BG107058A - Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване - Google Patents

Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG107058A
BG107058A BG107058A BG10705802A BG107058A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A BG 10705802 A BG10705802 A BG 10705802A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
alkyl
methyl
alk
azetidin
Prior art date
Application number
BG107058A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66001B1 (bg
Inventor
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG107058A publication Critical patent/BG107058A/bg
Publication of BG66001B1 publication Critical patent/BG66001B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави,съдържащи като активен компонент най-малко едно съединение с формула, в която R1 представлява радикал -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R6, или една от неговите фармацевтично приемливи соли, до нови производни с посочената формула, до фармацевтично приемливите им соли и до тяхното получаване.

Description

Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави съдържащи по принцип като активен компонент поне едно съединение с формула:
(I) или негови фармацевтично приемливи соли, нови производни с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли и тяхното получаване.
Съединение с формула (I) за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6, R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикал е описано като междинно от синтезата в патент WO99/01451. Другите съединения и техните фармацевтично приемливи соли са нови и като такива образуват част от изобретението.
Във формула (I)
R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2 -R6,
R2 u R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, ф изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4- тетрахидроизохинолилов, триазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,
-CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -(CRn)(R12)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,
R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8 , алкокси, Ar , Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
Rg представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8 , alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
R7 u R8, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,
Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, *СООН, COOalk,
-CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,
R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от Вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал.
В предшестващите дефиниции и тези които следват, освен при противоположно споменаване, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкоксовите радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми.
Между алкиловите радикали могат да бъдат цитирани радикалите метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, сек-бутил, изо-бутил, терц-бутил, пентил, хексил. Между алкокси радикалите могат да бъдат цитирани радикалите метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изо-бутокси, сек-бутокси, терц-бутокси, пентилокси.
Между циклоалкиловите радикали, могат да бъдат цитирани радикалите циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил.
Терминът халоген включва хлор, флуор, бром и йод.
Между хетероциклите представени като Het, могат да бъдат цитирани следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
Съединенията с формула (I) могат да се представят под формата на енантиомери и диастереоизомери. Тези изомери и техни смеси също са част от изобретението.
За предпочитане, съединенията с формула (I) са тези за които
R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 -R6,
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
R4 представлява радикала -C(R11)(R12)-Het, -Het,-C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,
R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или W бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,
Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8 , алкоксиалкил, Ar , Het,
-CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7Rg, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и по-специално Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
R]3 u R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R1S и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
Още по-преференциално, съединенията с формула (I) са избрани между следните съединения:
Rj представлява радикала -N(R4)-SO2 R6,
R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,
R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилоВ, тиазолилов и тиенилоВ пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,
R4 представлява -Het или Аг,
R6 предстаВлява радикала хидроксиалкил или алкил,
R7 и R8, еднакви или различни, представляват Водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, -alk-NRi5R16, -NR15Ri6 , CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси или хидроксиалкил,
4«, Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от Вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, оксо, хидрокси, и по-специално Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,
R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали.
Между предпочитаните съединения, могат да бъдат цитирани следните съединения:
№{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-(6-хлоропирид-2-ил)0*·
V метил-сулфонамид,
Н-{Г[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-хинол-6-ил-метилсулфонамид,
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)мешил]-азетидин-3-ил} -N-xuH0A-5-uA-MemuAсулфонамид,
Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,
К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-пирид-3-ил-метилсулфонамид, и-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-(1-оксид-пирид-3-ил)Сметилсулфонамид,
N-(lR,2S,4S)-6unukAo[2,2, l]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,
N-(lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4-xAopo<]>eHUA)MemuA]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,
И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифлуорофенил)метилеулфонамид, #**·
W N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид,
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-И-(3-метоксифенил)метилеулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-хидроксифенил)метилеулфонамид,
N-{l-[6uc-(4-XAOpo4>eHUA)-MemuA]a3emuguH-3-UA}-N-(3-xugpokcuMemuAфенил)-метилсулфонамид,
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил} -1Ч-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,
К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,
Ν-6βΗ3ΐΐΛ-Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидии-3-ил}амин,
Ц-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)амин,
М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Г'1-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,
Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,
К-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-К-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (RS)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-xAOp<^eHUA)-nupug-4-uA-MemuA]-a3emuguH-3-uA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-№{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-№(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-XAopc^eHUA)-nupui^gim-5-uA-MemuA]-a3emuguH-3-UA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И)-Х-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (5)-№{1-[(4-хлорофенил)-пириш1дин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-№-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула (I) за които R3 представлява радикала -N(R4)R5 в който R5 е водороден атом, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R<5, R4 е радикала -C(Rn)(R12)-Ar или -C(Rn)(R12)-Het и R12 е водороден атом, могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:
В тези формули R2, R3, R6 и Rn имат същите значения както ВъВ формула (I), Rb представлява радикала Аг или Het, Ar и Het имат същите значения както Във формула (I) и Hal представлява халогенен атом и за предпочитане хлор или бром.
Етапът а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 и 30 °C, в присъствието на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) или в среда на пиридин, при температура между 0 и 30 °C.
Етапът b се осъществява в присъствие на среда от метанол, в автоклав, при температура включена между 50 и 70 °C.
Етапът с обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител, като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура близка до 20 °C.
Етапът d обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствието на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.
Производните Rb-CORn са комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани например от R. С. LAROCK, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Производните Hal-SO3R6 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез халогениране на съответни сулфонови киселини, именно in situ в присъствие на хлоросулфонилизоцианат и алкохол, в среда на халогениран разтворител (например дихлорометан, хлороформ).
Производните Hal-COR5 са комерсиализирани или могат да Сп>дат получени чрез халогениране на съответни карбоксилни киселини, именно in situ в присктВие на тионил хлорид, в среда на халогениран разтворител (например дихлорометан, хлороформ).
Азетидините 1 могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KATRITZKY A. R. et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) или DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) и в примерите. Обикновенно се работи съгласно следната реакционна схема:
А
HYDROXYLAMINE
С
Y
В тези формули R2 и R3 имат същите значения както ВъВ формула (I) и Hal представлява хлорен или бромен атом.
В етап А, се работи за предпочитане в среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), евентуално в присъствие на хидроксид на алкален метал, при температурата на кипене на реакционната среда.
В етап В, редукцията обикновенно се осъществява, посредством хидрид на литий и алуминий, в среда на тетрахидрофуран при температурата на кипене на реакционната среда.
В етап С, се работи в присъствието на среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), в присъствието на натриев хидрогенкарбонат, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
В етап D, се работи по метода описан от GRISAR М. et coll, dans J. Med. Chem., 885 (1973). Образува се магнезиево бромирано производно, след това взаимодейства с нитрил, в среда на етер като етилов етер, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда. След хидролиза с алкохол, междинният имин се редуцира in situ с натриев борохидрид при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Производните R2-CO-R3 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KUNDER N. G. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997);
MORENO-MARRAS M„ Eur. J. Med. Chem.. 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll.. J. Med. Chem.. 14 (6) 546 (1971); HURN Ν. K.. Tet. Lett.. 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et coll.. Tet. Lett.. 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. et coll., J. Org. Chem.. 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R.
et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1809 (1996); FR-96-2481 et JP-94261393.
Производните R3Brca комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20 (11) 1967 et 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1)95(1994); GODA H. et coll., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Производните R2CN са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BOUYSSOU Р. et coll, J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et coll., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et coll., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Съединенията c формула (I) за които R, представлява радикала -N(R4)R5 могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема
R5(R4)NH
В тези формули R2, R3, R4 и R5 имат същите значения както във формула (I).
Тази реакция обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура близка до 20 °C.
Съединенията HN(R4)R5 са комерсиализирани или могат да бъдат получени по класическите методи известни на специалиста от областта или чрез прилагане или адаптиране на методите описани от Park К.К. et coll., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. et coll., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg Η. E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 10 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106,2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10)1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1962).
Азетидините 2 могат да бъдат получени чрез окисляване на съответни азетидиноли, за предпочитане в среда на диметилсулфоксид, посредством комплекса триоксид на сяра-пиридин, при температура близка до 20 °C или посредством диметилсулфоксид, в присъствие на оксалил хлорид и триетиламин, при температура включена между -70 °C е -50 °C.
Съединенията с формула (I) за които Rt представлява радикала -N(R4)COR5 или -N(R4)SO2R6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
Hal-SO.R.
Ο
В тези формули , R2, R3, R4, R5 u R6 имат същите значения както във формула (I) и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане хлор.
Етапите а и b обикновенно се осъществяват в среда на инертен разтворител, като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствие на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.
Съединенията с формула (I) за които Rj представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала Het или Аг могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
FL
N-\ms
В тези формули , R2, R3 u R6 имат същите значения както във формула (I), Rd представлява радикала Аг или Het (Het и Аг имат същите значения както във формула (I)) и Ms представлява метилсулфонилокси радикал.
Етапът а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етапът b обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 °C и 30 °C, в присъствие на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) в среда на пиридин, при температура между 0 °C и 30 °C.
Етапът с за предпочитане се осъществява, В среда на инертен разтворител като диоксан, в присъствие на CsCO5, при загряване на обратен хладник на реакционната смес.
Производни за които Rd представлява азотиран N-оксиден хетероцикъл могат да бъдат не окислени редуцирани съединения съгласно метода описан от SANGHANEL Е. et coll, Synthesis 1375 (1996).
Производните Rd-NH-SO2R<5 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
Hal-SO2-R6
Rd-NH2 ----------► Rd-NH-SO<Rr
В тези формули Hal представлява халогенен атом и Rd представлява радикала Het или Аг. Реакцията се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 °C и 30 °C, в присъствие на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) в среда на пиридин, при температура включена между 0 °C и 30 °C.
Производни за които Rd представлява азотиран N-оксиден хетероцикъл могат да бъдат получени по метода описан от RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995).
Съединенията с формула (I) също могат да бъдат получени по следната реакционна схема:
R.-CO-R.
R?Sr + R.-CHO
R.-CHOH-R.
r 2—CHBr--R3
В тези формули Rx, R2 u R3 имат същите значения както във формула (I) и Ph представлява фенил.
Етапът а обикновенно се осъществява в среда от алкохол, такъв като метанол, в присъствието на натриев борохидрид, при температура близка до 20 °C.
В етап Ь, се получава магнезиево бромирано производно при взаимодействие, в среда на инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес.
