NO324524B1 - Farmasoytiske preparater inneholdende azetidinderivater, de nye azetidinderivater og deres fremstilling - Google Patents

Farmasoytiske preparater inneholdende azetidinderivater, de nye azetidinderivater og deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO324524B1
NO324524B1 NO20024177A NO20024177A NO324524B1 NO 324524 B1 NO324524 B1 NO 324524B1 NO 20024177 A NO20024177 A NO 20024177A NO 20024177 A NO20024177 A NO 20024177A NO 324524 B1 NO324524 B1 NO 324524B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
residue
azetidin
methylsulfonamide
Prior art date
Application number
NO20024177A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024177D0 (no
NO20024177L (no
Inventor
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Bruno Filoche
Jean Bouquerel
Michael Myers
Daniel Achard
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20024177D0 publication Critical patent/NO20024177D0/no
Publication of NO20024177L publication Critical patent/NO20024177L/no
Publication of NO324524B1 publication Critical patent/NO324524B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater hvilke, som aktiv bestanddel, inneholder minst en forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, de nye derivater med formel (I), deres farmasøytisk akseptable salter samt i deres fremstilling. Forbindelsen med formel (I) der R2 og R3 betyr fenylrester, Ri betyr en rest -N(R4)S02R6, R4 betyr en fenylrest og R6 betyr en metylrest er beskrevet som syntese-mellomprodukter i WO 99/01451. De andre forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter er nye per se og utgjør som sådanne en del av oppfinnelsen.
I formel (I) gjelder at:
Ri betyr en rest -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-S02R6,
R2 og R3 er fenyl, eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl,
R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRn)(Ri2)-Ar, Ar, cykloålkyl eller norbornyl,
R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl,
Re betyr en rest-alk-CONR7R8 eller alkyl,
R7 og Rs, like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
Ri 1 betyr et hydrogenatom,
Ri 2 betyr et hydrogenatom,
Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med et eller flere halogen, alkoksy, -COOalk, hydroksy eller hydroksyalkyl,
Het betyr en heterocykel valgt blant pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperidyl eller benzoisotiazolyl, hvor heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso,
alk betyr en alkyl- eller alkylenrest,
idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler har rett eller forgrenet kjede inneholdende 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrester inneholder 3 til 10 karbonatomer,
deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre.
I de foregående og de følgende definisjoner inneholder, hvis ikke annet er sagt, alkyl-og alkylenrester og -deler samt alkoksyrester og -deler 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og cykloalkylrestene inneholder 3 til 10 karbonatomer.
Blant alkylrestene kan nevnes restene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl. Blant alkoksyrestene skal nevnes restene metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy.
Blant cykloalkylrestene kan nevnes restene cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl.
Uttrykket halogen omfatter klor, fluor, brom og iod.
Forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av enantiomerer og diastereo-isomerer. Disse isomerer og deres blandinger utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Fortrinnsvis er forbindelsene med formel (I) de der:
at Het i formel (1) er valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, piperidin, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso.
Ennå mer spesielt velges forbindelsene med formel (I) blant de forbindelser der:
Ri betyr en rest -N(R4)Rs, -N(R4)-S02R6,
R2 betyr enten en fenylrest, eventuelt substituert med en eller flere halogen, eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl,
R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl,
R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRu)(Ri2)-Ar, Ar eller norbornyl,
R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl,
R6 betyr en rest -alk-CONR7R8 eller alkyl,
R7 og Rg er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest,
Rn betyr et hydrogenatom,
Ri2 betyr et hydrogenatom,
Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkoksy, hydroksy eller hydroksyalkyl,
Het betyr en heterocykel valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso,
deres optiske isomerer og deres salter med farmasøytisk akseptable mineral- og organiske syrer.
Blant de foretrukne forbindelser kan man velge følgende forbindelser: N-{ l-fris-(4-klofrenyl)metyl]azeti N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(6-etylpyrid-2-yl)-metylsulfonamid,
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-^
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeit(hn-3-yl}^^
N- {l-ftis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-isokinol-5-yl-metylsulfonamid,
N-{l-[bis-(4-klofrenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-metylsulfonam N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-( 1 -oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid,
N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeitdin-3-y^ metylsulfonamid,
N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-fris^^ metylsulfonamid,
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonarm N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidln-3-yl}-N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid,
N-{l-(^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid,
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksyfenyl)-metylsulfonamid,
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksymetyl-fenyl)-metylsulfonamid,
Etyl-N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat,
N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-( 1 -isobutyl-pipeird-4-yl)-metylsulfonamid,
N-benzyl-N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} amin,
N-{l-|^is-(4-kloifenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)amin,
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)-met<y>lsulfonarm N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(pyird-3-yl-metyl)-metylsulfonamid,
N-{l-fris-(4-fluorfenyl)metyl]azetidm^
(RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyird-3-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-dilfuorfenyO sulfonamid,
(R)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrid-3 -yl-metyl] azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid,
(S)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrid-3-yl-metyl]rø sulfonamid,
(RS)-N-{1 - [(4-klorfenyl)-pyird-4-yl-m^ sulfonamid,
(R)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrid-4-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid,
(S)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrid-4-yl-metyl]azeti^ sulfonamid,
(RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfe^ metylsulfonamid,
(R)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyriimm^^ metylsulfonamid,
(S)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid,
N-{l-[(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-benzy deres optiske isomerer og deres farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R4)Rs, R5 er et hydrogenatom,
-N(R4)-CO-R5, -N(R4)-S02R6, R4 er en rest -C(Rn)(Ri2)-Ar eller - C(Rn)(Ri2)-Het og R12 er et hydrogenatom fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
I disse formler har R2, R3, R$ og Rn den samme betydning som i formel (I), Rb betyr en rest Ar eller Het, idet Ar og Het har den samme betydning som i formel (I) og Hal betyr et halogenatom og fortrinnsvis klor eller brom.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, ved en tempe-råtur mellom 15°C og 30°C og i nærvær av en base, for eksempel trialkylamin som trietylamin eller dipropyletylamin, eller i pyridin, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Trinn b gjennomføres fortrinnsvis i metanol, i en autoklav og ved en temperatur mellom 50°Cog70°C.
Trinn c gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert opp-løsningsmiddel som diklormetan, i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid og eddiksyre, ved en temperatur nær 20°C.
Trinnene d og e gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, i nærvær av et amin, for eksempel et trialkylamin som trietylamin, ved en temperatur mellom 5°C og 20°C.
Rb-CORn-derivatene er kommersielle eller kan oppnås i henhold til metoder som beskrevet for eksempel av R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH utgiver.
Hal-S02R6-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved halogenering av de tilsvarende sulfonsyrer, særlig in situ i nærvær av klorsulfonylisocyanat og alkohol, i et halogenert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform.
Hal-CORs-derivatene er kommersielle eller kan fremstilles ved halogenering av de tilsvarende karboksylsyrer, særlig in situ i nærvær av tionylklorid i et halogenert oppløs-ningsmiddel som diklormetan eller kloroform.
Azetidinolene 1 kan oppnås under anvendelse eller tilpasning av metoder som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994) eller av P.R. Dave i "J. Org. Chem.", 61,5453 (1996), og i eksemplene. Man arbeider generelt i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R2 og R3 har de samme betydninger som i formel (I) og Hal betyr et klor- eller bromatom.
I trinn A arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifa-tisk Ci_4-alkohol som etanol eller metanol, eventuelt i nærvær av et alkalimetall-hydroksyd og ved reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn B gjennomføres reduksjonen generelt ved hjelp av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn C arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en alifa-tisk Ci-4-alkohol som etanol eller metanol, i nærvær av natriumhydrogenkarbonat og ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
I trinn D arbeider man i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973). Man danner magnesiumforbindelsen av bromderivat og så omsetter man nitrilet i en eter som etyleter ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur. Efter hydrolyse med en alkohol, reduseres imid-mellom-produktet in situ med natriumborhydrid ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
R2-CO-R3-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av N.G. Kunder et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 1, 2815 (1997); av M. Moreno-Marras i "Eur. J. Med. Chem.", 23 (5) 477 (1988); av Skinner et al. i "J. Med. Chem.", 14 (6) 546 (1971); av N.K. Hurn i "Tet. Lett.", 36 (52) 9453 (1995); av A. Medici et al. i "Tet. Lett.", 24 (28) 2901 (1983); av R.D. Riecke et al. i "J. Org. Chem.", 62 (20) 6921 (1997); av J. Knabe et al. i "Arch. Pharm.", 306 (9) 648 (1973); av R. Consonni et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 1,1809 (1996); samt i FR-96-2481 og JP-94-261393.
R3Br-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse av eller tilpasning til de metoder som er beskrevet av L. Brandsma et al. i "Synth. Comm.", 20 (11) 1697 og 3153 (1990); av M. Lemaire et al. i "Synth. Comm.", 24 (1) 95 (1994); av H. Goda et al. i "Synthesis", 9, 849 (1992); og av P. Baeuerle et al. i "J. Chem. Soc. Perkin Trans.", 2, 489 (1993).
R2CN-derivatene er kommersielle eller kan oppnås ved anvendelse av eller tilpasning til de metoder som er beskrevet av P. Bouyssou et al. i "J. Het. Chem.", 29 (4) 895 (1992); av N. Suzuki et al. i "J. Chem. Soc. Chem. Comm.", 1523 (1984); av S. Marburg et al. i "J. Het. Chem.", 17 1333 (1980); og av V. Percec et al. i "J. Org. Chem.", 60 (21) 6895
(1995).
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R4)Rs kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
der R2, R3, R4 og R5 har den samme betydning som i formel (I).
Denne reaksjon gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan, i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid og eddiksyre, ved en temperatur nær 20°C.
Forbindelsene HN(R4)Rs er kommersielle eller kan fremstilles i henhold til klassiske metoder som velkjent av fagmannen eller ved anvendelse av eller tilpasning til metoder som beskrevet av K.K. Park et al. i "J. Org. Chem.", 60 (19) 6202 (1995); av A. Kalir et al. i "J. Med. Chem.", 12 (3) 473 (1969); av R. Sarges i "J. Org. Chem.", 40 (9) 1216
(1975); H.E. Zaugg i "J. Org. Chem.", 33 (5) 2167 (1968); "Med. Chem.", 10,128
(1967); J. Am. Chem. Soc.", 2244 (1955); Chem. Ber., 106,28990 (1973); "Chem. Pharm. Bull.", 16 (10) 1953 (1968); "Bull. Soc. Chim. Fr.", 835 (1962).
Azetidinonene 2 kan oppnås ved oksydasjon av de tilsvarende azetidinoler, fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd, ved hjelp av svovel-pyridintiroksydkomplekser ved en temperatur nær 20°C eller ved hjelp av dimetylsulfoksyd i nærvær av oksalylklorid og trietylamin ved en temperatur mellom -70°C og -50°C.
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R4)COR5 eller -N(R4)S02R6 kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
I disse formler har R2, R3, R4, R5 og R$ den samme betydning som i formel (I) og Hal betyr et halogenatom og fortrinnsvis klor.
Trinnene a og b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, i nærvær av et amin, for eksempel et trialkylamin som trietylamin, ved en temperatur mellom 5°C og 20°C.
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R4)-S02-R6, der R4 er en rest Het eller Ar, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R2, R3 og R6 har den samme betydning som i formel (I), Rd betyr en rest Ar eller Het der Het og Ar har de samme betydninger som i formel (I) og Ms betyr en metylsulfonyloksyrest.
Trinn a gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, ved en temperatur mellom 15°C og 30°C, i nærvær av en base, for eksempel et trialkylamin som trietylamin eller dipropyletylamin, eller i pyridin, ved en temperatur mellom 0°C og 30°C.
Trinn c gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som dioksan i nærvær av CSCO3 ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene der Rd betyr en N-oksydert nitrogenheterocykel kan oppnås ved redu-sering av ikke-oksyderte forbindelser i henhold til den metode som er beskrevet av E. Sanghanel et al. i "Synthesis", 1375 (1996).
Forbindelsene Rd-NH-SCkRe kan oppnås i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der Hal betyr et halogenatom og Rd en rest Het eller Ar. Reaksjonen skjer i et inert opp-løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, ved en temperatur mellom 15°C og 30°C, i nærvær av en base, for eksempel trialkylamin som trietylamin eller dipropyletylamin, eller i pyridin, ved en temperatur mellom 0°C og 30°C.
Forbindelsene der Rd betyr en N-oksydert nitrogenheterocykel kan oppnås i henhold til den metode som er beskrevet av R. Rhie i "Heterocycles", 41 (2) 323 (1995).
Forbindelsene med formel (I) kan likeledes fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der formlene Ri, R2 og R3 har de samme betydninger som i formel (I) og Ph betyr fenyl.
Trinn a gjennomføres generelt i en alkohol som metanol, i nærvær av natriumborhydrid ved en temperatur nær 20°C.
I trinn b fremstilles magnesiumforbindelsen av bromdérivatet og dette bringes til om-setning i et inert oppløsningsmiddel som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn c gjennomføres ved hjelp av et halogeneirngsmiddel som bromhydrogensyre, tionylbromid, tionylklorid, en blanding av trifenylfosin og karbontetrabrom- eller tetra-klorid, i eddiksyre eller i et inert oppløsningsmiddel som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller toluen, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Trinn d gjennomføres ved hjelp av hydrogen i nærvær av palladium-behandlet karbon i en alkohol som metanol, ved en temperatur nær 20°C.
Trinn c gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel som acetonitril, i nærvær av et alkali-metallkarbonat som kaliumkarbonat, og kaliumiodid, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
R3Br-forbindelsene og R2-CHO-forbindelsene er kommersielle eller kan oppnås i henhold til metoder som beskrevet for eksempel av R.C. Larock i "Comprehensive Organic Transformations", VCH utgiver.
Forbindelsene med formel (I) der Ri betyr en rest -N(R4)-S02-R6, der R4 er en piperid-4-yl-rest, eventuelt substituert på nitrogenatomet ved en alkylrest, likeledes fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
der R2, R3 og R6 har den samme betydning som i formel (I), alk betyr en alkylrest og Re betyr en tert-butylkarbonatoksyrest.
Trinn a gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsnings-middel som diklormetan, i nærvær av et hydrid som natriumtriacetoksyborhydrid og eddiksyre, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn b gjennomføres generelt i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, et klorert oppløsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, i nærvær av et amin, for eksempel et trialkylamin som trietylamin, ved en temperatur mellom 5°C og 20°C.
Trinn c skjer ved hjelp av saltsyre i dioksan ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsmediets koketemperatur.
Trinn d gjennomføres på en hvilken som helst for fagmannen kjent måte for å alkylere et amin uten å berøre resten av molekylet. Man kan for eksempel benytte et alkyl-halogenid i nærvær av en organisk base, for eksempel trietylamin, et alkalimetall-hydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, eventuelt i nærvær av tetrabutyl-ammoniumbromid, i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller pyridin, ved en temperatur mellom 20°C og 50°C.
Det er kjent for fagmannen at for å gjennomføre prosessene ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, kan det være nødvendig å innføre beskyttende grupper for amino-, hydroksy- og karboksyfunksjonene for å unngå sekundære reaksjoner. Disse grupper er slike som kan fjernes senere uten å berøre resten av molekylet. Som eksempler på beskyttende grupper for arninofunksjonen kan man nevne tert-butyl- eller metylkarba-mater som kan regenereres ved hjelp av allyl eller iodtrimetylsilan ved hjelp av palladiumkatalysatorer. Som eksempler på beskyttende grupper for hydroksyfunksjonen kan nevnes trietylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, som kan regenereres ved hjelp av tetra-butylammoniumfluorid eller også asymmetriske acetaler som metoksymetyl eller tetra-hydropyranyl, med regenerering ved hjelp av saltsyre. Som beskyttende grupper for karboksyfunksjonene kan nevnes estere som allyl eller benzyl, oksazoler og 2-alkyl-l,3-oksazoliner. Andre brukbare beskyttende grupper er beskrevet av T.W. Greene et al. i "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, 1991, John Wiley & Sons.
Forbindelsene med formel (I) kan renses ved kjente, vanlige metoder som krystallisering, kromatografering eller ekstrahering.
Enantiomerene av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved spalting av racematene, for eksempel ved kolonnekromatografi på chirale kolonner i henhold til W.H. Pirckle et al. i "Asymmetric synthesis", vol. 1, Academic Press (1983), eller ved dannelse av salter eller ved syntese fra chirale forløpere. Diastereoisomerene kan fremstilles i henhold til kjente, klassiske metoder som krystallisering, kromatografering eller fra chirale forløpere.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt overføres til addisjonssalter med mineralske eller organiske syrer ved innvirkning av en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol eller et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan nevnes de følgende: benzen-sulfonat, hydrobromid, hydroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, iodat, isetionat, maleat, metansulfonat, metylen-bis-b-oksynaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, teofyllinacetat og p-toluensulfonat.
Forbindelsene med formel (I) oppviser interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene har en sterk affinitet for cannabioide reseptorer og særlig de av typen CB1. De er antagonister for reseptor CB1 og er således brukbare ved terapi og prevensjon av lidelser som berører sentralnervesystemet, immunsystemet, det kardiovaskulære eller det endokrine system, respirasjonssystemet, gastrointestinalapparatet og reproduksjons-lidelser, (se Hollister i "Pharm. Ree.", 38, 1986,1-20; Reny og Sinha i "Prog. Drug. Res.", 36,71-114 (1991); Consroe og Sandyk i "Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology", 459, L. Murphy og A. Barthe, utg. CRC Press, 1992).
Således kan forbindelsene som her beskrevet benyttes for terapi eller prevensjon av psykoser, og derunder schizofreni, angstproblemer, depresjon, epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse og spinocerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, paniske angrep, perifere neuropatier, glaukomer, migrener, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons corea, Raynauds syndrom, skjelvinger, kompulso-obsesjonale lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancere, bevegelseslidelser indusert av medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypertensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plauque sklerose, brekninger, astma, appetittproblemer som bulemi og anoreksi, fedme, hukommelsesvanskeligheter, vanskeligheter i forbin-deise med behandling efter kronisk bruk og misbruk av alkohol- eller medikamenter somopioider, bartiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallucinogener, benzodiazepiner og andre, som analgetika eller potensialisatorer for analgetisk virkning av narkotiske og ikke-narkotiske medikamenter. De kan likeledes benyttes for terapi eller prevensjon av intestinaltransitt.
Affiniteten for forbindelsene med formel (I) for cannabisreseptorer er bestemt i henhold til den metode som er beskrevet av J.E. Kuster, J.I. Stevenson, S.J. Ward, T.E. D' Ambra samt D.A. Haycock i "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 264,1352-1363 (1993).
I denne test er CIso-verdien for forbindelsene med formel (I) lik eller mindre enn 1000 nM.
Deres antagonistiske aktivitet er påvist ved hjelp av en hypotermisk modell indusert av en agonist av cannabisreseptorer (CP-55940) i mus, i henhold til den metode som er beskrevet av R.G. Pertwee i "Marijuana", D.J. Harvey, utg., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
I denne test er DEso-verdien for forbindelsene med formel (I) lik mindre enn 50 mg/kg.
Forbindelsene med formel (I) oppviser en lav toksisitet. Deres DLso-verdi er større enn 40 mg/kg subkutant hos mus.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidm-3-yl^ fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,54 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-ol og 1,22 g N-(6-klorpyrid-2-yl)metylsulfonamid i 120 cm<3 >vannfri tetrahydrofuran settes, under argon, 2,4 cm<3> dietylazodikarboksylat og 1,44 g trifenylfosfin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 30 cm og diameter 4,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 og det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3. >Fraksjonene 6 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,75 g N-{ l-I>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidm-3-yl}-N-(6-klorpyrid-2-yl)-metylsulfonamid i form av en hvit marengmasse.
<l>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 2,85 til 3,00 (mt, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,57 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,64 (mt, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 9H), 7,36 (dd, J = 8 og 1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H). l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994) ved å gå ut fra 35,5 g [bis-(4-klorfenyl)metyl}amin.hydroklorid og 11,0 cm3 epiklorhydrin. Man isolerer 9,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol.
|^is-(4-klorfenyl)metyl}arnin.hydroklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973).
N-(6-klorpyrid-2-yl)metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning avkjølt til +5°C av 2-amino-6-klorpyridin i 12,5 cm3 pyridin, helles dråpevis i løpet av 1 time 7,8 cm<3> metylsulfonylklorid. Efter retur til vanlig temperatur og 20 timers omrøring settes den sorte reaksjonsblanding til 140 cm3 vann og ekstraheres med 200 cm<3> diklormetan. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde, oljeaktige rest kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 30 cm og diameter 4 cm, idet det under et argontrykk på 0,5 bar elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3. >Fraksjonene 5 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 17 g N-(6-klorpyrid-2-yl)metylsulfonamid i form av en gul olje.
Eksempel 2
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl }-N-(t-etylpyrid-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, fra 0,61 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-ol, 0,40 g N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfonamid, 50 cm3 vannfri tetrahydrofuran, 0,96 cm3 dietylazodikarboksylat og 0,577 g trifenylfosfin. Råproduktet kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 20 cm, diameter 2 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cyklo-heksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og det gjenvinnes fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 6 til 9 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,3 g av en olje som tritureres i en blanding av 5 cm3 dietyloksyd og 5 cm3 diisopropyloksyd. Suspensjonen filtreres, faststoffet helles av, tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,11 g N- {1 - |>is-(4-klorfenyl)rnetyl]-azetidin-3-yl} -N-(t-etylpyrid-2-yl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 1,26 (t, J = 7,5,3H), 2,76 (q, J = 7,5,2H), fra 2,85 til 2,95 (mt, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,53 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,69 (mt, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), fra 7,15 til 7,30 (mt, 9H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H).
N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til +5°C avkjølt oppløsning av 2,50 g 2-amino-6-etylpyridin i 2,50 cm<3> pyridin helles dråpevis 1,56 cm3 metylsulfonylklorid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 8 cm3 vann og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 30 cm og diameter 4 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med 1,5 liter diklormetan og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2, idet det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3>. Fraksjonene 8 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,8 g N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfonamid i form av en gul olje.
Eksempel 3
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-kinol-6-yl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,50 g N-kinol-6-yl-metylsulfonamid i 50 cm3 vannfri tetrahydrofuran settes under argon 0,70 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-ol, 0,597 g trifenylfosfm og derefter helles i 0,40 cm<3> dietylazodikarboksylat. Efter 20 timers omrøring ved 20°C oppvarmes reaksjonsblandingen til tilbakeløp i 4 timer og det tilsettes 2,98 g trifenylfosfm og 2,0 cm3 dietylazodikarboksylat. Efter 48 timers omrøring ved 20°C konsentreres blandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 30 cm<3> dietyloksyd, hvoretter den oppnådde suspensjon filtreres og filtratet konsentreres så til tørr tilstand. En fraksjon på 0,90 g av den oppnådde rest renses på en Bond Elut-kolonne med SCX sur sulfonsyre-kationbytteharpiks med granulometri 0,054 mm, høyde 4 cm og diameter 3 cm, idet det elueres først med metanol og så en 2M ammoniakalsk oppløsning i metanol for å eluere det ventede produkt, idet det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene 16 til 19 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,33 g av en olje som omrøres i 10 cm<3> diisopropyloksyd. Den resulterende suspensjon filtreres og filtratet, filtrert på ny, gir efter 15 minutter et faststoff som tørker ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 83 mg N-{ l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetito i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 2,87 (s, 3H), 2,89 (mt, 2H), 3,55 (t spaltet, J = 7
og 1 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,69 (mt, 1H), fra 7,15 til 7,30 (mt, 8H), 7,47 (dd, J = 8,5 og 4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 til 8,20 (mt, 2H), 8,97 (dd, J = 4 og 1,5 Hz, 1H).
N-kinol-6-yl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en til +3°C avkjølt oppløsning av 1,98 g 6-aminokinolein i 1,75 cm3 pyridin helles dråpevis i løpet av 1 time 1,1 cm3 metylsulfonylklorid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 10 cm<3> vann og 50 cm3 diklormetan og filtreres. Filtratet dekanteres, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,15 g N-kinol-6-yl-metylsulfonamid i form av et kremfarvet faststoff.
Eksempel 4
N-{ l-[^is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-kinol-5-yl-metylsulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,50 g N-(kinol-5-yl)metylsulfonamid i 70 cm3 vannfri tetrahydrofuran settes under argon 0,70 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ol, 0,597 g trifenylfosfin og så helles det til 0,40 cm<3> dietylazodikarboksylat og 0,45 g l,2-bis-(difenylfosfin)etan. Efter 20 timers omrøring ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 70 cm<3> etylacetat, hvoretter den resulterende oppløsning vaskes med 30 cm3 saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Den oppnådde fiolette olje renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 35 cm og diameter 3,9, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60 -» 30:70 -» 20:80 og idet det gjenvinnes fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 6 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 15 cm3 metanol og den hvite, resulterende suspensjon filtreres, faststoffet helles av og tørkes ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 0,35 g N-{ l-|^is-(4-Morfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-kinol-5-yl-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,60 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,36 (t spaltet, J = 7 og 2,5 Hz, 1H), 3,56 (t spaltet, J = 7 og 2,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 4,85 (mt, 1H), fra 7,10 til 7,25 (mt, 8H), 7,40
(dd, J = 7,5 og 1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5 og 4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8 og 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (d stor, J = 9 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4 og 1,5 Hz, 1H).
N-(ldnol-5-yl)metylsulfonarnid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 3 fra 2,0 g 5-aminokinolein, 3,0 cm<3> pyridin, 1,1 cm<3> metylsulfonylklorid. Man oppnår 2,47 g N-(kinol-5-yl)metylsulfonamid i form et brungult faststoff.
Eksempel 5
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-isokinol-5-yl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 4 fra 0,497 g N-(isokinol-5-yl)-metylsulfonamid, 70 cm3 vannfri tetrahydrofuran, 0,712 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ol, 0,597 g trifenylfosfm, 0,40 cm<3> dietylazodikarboksylat og 0,45 g 1,2-(difenylfosfin)etan. Den oppnådde, brune råolje renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 38 og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 30:70 og gjenvinnes fraksjoner på 40 cm<3>. Fraksjonene 8 til 23 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres i 15 cm3 dietyloksyd, hvoretter suspensjonen filtreres og det uoppløselige kromatograferes på en SCX-harpikskolonne med høyde 4 cm og diameter 3 cm, idet det vaskes med metanohdiklormetan i volumforholdet 50:50 og så elueres med en 2M ammoniakkoppløsning i metanol og det gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 1 til 6 forenes og det hvite uoppløselige materialet filtreres, faststoffet helles av og tørkes ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 0,169 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}—N-isokinol-5-yl-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 1H),
2,98 (s, 3H), 3,36 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 1H), 3,55 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,86 (mt, 1H), fra 7,10 til 7,25 (mt, 8H), 7,60 (dd, J = 8 og 1 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (d stor, J = 6 Hz, 1H), 8,06 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,32 (s stor, 1H).
N-(isokinol-5-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 4 fra 2,0 g 5-aminoisokinolein, 3,0 cm3 pyridin og 1,1 cm3 metylsulfonylklorid. Man oppnår 2,3 g N-(isokinol-5-yl)-metylsulfonamid i form av et beigefarvet faststoff.
Eksempel 6
N-{ l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-metylsulfo^ kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,144 g N-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(l-oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid i 5 cm<3> kloroform, helles 0,042 cm<3> fosfortriklorid og derefter oppvarmes blandingen til tilbakeløp. Efter 1 time og 30 minutters omrøring lar man reaksjonsblandingen vende tilbake til vanlig temperatur og det tilsettes 5 cm<3> 0,1N saltsyre, hvorefter det hele omrøres og dekanteres. Den organiske fase fortynnes med 20 cm<3> kloroform, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 9 cm og diameter 1,8 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 og det gjenvinnes fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene 2 til 4 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres med 15 cm3 dietyloksyd. Suspensjonen filtreres og faststoffet helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 35 mg N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-metylsulfonamid i form av et kremfarvet faststoff.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): fra 2,80 til 2,95 (mt, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,51 (t spaltet, J = 7 og 1,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,65 (mt, 1H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H), 7,37 (dd stor, J = 8 og 5 Hz, 1H), 7,64 (d demultiplikert, J = 8 Hz, 1H), 8,52 (d stor, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (d stor, J = 5 Hz, 1H).
Eksempel 7
N- {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-( 1 -oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,265 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol og 0,162 g N-(l-oksyd-pyrid-3-yl)metylsulfonamid i 25 cm3 vannfri tetrahydrofuran settes under argon 0,16 cm<3> dietylazodikarboksylat og 0,226 g trifenylfosfm. Efter 20 timers omrøring ved 20°C og derefter 24 timer ved til-bakeløpstemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 20 cm og diameter 1,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 og idet det gjenvinnes fraksjoner på 40 cm<3>. Reak-sjonene 26 til 64 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten omrøres i 10 cm<3> dietyloksyd, hvorefter suspensjonen og filtreres og uoppløselige stoffer helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,10 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-N-(l-oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6,8 i ppm): 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,37 (t,
J = 7 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,71 (mt, 1H), fra 7,30 til 7,50 (mt, 10H), 8,21 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H), 8,27 (s stor, 1H).
N-(l-oksyd-pyrid-3-yl)metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,81 g N-pyrid-3-yl-metylsulfonamid i 71 cm<3> N,N-dimetylformamid og 3 cm<3> metanol settes porsjonsvis 7,1 g 50-55 %-ig 3-klorperoksybenzosyre og derefter 0,56 cm<3> 40 %-ig flussyre. Efter 1 times omrøring ved 20°C helles reaksjonsblandingen i 500 g is, omrøres og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cm<3> diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 og filtreres. Filtratet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 27 cm og diameter 4 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med diklormetammetanol i volumforholdet 98:2 -» 97:3 -> 50:50 og det gjenvinnes fraksjoner på 60 cm<3>. Fraksjon 62 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,96 g N-(l-oksyd-pyrid-3-yl)metylsulfonamid i form av et gulaktig faststoff.
N-pyrid-3-yl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 fira 2 g 3-aminopyridin, 5 cm<3> pyridin og 1,8 cm<3> metylsulfonylklorid. Det oppnådde råprodukt omrøres i 40 cm<3> dietyloksyd, hvorefter suspensjonen filtreres og faststoffet helles av og tørkes ved 2,7 kPa. Man oppnår 2,47 g N-pyrid-3-yl-metylsulfonamid i form av et rosaaktig faststoff.
Eksempel 8
N-{ l-(bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cykloheksyl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,8 g N-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cykloheksylamin, 0,7 cm<3> trietylamin og 20 mg 4-dimetylaminopyridin i 25 cm<3> diklormetan, settes under omrøring 0,4 cm<3> metylsulfonylklorid. Efter 48 timers omrøring ved 20°C setter man til reaksjonsblandingen 20 cm<3 >diklormetan, 20 cm<3> vann og det hele omrøres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 50°C og 2,7 kPa. Den brune, oljeaktige rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 1,5 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetammetanol i volumforholdet 96:4 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 2 til 4 og 5 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 1,5 cm, idet det elueres under et trykk på 0,1 bar argon med cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30 og det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3. >Fraksjonene 7 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,10 g N-{ l-|bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetid^n-3-yl}-N-cykloheksyl-metylsulfonar^ i form av en kremfarvet marengmasse.
<J>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 0,80 til 1,9 (mt, 10H), 2,82 (s, 3H), 3,36 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,46 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (mt, 1H), 4,08 (mt, 1H), 4,42 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cykloheksylamin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i 25 cm<3>1,2-dikloretan, settes 0,5 g cykloheksylamin, 1 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,3 cm3 100 %-ig eddiksyre. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes under omrøring 20 cm<3> diklormetan og 10 cm<3> vann og det hele nøytraliseres så til pH 7 til 8 med en IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen dekanteres, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 1,8 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cykloheksylamin i form av en kremfarvet pasta som benyttes som sådan i de etterfølgende trinn. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av 5,0 cm<3> oksalylklorid i 73 cm<3> diklormetan avkjølt til -78°C, settes en oppløsning av 8,1 cm<3> dimetylsulfoksyd i 17,6 cm<3> diklormetan. Efter 0,5 timer ved -78°C helles det i en oppløsning av 16,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol, oppløst i 50 cm<3> diklormetan. Efter 5 timer ved -78°C tilsettes 26,6 cm<3> trietylamin dråpevis og man lar reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur. Efter 16 timer vaskes reaksjonsblandingen med 4 x 200 cm<3> vann og så med 200 cm<3> mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,04-0,06 mm, diameter 9,2 cm og høyde 21 under et argontrykk på 0,5 bar med etylacetatxyklo-heksan i volumforholdet 40:60 som elueringsmidler og det gjenvinnes fraksjoner på 200 cm<3>. Fraksjonene 15 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 8,9 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on i form av blekgule krystaller som smelter ved 1H°C.
Eksempel 9
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cyklopropyl-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 1,6 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cyklopropylamin, 25 cm<3> diklormetan, 0,7 cm<3> trietylamin, 20 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,4 cm<3> metylsulfonylklorid, idet man omrører blandingen i 20 timer ved 20°C. Råproduktet kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetammetanol i volumforholdet 97:3 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 6 til 9 og 10 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 6 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,14 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cyklopropyl-metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm): 0,79 (mt, 2H), 0,95 (mt, 2H), 2,11 (mt, 1H), 2,84
(s, 3H), 3,17 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,50 (mt, 2H), 4,18 (mt, 1H), 4,29 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cyklopropylamin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 1,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-on, 25 cm<3>1,2-dikloretan, 0,37 cm<3> cyklopropylamin, 1 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,3 cm<3> 100 %-ig eddiksyre. Man oppnår 1,6 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-cyklopropylamin i form av en brun olje som benyttes som sådan i det etter-følgende trinn.
Eksempel 10
N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 2,0 g N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}amin, 25 cm<3> diklormetan, 0,7 cm<3> trietylamin, 20 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,4 cm<3 >metylsulfonylklorid idet det omrøres i 20 timer. Den brune, oljeaktige rest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetammetanol i volumforholdet 97:3 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 6 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 8 til 14 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,70 g N-(lR,2S,4S)-bicyklo-[2,2,l]hept-2-yl-N-{ l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonarnid i form av en kremfarvet marengmasse.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 1,20 til 1,75 (mt, 7H), 1,84 (t stor, J = 12,5
Hz, 1H), 2,29 (mt, 1H), 2,35 (mt, 1H), 2,82 (s, 3H), fra 3,35 til 3,55 (mt,
3H), 3,66 (mt, 1H), fra 3,90 til 4,05 (mt, 2H), 4,51 (s, 1H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 8H).
NKlR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}amin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 1,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-on, 25 cm<3> 1,2-dikloretan, 1,5 gN-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-amin, 1 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,3 cm<3>100 %-ig eddiksyre. Man oppnår 2 g N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetimn-3-yl}amin i form av en brun olje som benyttes som sådan i det etterfølgende trinn.
Eksempel 11
N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 1,8 g N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-amin, 25 cm3 diklormetan, 0,7 cm<3> trietylamin og 20 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,4 cm3 metylsulfonylklorid, idet det omrøres i 20 timer. Den brune oljerest kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 60:40, idet det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 3 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 30 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 4 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,10 g N-(lR,2R,4S)-bicyklo-[2,2,l]hept-2-yl-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonamid i form av en gul marengmasse.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 1,00 til 1,85 (mt, 8H), 2,14 (mt, 1H), 2,33
(mt, 1H), 2,82 (s, 3H), fra 3,40 til 3,60 (mt, 4H), 3,71 (dd stor, J = 8 og 6 Hz, 1H), 4,10 (mt, 1H), 4,47 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-^ amin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 1,5 g l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]azetidin-3-on, 25 cm<3>1,2-dikloretan, 0,6 g (lR,2R,4S)bicyklo[2,2,l]hept-2-amin, 1,0 g natriumtriacetoksyborhydrid og 0,3 cm<3>100 %-ig eddiksyre. Man oppnår 1,8 g N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-amin i form av en kremfarvet pasta som benyttes som sådan i det etterfølgende trinn.
Eksempel 12
N-[(l-benzhydryl)azetidin-3-yl]-N-fenyl-metylsulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 2 g l-benzhydryl-3-anilino-azetidin i 40 cm<3> diklormetan helles 0,7 cm3 metylsulfonylklorid og derefter tilsettes 1,34 cm<3> trietylamin. Efter 4 timer og 15 minutters omrøring ved 20°C vaskes reaksjonsblandingen med 2 x 20 cm<3 >vann, hvorefter den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Den marengfarvede olje oppnås og kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,2 mm, høyde 26 cm og diameter 3,6 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene 10 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten tritureres i dietyloksyd, suspensjonen filtreres, faststoffet helles av og tørkes så ved 2,7 kPa. Man oppnår 35 mg N-[(l-benz-hydryl)azetidin-3-yl]-N-fenyl-metylsulfonamid i form av hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6 med noen dråper CD3COOD d4, 8 i ppm): 2,72 (mt,
2H), 2,92 (s, 3H), 3,36 (mt, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,73 (mt, 1H), fra 7,10 til 7,45 (mt, 15H). l-benzhydryl-3-anilino-azetidin kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 8 fra 5 g l-benzhydryl-azetidin-3-on, 1,92 cm3 anilin, 74 cm<3>1,2-dikloretan, 6,3 g natriumtriacetoksyborhydrid og 1,2 cm<3>100 %-ig eddiksyre. Man oppnår 8,81 g l-benzhydryl-3-anilino-azetidin i form av en marengfarvet gummi som benyttes som sådan i de etterfølgende trinn.
Eksempel 13
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl^ fremstilles på følgende måte: Til en blanding av 1,23 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl-metylsulfonat og 0,66 g N-3,5-difluorfenyl)metylsulfonamid i 25 cm<3 >dioksan, settes 1,0 g cesiumkarbonat. Efter 5 timers omrøring ved tilbakeløpstemperatur og så 20 timer ved 20°C, settes 50 cm<3> dietyloksyd og 30 cm3 saltoppløsning til reaksjonsblandingen som så omrøres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Den oppnådde, orangefarvede olje kromatograferes over en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 25 cm og diameter 2,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 65:35, og det gjenvinnes fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene 6 til 10 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,040-0,063 mm, høyde 15 cm og diameter 1,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cyklo-heksan:etylacetat i volumforholdet 65:35 og det gjenvinnes fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjon 7 konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,11 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid i form av et hvitt pulver.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,82 (s, 3H), 2,85 (mt, 2H), 3,52 (t spaltet, J = 7 og 2 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,47 (mt, 1H), fra 6,75 til 6,90 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Metode 2
Til en oppløsning av 1,41 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol og 0,95 g N-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonamid i 100 cm3 vannfri tetrahydrofuran settes under argon 0,78 cm3 dietylazodikarboksylat og 1,31 g trifenylfosfm. Efter 16 timers omrøring ved 20°C tilsettes det 300 cm3 etylacetat, hvorefter reaksjonsblandingen vaskes med 2 x 100 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,20-0,063 mm, høyde 50 cm og diameter 4 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,6 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og det gjenvinnes fraksjoner på 125 cm<3>. Fraksjonene 6 til 12 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,8 g av et faststoff som oppløses varm i etylacetat:diisopropyleter i volumforholdet 15:2, avkjøles, fortynnes med 100 cm3 pentan for å fremme krystallisering. Efter filtrering og tørking oppnås 1,0 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid i form av hvite krystaller som smelter ved 154°C.
N-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 3,5 g 3,5-difluoranilin i 75 cm<3> diklormetan settes langsomt 2,0 cm<3 >metylsulfonylklorid, 3,8 cm<3> trietylamin og 20 mg 4-dimetylaminopyridin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 20 cm3 diklormetan og 20 cm<3 >vann, omrøres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 20 cm og diameter 2,0 cm, og det elueres under et argontrykk på 0,1 bar med diklormetan og det gjenvinnes fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene 14 til 20 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,66 g N-(3,5-difluorfenyl)metylsulfonamid i form av et hvitt pulver. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-metylsulfonat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 12 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol i 200 cm<3> diklormetan settes under argon og i løpet av 10 minutter, 3,5 cm<3> metylsulfonylklorid, hvorefter det avkjøles til +5°C og i løpet av 10 minutter helles til 3,8 cm<3> pyridin. Efter 30 minutters omrøring ved +5°C og så 20 timer ved 20°C, fortynnes reaksjonsblandingen med 100 cm<3> vann og 100 cm<3> diklormetan. Blandingen filtreres og dekanteres. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde olje kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 40 cm og diameter 3,0 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30 og gjenvinnes fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene 4 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 6,8 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-metyl-sulfonat i form av en gul olje. l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol kan fremstilles i henhold til den arbeidsmåte som er beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994), idet man går ut fra 35,5 g [bis-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid og 11,0 cm<3> epiklorhydrin. Man isolerer 9,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. l-[^is-(4-klorfenyl)metyl]amin.hydroklorid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av M. Grisar et al. i "J. Med. Chem.", 885 (1973).
Eksempel 14
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(4,6-dimetylpyrimid-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 13, metode 2, fra 0,20 g N-(4,6-dimetylpyrimid-2-yl)-metylsulfonamid og 0,308 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-ol. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 50 cm og diameter 2 cm, og eluering under et argontrykk på 0,6 bar med diklormetan og så diklormetan +1% metanol og så diklormetan + 2% metanol og det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>, hvorefter fraksjonene 4 til 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter krystallisering fra diisopropyleter, filtrering og tørking oppnås 0,20 g N-{ l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(4,6-dimetylpyrirnid-2-yl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,39 (s, 6H), 2,89 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,51 (s,
3H), 3,77 (mt, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,77 (mt, 1H), 6,73 (s, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
N-(4,6-d^metylpyrimid-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 1,23 g 2-amino-4,5-dimetylpyrimidin, 0,77 cm3 metylsulfonylklorid og 50 mg 4-dimetylaminopyridin oppløst i 50 cm<3> diklormetan, settes 1,4 cm<3> trietylamin ved 0°C. Efter 16 timer ved omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 2 x 100 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 1,0 g av et gult pulver som behandles med 15 cm<3>10 %-ig natriumhydroksyd ved 100°C i 1 time. Efter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med 2 x 50 cm<3> diklormetan. Den vandige fase surgjøres til pH lik 1 med 5 cm<3>10N saltsyre og ekstraheres med 2 x 50 cm3 diklormetan. De oppnådde, organiske faser forenes, vaskes med 50 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Man oppnår 0,20 g N-(4,6-dimetylpyrimid-2-yl)-metylsulfonamid i form av et gult pulver.
Eksempel 15
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidln-3-yl}-N-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 13, metode 2, fra 0,10 g N-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-metylsulfonamid og 0,215 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 25 cm og diameter 1 cm, og eluering under et argontrykk på 0,5 bar med etyl-acetafccykloheksan i volumforholdet 20:80 og derefter 40:60 og gjenvinning av fraksjoner på 60 cm<3>, forenes fraksjonene 26 til 31 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter krystallisering fra diisopropyleter, filtrering og tørking, oppnås 40 mg N-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-( 1,3,4-tiadiazol-2-yl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 3,01 (s, 3H), 3,09 (t spaltet, J = 7 og 1,5 Hz, 2H),
3,70 (t spaltet, J = 7 og 1,5 Hz, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,76 (mt, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 9,01 (s, 1H).
N-(l,3,4-itadiazol-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 2,02 g 2-amino-l,3,4,-tiadiazol i 10 cm<3> pyridin settes 1,5 cm<3 >metylsulfonylklorid. Efter 2 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 60 cm<3> vann, hvorefter reaksjonsblandingen filtreres. Den vandige fase gjenvinnes og surgjøres til pH lik 2 med IN saltsyre, ekstraheres med 2 x 50 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,1 g av et gult pulver.
Eksempel 16
N-{ l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 15 fra 0,50 g N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid og 0,5 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 60 cm og diameter 2 cm, eluering under et argontrykk på 0,9 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 20:40 og så 40:60 og gjenvinning av fraksjoner på 30 cm<3>, forenes fraksjonene 9 til 12 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter krystallisering fra diisopropyleter, filtrering og tørking oppnås 0,21 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidiri-3-yl}-N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
^-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): fra 2,95 til 3,10 (mt, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (mt,
2H), 4,22 (s stor, 1H), 4,69 (mt, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 9H, 7,60 (mt, 1H).
N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 1,0 g 2-aminotiazol i 5 cm3 pyridin settes 1,15 g metylsulfonylklorid. Efter 2 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 20 cm<3> vann, hvorefter reaksjonsblandingen
filtreres og faststoffet gjenvinnes (0,35 g). Den gjenvunne, vandige fase surgjøres til pH lik 2 med IN saltsyre, ekstraheres med 2 x 40 cm<3> etylacetat og den organiske fase
vaskes med 2 x 30 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,15 g av et hvitt faststoff med spektrale karakte-ristika nær det filtrerte faststoff tilsvarende en blanding av N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid og N-(tiazol-2-yl)-di(metylsulfonyl)imid som benyttes som sådan i det etter-følgende trinn.
Eksempel 17
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksyfenyl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 0,5 g N-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azetidUn-3-yl}-N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfon i 20 cm<3> diklormetan settes dråpevis ved 2°C 7,63 cm<3> IM bortribromidoppløsning. Efter 20 timer ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i is og ekstraheres med 60 cm<3> diklormetan. Den organiske fase vaskes med 3 x 80 cm<3> vann og så med 2 x 80 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,33 g av en hvit marengmasse som tas opp i acetonitril, filtreres og tørkes for å oppnå 0,20 g hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,81 (s, 3H), 2,86 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,53 (mt, 1H), 5,36 (mf, 1H), fra 6,70 til 6,85 (mt, 3H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 9H).
Eksempel 18
N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -azetidin-3-yl} -N-(3 -metoksyfenyl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 15 fira 1,58 g N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid og 2,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ol. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 24 cm og diameter 7,8 cm, og eluering under et argontrykk på 0,7 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50 og så 40:60 og ved å gjenvinne fraksjoner på 100 cm<3>, forenes fraksjonene 7 til 10 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa (2,05 g). Efter krystallisering fra diisopropyleter, filtrering tørking, oppnås 0,21 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid.
N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 5,0 g 3-metoksyanilin i 150 cm<3> pyridin, settes ved 3°C, 3,14 cm<3>
metylsulfonylklorid. Efter 20 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 200 cm<3> vann og 400 cm<3> etylacetat og reaksjonsblandingen dekanteres. Den organiske fase vaskes med 2 x 400 cm<3> vann og 400 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 23 cm og diameter 7,8 cm, og eluering under et argontrykk på 0,7 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 25:75 og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>, forenes fraksjonene 24 til 36 og konsentreres tii tørr tilstand ved 2,7 kPa og det gjenvinnes 6,21 g N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid i form av en orangefarvet olje.
Eksempel 19
N- {1 -|>is-(4-kloifenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksymetylfenyl)-metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 0,5 g etyl-N-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat i 20 cm<3 >toluen settes dråpevis og ved -50°C, 1,46 cm<3> 20 %-ig toluenoppløsning av diisopropyl-aluminiumhydrid. Efter 1,5 timer ved 0°C og 1,5 timer ved 10°C, avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og 20 cm3 vann tilsettes langsomt. Efter filtrering av precipitatet og ekstrahering med etylacetat, vaskes den organiske fase med 2 x 80 cm<3> vann og så 80 cm3 mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,46 g olje som kromatograferes på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,042 mm, høyde 16 cm og diameter 4 cm, idet det elueres under et argontrykk på 0,7 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 40:60 og gjenvinnes fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene 72 til 76 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 0,20 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3-hydroksymetylfenyl)-metylsulfonamid i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 1,80 (mt, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,87 (mt, 2H), 3,52
(mt, 2H), 4,21 (s stor, 1H), 4,60 (mt, 1H), 4,74 (d stor, J = 4 Hz, 2H), fra 7,10 til 7,45 (mt, 12H).
Eksempel 20
Etyl-N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl} -N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat kan fremstilles ved å arbeide som beskrevet i eksempel 15, fra 1,58 g etyl-N-(metyl-sulfonyl)-3-aminobenzoat og 2,0 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeitdin-3-ol. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 24 cm og diameter 7,8 cm, og eluering under et argontrykk på 0,7 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50 og så 40:60 og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>, forenes fraksjonene 7 til 10 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa for å oppnå 2,0 g av en gul olje.
Etyl-N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en blanding av 5,0 g etyl-3-aminobenzoat i 150 cm<3> pyridin settes ved 3°C 2,35 cm<3 >metylsulfonylklorid. Efter 20 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes 200 cm3 vann og 400 cm<3> etylacetat og reaksjonsblandingen dekanteres. Den organiske fase vaskes med 3 x 400 cm3 vann og 400 cm3 mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,06-0,04 mm, høyde 25 cm og diameter 7,8 cm, og eluering under et argontrykk på 0,7 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 25:75 og gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>, forenes fraksjonene 27 til 36 og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa, hvorved det oppnås 5,24 g etyl-N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat i form av en orangefarvet olje.
Eksempel 21
N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] -azetidin-3-yl} -N-( 1 -isobutyl-pipeird-4-yl)metylsulfonamid kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 0,47 g N-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(piperid-4-yl)-metylsulfonamid i 20 cm<3 >diklormetan settes 0,11 cm3 isobutyraldehyd, 0,057 cm<3> 100 %-ig eddiksyre og 320 mg natriumtriacetoksyborhydrid. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 50 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 20 cm og diameter 2 cm, og det elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan-.etylacetat i volumforholdet 40:60 og det gjenvinnes fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene 3 til 15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Det oppnås 0,22 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(l-isobutyl-piperid-4-yl)metylsulfonamid i form av en hvit marengmasse.
*H-NMR (300 MHz, CDC13,6 i ppm): 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H), fra 1,60 til 1,90 (mt, 5H), 1,93 (t stor, J = 11,5 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,89 (d stor, J = 11,5 Hz, 2H), 3,38 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,47 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (mt, 1H), 4,08 (mt, 1H), 4,43 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 8H).
N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-(piperid-4-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 19 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeti(iin-3-yl}-N-(l-tert-butoksykarbonatyl-piperid-4-yl)-metylsulfonamid i 100 cm<3 >dioksan settes langsomt 50 cm3 6N saltsyreoppløsning i dioksan. Efter 20 timers om-røring ved 20°C konsentreres reaksjonsblandingen ved 50°C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 200 cm<3> etylacetat og 200 cm<3> vann. Den vandige fase gjøres alkalisk med en 4N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres så med 200 cm<3> etylacetat. Denne organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 15,5 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(piperid-4-yl)-metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse. N- {1 -|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-( 1 -tert-butoksykarbonatyl-piperid-4-yl)-metylsulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 14,7 g 4-{ 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-ylamino} -(1 -tert-butoksykarbonyl)-piperidin i 150 cm<3> diklormetan settes langsomt 4,60 cm<3> metylsulfonylklorid og så 4,60 cm<3> trietylamin og 100 mg 4-dimetylaminopyridin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 200 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrøres så i 30 minutter og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde marengmasse tas opp i 250 cm<3> diklormetan, tilsettes på ny langsomt 4,60 cm<3> metylsulfonylklorid og så 4,60 cm<3> trietylamin og 100 mg 4-dimetylaminopyridin. Efter 20 timers omrøring ved 20°C tilsettes reaksjonsblandingen 200 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, omrøres i ytterligere 30 minutter og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med granulometri 0,063-0,200 mm, høyde 35 cm og diameter 5 cm, og elueres under et argontrykk på 0,5 bar med cykloheksan-.etylacetat i volumforholdet 70:30, idet det gjenvinnes fraksjoner på 250 cm<3>. Fraksjonene 4 til 18 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår 19 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(l-tert-butoksykarbonatyl-piperid-4-yl)-metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse som benyttes som sådan i det følgende trinn.
4- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-ylamino} -(1 -tert-butoksykarbonyl)-piperidin kan fremstilles ved å arbeide på følgende måte: Til en oppløsning av 9,22 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ylamin i 300 cm<3> diklormetan settes 6,58 g 1-tert-butoksy-karbonylpiperidin-4-on. Til blandingen, avkjølt til +5°C, settes i to porsjoner 9,54 g natriumtriacetoksyborhydrid, hvorefter det helles i 1,72 cm<3> 100 %-ig eddiksyre. Efter 20 timers omrøring ved 20°C settes reaksjonsblandingen langsomt til 500 cm<3> av en mettet, vandig natriurnhydrogenkarbonatoppløsning, omrøres og dekanteres. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Man oppnår 15 g 4-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-ylamino}-(l-tert-butoksykarbonyl)-piperidin i form av en kremfarvet marengmasse som benyttes som sådan i det følgende trinn.
Eksempel 22
N-benzyl-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}amin: Til en oppløsning av 369 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 15 cm<3> diklormetan settes ved omgivelsestemperatur og under argonatmosfære, 0,134 cm<3> benzaldehyd. Blandingen avkjøles ned mot 0°C før det progressivt tilsettes 382 mg natriumtriacetoksyborhydrid og så 70 mm3 eddiksyre. Efter 16 timers omrøring ved omgivelsestemperatur helles blandingen på 50 cm3 av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres så med 2 x 25 cm<3> diklormetan. De forenede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man oppnår 0,29 g N-benzyl-N-{ l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azetidin-3-yl}amin i form av en farveløs olje.
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,71 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,42 (mt, 2H), 3,49
(mt, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 13H). l-I>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin kan fremstilles på følgende måte: Til 27 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl.metylsulfonat inneholdt i en autoklav, på for-hånd avkjølt ned til -60°C, settes 400 cm<3> metanohflytende ammoniakk i volumforholdet 50:50. Reaksjonsmediet omrøres så ved 60°C i 24 timer og settes hen friluft til å tillate fordamping av ammoniakken og konsentreres så ved 2,7 kPa. Resten tas opp i 500 cm3 av en 0,37N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med 4 x 500 cm3 etyleter. De forenede, organiske faser vaskes suksessivt med 200 cm3 destillert vann og 100 cm3 mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. Man oppnår 14,2 g l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i form av en olje som størkner til et kremfarvet faststoff.
Eksempel 23
N-benzyl-N-{ l-(>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonamid: Til en oppløs-ning av 120 mg N-benzyl-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-amin i 5 cm<3 >diklormetan settes ved omgivelsestemperatur og under argon, 104 mm3 trietylamin. Blandingen avkjøles ned mot 0°C før det tilsettes 46,4 mm3 metylsulfonylklorid, hvorefter det hele omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 cm<3> diklormetan og vaskes så med 2x15 cm3 destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en lakk som man bringer til krystallisering ved triturering i metanol. Man oppnår på denne måte 42 mg N-benzyl-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-metylsulfonamid i form av et kremfarvet pulver som smelter ved 171°C.
Eksempel 24
N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeti kan fremstilles som i eksempel 22, men ved å benytte 188 mg 3,5-difluorbenzaldehyd og 369 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin og 382 mg natriumtriacetoksyborhydrid, uten rensing ved flashkromatografi. Man oppnår 0,48 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azeti(Un-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)arnin i form av en f arveløs olje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,73 (mt, 2H), fra 3,40 til 3,55 (mt, 3H), 3,70 (s,
2H), 4,26 (s, 1H), 6,69 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,83 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 25
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)metylsulfonamid: Til en oppløsning av 433 mg N-{ l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluor-benzyl)amin i 30 cm<3> diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 347 mm3 trietylamin. Reaksjonsblandingen avkjøles ned mot 0°C, før det tilsettes en opp-løsning av 46,4 mm<3> metylsulfonylklorid i 5 cm<3> diklormetan, hvorefter det hele så omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med 20 cm<3 >diklormetan og vaskes så med 2 x 20 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten innføres i oppløsning i metanol i en Bond Elut® SCX-søyle (10 g) og elueres suksessivt med metanol og med en IM ammoniakalsk metanoloppløsning. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 0,44 g N-{ l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,81 (s, 3H), 3,02 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,40 (mt, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,75 (tt, J = 9 og 2 Hz, 1H), 6,95 (mt, 2H), 7,25 (mt, 8H).
Eksempel 26
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetid4n-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)acetamid: Til en oppløsning av 2 g N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)-amin i 75 cm3 diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 1,6 cm<3 >trietylamin. Blandingen avkjøles til ned mot 0°C før det dråpevis tilsettes 0,66 cm<3 >acetylklorid og det hele så omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 cm<3> diklormetan og vaskes så med 2 x 20 cm3 destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetammetanol i volumforholdet 98:2. Man oppnår 1,2 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)acetamid i form av en farveløs olje.
^-NMR (300 MHz, CDCI3,8 i ppm). Man observer en blanding av rotamerer. <*> 2,06
og 2,14 (2s, 3H til sammen), 2,97 (mt, 2H), 3,43 (mt, 2H), 4,20 og 4,25 (2s, 1H til sammen), 4,54 og fra 4,75 til 4,80 (mt, 1H til sammen), 4,68 og 4,78 (2s store, 2H til sammen), 6,70 (mt, 3H), 7,24 (s stor, 8H).
Eksempel 27
N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyird-4-yl-metyl)-metylsulfonarm Til en oppløsning av 398 mg N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-4-ylmetyl)amin i 8 cm<3> diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 346 mm<3> trietylamin. Blandingen avkjøles til ned mot 0°C før det tilsettes 155 mm<3> metylsulfonylklorid og det hele så omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 35 cm<3> diklormetan og vaskes så med 2 x 20 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 97:3. Man oppnår 288 mg N-{ 1-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-N-(pyrid-4-yl-metyl)-metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,83 (s, 3H), 3,02 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 3,40 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,43 (mt, 1H), 4,57 (s, 2H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,32 (d stor, J = 5,5 Hz, 2H), 8,60 (d stor, J = 5,5 Hz, 2H).
Eksempel 28
N-{ l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-4-yl-metyl)amin kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 369 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin i 15 cm<3> diklormetan settes, ved omgivelsestemperatur og under argon, 0,126 cm<3 >pyrid-4-yl-karboksaldehyd. Blandingen avkjøles til ned mot 0°C før det progressivt tilsettes 382 mg natriumtriacetoksyborhydrid og så 70 mm<3> eddiksyre. Efter 72 timers omrøring ved omgivelsestemperatur helles blandingen i 100 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres så med 2 x 100 cm<3> diklormetan. De organiske faser forenes og vaskes med 50 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Resten bringes i opp-løsning i 5 cm<3> metanol på en Bond Elut® SCX-søyle (10 g) og elueres suksessivt med 50 cm<3> metanol og 60 cm<3> IM ammoniakalsk oppløsning i metanol. De ammoniakalske fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 0,48 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-4-yl-metyl)amin i form av en farveløs olje.
Eksempel 29
N-{l-(^is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-3-yl-metyl)-metylsulfonamid: Ved å arbeide som i eksempel 27, men ved å gå ut fra 380 mg N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-3-yl-metyl)amin, oppnås 319 mg N-{l-[bis-(4-klor-fenyl)metyl]-azeitdin-3-yl}-N-(pyrid-3-yl-metyl)-metylsulfonamid i form av en kremfarvet marengmasse.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,80 (s, 3H), 3,02 (t spaltet, J = 7 og 1,5 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,35 (mt, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,23 (s stor, 8H), 7,31 (dd, J = 8
og 5 Hz, 1H), 7,80 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5 og 1,5 Hz, 1H), 8,63 (d stor, J = 1,5 Hz, 1H).
Eksempel 30
N-{ l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-3-yl-metyl)amin kan fremstilles som i eksempel 28, men ved å gå ut fra 0,124 cm<3> pyrid-3-yl-karboksaldehyd, 0,36 g 1-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl-amin og 0,38 g natriumtriacetoksyborhydrid. Man oppnår på denne måte 0,44 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(pyrid-3-yl-metyl)amin i form av en farveløs olje.
Eksempel 31
N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl} -N-( 1,1 -diokso-1H-1 A,6-benzo[d]isotiazol-3-yl)-amin: Til 386 mg l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl.metylsulfonat i oppløs-ning i 10 cm<3> dimetylformamid settes 182 mg l,2-benzoisotiazol-3-amin.l,l-dioksyd og 326 mg cesiumkarbonat. Reaksjonsmediet omrøres så ved 100°C i 9 timer og konsentreres så ved 2,7 kPa. Resten vaskes med 4x5 cm<3> kokende, destillert vann, desaggre-geres ved omrøring i 5 cm<3> destillert ved omgivelsestemperatur og gjenvinnes ved filtrering og rensing ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Man oppnår 53 mg N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(l,l-diokso-lH-lX,<6->benzo[d]isotiazol-3-yl)-amin i form av et pastaaktig produkt.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 3,17 (mt, 2H), 3,61 (t stor, J = 7,5 Hz, 2H), 4,37
(s, 1H), 4,75 (mt, 1H), fra 6,30 til 6,40 (mf, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 8H), 7,62 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (t stor, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d stor, J = 7,5 Hz, 1H).
l,2-benzisotiazol-3-amin.l,l-dioksyd kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av P. Stoss et al. i "Chem. Ber." (1975), 108(12), 3855-63.
Eksempel 32
N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidn-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-N'-tert-butyloksy-karbonylsulfamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 0,095 cm3 tert-butylalkohol i 2 cm3 vannfri diklormetan, settes 0,048 cm<3> klorsulfonylisocyanat og efter 2 minutters omrøring tilsettes efter hverandre 0,21 g N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-amin i 1,25 cm<3> vannfri diklormetan og så 0,084 cm3 trietylamin. Efter 1 times omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes det under heftig omrøring 2 cm3 av en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Reaksjonsmediet dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest kromatograferes på en 6 cm. Den oppnådde rest kromatograferes på en 6 cm Varian-søyle utstyrt med 3 g fin silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm), kondisjonert og så eluert med petroletenetylacetat ved hjelp av en Duramat-pumpe, idet det gjenvinnes fraksjoner på 2 cm<3>. Fraksjonene 6 til 17 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C i 2 timer. Man oppnår på denne måte 61 mg N-{l-[bis-(4-Uorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-N,-tert-butyloksy-karbonylsulfamid i form av en hvit marengmasse.
<J>H-NMR (400 MHz, CDC13,8 i ppm): 1,47 (s, 9H), 2,77 (t stor, J = 8 Hz, 2H), 3,52 (mt,
2H), 4,19 (s, 1H), 5,06 (mt, 1H), fra 6,75 til 6,90 (mt, 3H), fra 7,15 til 7,35 (mt, 8H).
Eksempel 33
(RS)-N-{l-tfis-(4-klorfenyl)-pyirdin-3-yl^ metylsulfonamid kan oppnås på følgende måte: Til en blanding av 0,2 g 3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin og 0,22 g N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid.hydroklorid i 10 cm3 acetonitril settes 0,2 g kaliumkarbonat og 23 mg kaliumiodid, hvorefter blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Efter tilsetning av 0,2 g kaliumkarbonat oppvarmes det hele til tilbakeløp i 5 ytterligere timer. Efter avkjøling til 21°C
fjernes de uoppløselige stoffer ved filtrering og derefter konsentreres det hele til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa. Man oppnår 170 mg av en farveløs lakk som renses ved kromatografi på en silisiumdioksydsøyle (referanse SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni) og det elueres med cykloheksametylacetat 1:1 i en hastighet på 6 cm3/min. og det hele fanges opp i fraksjoner på 5 cm<3>. Fraksjonene Rf=5/57 (cykloheksametylacetat 1:1, silisiumdioksydplate, Merck referanse 1.05719, Merck KGaA, 6427 Darmstadt, BRD) forenes og konsentreres under 2,7 kPa og 40°C og man oppnår 100 mg (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-pyridm-3-yl-metyl]azetich^^ som smelter ved 110°C.
<!>H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 2,77 (mt, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (mt, 2H),
4,50 (s, 1H), 4,70 (mt, 1H), 7,11 (mt, 2H), fra 7,20 til 7,40 (mt, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,72 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 5 og 1,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
De to isomerer av (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-pyridin-3-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid kan separeres på stasjonær chiral CHIRACEL OD-fase.
Første isomer: 'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,82 (s, 3H), 2,87 (mt, 2H), 3,53
(mt, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,47 (mt, 1H), 6,80 (mt, 3H), 7,19 (dd, J = 8 og 5 Hz, 1H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 4H), 7,62 (d stor, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (d stor, J = 5 Hz, 1H), 8,59 (s stor, 1H).
Andre isomer: 'H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,82 (s, 3H), 2,87 (mt, 2H), 3,54
(mt, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,48 (mt, 1H), 6,80 (mt, 3H), 7,19 (dd stor, J = 8 og 5 Hz, 1H), fra 7,25 til 7,35 (mt, 4H), 7,62 (dt, J = 8 og 2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 5 og 2 Hz, 1H), 8,59 (d stor, J = 2 Hz, 1H).
N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid.hydroklorid oppnås på følgende måte: I en hydragenator på 500 cm<3> hydrogeneres en oppløsning av 1 g N-(l-benz-hydryl-azetidin-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid i en blanding av 2,5 cm<3 >IM saltsyre og 0,41 cm<3> eddiksyre i nærvær av 0,161 g palladiumhydroksyd under et hydrogentrykk på 30 bar i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering på et Celite-sjikt, hvorefter filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa for å gi 630 mg N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid som smelter ved 216°C. N-(l-benzhydiyl-azetidin^ kan oppnås ved å arbeide som i eksempel 13, metode 2, på følgende måte: Til en oppløsning av 2 g l-benzhydryl-azetidin-3-ol i 100 cm<3> tetrahyck-ofuran setter efter hverandre 0,86 g N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, 3,28 g trifenylfosfin og så 2 ml dietylazodikarboksylat. Man observerer en økning av temperaturen som går fra 22°C til 29°C samt dannelse av et precipitat ved slutten av tilsetningen av dietylazodikarboksylat. Efter 20 timer ved 22°C fjernes precipitatet ved filtrering og så konsentreres filtratet til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa. Resten tritureres med 5 cm<3> metanol i 20 minutter ved 21°C, noe som gir 1,07 g N-(l-benzhydryl-azetidin-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid i form av et hvitt, amorft faststoff. l-benzhydryl-azetidin-3-ol kan fremstilles i henhold til arbeidsmåten som beskrevet av A.R. Katritzky et al. i "J. Heterocycl. Chem.", 271 (1994).
3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin oppnås på følgende måte: Til 1,5 g (4-klorfenyl)-pyridin-3-yl-metanol settes 3,5 cm3 48 %-ig bromhydrogensyreoppløsning i eddiksyre og 1 cm<3> acetylbromid. Den ravfarvede blanding som oppnås på denne måte oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og avkjøles så til 20°C, konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa, noe som fører til 1,53 g 3-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyridin (Rf=75/90, 254 nm, silisiumdioksydplater, referanse 1.05719, Merck, KGaA, 64271 Darmstadt,
BRD).
(4-klorfenyl)-pyridin-3-yl-metanol oppnås på følgende måte: Til en oppløsning av 3 g pyridin-3-karboksaldehyd i tetrahydrofuran settes ved 5°C 20 cm<3> av en molar oppløs-ning av magnesium-4-klorfenylbromid i etyleter. Efter gjenoppvarming til 20°C lar man det hele reagere i 15 timer under omrøring. Man tilsetter så 20 cm<3> av en mettet ammo-niumkloridoppløsning og 20 cm<3> etylacetat. Blandingen dekanteres og de organiske faser ekstraheres med 20 cm<3> ytterligere etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres å til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. den oppnådde rest kromatograferes på silisiumdioksyd (Amicon, 20-45 nm, 500 g silisiumdioksyd, kolonnediameter 5 cm), idet det elueres med cykloheksametylacetat 80:20 til 50:50 under et argontrykk på 0,4 bar. Fraksjonene inneholdende forbindelsen Rf=13/53
(silisiumdioksydplater, referanse 1.05719, Merck, KGaA, 64271 Darmstadt, BRD)
forenes og fordampes til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa for å gi 2,53 g (4-klor-fenyl)-pyridin-3-yl-metanol.
Eksempel 34
N-{1 - [>is-(4-klofrenyl)metyi]-az^^ oppnås på følgende måte: Til en blanding av 0,2 g 4,4'-difluorbenzhydrylklorid og 0,26 g N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid.hydroklorid i 10 cm3 acetonitril settes 36 g kaliumkarbonat og 27 mg kaliumiodid, hvorefter det hele oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Efter avkjøling til 21°C fjernes de uoppløselige stoffer ved filtrering og derefter konsentreres det hele til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Man triturerer resten med 30 cm3 etylacetat og fjerner så faststoffet ved filtrering. Man konsentrerer filtratet til tørr tilstand ved 40°C under 2,7 kPa og oppnår 90 mg blekgult faststoff som renses ved kromatografi på en BondElut SCX-søyle inneholdende 2 g podet silisiumdioksyd referanse 1225-6019, Varian Associates, Inc., 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA 90710, USA) og det elueres med en 2M metanolisk ammoniakkoppløsning. Fraksjonen Rf=16/82 (cykloheksametylacetat 7:3, silisiumdioksydplater, referanse 1.05719, Merck, KGaA, 64271 Darmstadt, BRD) forenes og konsentreres ved 2,7 kPa og 40°C, og man oppnår 243 mg N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid som smelter ved 98°C.
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 i ppm): 2,74 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H),
3,37 (t stor, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,69 (mt, 1H), fra 7,05 til 7,20 (mt, 6H), 7,28 (tt, J = 9 og 2,5 Hz, 1H), 7,40 (mt, 4H).
Eksempel 35
(RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrimn-4-yl-metyl]-azetimn-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid kan oppnås på følgende måte: En blanding av rundt 100 mg (4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-klormetan, 143 mg N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid.hydroklorid, 17 mg kaliumiodid og 200 mg kaliumkarbonat i 5 cm<3 >acetonitril omrøres i rundt 18 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen
bringes så til tilbakeløp i 3 timer, tilsettes 17 mg kaliumiodid og settes under tilbakeløp i 2 ytterligere timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C filtreres reaksjonsmediet på en glassfritte. Faststoffet skylles med acetonitril og så 2 x 3 cm3 etylacetat. Filtratene konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk. Man oppnår 230 mg av en blekgul pasta som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd (4 preparative Merck Kieselgel 60F254-plater; 20 cm x 20 cm; tykkelse 0,5 mm), og idet det elueres med metanohdiklormetan i volumforholdet 5:95. Efter eluering av sonen tilsvarende det ønskede produkt og filtrering på en glassfritte med etterfølgende fordamping av oppløs-ningsmidlene under redusert trykk ved en temperatur på 40°C, oppnås 12 mg (RS)-N-
{l-[(4-klorfenyl)-pyridin-4-^ amid.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,82 (s, 3H), 2,96 (mf, 2H), fra 3,50 til 3,80 (mt, 2H), 4,33 (mf, 1H), 4,54 (mt, 1H), 6,82 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,45 (mt, 6H), 8,53 (d stor, J = 5,5 Hz, 2H).
De to isomerer av (RS)-N-{ l-[(4-klorfenyl)-pyridin-4-yl-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-chfluorfenyl)-metylsulfonamid kan separeres på chiral stasjonær fase CHIRACEL OJ.
Første isomer: <*>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,83 (s, 3H), 2,87 (t stor, J = 7,5
Hz, 2H), 3,51 (mt, 1H), 3,60 (mt, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,50 (mt, 1H), 6,82 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 6H), 8,50 (d stor, J = 5,5 Hz, 2H).
Andre isomer: <!>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,83 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 3,51 (mt, 1H), 3,61 (mt, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,51 (mt, 1H), 6,81 (mt, 3H), fra 7,20 til 7,35 (mt, 6H), 8,50 (d stor, J = 5,5 Hz, 2H).
(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-klormetan kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 100 mg (4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-metanol i 2 cm3 toluen, avkjølt til en temperatur nær 0°C, settes 0,0598 cm3 tionylklorid. Efter 2 timer ved en temperatur nær 0°C og 1 time ved en temperatur nær 20°C, konsentreres reaksjonsmediet under redusert trykk. Man oppnår rundt 100 mg (4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-klormetan i form av et hvitt faststoff.
(4-pyridyl)-(4-klorfenyl)-metanol kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 2 g 4-(4-klorbenzoyl)-pyridin i 160 cm<3> etanol settes, ved en temperatur nær 20°C, 348 mg natriumtetrahydroborid. Efter 2 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C tilsettes 90 mg natriumtetrahydroborid. Efter ca. W2 time ved den samme temperatur fortynnes reaksjonsmediet med 200 cm<3> diklormetan og 200 cm3 vann. pH-verdien i den vandige fase justeres til rundt 5 ved tilsetning av rundt 13 cm<3> IN vandig saltsyre-oppløsning. Efter dekantering ekstraheres den vandige fase med 3 x 100 cm3 diklormetan. De organiske faser slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 2 g (4-pyridyl)-(4-klor-fenyl)-metanol i form av et hvitt pulver.
Eksempel 36
Til en oppløsning av 330 mg {l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-(3,5-difluor-benzyl)amin i 25 cm<3> tetrahydrofuran settes ved omgivelsestemperatur og under argon, 24,4 mg av en 75 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time før den tilsettes 59 mm<3> metylklorformat, hvorefter omrøringen fortsettes i 18 timer under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen tilsettes 0,3 cm3 destillert vann og tetrahydrofuranet drives av ved rotasjonsdamper. Den oppnådde rest ekstraheres til diklormetanet, hvorefter den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkromatografi på silikagel og elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 97,5:2,5. Man oppnår 328 mg {l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}-(3,5-difluorbenzyl)karbamat i form av en farveløs olje.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13,8 i ppm): 2,97 (mt, 2H), 3,39 (mt, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s stor, 1H), 4,45 (mf, 1H), 4,57 (s, 2H), fra 6,65 til 6,80 (mt, 3H), fra 7,15 til 7,30 (mt, 8H).
Eksempel 37
(RS)-N-{l-|l)is-(4-klorfen<y>l)-p<y>irnu^n-5-yl-metyl]-azeitdin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid kan oppnås ved å arbeide som i eksempel 33 fra 0,16 g (RS)-5-[brom-(4-klorfenyl)-metyl]-pyrimidin, 0,131 g N-azetidin-3-yl-N-(3,5-difluorfenyl)-metan-sulfonamid.hydroklorid i 5 cm<3> acetonitril, 303 mg kaliumkarbonat og 95 mg kaliumiodid, på denne måte oppnås 26 mg (RS)-N-{ l-[bis-(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metyl]-azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid i form av en gul marengmasse.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13, 8 i ppm): 2,83 (s, 3H), 2,91 (mt, 2H), 3,57 (mt, 2H), 4,31
(s, 1H), 4,50 (mt, 1H), fra 6,75 til 6,90 (mt, 3H), 7,29 (s, 4H), 8,71 (s, 2H), 9,08 (s, 1H).
Medikamentene ifølge oppfinnelsen består av minst en forbindelse med formel (I) eller en isomer eller et salt av en slik forbindelse, i ren tilstand eller i form av en blanding der den er forbundet med et hvilket som helst annet kompatibelt farmasøytisk produkt, det være seg inert eller fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oral administrering kan det benyttes tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, cachets) eller granuler. I disse blandinger er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynnere som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd, under argon. Blandingene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel et eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (dragéer) eller et ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller paraffinolje. Blandingene kan omfatte andre stoffer enn fortynnerne, for eksempel fuktemidler, smaksstoffer, fortykkere, aromastoffer eller stabilisatorer.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, og særlig olivenolje, injiserbare, organiske estere som etyloleat eller andre hensikts-messige organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan likeledes inneholde adju-vanter og særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgatorer, dispergatorer og stabilisatorer. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innarbeide steriliserende midler i blandingen, ved bestråling eller oppvarming. Blandingene kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile preparater som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Preparatene for rektal administrering er rektalsuppositorer eller -kapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glyce-rider eller polyetylenglykoler.
Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, kollyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
På det humanterapeutiske området er forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig egnet for terapi og/eller prevensjon av psykoser og derunder schizofreni, angstproblemer, depresjon, epilepsi, neurodegenerering, cerebelløse og spinocerebelløse lidelser, kognitive lidelser, kranietrauma, paniske angrep, perifere neuropatier, glaukomer, migrener, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons corea, Raynauds syndrom, skjelvinger, kompulso-obsesjonale lidelser, senil demens, thymiske lidelser, Tourettes syndrom, tardiv dyskinesi, bipolare lidelser, cancere, bevegelseslidelser indusert av medikamenter, dystonier, endotoksemiske sjokk, hemorragiske sjokk, hypertensjon, søvnløshet, immunologiske sykdommer, plauque sklerose, brekninger, astma, appetittproblemer som bulemi og anoreksi, fedme, hukommelsesvanskeligheter, vanskeligheter i forbindelse med behandling efter kronisk bruk og misbruk av alkohol- eller medikamenter somopioider, bartiturater, cannabis, kokain, amfetamin, fencyklid, hallucinogener, benzodiazepiner og andre, som analgetika eller potensialisatorer for analgetisk virkning av narkotiske og ikke-narkotiske medikamenter. De kan likeledes benyttes for terapi eller prevensjon av intestinaltransitt.
Dosene avhenger av den tilsiktede effekt, behandlingens varighet og den benyttede administrasjonsmodus, men ligger generelt mellom 5 mg og 1000 mg pr. dag oralt for en voksen person med enhetsdoser fra 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt er det legen som bestemmer den egnede posologi som funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer hos individet som skal behandles.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsens preparater:
EKSEMPEL A
Man fremstiller opå i og for seg kjent måte gelpiller dosert til 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL B
På i og for seg kjent måte fremstilles tabletter dosert til 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
EKSEMPEL C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:

Claims (20)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse med formel (I): der Ri betyr en rest -NCRORs, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-S02Re, R2 og R3 er fenyl, eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRn)(Ri2)-Ar, Ar, cykloalkyl eller norbornyl, R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl, Re betyr en rest -alk-CONR7R8 eller alkyl, R7 og R», like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Rn betyr et hydrogenatom, Ri2 betyr et hydrogenatom, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med et eller flere halogen, alkoksy, -COOalk, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperidyl eller benzoisotiazolyl, hvor heter<p>cyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso, alk betyr en alkyl- eller alkylenrest, idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler har rett eller forgrenet kjede inneholdende 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrester inneholder 3 til 10 karbonatomer, deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Het i formel (I) er valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, piperidin, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betyr en rest -N(R4)R5, -N(R4)-S02R6, R2 betyr enten en fenylrest, eventuelt substituert med en eller flere halogen, eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRn)(Ri2)-Ar, Ar eller norbornyl, R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl, Re betyr en rest -alk-CONR7R8 eller alkyl, R7 og Rs er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Rn betyr et hydrogenatom, R12 betyr et hydrogenatom, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkoksy, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso, deres optiske isomerer og deres salter med farmasøytisk akseptable mineral- og organiske syrer.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri betyr en rest -N(R4)-S02R6, R2 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr -Het eller Ar, R6 betyr en alkylrest, R7 og R% er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller eri alkylrest, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkoksy, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen, eller okso, hydroksy, deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre.
5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er valgt blant de følgende forbindelser: .■v ■> N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(6-klorpyrid-2-yl)-metylsulfonamid, N-{l-ftis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3^ N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-kinol-6-yl-metylsulfonamid, N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidln-3-yl}-N-kinol-5-yl-metylsulfonamid, N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-isokinol-5-yl-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidUn-3-yl}-N-pyrid-3-yl-metylsulfonamid, N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-( 1 -oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid, N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfonamid, N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-|^is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-metylsulfonamid, N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeti(Un-3-yl}-N-(3-hydroksyfe N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksymetyl-fenyl)-metylsulfonamid, Etyl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(metylsulfonyl)-3-am N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-( 1 -isobutyl-pipeird-4-yl)-metylsulfonamid, N-benzyl-N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} amin, N- {1 -rbis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorbenzyl)amin, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)-metylsulfonan^ N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(pyird-3-yl-metyl)-metylsulfonanu N-{ l-|>is-(4-fluorfenyl)metyl]^ (RS)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyird-3-yl-metyl]azetimn-3-yl}-N-(3,5-dilfuorfenyi^ sulfonamid, (R)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyird-3-yl-metyl]azeti(iin-3-yl}-N-(3,5-difl^^ sulfonamid,
(S)-N-{1 - [(4-klorfenyl)-pyird-3-yl-m^ sulfonamid, (RS)-N-{l-[(4-klofrenyl)-pyird-4-yl-metyl]azeitdin-3-yl}-N-(3,5-difluorfeny sulfonamid, (R)-N-{ l-[(4-klorfenyl)-pyrid-^ sulfonamid, (S)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyird-4-yl-metyl]azetimn-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl^ sulfonamid, (RS)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrirm(Un-5-yl-metyl]azeti } -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, (R)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyirrmcun-5-yl-metyl]azeud^n metylsulfonamid, (S)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, N-{l-[(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-benzylsulfonamid^ deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre.
6. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der Ri betyr en rest -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-S02R6, R2 og R3 er fenyl, eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRn)(Ri2)-Ar, Ar, cykloalkyl eller norbornyl, R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl, Re betyr en rest -alk-CONR7R8 eller alkyl, R7 og Rs. like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Rn betyr et hydrogenatom, R12 betyr et hydrogenatom, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med et eller flere halogen, alkoksy, -COOalk, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidinyl, tiadiazolyl, tiazolyl, piperidyl eller benzoisotiazolyl, hvor heterocyklen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso, alk betyr en alkyl- eller alkylenrest, idet alkyl- og alkylenrester og -deler og alkoksyrester og -deler har rett eller forgrenet kjede inneholdende 1 til 6 karbonatomer og cykloalkylrester inneholder 3 til 10 karbonatomer, deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre, bortsett fra forbindelsen der R2 og R3 betyr fenylrester, Ri betyr en rest -N(R4)S02R6, der R4 betyr en fenylrest og R6 betyr en metylrest.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Het er valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, piperidin, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 6, karakterisert v e d at Ri betyr en rest -N(R4)R5, -N(R4)-S02R6, R2 betyr enten en fenylrest, eventuelt substituert med en eller flere halogen, eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr en rest -C(Rn)(Ri2)-Het, -Het, -(CRn)(Ri2)-Ar, Ar eller norbornyl, R5 betyr et hydrogenatom eller alkyl, Re betyr en rest -alk-CONR7R8 eller alkyl, R7 og Rg er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Rn betyr et hydrogenatom, Ri2 betyr et hydrogenatom, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkoksy, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen eller okso, deres optiske isomerer og deres salter med farmasøytisk akseptable mineral- og organiske syrer, bortsett fra forbindelsen der R2 og R3 betyr en fenylrest, Ri betyr en rest -N(R4)S02R6, der R4 betyr en fenylrest og R6 betyr en metylrest.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 6, karakterisert v e d at Ri betyr en rest -N(R4)-S02R6, R2 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med et eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R3 betyr enten fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen; eller en heteroaromat valgt blant pyridyl eller pyrimidyl, R4 betyr -Het eller Ar, R6 betyr en alkylrest, R7 og Rs er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, Ar betyr en fenylrest eventuelt substituert med en eller flere halogen, alkoksy, hydroksy eller hydroksyalkyl, Het betyr en heterocykel valgt blant kinolin, pyridin, isokinolin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol, idet disse heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere alkyl, halogen, eller okso, hydroksy, deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre, bortsett fra forbindelsen der R2 og R3 betyr en fenylrest, Ri betyr en rest -N(R4)S02R6, der R4 betyr en fenylrest og Ré betyr en metylrest.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelser: N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeti(U^-3-yl}-N-(6-klorpyrid-2-yl)-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(6-etylpyrid-2-yl)-metylsulfonamid, N- {1 -tøis-(4-Morfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-kinol-6-yl-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidln-3-yl}-N-kmol-5-yl-metylsulfonamid, N- {1 -[>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-isokmol-5-yl-metylsulfonamid, N-{l-[>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-yl-metyl^ N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-( 1 -oksyd-pyrid-3-yl)-metylsulfonamid, N-(lR,2S,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis^ metylsulfonamid, N-(lR,2R,4S)-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azeitdin-3-yl}-metylsulfonamid, N-{l-|>is-(4-ldorfenyl)metyl]azeti(un-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfo^ N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -N-(tiazol-2-yl)-metylsulfonamid, N-{l-I>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoksyfenyl)-metylsulfonamid, N- {1 -[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(3-hydroksyfenyl)-metylsulfonamid, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetidm-3-y^^ amid, Etyl-N- {1 -|>is-(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl} -N-(metylsulfonyl)-3-aminobenzoat, N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]azetid4n-3-yl}-N-(l-isobutyl-pipeird^-yl)-metylsulfonamid, N-benzyl-N- {1 - [bis-(4-klorfenyl)metyl] azetidin-3-yl} amin, N-{ l-|^is-(4-Worfenyl)me<y>tl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluorbenzyl)amin, N-{l-|>is-(4-klorfenyl)metyl]azeudmO^ N-{1-ftis-(4-klorfenyl)metyl] azetimn-^^ N-{ l-[Ms-(4-lfuorfenyl)met^ (RS)-N-{ l-[(4-klorfenyl)-py^ sulfonamid, (R)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrid-3-yl-metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, (S)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyird-3-yl-metyl]azetimn-3-yl}-N-(3,5-dilfuorfeny0 sulfonamid, (RS)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrid-4-yl-metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, (R)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrid-4-yl-metyl]æ^ sulfonamid, (S)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyrid-4-yl-metyl]azetimn-3-yl}-N-(3,5-difluorfenyl)-metyl^ sulfonamid, (RS)-N-{l-[(4-klofrenyl)-pyirmimn-5-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difl^^ metylsulfonamid, (R)-N-{l-[(4-klorfenyl)-pyirmimn-5-yl-metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difl^ metylsulfonamid, (S)-N- {1 -[(4-klorfenyl)-pyrimidin-5-yl-metyl]azetidin-3-yl} -N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, N-{l-[(4-klorfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}-^^ deres optiske isomerer og deres salter med en farmasøytisk akseptabel mineral- eller organisk syre.
11. N-{l-[bis-(4-klorfenyl)metyl]-azetidin-3-yl}—N-(3,5-difluorfenyl)-metylsulfonamid, dens optiske isomerer og dens farmasøytisk akseptable salter med en mineral- eller organisk syre.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest -N(R4)Rs, der R5 er et hydrogenatom, R4 er en rest -CRnRi2-Ar eller -CRnRi2-Het og R12 er et hydrogenatom, karakterisert ved at man omsetter en forbindelsen Rb-CORn, der Rn har den samme betydning som i krav 6, med en forbindelse med formelen: der Rb betyr en rest Ar eller Het, R2, R3, Ri, Ar og Het har samme betydning som i krav 6, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest -N(R4)-CO-R5, der R4 er en rest -C(R2n)(Ri2)-Het eller -C(Rn)(Ri2)-Ar og R12 er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse Hal-CORs med en forbindelse med formelen: der Hal betyr et halogenatom, Rb betyr en rest Ar eller Het og R2, R3, R5, Rn, Ar og Het har den samme betydning som i krav 6, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest -NCRO-SC^, der R4 er en rest -C(Rn)(Ri2)-Het eller -C(Rn)(Ri2)-Ar og R12 er et hydrogenatom, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse Hal-SC^Ré med en forbindelse med formelen: der R2, R3, Rn og R5 har den samme betydning som i krav 6, Hal betyr et halogenatom og Rb betyr en rest Ar eller Het, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest -NCRORs, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse Rs(R4)NH med en forbindelse med formelen: der R2, R3, R4 og R5 har den samme betydning som i krav 6, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest-N(R4)S02R6, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse Hal-S02R6 med en forbindelse med formelen: der R2, R3, R4 og Ré har den samme betydning som i krav 6 og Hal betyr et halogenatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest-N(R4)COR5, karakterisert ved atman omsetter en forbindelse Hal-COR^ med en forbindelse med formelen: der R2, R3, R4 og R5 har den samme betydning som i krav 6 og Hal betyr et halogenatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest-N(R4)-S02-R6, der R4 er en rest Het eller Ar, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse Rd-NH-S06-R6 med en forbindelse med formelen: der Rd betyr en rest Ar eller Het, R2, R3 og Ré har den samme betydning som i krav 6 og Ms betyr en en metylsulfonyloksyrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse R2-CHBr-R3 med en forbindelse med formelen: der Ri, R2 og R3 har den samme betydning som i krav 6, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 6, der Ri betyr en rest -N(R4)-S02-R6, der R4 er en piperid-4-yl-rest substituert på nitrogenet med en alkylrest, karakterisert ved at man alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel (I), der Ri betyr en rest -N(R4>-S02-R6 der R4 er en piperid-4-yl-rest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO20024177A 2000-03-03 2002-09-02 Farmasoytiske preparater inneholdende azetidinderivater, de nye azetidinderivater og deres fremstilling NO324524B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (fr) 2000-03-03 2001-03-01 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024177D0 NO20024177D0 (no) 2002-09-02
NO20024177L NO20024177L (no) 2002-10-29
NO324524B1 true NO324524B1 (no) 2007-11-12

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024177A NO324524B1 (no) 2000-03-03 2002-09-02 Farmasoytiske preparater inneholdende azetidinderivater, de nye azetidinderivater og deres fremstilling

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (no)
JP (1) JP4883867B2 (no)
KR (1) KR100819572B1 (no)
CN (1) CN100386314C (no)
AT (1) ATE478841T1 (no)
AU (1) AU780880B2 (no)
BG (1) BG66001B1 (no)
BR (1) BR0108893B1 (no)
CA (1) CA2400141C (no)
CY (1) CY1111071T1 (no)
CZ (1) CZ301254B6 (no)
DE (1) DE60142891D1 (no)
DK (1) DK1263722T3 (no)
DZ (1) DZ3312A1 (no)
EA (1) EA007109B1 (no)
EE (1) EE05103B1 (no)
ES (1) ES2351276T3 (no)
FR (1) FR2805817B1 (no)
HR (1) HRP20020712B1 (no)
HU (1) HUP0400636A3 (no)
IL (2) IL151321A0 (no)
MA (1) MA26880A1 (no)
ME (1) MEP9509A (no)
MX (1) MXPA02008349A (no)
NO (1) NO324524B1 (no)
NZ (1) NZ521077A (no)
OA (1) OA12222A (no)
PL (1) PL208021B1 (no)
PT (1) PT1263722E (no)
SI (1) SI1263722T1 (no)
SK (1) SK287445B6 (no)
TW (1) TWI304399B (no)
UA (1) UA73554C2 (no)
WO (1) WO2001064634A1 (no)
YU (1) YU66002A (no)
ZA (1) ZA200206912B (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
DE60330392D1 (de) 2003-01-02 2010-01-14 Hoffmann La Roche Cb 1 rezeptor inversagonisten
DE60322114D1 (de) 2003-01-02 2008-08-21 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006519806A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド 尿素誘導体および疼痛治療におけるバニロイド受容体拮抗剤としてのそれらの使用。
JP2006525297A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 ヴァーナリス リサーチ リミテッド 治療におけるアゼチジンカルボキサミド誘導体の使用
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7485732B2 (en) 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
CN100368407C (zh) 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
KR100773650B1 (ko) 2003-12-08 2007-11-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 싸이아졸 유도체
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
RU2394027C2 (ru) 2004-10-27 2010-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые индольные или бензимидазольные производные
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
ATE435207T1 (de) 2005-04-06 2009-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carbonsäureamidderivate als cb1-inverse agonisten
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
SI2234966T1 (sl) * 2007-12-18 2014-01-31 Sanofi Derivati azetidinov, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba
FR2928149B1 (fr) 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (fr) 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
JP7443625B2 (ja) 2020-08-18 2024-03-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
ATE216580T1 (de) * 1993-07-16 2002-05-15 Merck & Co Inc Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
JPH11508540A (ja) * 1995-06-29 1999-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200206912B (en) 2003-11-03
EE200200485A (et) 2004-02-16
PT1263722E (pt) 2010-11-23
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
PL365046A1 (en) 2004-12-27
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
BR0108893A (pt) 2002-11-05
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
CN100386314C (zh) 2008-05-07
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
NZ521077A (en) 2004-09-24
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
IL151321A (en) 2008-11-03
IL151321A0 (en) 2003-04-10
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
AU3752701A (en) 2001-09-12
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
NO20024177L (no) 2002-10-29
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
TWI304399B (en) 2008-12-21
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
OA12222A (fr) 2006-05-10
AU780880B2 (en) 2005-04-21
YU66002A (sh) 2005-09-19
UA73554C2 (en) 2005-08-15
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
CA2400141C (fr) 2012-02-21
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
MEP9509A (en) 2011-12-20
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
BG107058A (bg) 2003-07-31
CN1418192A (zh) 2003-05-14
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
EE05103B1 (et) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324524B1 (no) Farmasoytiske preparater inneholdende azetidinderivater, de nye azetidinderivater og deres fremstilling
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US7132414B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
NO324523B1 (no) Farmasoytiske preparater inneholder derivater av 3-amino-azetidin, de nye derivater og deres fremstilling
ES2328104T3 (es) Derivados de azetidina, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PL198526B1 (pl) Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees