·2·1]庚-2_基-Ν-{1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁烷-3-基}甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷士基卜队(3,5-二氟苯基） 甲基磺醯胺， Ν·{1-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}_N七塞唑冬基）甲 基磺醯胺， N-{H雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁燒·3-基卜Ν·(3-甲氧苯基）甲 基磺醯胺， Ν-{Η雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基卜Ν_(3_羥苯基）甲基 續醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烧_3_基}-Ν-(3-羥甲基苯基） 甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}_Ν(甲磺醯基）-3_ 胺基苯甲酸乙酯， Ν-{Η雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁烧-3_基}-Ν-(1_異丁基六氫 吡啶-4-基）甲基磺醯胺， Ν-爷基-Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷各基}胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烧-3_基卜Ν-(3,5-二氟爷基） 胺， Ν-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3·基卜Ν_(3,5·二氟苄基） 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
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A8 B8 C8 D8 1304399 六、申請專利範圍 甲基磺醯胺， N-{1-[雙（4-氯笨基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基） 甲基磺醯胺， Ν-{1·[雙（4-氟苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-义(3,5-二氟苯基） 甲基橫醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氣苯基Η啶_3_基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5-二氟笨基）曱基磺醯胺， (R) -N-{l-[(4_氯苯基）峨啶-3-基甲基]氮雜環丁烷_3-基}-Ν-(3,5-二氟苯基）曱基績酿胺， (S) -N-{l-[(4-氯苯基）吡啶-3·基甲基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν-(3,5· 二氟苯基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4_氣苯基Η啶·4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}_Ν-(3,5_ 二氟笨基）甲基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氯苯基）说啶·4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν·(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑻_Ν-{1-[(4-氯苯基比啶-4-基甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν-(3,5-二氟笨基）甲基磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氣苯基）嘧啶-5-基甲基]-氮雜環丁烷-3-基}-Ν_ (3,5_二氟苯基）甲基磺醯胺， (R)-N-{l-[(4-氯本基）嘴咬-5-基甲基]-氮雜環丁烧-3-基}-Ν-(3,5_ 二氟苯基）甲基磺醯胺， ⑻-Ν-{1-[(4-氯苯基）嘴啶-5-基曱基]-氮雜環丁烷-3-基卜Ν-(3,5-二氟苯基）甲基磺醯胺， Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}-Ν·(3,5_二氟苯基） 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304399
爷基續醯胺， 其光學異構物及其與藥學上可接受之無機或有機酸之鹽。 7. 根據申請專利範圍第6項之式（1)化合物，其為Ν_{ι•[雙令 ^苯基）甲基]•氮雜環丁烧_3-基}善(3,5·二氟苯基）甲基續酿 胺’其*學異構物及其肖藥學上可#受之無機或有 之鹽。 ^ 8. —種製備根據申請專利範圍第4項之式①化合物之方 法，於該化合物中，R!表示基團-N(R4)RS，其中Rs為氫 原子，R4為基團-CRllRu-Ar 或-CRnR12_Het，及Ri2為氫 原子，其特徵在於使衍生物Rb-C〇Ri i，其中&丨具有如申 請專利範圍第6項之相同意義，與下式衍生物反應： 4
Rb表示基團Ar或Het，R2、R3、心丨、Ar及Het均具有如 申請專利範圍第4項之相同意義，分離產物，且視情況 使其轉化成藥學上可接受之鹽。 9. 一種製備根據申請專利範圍第4項之式⑴化合物之方 法，於該化合物中，h表示基團_N(R4)_C〇_R5，其中心為 基團-Cd i )(心 2 )-Het 或-C% ! )(& 2 )-Ar，及 & 2 為氫原子， 其特徵在於使衍生物Hal-COR5與下式衍生物反應·· 69480-970215.DOC _9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1304399 申請專利範圍 A BCD FU N- 'K Rb Hal表示i原子，Rb表示基團Ar或Het，R2、R3、R5、 Rn、Ar及Het均具有如申請專利範圍第4項之相同意 義，分離產物，且視情況使其轉化成藥學上可接受之 10· —種製備根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物之方 法，於該化合物中，心表示基圓NCR^SC^I^，其中R4為 基團-C^ iXRy-Ar 或-C^ iXRy-Het，及 R12 為氫原子， 其特徵在於使衍生物Hal-S02R6與下式衍生物反應： Λ
R2、R3、Ri i及R5均具有如申請專利範圍第4項之相同意 義，Hal表示鹵原子，及Rb表示基團Ar與Het，分離產 物，且視情況使其轉化成藥學上可接受之鹽。 11. 一種製備根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物之方 法，於該化合物中，R!表示基團_N(R4)R5，其特徵在於 使衍生物R5 (R4)NH與下式衍生物反應： •10. 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) 8 8 8 8 ABCD 1304399 々、申請專利範園 R2、R3、R4及R5均具有如申請專利範圍第4項之相同意 義，分離產物，且視情況使其轉化成藥學上可接受之鹽。 12. —種製備根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物之方 法，於該化合物中，Ri表示基團-N(R4)S02R6，其特徵在 於使衍生物Hal-S02R6與下式衍生物反應：
R2、R3、R4及R6均具有如申請專利範圍第4項之相同意 義，及Hal表示鹵原子，分離產物，且視情況使其轉化 成藥學上可接受之鹽。 13. —種製備根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物之方 法，於該化合物中，心表示基團-N(R4)COR5，其特徵在 於使衍生物Hal-COR6與下式衍生物反應： 69480-970215.DOC - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304399 έ88
R4 R2、％、&及Rs均具有如申請專利範圍第4項之相同意 義及Hal表不齒原子，分離產物，且視情況使其轉化 成藥學上可接受之鹽。 K、種製備根據申請專利範圍第4項之式①化合物之方 法，於该化合物中，Rl表示基團-N(R4)-S02-R6，R4為基 團Het或Ar，其特徵在於使衍生物Rd_NH_s〇2 與下式衍 生物反應： Ν I 或 N- ΌΗ X)Ms Rd表示基團Ar或Het，&、A及^均具有如申請專利範 圍第4項之相同意義，及Ms表示甲磺醯基氧基，分離產 物’且視情況使其轉化成藥學上可接受之鹽。 15. —種製備根據申請專利範圍第4項之式①化合物之方 法，其特徵在於使衍生物h-CHBi-R3與下式衍生物反 應· -12- 69480-970215.DOC 本紙張尺度適财@ g家標準(CNS) A4麟(210X297公釐) '一 —-- A8 B8 C8 D8 1304399 六、申請專利範圍 HN- 心、R2及R3均具有如申請專利範圍第4項之相同意義， 分離產物，且視情況使其轉化成藥學上可接受之鹽。 16·—種製備根據申請專利範圍第4項之式⑺化合物之方 法，於該化合物中，R!表示基團·n(R4)_s〇2_R6，其中R4 為六氫吡咬-4·基，於氮上被烷基取代，其特徵在於使其 中心表示基團-：^(尺4)-8〇2七6，其中r4為六氫吡啶斗基之 相應式（I)化合物烷基化，分離產物，且視情況使其轉化 成藥學上可接受之鹽。 17·種製備根據申晴專利範圍第4項之式（I)化合物之方 法’於該化合物中，R〗表示基團·n(R4)-S〇2_r6，其中r4 為被峨洛-1-基取代之苯基，其特徵在於使四氫吡咯與相 應式（I)化合物反應，其中Rl表示基團_n(r4)s〇2R6，其中 R4為被齒原子取代之苯基，分離產物，且視情況使其轉 化成藥學上可接受之鹽。 18·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其係用於治療 會影嚮中樞神經系統、免疫系統、心與血管或内分泌系 統、呼吸糸統或胃腸糸統之病症，或生殖病症。 19.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治療 精神病，包括精神分裂症、焦慮病症、抑鬱、癲癇、神 經變性、小腦及脊髓與小腦病症、認知病症、頭侧外 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304399
傷、恐懼發作、末梢神經病、青光眼、偏頭痛、巴金生 氏病、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症、雷諾氏徵 候簇、震顫、強迫觀念及強迫行為病症、老年痴呆症、 胸腺病症、Tourette氏徵候簇、遲發運動困難、兩極病 症、癌症、因藥劑所引致之移動病症、肌緊張不足、内 毒素休克、出血性休克、低血壓、失眠症、免疫學疾 病、多發性硬化、嘔吐、氣喘、食慾病症、肥胖、記憶 病症，戒除慢性治療藥品或酒精或藥物濫用，或作為麻 醉藥與非麻醉藥止痛活性之止痛劑或強化劑，或用於治 療或預防腸運送。 -14- 69480-970215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公羡)
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