Етапът с се осъществява посредством агент за халогениране като бромоводородна киселина, тионил бромид, тионил хлорид, смес на трифенилфосфин и тетрабромид или тетрахлорметан, в среда на оцетна киселина или инертен разтворител като дихлорометан, хлороформ, тетрахлорметан или толуен, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етапът d се осъществява посредством водород, в присъствие на паладиев карбид, в среда на алкохол като метанол, при температура близка до 20 °C.
Етапът е се осъществява в среда на инертен разтворител като ацетонитрил, в присъствие на карбонат на алкален метал (например калиев карбонат) и калиев йодид, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.
Производните R3Br и производните R2-CHO са комерсиализирани или могат да бъдат получени по методите описани например от R. С. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Съединенията c формула (I) за които Rt представлява радикала
Jim..
w*· -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала пиперид-4-ил евентуално заместен при азота с алкилов радикал, могат също да бъдат получени по следната реакционна схема:
В тези формули R2, R3 и R6 имат същите значения както въВ формула (I) и alk представлява алкилов радикал и Re представлява терц-бутилкарбонилокси радикал.
Етапът а се осъществява в среда на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на хидрид като натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Етапът b обикновенно се осъществяват в среда на инертен разтворител, като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствие на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.
Етапът с се осъществява посредством солна киселина, в среда на диоксан при температура включена между 0 °C температурата на кипене на реакционната среда.
Етапът d се осъществява чрез всеки, известен на специалиста от областта, за алкилиране амин без да се засяга остатъка на молекулата. Може например да се използва алкил халогенид, в присъствие на органична база като триетиламин, хидроксид на алкален метал (например сода, поташ), евентуално в присъствие на тетрабутиламониев бромид, в среда на инертен разтворител като диметилсулфоксид, диметилформамид или пиридин, при температура включена между 20 и 50 °C.
Съединенията с формула (I) за които Rx представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с радикала пиролид-1-ил могат също да бъдат получени чрез въздействие с пиролидин върху съединение с формула (I) съответно за която Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с халогенен атом.
Тази реакция се осъществява за предпочитане, в среда на диметилсулфоксид, при температура включена между 50 и 95 °C.
Разбирамо е за човек с тази професия, че за прилагане на методите съгласно изобретението описани преди това, ако е необходимо могат да бъдат въвеждани защитни групи на амино, хидрокси и карбокси функциите за да се избегнат вторични реакции. Тези групи са такива, за които се предвижда да бъдат отстранени без да се засяга остатъка от молекулата. Като примери за защитни групи на амино функцията могат да бъдат цитирани карбамати на терцбутил или метил, които могат да бъдат възстановени посредством йодотриметилсилан или алил посредством паладиеви катализатори. Като примери на защитни групи на хидрокси функцията, могат да бъдат цитирани триетилсилил, терц-бутилдиметилсилил които могат да бъдат възстановени посредством тетрабутиламониев флуорид или пък асиметрични ацетали (например метоксиметил, тетрахидропиранил) с регенерация посредством солна киселина. Като защитни групи на карбокси функциите могат да бъдат цитирани естери (например алил, бензил), оксазоли и 2-алкил-1,3-оксазолини. Други използваеми защитни групи са описани от GREEN Т. W. et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Съединенията c формула (I) могат да бъдат пречиствани no известни обичайни методи, например, кристализация, хроматография или екстракция.
Енантиомерите на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез раздвояване на рацемати, например чрез хроматография в херална колона, съгласно PIRCKLE W.H. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, academic Press (1983) или чрез образуване на соли или чрез синтеза като се излиза от предшественици chiraux. Диастереоизомерите могат да бъдат получени, съгласно известни класически методи (кристализация, хроматография или като се излиза от предшественици chiraux).
Съединенията с формула (I) могат евентуално да бъдат трансформирани в соли с добавяне на неорганична или органична киселина и чрез въздуйствие с такава киселина в среда на органичен разтворител като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител. Тези соли също са част от изобрпетението.
Като примери на фармацевтично приемливи соли могат да бъдат цитирани следните соли: бензенсулфонат, бромхидрат, хлорхидрат, цитрат, етансулфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансулфонат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, теофилинацетат и р-толуенсулфонат.
Съединенията с формула (I) притежават интересни фармакологични свойства. Тези съединения притежават силен афинитет към канабиноидните рецептори и специално тези от вида СВ1. Това са антагонисти на рецептор СВ1 и следователно са полезни при лечение и предотвратяване на заболявания отнасящи се до централната нервна система, имунната система, сърдечносъдовата или ендокринна система, дихателната система, стомашно-чревния апарат и до заболявания на възпроизводството (Hollister, Pharm. Rev.;38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe et Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophsiology, 459, Murphy L. and Barth A. Eds, CRC Press, 1992).
Така също тези съединения могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на психози включително шизофрения, безпокойства, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, от склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин,фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като бокоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства. Те също могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване чрез пренасяне през червата.
Афинитетът на съединенията с формула (I) към рецепторите на канабиса е определен съгласно метода описан от KUSTER J. Е., STEVENSON J. I., WARD S.J., D’AMBRA Т. Е., HAYCOCK D.A. dans J.Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
В този тест, С150на съединенията с формула (I) е по малко или равно на 1000 пМ.
Тяхната антагонистична активност е показана посредством хипотермичен модел индуктиран с агонист на рецепторите на канабиса (СР-55940) в мишка, съгласно метода описан от Pertwee R. G. в Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
В този тест DE50 на съединенията с формула (I) е по-малко или равно на 50 mg/kg.
Съединенията с формула (I) притежават слаба токсичност. Тяхното DL5o е най-много 40 mg/kg по подкожен път в мишка.
Следващите примери илюстрират изобретението.
Пример 1
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,54 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ол и 1,22 g М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, в 120 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 2,4 ст3 етил азодикарбоксилат и 1,44 g трифенилфосфин. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 30 ст, диаметър
4,5 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. Фракции 6 до 9 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,75 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,85 до 3,00 (mt: 2Н); 2,91 (s : ЗН); 3,57 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2Н); 4,25 (s : 1Н); 4,64 (mt : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 9H); 7,36 (dd, J = 8 и 1 Hz : 1H);
7,71 (t, J = 8 Hz : 1H)].
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен съгласно начина на работа описан от KATRITZKY A. R. et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис-(4-хлорофенил)метил]амин и 11,0 ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.
Хлорхидрат на [бис-(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et coll., J. Med. Chem., 885 (1973).
Ь1-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +5 °C на 2-амино-
6-хлоропиридин в 12,5 ст3 пиридин, се изливат капка по капка в продължение на 1 час 7,8 ст3 метилсулфонил хлорид. След връщане до обикновенна температура и 20 часа разбъркване, черната реакционна смес се добавя към 140 ст3 вода и се екстрахира с 200 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се декантира, суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 4ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. фракции 5 до 11 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 17 g М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто масло.
Пример 2
П-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-П-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1 като се излиза от 0,61 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,40 g N-(6-emuAnupug-2ил)метилсулфонамид, 50 cm3 безводен тетрахидрофуран, 0,96 ст3 етил азодикарбоксилат и 0,577 g трифенилфосфин. Суровият продукт се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 20 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. Фракции 6 до 9 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,3 g масло, което се превръща в прах в смес от 5 ст3 диетил оксид и 5 ст3 диизопропил оксид. Суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,11 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Г4-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,26 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 2,76 (q, J = 7,5 Hz : 2H); om 2,85 go 2,95 (mt: 2H); 2,90 (s: 3H); 3,53 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,22 (s : 1H); 4,69 (mt : 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz : 1H); om 7,15 go 7,30 (mt : 9H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz : 1H)].
ГЧ-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +5 °C на 2,50 g
2-амино-6-етилпиридин в 2,50 ст3 пиридин, се изливат капка по капка
1,56 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се добавя към 8 ст3 вода и се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 30 ст, диаметър 4ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон с 1,5 litres дихлорометан след това със смесот дихлорометан и метанол (98/2 В обеми) и се събират фракции от 60 ст3. фракции 8 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
2,8 g И-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто масло.
Пример 3
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-6-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,50 g N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид в 50 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,70 g 1-[бис-4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин след това се изливат 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се загрява до температурата нафлегмата в продължение на 4 часа, след това се добавят 2,98 g трифенилфосфин и 2,0 ст3 диетил азодикарбоксилат. След 48 часа разбъркване при 20 °C, сместа се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 30 ст3 диетил оксид, получената суспензия се филтрува, филтратът се концентрира до сухо. Една фракция от получения остатък (0,90 g) се пречиства в колона Bond Elut с катйон обменна смола SCX на сулфонова киселина (гранулометрия 0,054 тт, височина 4 ст, диаметър 3 ст), елуира се най-напред с метанол след това с амонячен разтвор 2М в метанол за да се елуира очаквания продукт, събират се фракции от 5 ст3. фракции 16 до 19 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,33 g масло, което се разбърква в 10 ст3 диизопропил оксид. Получената суспензия се филтрува. филтратът се филтрува отново, препоръчва се след 15 минути, твърдото вещество да се суши при °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 83 mg N-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-6-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,87 (s : ЗН); 2,89 (mt : 2H); 3,55 (t раздвоено, J = 7 и 1 Hz : 2H); 4,18 (s : Ш); 4,69 (mt : 1H); om 7,15 go 7,30 (mt: 8H); 7,47 (dd, J = 8,5 u 4 Hz : 1H); 7,58 (dd, J = 9 u 2,5 Hz : 1H);
7,73 (d, J 2,5 Hz : 1H); 8,10 go 8,20 (mt : 2H); 8,97 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H)].
N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +3 °C на 1,98 g
6-аминохинолеин в 1,75 ст пиридин, се изливат капка по капка в продължение на 1 час 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се прибавя към 10 ст3 вода и 50 ст3 дихлорометан, след това се филтрува. филтратът се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,15 g N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид, под формата на кремаво-жълто твърдо вещество.
Пример 4 №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}4Ч-хинолил-5-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,50 g №хинолил-5-ил-метилсулфонамид в 70 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,70 g 1-[бис-4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин след това се изливат 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,45 g 1,2-бис(дифенилфосфин)етан. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 70 ст 3 етил ацетат, полученият разтвор се промива с 30 ст3 солен разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото виолетово масло се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 35 ст, диаметър 3,9 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (40/60 след това 30/70 и 20/80 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. фракции 6 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 15 ст метанол, получената бяла суспензия се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,35 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-5-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,60 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,84 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,99 (s : 3H); 3,36 (t раздвоено, J = 7 u 2,5 Hz : 1H); 3,56 (t раздвоено, J = 7 u 2,5 Hz : 1H); 4,01 (s : 1H); 4,85 (mt : 1H); om 7,10 go 7,25 (mt :8H); 7,40 (dd, J = 7,5 и 1 Hz : 1H); 7,54 (dd, J = 8,5 u 4 Hz : 1H); 7,74 (dd, J = 8 u 7,5 Hz : 1H); 8,20 (d ширина, J = 8 Hz : 1H); 8,54 (d ширина, J = 9Hz: 1H); 8,99 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H)].
?4-(хинол-5-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 2,0 g 5аминохинолеин, 3,0 ст3 пиридин, 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. Получават се 2,47 g М-(хинол-5-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто кафяво твърдо вещество.
Пример 5
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-изохинол-5-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано В пример 4 като се излиза от 0,497 g Г4-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид, 70 ст3 безВоден тетрахидрофуран, 0,712 g 1-[бис-
4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин, 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,45 g 1,2-бис-(дифенилфосфин)етан. Полученото сурово кафяВо масло се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 38 ст, диаметър 3 ст), елуира се със смес от циклохексан и етил ацетат (30/70 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракции 8 до 23 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква в 15 ст3 диетилоксид, суспензията се филтрува, неразтвореното вещество се хроматографира в колона със смола SCX (височина 4 ст, диаметър 3 ст), промива се най-напред със смес от метанол и дихлорометан (50/50 в обеми), след това се елуира с амонячен разтвор 2М в метанол, и се събират фракции от 20 ст3. фракции 1 до 6 се обединяват и неразтвореното бяло вещество, което се появява се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,169 gN-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-изохинол-5-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,81 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,98 (s : 3H); 3,36 (t раздвоено, J — 7 u 2 Hz : 1H); 3,55 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 1H); 4,02 (s : 1H); 4,86 (mt : 1H); om 7,10 go 7,25 (mt :8H); 7,60 (dd, J = 8 и 1 Hz : 1H); 7,66 (t, J = 8 Hz : 1H);
7,93 (d широко, J = 6 Hz : 1H); 8,06 (d широко, J = 8 Hz: 1H);
8,66 (d, J = 6Hz : 1H); 9,32 (s широко : 1H)].
М-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано В пример 4, като се излиза от 2,0 g 5аминоизохинолеин, 3,0 ст3 пиридин, 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. Получават се 2,3 g Н-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид, под формата на бежово твърдо Вещество.
Пример 6
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-пирид-З-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,144 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-
3-ил}-Г4-(1-оксид-пирид-3-ил)-метилсулфонамид в 5 ст хлороформ, се изливат 0,042 ст3 фосфорен трихлорид, след това сместа се загрява до температурата на флегмата. След 1 час и 30 минути разбъркване, реакционната смес се оставя да се върне до обикновена темпрература, след това се добавят 5 ст солна киселина 0,1 N, след това се разбърква и декантира. Органичната фаза се разрежда с 20 ст3 хлороформ, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 9 ст, диаметър 1,8 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (95/5 в обеми) и се събират фракции от 15 ст3. фракции 2 до 4 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква с 15 ст диетил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 35 mgN-{l[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-пирид-3-ил-метилсулфонамид, под формата на кремаво твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Щ (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,80 до 2,95 (mt: 2Н); 2,87 (s : ЗН); 3,51 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2Н); 4,18 (s : 1Н); 4,65 (mt : 1Н); от
7,15 до 7,35 (mt :8Н); 7,37 (dd широко, J = 8 и 5 Hz : 1Н); 7,64 (d демултиплицирано, J = 8 Hz : 1Н); 8,52 (d широко, J = 2 Hz : 1Н); 8,61 (d широко, J = 5 Hz: 1Н)].
Пример 7
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-( 1-оксид-пирид-З-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,265 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ол и 0,162 g М-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид, в 25 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,16 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,226 g трифенилфосфин. След 20 часа разбъркване при 20°С, след това 24 часа при температурата на флегмата, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 20 ст, диаметър 1,5 ** cm), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракции 26 до 64 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква в 10 ст3 диетил оксид, суспензията се филтрува, неразтвореното вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14(1-оксшд-пиридин-3-ил)-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ]Н (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ в ppm):
2,78 (t, J= 7 Hz : 2H); 3,06 (s : 3H); 3,37 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,45 (s : 1H); 4,71 (mt : 1H); om 7,30 go 7,50 (mt :10H); 8,21 (d широко, J = 6,5 Hz : 1H); 8,27 (s широко : 1H)J.
Ь[-(1’Оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,81 g N-nupug -3-илметилсулфонамид, в 71 cm3 N,N-диметилформамид и 3 cm3 метанол, се добавят на части 7,1 g 3-хлоропероксибензоена киселина 50-55 %, след това 0,56 cm3 флуороводородна киселина 40 %. След 1 час разбъркване при 20°С, реакционната смес се налива в 500 g лед, разбърква се, след това се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при 60°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 50 cm3 смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми), след това се филтрува. филтратът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 27 cm, диаметър 4 cm), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (98/2, 97/3 след това 50/50 в обеми) и се събират фракции от 60 cm3, фракцията 62 се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,96 g N-(l-okcugпирид-3-ил)метилсулфонамид, под формата на жълтеникаво твърдо вещество.
N-пирид-З-ил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1, като се излиза от 2 g 3-аминопиридин, 5,0 cm3 пиридин и 1,8 cm3 метилсулфонил хлорид. Полученият суров продукт се разбърква в 40 cm3 диетил оксид, суспензията се филтрува, след това твърдото вещество се изцежда и се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,47 g N-nupug-3-илметилсулфонамид, под формата на розовеещо твърдо вещество.
Пример 8
П-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-Ь1-циклохексилметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,8 g М-{1-[бис-(4-хлорофснил)метил]азетидин-3UA-N-циклохексиламин, и 0,7 ст3 триетиламин и 20 mg 4диметиламинопиридин в 25 ст3 дихлорометан, се добавят при разбъркване 0,4 ст3 метилсулфонил хлорид. След 48 часа разбъркване при 20°С, се добавят към реакционната смес 20 ст3 дихлорометан, 20 ст3 вода и се разбърква и декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 20 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (96/4 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 2 до 4 и 5 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 1,5 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 5 ст. Фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклохексил-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 0,80 до 1,90 (mt: 10 Н); 2,82 (s : ЗН); 3,36 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,46 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,59 (mt : 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,42 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].
№-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-циклохексиламин, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 25 ст дихлоро-1,2етан, се добавят 0,5 g циклохексиламин, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст оцетна киселина 100 %. След 20 часа разбъркване при 20°С, се добавят към реакционната смес при разбъркване 20 ст3 дихлорометан и 10 ст3 вода след това се неутрализира до pH 7 до 8 с воден разтвор на натриев хидроксид 1N. Сместа се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,8 g Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-
3-ил}-14-циклохексиламин, под формата на кремава паста, която се използва такава каквато е в следващия етап.
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он може да бъде получен по следния начин на работа: към разтвор на 5,0 ст оксалил хлорид в 73 ст3 дихлорометан охладен до -78 °C, се добавя разтвор на 8,1 ст3 диметилсулфоксид в 17,6 ст3 дихлорометан. След 0,5 часа при -78 °C, се налива разтвор на 16,0 g 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол разтворен в 50 ст дихлорометан. След 5 часа при-78 °C, се добавят капка по капка 26,6 ст3 триетиламин и се оставя реакционната смес да се върне при стайна температура. След 16 часа, реакционната смес се промива 4 пъти с 200 ст3 вода, след това с 200 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия
0,04-0,06 mm, височина 21 cm, диаметър 9,2 cm), nog налягане 0,5 bar от аргон като се елуира със смес от етил ацетат и циклохексан (40/60 в обеми) и се събират фракции от 200 ст3. Фракциите 15 до 25 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 8,9 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-он под формата на бледо жълти кристали топящи се при 111 °C.
Пример 9
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклопропилметилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,6 g N-{l-[6uc-(4q хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-циклопропиламин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm3 триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 cm3 метилсулфонил хлорид, като сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 20°С. Суровият продукт се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 6 до 9 и 10 до 20 се
W обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa).
Полученият остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 6 до 11 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,14 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-Г4-циклопропил-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz,
CDC13, δ в ppm): 0,79 (mt:2H); 0,95 (mt : 2H); 2,11 (mt : 1H);
2,84 (s : 3H); 3,17 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,50 (mt: 2H); 4,18 (mt: 1H); 4,29 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].
№{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклопропиламин, може да бъде получен като се работи както е описано В пример 8 като се излиза от 1,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он 25 ст3 дихлоро-1,2-етан, 0,37 ст3 циклопропиламин, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст оцетна киселина 100 %. Получават се 1,6 g ]Ч-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Кциклопропиламин, под формата на кафяво масло, което се използва такова каквото е в следващия етап.
Пример 10
N-( lR,2S,4S)-6mjukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 2 gN(lR,2S,4S)-6unukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 ст3 метилсулфонил хлорид, като се разбърква в продължение на 20 часа. Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 6 до 18 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 cm), елуира се nog налягане 0,1 bar om аргон със смес om циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 8 до 14 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,70 g N-(1R,2S,4S)бицикло[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,20 go 1,75 (mt: 7 H);
1,84 (t широко, J = 12,5 Hz : 1H); 2,29 (mt : 1H); 2,35 (mt : 1H);
2,82 (s : 3H); om 3,35 go 3,55 (mt: 3H); 3,66 (mt: 1H); om 3,90 go 4,05 (mt : 2H); 4,51 (s : 1H); om 7,20 go 7,45 (mt :8H)].
N-( lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-UA-N-{ l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,5 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он, 25 ст дихлоро-1,2-етан, 1,5 g (lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenmuA-2-aMUH, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст3 оцетна киселина 100%. Получават се 2 g N-(lR,2S,4S)-6u4ukAo[2,2,l]xenm-2-^-N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, под формата на кафяво масло, което се използва такова каквото е в следващия етап.
w Пример 11
N-(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,8 gN(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4<2 хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 cm3 метилсулфонил хлорид, и се разбърква в продължение на 20 часа. Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (60/40 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 3 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 4 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-(1R,2S,4S)бицикло[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,00 до 1,85 (mt: 8 Н); 2,14 (mt : 1Н); 2,33 (mt : 1Н); 2,82 (s : ЗН); от 3,40 до 3,60 (mt: 4Н); 3,71 (dd широко, J = 8 и 6 Hz : 1Н); 4,10 (mt : 1Н); 4,47 (s : 1Н); от 7,20 до 7,40 (mt :8Н)].
N-( lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,1]хепт-2-ил-1М-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,5 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он, 25 ст дихлоро-1,2-етан, 0,6 g (lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenmuA-2-aMUH, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст3 оцетна киселина 100%. Получават се 1,8 gN-(lR,2R,4S)-6u4ukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, под формата на кремава паста, която се използва такава каквато е в следващия етап.
Пример 12
М-[(1-бензхидрил)азетидин-3-ил]-М-фенил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 2 g 1бензхидрил 3-анилино азетидин, в 40 ст3 дихлорометан, се наливат 0,7 ст3 метилсулфонил хлорид, след това се добавят 1,34 ст3 триетиламин. След 4 часа и 15 минути разбъркване при 20 °C реакционната смес се промива 2 пъти с 20 ст вода, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото кестеняво масло се хроматографира в колона със силикагел Полученото кестеняво масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 26 ст, диаметър 3,6 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. Фракции 10 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се стрива на прах в диетил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 35 mg М-[(1-бензхидрил)азетидин-3-ил]-1Ч-фенил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, (CD3)2SO d6 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4, δ в ppm):
2,72 (mt: 2 H); 2,92 (s : ЗН); 3,36 (mt : 2H); 4,32 (s : 1H); 4,73 (mt : 1H); om 7,10 go 7,45 (mt: 15H)].
1-бензхидрил 3-анилино азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 5 g 1бензхидрил азетидин-3-он, 1,92 ст3 анилин, 74 ст3 дихлоро-1,2-етан,
6,3 g натриев триацетоксиборохидрид и 1,2 ст3 оцетна киселина 100
%. Получават се 8,81 g 1-бензхидрил 3-анилино азетидин, под формата на кестенява смола, която се използва такава каквато е в следващия етап.
Пример 13
1Ч-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-П-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес на 1,23 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат и 0,66 g ]Ч-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, в 25 ст3 диоксан, се добавя 1,0 g цезиев карбонат. След 5 часа разбъркване при температурата на флегмата, след 20 часа при 20 °C реакционната смес се добавя към 50 ст3 диетил оксид и 30 ст3 солен разтвор, след това се разбърква и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото оранжево масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 25 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (65/35 в обеми) и се събират фракции от 10 ст . Фракции 6 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 15 ст, диаметър 1,0 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (65/35 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракция Ί се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,11 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,85 (mt : 2H); 3,52 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,22 (s : 1H); 4,47 (mt: 1H); om 6,75 go 6,90 (mt: 3H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Memog 2
Към разтвор на 1,41 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол u 0,95 g К-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид β 100 cm3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,78 ст3 диетилов азодикарбоксилат, и 1,31 g трифенилфосфин. След 16 часа разбъркване при 20 °C се добавят 300 ст3 етил ацетат, <2 реакционната смес се промива 2 пъти с 100 ст вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,020-0,063 тт, височина 50 ст, диаметър 4 ст), елуира се под налягане 0,6 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (75/25 в обеми) и се събират фракции от 125 ст3. фракции 6 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,8 g твърдо вещество, което се разтваря нагрято в смес етил ацетат/диизопропилов етер (15/2 в обеми), охлажда се, разрежда се с 100 ст3 пентан за да се инициира кристализацията. След филтруване и сушене, се получава 1,0 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид под формата на бели кристали топящи се при 154 °C.
М-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 3,5 g 3,5-дифлуороанилин в 75 ст3 дихлорометан, се добавят бавно 2 ст3 метилсулфонил хлорид, 3,8 cm3 триетиламин и 20 mg 4-диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20 °C, към реакционната смес се добавят 20 ст3 дихлорометан и 20 ст3 вода, разбърква се след това се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 20 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от 25 ст3. фракции 14 до 20 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,66 gN-(3,5-дuφлyopoφeнuл)мemuлcyлφoнaмuд, под формата на бял прах.
1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 12 g 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол в 200 ст дихлорометан, се добавят под аргон в продължение на 10 минути 3,5 ст3 метилсулфонил хлорид, след това се охлажда до +5 °C и в продължение на 10 минути се наливат 3,8 ст пиридин. След 30 минути разбъркване при +5 °C, след това 20 часа при 20 °C, реакционната смес се разрежда с 100 ст3 вода и 100 ст3 дихлорометан. Сместа най-напред се филтрува и след това декантира. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 3,0 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракции 4 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се
6,8 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат, nog формата на жълто масло.
1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен съгласно начина на работа описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин и 11,0 ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.
Хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et coll., J. Med. Chem., 885 (1973).
Пример 14
Х-{1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил}-1Ч-(4,6-диметилпиримид-2ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано 6 пример 13 (метод 2) като се излиза от 0,20 gN-(4,6диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид и 0,308 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 50 ст, диаметър 2ст), се елуира под налягане 0,6 bar от аргон с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан + 1 % метанол, след това със смес •2 от дихлорометан + 2 % метанол и се събират фракции от 200 ст, фракции 4 до 7 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,20 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(4,6-диметилпиримид-2-ил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,39 (s : 6H); 2,89 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (s : ЗН); 3,77 (mt : 2H); 4,27 (s: Ш); 4,77 (mt: Ш); 6,73 (s .: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].
Н-(4,6-диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 1,23 g 2-амино-4,6диметилпиримидин, 0,77 cm3 метилсулфонил хлорид и 50 mg 4диметиламинопиридин разтворени в 50 cm3 дихлорометан, се добавят
1,4 cm3 триетиламин при 0°С. След 16 часа при стайна температура, реакционната смес се промива 2 пъти с 100 cm3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 1,0 g жълт прах, който се обработва с 15 cm3 сода 10 % при 100 °C в продължение на 1 час. След охлаждане, реакционната смес се екстрахира 2 пъти с 50 cm3 дихлорометан. Водната фаза се подкислява до pH = 1 с 5 cm3 солна киселина 10N и се екстрахира 2 пъти с 50 cm3 дихлорометан. Получените органични фази се обединяват, промиват се с 50 cm3 вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Получават се 0,20 g М-(4,6-диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид под формата на жълт прах.
Пример 15 №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь<-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 13 (метод 2) като се излиза от 0,10 g N-(1,3,4тиадиазол-2-ил)-метилсулфонамид и 0,215 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 25 cm, диаметър 1 cm), се елуира под налягане 0,8 bar от аргон със смес от етил ацетат/циклохексан 20/80, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 60 ст3, фракции 26 до 31 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 40 mgN-{l[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDCi3 , δ в ppm): 3,01 (s : ЗН); 3,09 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2H); 3,70 (t раздВоено, J = 7 u 1,5 Hz : 2H); 4,28 (s : 1H); 4,76 (mt: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H); 9,01 (s :1H)].
Ь1-(1,3,4-тиадиазол-2-11л)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 2,02 g 2-амино-1,3,4тиадиазол, в 10 ст3 пиридин, се добавят 1,5 ст3 метилсулфонил хлорид. След 2 часа при стайна температура, се добавят 60 ст3 вода, реакционната смес се филтрува. Обединената водна фаза се подкислява до pH = 2 със солна киселина 1N, екстрахира се 2 пъти с 50 ст3 етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 0,1 g жълт прах.
Пример 16
К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(тиазол-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15 като се излиза от 0,50 g И-(тиазол-2-ил)метилсулфонамид и 0,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 60 ст, диаметър 2 ст), се елуира под налягане
0,9 bar om аргон със смес om етил ацетат/циклохексан 20/80, след това 40/60 В обеми и се събират фракции от 30 ст3, фракции 9 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,21 g Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-№(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): от 2,95 до 3,10 (mt : 2Н); 3,00 (s : ЗН); 3,59 (mt : 2Н); 4,22 (s широко: 1Н); 4,69 (mt: 1Н); от 7,20 до 7,35 (mt: 9Н); 7,60 (mt :1Н)].
№(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 1,0 g 2-аминотиазол в 5 ст3 пиридин, се добавят 1,15 g метилсулфонил хлорид. След 2 часа при стайна температура, се добавят 20 ст вода, реакционната среда се филтрува и твърдото вещество се събира (0,35 g). Събраната водна фаза се подкислява до pH = 2 със солна киселина 1N, екстрахира се 2 пъти с 40 ст3 етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 30 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 0,15 g бяло твърдо вещество със спектрални характеристики близки до филтруваното твърдо вещество съответстващо на смес от Н-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид uN(тиазол-2-ил)-ди(метилсулфонил)имид която се използва такава каквато е за следващия етап.
Пример 17
Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 0,5 g №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3ил}-М-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид 6 20 ст3 дихлорометан, се добавят капка по капка при 2 °C 7,63 cm3 1М разтвор на борен трибромид. След 20 часа при стайна температура, реакционната среда се излива върху лед и се екстрахира с 60 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се промива 3 пъти с 80 ст3 вода, след това 2 пъти с 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се въърху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,33 g бяла целувка, която се извлича в ацетонитрил, филтрува се и се суши за да се получат 0,20 g бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,81 (s : ЗН); 2,86 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,50 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 4,20 (s : 1H); 4,53 (mt: 1H);
5,36 (mf : 1H); om 6,70 go 6,85 (mt: 3H); om 7,15 go 7,35 (mt :9H)].
Пример 18
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил} -ЬЩЗ-метоксифенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15, като се излиза от 1,58 g 1Ч-(3-метоксифенил)метилсулфонамид и 2,0 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,060,04 тт, височина 24 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 50/50, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) (2,05 g). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,21 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид.
М-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 5,0 g 3-метоксианилин в 150 ст3 пиридин, се добавят при 3 °C, 3,14 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа при стайна температура, се добавят 200 ст вода и 400 ст3 етил ацетат и реакционната среда се декантира. Органичната фаза се промива 3 пъти с 400 ст вода и 400 ст наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 23 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 25/75 в обеми и се събират фракции от 100 ст , фракциите 24 до 36 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 6,21 g N-(3метоксифенил)метилсулфонамид под формата на оранжево масло.
Пример 19 №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3-хидроксиметилфенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 0,5 g етил N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-(метилсулфонил)-3-аминобензоат в 20 ст3 толуен, се добавят капка по капка при -50°С, 1,46 ст3 толуенов разтвор на 20% диизопропил-алуминиев хидрид. След 1,5 часа при 0°С и 1,5 часа при 10°С, реакционната смес се охлажда до 0°С и бавно се добавят 20 ст3 вода. След филтруване на утайката и екстракция с етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 80 ст3 вода, след това с 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след което се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,46 g масло, което се хроматографира В колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 16 ст, диаметър 4 ст), елуира се под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 40/60 в обеми и се събират фракции от 20 ст3, фракциите 72 до 76 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,20 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-И-(3-хидроксиметил-фенил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 1,80 (mt : 1Н); 2,83 (s : ЗН);
2,87 (mt: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,21 (s широко: 1H); 4,60 (mt : 1H); 4,74 (d широко, J=4Hz:2H); om 7,10 go 7,45 (mt :12H)].
Пример 20
Етил N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-М(метилсулфонил)-З-аминобензоат може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15, като се излиза от 1,58 g Етил Ь1-(метилсулфонил)-3-аминобензоат и 2,0 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 24 ст, диаметър
7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 50/50, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) за да се получат 2,0 g жълто масло.
Етил Ь1-(метилсулфонил)-3-аминобензоат може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 5,0 g етил 3-аминобензоат в 150 ст3 пиридин, се добавят при 3 °C, 2,35 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа при стайна температура, се добавят 200 ст3 Вода и 400ст3 етил ацетати реакционната среда се декантира. Органичната фаза се промива 3 пъти с 400 ст3 вода и 400 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 25 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 25/75 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 27 до 36 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 5,24 g етил N(метилсулфонил)-3-аминобензоат под формата на оранжево масло.
Пример 21
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-( 1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,47 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -Ь1-(пиперид-4-ил)-метилсулфонамид в 20 ст3 дихлорометан, се добавят 0,11 ст3 изобутиралдехид, 0,057 ст3 оцетна киселина 100% и 320 mg натриев триацетоксиборохидрид. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се <2 добавят 50 ст наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 20 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (40/60 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. фракциите 3 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Получаваш се 0,22 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(1-изобутил-пиперид-4-ил)метилсулфонамид, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 0,87 (d, J= 7 Hz : 6H); om 1,60 go 1,90 (mt: 5H); 1,93 (t широко, J= 11,5 Hz : 2H); 2,03 (d, J=7,5 Hz: 2H);
2,84 (s : 3H); 2,89 (d широко, J= 11,5 Hz : 2H); 3,38 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,47 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,62 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,43 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].
N-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил) метил] азетидин-3-ил} -N-(nunepug-4-UA)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 19 g К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-1Ч-(1-терц-бутоксикарбонил пиперид-4-ил)-метилсулфонамид в 100 ст3 диоксан, се наливат бавно 50 ст3 разтвор на солна киселина 6 N в диоксан. След 20 часа разбъркване при 20°С реакционната смес се концентрира при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 200 ст3 етил ацетат и с 200 ст3 вода. Водната фаза се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид 4N, след това се екстрахира с 200 ст3 етил ацетат. Тази органична фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 15,5 gN-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(пиперид-4-ил)-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка.
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(1-гперцбутоксикарбонилпиперид-4-ил)-метилсулфонамид, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 14,7 g 4-{1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-терц-бутоксикарбонил)пиперидин в 250 ст3 дихлорометан, бавно се добавят 4,60 ст3 •5 метилсулфонил хлорид , след това 4,60 ст триетиламин и 100 mg 4диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се добавят 200 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се разбърква в продължение на 30 минути и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получената целувка се извлича с 250 ст3 дихлорометан, отново бавно се добавят 4,60 ст3 метилсулфонил хлорид, след това 4,60 ст3 триетиламин и 100 mg 4диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се добавят 200 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се разбърква в продължение на 30 минути и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 35 ст, диаметър 5 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат ( 70/30 в обеми) и се събират фракции от 250 ст3. Фракциите 4 до 18 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Получават се 19 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(1-терцбутоксикарбонилпиперид-4-ил)-метилсулфонамид под формата на кремава целувка, която се използва такава каквато е в следващия етап.
4-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-( 1-терцбутоксикарбонил)-пиперидин, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 9,22 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 300 ст3 дихлорометан, се добавят 6,58 g 1-терц-бутоксикарбонил-пиперидин-4-он. Към сместа охладена go +5 ° се добавят на две части 9,54 g натриев триацетоксиборохидрид, след това се наливат 1,72 ст3 оцетна киселина 100 %. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес бавно се добавят 500 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това добре се разбърква и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 15 g 4-{1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-терц-бутоксикарбонил)пиперидин под формата на кремава целувка, която се използва такава каквато е в следващия етап.
Пример 22
N-6eH3UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин: към разтвор на 369 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,134 ст3 бензалдехид. Сместа се охлажда около 0°С, преди да се добавят постепенно 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 70 тт оцетна киселина. След часа разбъркване при стайна температура сместа се излива върху 50 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахира два пъти с 25 ст дихлорометан. добре се разбърква и се декантира. Органичната фаза се обединяват и се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (95/5 в обеми)]. Получават се 0,29 gN-бензилМ-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm):
2,71 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,42 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,70 (s : 2H); 4,25 (s: 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :13H)].
1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин може да бъде получен по следния начин: към 27 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат съдържащ се автоклав предварително охладен до около -60 °C, се добавят 400 ст3 смес на метанол и течен амоняк (50/50 в обеми). След това реакционната смес се разбърква при 60 °C в продължение на 24 часа, след това се изоставя свободно на въздуха за да се позволи изпаряване на амоняка и накрая се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 500 ст3 воден разтвор 0,37N на натриев хидроксид и се <2 екстрахира четири пъти с 500 ст етилов етер. Обединените β органични фази се промиват последователно два пъти с 100 ст <2 дестилирана вода и с 100 ст наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (95/5 в обеми)]. Получават се 14,2 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин под формата на масло, което се сгъстява до твърдо вещество с кремав цвят.
Пример 23
П-бензил-Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид: към разтвор на 120 mg N-6eH3UA-N-{l-[6uc-(4«2 хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин в 5 cm дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 104 mm3 триетиламин. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят 46,4 тт3 метилсулфонил хлорид, след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 20 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 15 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), като се получава смола която кристализира чрез стриване в метанол. Така се получават 42 mg Н-бензил-Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на кремав прах топящ се при 171°С.
Пример 24
Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)амин може да бъде получен както в пример 22, но като се използват 188 mg 3,5-дифлуоробензалдехид и 369 mg 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин и 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, без пречистване чрез флаш-хроматография. Получават се 0,48 g И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М(3,5-дифлуоробензил)амин под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,73 (mt: 2H); от
3,40 до 3,55 (mt: ЗН); 3,70 (s : 2Н); 4,26 (s: 1Н); 6,69 (tt, J = 9 и 2 Hz : 1Н); 6,83 (mt : 2H); om 7,20 go 7,35 (mt :8H)].
Пример 25
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид
Към разтвор на 433 mg №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}Н-(3,5-дифлуоробензил)амин В 30 ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 347 тт3 триетиламин. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добави разтвор на 46,4 тт3 метилсулфонил хлорид в 5 ст3 дихлорометан, , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 20 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се въвежда, под формата на разтвор с метанол, в патрон Bond Elut® SCX (10g), като се елуира последователно с метанол и с разтвор 1М на амоняк в метанол. Амонячните фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Така се получават 0,44 g №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,81 (s: ЗН); 3,02 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,38 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H);
4,23 (s : 1H); 4,40 (mt : 1H); 4,54 (s : 2H); 6,75 (tt, J = 9 u 2 Hz : 1H); 6,95 (mt : 2H); 7,25 (mt :8H)J.
Пример 26
Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5дифлуоробензил)ацетамид
Към разтвор на 2 g Н-{1~[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К(3,5-дифлуоробензил)амин в 75 ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 1,6 ст3 триетиламин.
Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят капка по капка 0,66 ст3 ацетил хлорид , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 50 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 cm дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (98/2 в обеми)]. Получават се 1,2 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-
3-ил}-Г4-(3,5-дифлуоробензил)ацетамид под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). Наблюдава се смес от ротамери. * 2,06 и 2,14 (2s: ЗН изцяло); 2,97 (mt : 2Н);
3,43 (mt : 2Н); 4,20 и 4,25 (2s : 1Н изцяло); 4,54 и от 4,75 до 4,80 (mt : 1Н изцяло); 4,68 и 4,78 (2s широки : 2Н изцяло); 6,70 (mt: ЗН); 7,24 (s широко :8Н)].
Пример 27
Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-4-ил-метил)метилсулфонамид
Към разтвор на 398 mg Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}β
Н-(пирид-4-илметил)амин в 8 cm дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 346 тт триетиламин. Сместа се охлажда около 0°С, преди да се добавят 155 тт3 метилсулфонил хлорид , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с 35 ст дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (97/3 в обеми)]. Получават се 288 mgN-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азешидин-3-ил}-Ц-(пирид-4-ил-метил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 3,02 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,40 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H);
4,23 (s:lH); 4,43 (mt : 1H); 4,57 (s : 2H); om 7,20 go 7,35(mt:8H); 7,32 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H); 8,60 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H)].
Пример 28
Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-4-ил-метил)-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 369 mg 1[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 15 cm3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,126 cm3 пирид-4-ил-карбоксалдехид. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят постепенно 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 70 тт оцетна киселина. След 72 часа разбъркване при стайна температура сместа се излива върху 100 cm3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахира два пъти с 100 cm дихлорометан. Събраните органични фази се промиват с 50 cm3 дестилирана вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се въвежда, под формата на разтвор с 5 cm3 метанол, в патрон Bond Elut® SCX (10g), като се елуира последователно с 50 cm3 метанол и с 60 cm3 разтвор 1М на амоняк в метанол. Амонячните фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Така се получаваш 0,48 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -И-(пирид-4-ил-мешил)амин под формата на безцветно масло.
Пример 29
И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид
Работи се съгласно операционния метод от пример 27 но се излиза от 380 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-илметил)амин за да се получат 319 mg N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят.
[Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 2,80 (s : ЗН ); 3,02 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2H); 3,38 (t раздвоено, J = 7 u 1,5 Hz :2H); 4,22(s: 1H); 4,35 (mt : 1H); 4,56 (s : 2H); 7,23 (s широко : 8H); 7,31 (dd, J = 8 u 5 Hz : 1H); 7,80 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,57 (dd, J = 5 u 1,5 Hz : 1H); 8,63 (d широко, J = 1,5 Hz :1H)].
Пример 30
N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -Ь1-(пирид-3-ил-метил)-амин може да бъде получен както в пример 28 но се излиза от 0,124 ст3 пирид-3-ил-карбоксиалдехид, 0,36 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-
3-ил-амин и 0,38 g натриев триацетоксиборохидрид. Така се получават 0,44 g ГЧ-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч(пирид-З-ил-метил)-амин под формата на безцветно масло.
Пример 31
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азегпидин-3-ил}-1Ч-(1,1-диоксо-1Н-1Х6бензо[с1]изотиазол-3-ил)-амин
Към 386 mg метилсулфонат на 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил под формата на разтвор с 10 ст3 диметилформамид се добавят 182 mg 1,1-диоксид на 1,2-бензизотиазол-З-амин и 326 mg цезиев карбонат. След това реакционната среда се разбърква при 100 °C в продължение на 9 часа, след това се концентрира при понижено <5 налягане (2,7 kPa). Остатъкът се промива четири пъти с 5 ст кипяща дестилирана вода, дезагрегира се чрез разбъркване в 5 ст дестилирана вода при стайна температура, след това се обединява чрез филтруване и се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (98/2 в обеми)]. Получават се 53 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(1,1-диоксо-1Н1Л6-бензо[б]изотиазол-3-ил)-амин под формата на вискозен продукт. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 3,17 (mt: 2H ); 3,61 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 4,37 (s : 1H); 4,75 (mt: 1H); om 6,30 go 6,40 (mf : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,62 (d широко, J=
7,5 Hz: 1H); 7,69 (t широко , J = 7,5 Hz : 1H); 7,76 (t широко, J =
7,5 Hz : 1H); 7,93 (d широко , J = 7,5 Hz : 1H)].
1,1-диоксид на 1,2-бензизотиазол-З-амин може да бъде получен по метода описан от Stoss, Р. et coll., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63.
Пример 32
М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-№терц-бутилоксикарбонилсулфамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,095 ст3 терцбутилов алкохол в 2 ст3 безводен дихлорометан, се добаВят 0,048 ст3 хлоросулфонилизоцианат, след 2 минути разбъркване се добавят последователно, 0,21 gN-1[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -№-(3,5-дифлуорофенил)-амин в
1,25 ст3 безводен дихлорометан, след това 0,084 ст3 триетиламин. След 1 час разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят при интензивно разбъркване 2 ст3 наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната среда се декантира, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира в патрон Varian (6 cm3) изпълнен с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира със смес петролеев етер-етил ацетат с помаща на помпа Duramat като се събират фракции от 2 cm3, фракциите 6 до 17 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C в продължение на 2 часа. Така се получават 61 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-№терц-бутилоксикарбонилсулфамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. *Н (400 MHz, CDC13 , δ в ppm). 1,47 (s:9H); 2,77 (t широко, J = 8 Hz : 2H); 3,52 (mt : 2H); 4,19 (s : 1H); 5,06 (mt : 1H); om 6,75 go 6,90 (mt : 3H ); om 7,15 go 7,35 (mt : 8H)].
Пример 33 (И8)-Ь1-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид може да бъде получен по следния начин: към смес на 0,2 g 3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин и
0,22 g хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид В 10 ст3 ацетонитрил се добавят 0,2 g калиеВ карбонат и 23 mg калиеВ йодид, след това сместа се загрява на обратен хладник В продължение на 3 часа. След това отново се прибавят 0,2 g калиев карбонат като допълнително се загрява на обратен хладник в продължение на 15 часа. След охлаждане до 21 °C, неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване, след това се концентрира до сухо при 40 °C под 2,7 kPa. Получават се 170 mg безцветна смола която се пречиства чрез хроматография в патрон със силициев диоксид (еталон 811^020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni) като се елуира със смес циклохексан:етил ацетат 1:1 (6 cm3/min, фракции от 5 cm3), фракциите с Rf = 5/57 (циклохексан:етил ацетат 1:1, плака от силициев диоксид, Merck еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и концентрират под 2,7 kPa при 40 °C за да се изкарат 100 mg (К8)-№{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}№(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид топящ се при 110°C. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm). 2,77 (mt: 2H ); 2,98 (s : 3H); 3,38 (mt : 2H); 4,50 (s : 1H); 4,70 (mt : 1H );
7,11 (mt : 2H ); om 7,20 go 7,40 (mt : 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H);
7,41 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,72 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,40 (dd, J = 5 u 1,5 Hz : 1H); 8,58 (d, J = 1,5 Hz : 1H)].
Двата изомера (Р8)-Н-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил-метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5-дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид могат да бъдат разделени върху хирална стационарна фаза CHIRACEL OD.
Първи изомер: спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,87 (mt : 2H); 3,53 (mt: 2H); 4,29 (s : ΙΗ ); 4,47 (mt :
Ш); 6,80 (mt : 3H); 7,19 (dd, J = 8 u 5 Hz : 1H);
om 7,20 go 7,35 (mt : 4H); 7,62 (d широко, J = 8 Hz : 1H);
8.45 (d широко, J = 5 Hz : 1H); 8,59 (s широко : Ш).
Втори изомер: спектър R.M.N. Η (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,87 (mt : 2H); 3,54 (mt: 2H); 4,29 (s : 1H ); 4,48 (mt :
1H ); 6,80 (mt : 3H); 7,19 (dd широко, J = 8 u 5 Hz : 1H); om 7,25 go 7,35 (mt : 4H); 7,62 (dt, J = 8 u 2 Hz : 1H);
8.46 (dd, J = 5 u 2 Hz : 1H); 8,59 (d широко, J = 2 Hz : 1H).
Хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид се получава по следния начин: в хидрогенератор от 500 ст3, разтвор на 1 g М-(1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид в смес на 2,5 ст3 солна киселина 1М и 0,41 ст3 оцетна киселина хидрогенира в присъствие на 0,161 g паладиев хидроксид под 30 bars от водород в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване върху един слой от целит, след това филтратът се концентрира до сухо при 40 °C под
2,7 kPa за да се получат 630 mg N-a3emuguH-3-UA-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, топящ се при 216 °C.
Щ1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-Н-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както в пример 13 (метод 2) по следния начин: към разтвор на 2g 1-бензхидрил-азетидин-З-ол в 100 ст3 тетрахидрофуран се добавят последователно 0,86 g N-(3,5дифлуорофенил) метилсулфонамид, 3,28 g трифенил фосфин, след това 2 ml диетил азодикарбоксилат. Наблюдава се увеличение на температурата която се променя от 22 °C на 29 °C, така че да се образува утайка накрая с добавянето на диетил азодикарбоксилат. След 20 часа при 22 °C, утайката се отстранява чрез филтруване, след това филтратът се концентрира до сухо при 40 °C под 2,7 kPa. Остатъкът се превръща в прах с 5 ст3 метанол в продължение на 20 минути при 21 °C за да се получат 1,07 g И-(1-бензхидрилазетидин-3-ил)-№-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид под формата на бяло аморфно твърдо вещество.
1-бензхидрил-азетидин-З-ол може да бъде получен по начина за работа £ описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин се получава по следния начин:
<2 към 1,5 g (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол се добавят 3,5 ст разтвор на бромоводородна киселина 48 % в оцетна киселина и 1 ст3 ацетил бромид. Така получената смес с кехлибарен цвят се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се охлажда до 20°С, концентрира се до сухо при 40°С при 2,7kPa, което води до 1,53 g 3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин (Rf = 75/90, 254 пт, плаки от силициев диоксид, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne).
c (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол се получава по следния начин: към разтвор на 3 g пиридин-3-карбоксалдехид в тетрахидрофуран при 5°С, се добавят 20 ст3 моларен разтвор на 4-хлорофенил магнезиев бромид в етилов етер. След повторно загряване до 20°С се оставя да реагира в продължение на 15 часа при разбъркване. Тогава се добавят 20 ст3 наситен разтвор на амониев хлорид, след това 20 ст3 етил ацетат. Сместа се декантира и органичните фази се екстрахират с 20 ст3 етил ацетат допълнително. Органичните екстракти се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, след това се концентрират до сухо при 40°С при 2,7 kPa. Полученият остатък се хроматографира върху силициев диоксид (Amicon, 20-45 цт, 500 g силициев диоксид, колона с диаметър 5 ст) като се елуира със смес циклохексан : етил ацетат от 80: 20 до 50: 50 под налягане от аргон 0,4 bar. фракциите съдържащи съединението с Rf = 13/53 (плаки от силициев диоксид Merk, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и изпаряват до сухо при 40°С при 2,7 kPa за да се получат 2,53 g (4-хлорофенил)-пиридин-3-илметанол.
Пример 34
М-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил)-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид се получава по следния начин: към смес на 0,2 g
4,4-дифлуоробензхидрил хлорид и 0,26 g хлорхидрат на N-азетидин-Зил-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид в 10 ст3 ацетонитрил се добавят 0,36 g калиев карбонат и 27 mg калиев йодид, след това сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до 21 °C, неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване, след това се концентрира до сухо при 40 °C при
2,7 kPa. Остатъкът се стрива с 30 ст3 етил ацетат, след това твърдото вещество се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира до сухо при при 40 °C при 2,7 kPa и се получават 90 mg бледо жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография в патрон BondElut SCX съдържащ прибавени 2 g силициев диоксид (еталон 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) като се елуира c метанолен разтвор 2М на амоняк, фракциите с Rf = 16/82 (циклохексан-етил ацетат 7/3), плаки от силициев диоксид, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и концентрират до сухо при 2,7 kPa при 40 °C за да се получат 243 mg П-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил)-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид топящ се при 98 °C. [Спектър R.M.N. 1Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm): 2,74 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,00 (s : 3H); 3,37 (t широко, J = 7 Hz: 2H); 4,43 (s : 1H ); 4,69 (mt :
1H); om 7,05 go 7,20 (mt : 6H); 7,28 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H);
7,40 (mt : 4H)].
ζ^. Пример 35 ^8)-П-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-4-ил-метил]-азетидин-3-ил)-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид се получава по следния начин: смес от около 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан, 143 mg хлорхидрат на М-азетидин-3-ил-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, 17 g калиев йодид и 200 mg калиев карбонат в 5 ст3 ацетонитрил, се разбърква около 18 часа при температура близка до 20 °C. След това реакционната смес се загрява на обратен хладник β продължение на 3 часа, добавят се 17 mg калиев йодид и се оставя допълнително да се загрява на обратен хладник 2 часа. След .f' охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита. Твърдото вещество се промива с ацетонитрил, след това 2 пъти с 3 ст3 етил ацетат. филтратите се концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 230 mg бледо жълта маса, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [4 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; дебелина 0,5 тт], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (5-95 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 12 mg (И8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-4~ил-метил]-азетидин-3-ил)-Н(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,82 (s : ЗН); 2,96 (mf : 2H); от 3,50 до 3,80 (mt : 2Н); 4,33 (mf: 1Н); 4,54 (mt : 1H); 6,82 (mt : 3H); om 7,20 go
7,45 (mt : 6H); 8,53 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H)].
Двата изомера (И8)-М-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиридин-4-ил-метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуоро-фенил)-метансулфонамид могат да бъдат разделени върху хирална стационарна фаза CHIRACEL OJ.
Първи изомер: спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 2,87 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (mt : 1H); 3,60 (mt: 1H); 4,24 (s : 1H); 4,50 (mt : 1H); 6,82 (mt : 3H); om 7,20 go
7,35 (mt : 6H); 8,50 (d широко, J = 5,5 Hz ; 2H).
Втори изомер: спектър R.M.N. !H (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 2,88 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (mt : 1H); 3,61 (mt:
1H); 4,25 (s : 1H ); 4,51 (mt : 1H); 6,81 (mt : 3H ); om 7,20 go 7,35 (mt : 6H); 8,50 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H).
(4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)метанол в 2 ст3 толуен, охладена до температура близка до 0°С, се добавят 0,0598 ст3 тионил хлорид. След 2 часа при температура близка до 0 °C и 1 час при температура близка до 20 °C, реакционната среда се концентрира при понижено налягане.
Получават се около 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан под формата на бяло твърдо вещество.
(4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол може да бъде получен по следния <2 начин: към разтвор на 2 g 4-(4-хлоробензоил)-пиридин в 160 ст етанол, се добавят, при температура близка до 20 °C, 348 mg натриев тетрахидроборид. След 2 часа разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят 90 mg натриев тетрахидроборид. След около 1,5 часа при същата температура, реакционната среда се разрежда с 200 ст3 дихлорометан и 200 ст3 вода. pH на водната фаза се довежда до стойност около 5 чрез добавяне на около 13 ст3 воден разтвор на солна киселина 1N. След декантиране, водната фаза се екстрахира 3 пъти с 100 ст3 дихлорометан. Органичните фази се събират, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват сей се концентрират при понижено налягане. Така се получават 2 g (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол под формата на бял прах.
Пример 36
Към разтвор на 330 mg {1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5дифлуоробензил)амин в 25 ст3 тетрахидрофуран се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 24,4 mg дисперсия на натриев хидрид 75 % в минерално масло. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час преди да се добавят 59 тт3 метилов хлороформиат, след това разбъркването се поддържа 18 часа при същите условия. Към реакционната смес се добавят 0,3 ст3 дестилирана вода и тетрахидрофуранът се дестилира на пара. Полученият остатък се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (97,5/2,5 в обеми)]. Получават се 328 mg метил {1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-(3,5-дифлуоробензил)карбамат под формата на базцветно масло. [Спектър R.M.N. ΪΙ (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,97 (mt: 2H ); 3,39 (mt : 2H); 3,71 (s : 3H); 4,24 (s широко : 1H); 4,45 (mf :
1H); 4,57 (s : 2H); om6,65 go 6,80 (mt : 3H); om 7,15 go 7,30 (mt: 2H).
Пример 37 (RS)-N-{l-[(4-XAopo^eHUA)-nupuMuguH-5-uA-MemuA]~a3emuguH-3-uA}-N-(3,5дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както в пример 33, като се излиза от 0,16 g бромхидрат на ^8)-5-[бромо-(4-хлоро-фенил)-метил]-пиримидин, 0,131 g хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-К[-(3,5-дифлуорофенил)-метансулфонамид в 5 cm3 ацетонитрил, 303 mg калиев карбонат и 95 mg калиев йодид, се получават 26 mg (Р8)-К-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-ил-метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. (400 MHz, CDC13, δ в ppm):
2,83 (s : ЗН ); 2,91 (mt : 2H); 3,57 (mt : 2H); 4,31 (s : 1H );
4,50 (mt : 1H); om 6,75 go 6,90 (mt : 3H); 7,29 (s : 4H); 8,71 (s : 2H); 9,08 (s : 1H)].
Лекарствата съгласно изобретението са съставени поне от едно съединение с формула (I) или изомер или сол на това съединение, в чисто състояние или под формата на състав в който е свързано с друга фармацевтично приемливо вещество, което може да бъде инертно или физиологично активно. Лекарствата съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, парентерално, ректално или топично.
Като твърди състави за орално прилагане могат да бъдат използвани таблетки, пилюли, прахове (капсули с желатин, хапчета) или гранули. В тези състави главният активен компонент съгласно изобретението е смесен с един или повече инертни разредители, такива като амидон, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид, под поток от аргон. Тези състави могат също да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи вещества, такова като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или глазура.
Като течни състави за орално прилагане, могат да бъдат използвани разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и други фармацевтично приемливи еликсири, съдържащи инертни разредители, такива като вода, етанол, глицерол, растителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други вещества като разредители, например, омокрящи, подслаждащи, втвърдяващи, ароматизиращи или стабилизиращи вещества.
Стерилните състави за парентерална употреба, могат да бъдат за предпочитане водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител, може да бъде използвана вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност маслинено масло, инжектируеми органични естери, например етил олеат или други подходящи органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи, изотонични, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи агенти.
Стерилизацията може да се направи по няколко начина, например чрез асептично филтруване, като се въвеждат в състава стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез загряване. Те могат също да бъдат получавани под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтваряни в момента на употреба в стерилна вода или друга инжектируема стерилна среда.
Съставите за ректално приложение са супозшпории или ректални капсули които съдържат, освен активното вещество, ексципиенти такива като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за топично прилагане могат да бъдат например кремове, лосиони, външно приложими течни лекарства против болести на очите, лекарства за венците и лигавицата на устата, капки за нос или аерозоли.
При терапия на хора, съединенията съгласно изобретението са особено полезни за лечение и/или предотвратяване на психози включително шизофрения, смущения при тревога, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, от склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, смущения на чревната система, отбиване при хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства.
Дозите зависят от търсения ефект, продължителността на лечение и използвания начин на приложение; те обикновенно включват между 5 mg и 1000 mg на ден по орален път за възрастен с унитарни дози движещи се от 1 mg до 250 mg активно вещество.
Изобщо, лекарят определя подходящата позология като функция от възрастта, теглото и всички други фактори свойствени за субекта на лечение.
Следващите примери илюстрират състави съгласно изобретението:
Пример А
Получават се, съгласно общоприета техника, капсулни дози с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение с формула (I) 50 mg
-Целулоза 18 mg
-Лактоза 55 mg
-Колоиден силициев диоксид 1 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 10 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 1 mg
Пример В
Получаваш се, съгласно общоприета техника, дози за таблетки с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:
-Съединение с формула (I) 50 mg
-Лактоза 104 mg
-Целулоза 40 mg
-Поливидон 10 mg
-Натриев карбоксиметиламидон 22 mg
-Талк 10 mg
-Магнезиев стеарат 2 mg
-Колоиден силициев диоксид 2 mg
-Смес от хидроксиметилцелулоза, глицерин, титанов оксид (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 завършена таблетка с тънко покритие 245 mg
Пример С
Получава се инжектируем разтвор съдържащ 10 mg активно вещество, който има следния състав:
-Съединение c формула (I) 10 mg
-Бензоена киселина 80 mg
-Бензилов алкохол 0,06 ml
-Натриев бензоат 80 mg
-Етанол 95 % 0,4 ml
-Натриев хидроксид 24 mg
-Пропилей гликол 1,6 ml
-Вода q.s.p. 4 ml
S2

Claims (21)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    Е фармацевтичен състав съдържащ като активна съставна част поне едно съединение с формула:
    (I) в която
    R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2 -R6,
    R2 u R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10 , алкилсулфанил, W· алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
  2. 2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,
    -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
    R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Ru)(Ri2)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,
    R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или m>kR7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk,-CO-NHalk,-CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,
    Rn предсшаВлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -СООН, COOalk,
    -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни Въглеродни атоми с диоксиметилен,
    Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,
    R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
    2. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, за които във формула (I) Het се избира между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
  3. 3. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, за които в съединението формула (I)
    Rx представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 -R6,
    R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил или хидроксиалкил,
    R3 представлява незаместен или заместен един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
    R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,
    Rs представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
    R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
    R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен · хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Rg и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или nbkR9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,
    Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het,
    -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8 , -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или nbkRu и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
    Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,
    R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 u R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
  4. 4. фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за който в съединението с формула (I)
    Ri представлява радикала -N(R4)-SO2R6,
    R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,
    R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,
    R4 представлява -Het или Ar,
    Rg представлява радикала хидроксиалкил или алкил,
    R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NR1SR16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси или хидроксиалкил,
    Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с с, един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,
    R13 uR14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и Ri4 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 u R16, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал, или пък R1S и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали.
    оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
  5. 5. Състав съгласно претенция 1 за който съединението с формула (I) е избрано между следните съединения:
    №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(6-хлоропирид-2-ил)метил-сулфонамид,
    Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Г4-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -N-хинол-б-ил-метилсулфонамид,
    Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-хинол-5-ил-метилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -N-пирид-З-ил-метилсулфонамид,
    Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид,
    N-(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2J]xenm-2-uA-N-{l-[6uc-(4-XAopc>4>eHUA)MemuA]азетидин-3-ил} -метилсулфонамид,
    N-( lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -1Ч-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид,
    14-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид,
    Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-метоксифенил)метилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-№-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид,
    Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-М-(3-хидроксимегпилфенил)-метилсулфонамид,
    Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-М-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,
    N-6eH3UA-N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин,
    N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуоробензил)амин,
    М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,
    М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,
    Н-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (И8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (К)-№{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил] -азетидин-3-ил}-М- (3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (К)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-И-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, ад (S)-N-{ I -[ (4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил] -азетидин-3-ил} -N -(3,5дифлуор<х|»енил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-xAop<x|>eHUA)-nupuMuguH-5-uA-MemuA]-a3emuguH-3-iiA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
  6. 6. Съединение с формула:
    *2 *4 (I) в която
    R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R3, -N(R4)-SO2 -R^,
    R2 u R3, еднакви или различни, представляваш ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфинил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,
    2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,
    -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфинил, илкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,
    R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,
    R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8 , -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,
    Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или HbkRn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -СООН, -COOalk,
    -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
    Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,
    R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или m>kR15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилов радикал, R3 представлява радикала -N(R4)SO2R(5 за който R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикал.
  7. 7. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 за която Het се избира между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.
  8. 8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 за която
    Rx представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 R6 ,
    R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилоВ и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил или хидроксиалкил,
    R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилоВ и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -aIk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,
    R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,
    R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
    R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,
    R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и
    100 е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или пъкИ9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,
    Ru представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het,
    -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,
    R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или itbkRu и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -CO-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2
    101 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,
    Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,
    R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина, с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Ri представлява радикала -N(R4)SO2R6 за който R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикал
    102
  9. 9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 В която
    Rt представлява радикала -N^R^j-SO^R.,.
    R; представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил. трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7Rs ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, (X трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , или хидроксиалкил,
    R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , или хидроксиалкил,
    R4 представлява радикала -Het или Аг,
    R6 представлява радикала хидроксиалкил или алкил,
    R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пъкИ7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
  10. 10?
    .Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени е един или повече халогени. алкил. алкокси.-СО-alk. циано, -CONRl3R14, -alk-NR15Rlf>. -NR15R10 . CF-. OCF3, SO;NH2. хидрокси или хидроксиалкил.
    Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са еВентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,
    R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,
    R15 и Ri6, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина, им с изключение на съединението за което R; и R; представляват фенилоВи радикачи, R, предстаВляВа радикала -N(R4)SO;R0 за който R4 предстаВ чяВа фенилоВ радикач и R,, представляВа метилоВ радикал
    10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 избрано между следните съединения:
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-хлоропирид-2-ил)метил-сулфонамид,
    Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азегпидин-3-ил}-М-хинол-6-ил-мстилсулфонамид,
    К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-хинол-5-ил-метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азеггшдин-3-ил}-М-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-ЬГ-пирид-3-ил-мегпилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-ГЧ-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид,
    N-(lR,2S,4S)-6uivukAo[2,2, 1 ]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -метилсулфонамид,
    105
    N-(lR.2R.4S)-6uuukAo[2,2.l]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил} -метилсулфона мид.
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-ГЧ-(тиазол-2-ил)-мегпилсулфонамид,
    К-{1-[бис-(4-хлор(х{)енил)-метил]азетидин-3-ил}-К-(3-метоксифенил)метилсулфонамид,
    М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азегпидин-3-ил}-1Я-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид,
    К-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-хидроксиметил~ фенил)-метилсулфонамид,
    Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-ЬТ-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-( 1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,
    Ν-6βΗ3ΐΐΛ-Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин,
    М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Г4-(3,5дифлуоробензил)амин,
    Ν-{ 1-[бис(4-хлор<>фенил)мегпил]азетидин-3-ил}-ЬЦЗ.,510ο дифлуоробензил)метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис(4-х\ор<х|>енил)мет1ь\]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (RS)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азегпидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
    ^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, ^8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азеп1идин-3-ил}-ГЧ-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
    ^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4~ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
    107 (R) -N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) -N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,
    N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
  11. 11. N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, негови оптични изомери и негови фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.
  12. 12. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)R5 в който R5 е водороден атом, R4 е радикала -CRnR12-Ar или -CRUR12-Het и R12 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно Rb-CORU за което Rn има същите значения както в претенция 6, реагира с производно с формула:
    R.
    Ж1Н2 като Rb представлява радикала Аг или Het, R2, R3, Rn , Ar и Het
    IOS имат същите значения както 8 претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално Във фармацевтично приемлива сол.
  13. 13. Метод за получаване на съединения е формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)-CO-R5 в който R4 е радикала -C(Rlt)(R12)-Het или -C(RH)(Ri2)-Ar и Rn е Водороден атом, характеризиращ се с това, че производно Hal-CORj реагира с производно с формула:
    като Hal представлява халогенен атом, Rb представлява радикала Аг или Het, и R2, R3, R5, Rn , Ar u Het имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  14. 14. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно w претенция 6, за които R] представлява радикала -N(R4)-SO2R6 в който R4 е радикала -C(Rn)( R12) -Аг или -C(Rn)(R12)-Het и R12 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно HaI-SO2R6 реагира с производно с формула:
    Rb к>о като R;, R3, Rn , R5 имат същите значения както В претенция 6. Hal представлява халогенен атом и Rb представлява радикала Аг и Het, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rt представлява радикала -N(R4)R5 характеризиращ се с това, че производно R5(R4)NH реагира с производно с формула:
    като R2, R3, R4, R5 имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  16. 16. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6 характеризиращ се с това, че производно Hal-SO2R6 реагира с производно с формула:
    NH I R4
    110 като R;, R;. R4 u имат същите значения както β претенция 6, и Hal представлява халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира еВентуално във фармацевтично приемлива сол.
  17. 17. Метод за получаВане на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които R, представлява радикала характеризиращ се с това, че производно Hal-COR* реагира с производно с формула:
    R4 като R2, R3, R4 и R5 имат същите значения както в претенция 6, и Hal представлява халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  18. 18. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)SO2-R6, R4 е радикала Het или Аг, характеризиращ се с това, че производно Rd-NH-SO2-R6 реагира с производно с формула:
    или
    N
    N като Rd представлява радикала Аг или Het, R;. R; и R^ имат същите значения както в претенция 6. и Ms представлява радикала метилсулфонилокси. продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  19. 19. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, характеризирай! се с това, че производно R;-CHBr-R3 реагира с производно с формула:
    HN като Ri, R2 и R3 имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално Във фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rt представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала пиперид-4-ил заместен при азота с алкилов радикал, характеризиращ се с това, че се алкилира съединение с формула (I) съответно за която Ri представлява радикала -N(R4)SO2- R6 за който R4 е пиперид-4-ил радикал, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.
  21. 21. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които R] представлява радикала-N(R4)-SO2-R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с радикала пиролид-1-ил, характеризиращ се с това, че пиролидин реагира със съединение с формула (I) съответно за която Ri представлява радикала
    112
    -N( RJSCbR* за кошпо е фенилов радикал заместен c халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира евентуално ВъВ фармацевтично приемлива сол.
BG107058A 2000-03-03 2002-09-03 Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване BG66001B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107058A true BG107058A (bg) 2003-07-31
BG66001B1 BG66001B1 (bg) 2010-09-30

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107058A BG66001B1 (bg) 2000-03-03 2002-09-03 Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (bg)
JP (1) JP4883867B2 (bg)
KR (1) KR100819572B1 (bg)
CN (1) CN100386314C (bg)
AT (1) ATE478841T1 (bg)
AU (1) AU780880B2 (bg)
BG (1) BG66001B1 (bg)
BR (1) BR0108893B1 (bg)
CA (1) CA2400141C (bg)
CY (1) CY1111071T1 (bg)
CZ (1) CZ301254B6 (bg)
DE (1) DE60142891D1 (bg)
DK (1) DK1263722T3 (bg)
DZ (1) DZ3312A1 (bg)
EA (1) EA007109B1 (bg)
EE (1) EE05103B1 (bg)
ES (1) ES2351276T3 (bg)
FR (1) FR2805817B1 (bg)
HR (1) HRP20020712B1 (bg)
HU (1) HUP0400636A3 (bg)
IL (2) IL151321A0 (bg)
MA (1) MA26880A1 (bg)
ME (1) MEP9509A (bg)
MX (1) MXPA02008349A (bg)
NO (1) NO324524B1 (bg)
NZ (1) NZ521077A (bg)
OA (1) OA12222A (bg)
PL (1) PL208021B1 (bg)
PT (1) PT1263722E (bg)
SI (1) SI1263722T1 (bg)
SK (1) SK287445B6 (bg)
TW (1) TWI304399B (bg)
UA (1) UA73554C2 (bg)
WO (1) WO2001064634A1 (bg)
YU (1) YU66002A (bg)
ZA (1) ZA200206912B (bg)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
PL378244A1 (pl) 2003-01-02 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirolilotiazole i ich zastosowanie jako odwrotnych agonistów receptora CB 1
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
JP2006525297A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 ヴァーナリス リサーチ リミテッド 治療におけるアゼチジンカルボキサミド誘導体の使用
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7485732B2 (en) 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
ES2303077T3 (es) 2003-06-20 2008-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
CN100509808C (zh) 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
EP1716132B1 (en) 2004-01-28 2010-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2007536298A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 肥満を処置するためのピロールまたはイミダゾールアミド
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
ES2309812T3 (es) 2004-10-27 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
DE602006007563D1 (de) 2005-04-06 2009-08-13 Hoffmann La Roche Agonisten
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
EA019315B1 (ru) * 2007-12-18 2014-02-28 Санофи-Авентис Производные азетидинов, их получение и применение в терапии
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (fr) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
SG11202104550WA (en) 2018-11-20 2021-05-28 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US6022868A (en) * 1995-06-29 2000-02-08 Novo Nordisk Als Substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL151321A (en) 2008-11-03
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
AU3752701A (en) 2001-09-12
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
BR0108893A (pt) 2002-11-05
PL365046A1 (en) 2004-12-27
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
AU780880B2 (en) 2005-04-21
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
UA73554C2 (en) 2005-08-15
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
CN100386314C (zh) 2008-05-07
ZA200206912B (en) 2003-11-03
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
CN1418192A (zh) 2003-05-14
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
OA12222A (fr) 2006-05-10
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
NZ521077A (en) 2004-09-24
EE05103B1 (et) 2008-12-15
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
EE200200485A (et) 2004-02-16
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
YU66002A (sh) 2005-09-19
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
TWI304399B (en) 2008-12-21
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
IL151321A0 (en) 2003-04-10
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
CA2400141C (fr) 2012-02-21
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
NO20024177L (no) 2002-10-29
PT1263722E (pt) 2010-11-23
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
NO324524B1 (no) 2007-11-12
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
MEP9509A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107058A (bg) Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаване
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
BG107056A (bg) Азетидинови производни, тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат